專利名稱：放射性標(biāo)記的trp m8受體配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及放射性標(biāo)記的配體，其可用于TRP M8 (瞬時受體電位M8通道)功能性的標(biāo)記和成像。本發(fā)明還涉及包含所述放射性標(biāo)記配體的藥物組合物，以及制備所述放射性標(biāo)記配體的方法。
背景技術(shù)：
瞬時受體電位(TRP)通道是受多種刺激激活的非選擇性陽離子通道。迄今為止，已鑒定出了離子通道家族的許多成員，包括冷-薄荷醇受體，也稱為TRP M8 (McKemy, D.D.等人，Nature 2002，416 (6876)，52-58)。共同地，TRP通道和相關(guān)的TRP樣受體含有對完整連續(xù)性熱暴露的感覺反應(yīng)性，選擇性地響應(yīng)介于有害高溫至有害低溫間的閾值溫度以及響應(yīng)模擬這些感覺的某些化學(xué)物質(zhì)。具體地講，已知TRPM8可受涼至冷溫度以及受化學(xué)試劑(如薄荷醇和icilin)的刺激，其可能是這些試劑引起的治療性涼爽感覺的原因。TRP M8位于初級傷害性感受神經(jīng)元(Α- δ纖維和C-纖維)上，并且也受炎癥介導(dǎo)的第二信使信號的調(diào)控(Abe，J.等人，Neurosci Lett2006，397 (1-2)，140-144 ； Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci，2005，25 09)，11322-113 )。TRP ] 8位于六-5 纖維和 C-纖維兩者上是其中這些神經(jīng)元發(fā)生改變的病理學(xué)狀況中異常冷敏感性，從而導(dǎo)致疼痛， 常具有燒灼性質(zhì)的基礎(chǔ)(Kobayashi，K.等人，J Comp Neurol, 2005,493 (4), 596-606 ；Roza, C.等人，Pain，2006，120(1-2)，24-35 ；以及 Xing，H.，等人，JNeurophysiol, 2006,95 (2), 1221-30)。由化學(xué)或熱冷卻誘導(dǎo)的畏寒和反常燒灼感與許多臨床疾病中所見的癥狀非常相似，從而提供了用于開發(fā)TRP M8調(diào)節(jié)劑作為新型抗痛覺過敏劑或抗痛覺超敏劑的堅實理論基礎(chǔ)。還已知TRP M8在腦、肺、膀胱、胃腸道、血管、前列腺和免疫細胞中表達，從而為許多疾病的治療調(diào)節(jié)提供了可能性。非侵入性核成像技術(shù)可用于獲得關(guān)于活受試者(包括實驗動物、人和患者)生理學(xué)和生物化學(xué)的基本信息和診斷信息。這些信息依賴于成像儀器的使用，這些成像儀器可以檢測到由給予活受試者的放射性示蹤劑發(fā)出的輻射?？梢灾亟ㄋ@得的信息以提供平面和斷層圖像，這些圖像揭示放射性示蹤劑隨時間變化的分布和/或濃度。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)是一種非侵入性成像技術(shù)，它對所有核醫(yī)學(xué)成像模式都可提供最高的空間和時間分辨率，另外，它還具有能對組織內(nèi)的示蹤劑濃度進行真實定量的優(yōu)勢。該技術(shù)涉及使用放射性示蹤劑，其由正電子放射性核素標(biāo)記。放射性示蹤劑被設(shè)計成具有體內(nèi)性質(zhì)，此性質(zhì)允許測量活組織內(nèi)多種過程的生理學(xué)或生物化學(xué)相關(guān)參數(shù)?？捎谜娮踊験放射性核素標(biāo)記化合物。最常用的正電子放射性核素為150、13N、 11C^f8F,它們由加速器產(chǎn)生，半衰期分別為2、10、20和110分鐘。最廣泛使用的Y放射性核素為99mTC、201Tl和123I。仍然需要可結(jié)合到受試者中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)(例如腦和/或脊髓)中的 TRP M8受體上的放射性標(biāo)記配體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式㈧放射性標(biāo)記化合物
權(quán)利要求
1.一種放射性標(biāo)記的化合物，所述化合物選自式(A)化合物CF3CH/CO2H (A)或其溶劑化物或可藥用鹽，其中所述式(A)化合物上的一個或多個C和/或F原子被對應(yīng)的11C或18F取代； 以及式(B)化合物H3Cn hCF3H3C(β)或其溶劑化物或可藥用鹽，其中所述式(B)化合物上的一個或多個C和/或F原子被對應(yīng)的11C或18F取代。
2.一種化合物，所述化合物選自(a)式⑴化合物CF3 CO2H或其溶劑化物或可藥用鹽；(b)式(II-A)化合物
3.一種式(I)化合物
4.一種式(II-A)化合物
5.一種式(II-B)化合物
6.一種放射性藥物組合物，所述放射性藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物和可藥用載體或賦形劑。
7.一種對哺乳動物中的TRP M8受體成像的方法，所述方法包括向需要此類成像的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，以及使用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)獲得 TRP M8受體的圖像。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述哺乳動物為人。
9.一種對哺乳動物的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)成像的方法，所述方法包括向需要此類成像的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，以及使用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)獲得所述哺乳動物的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的圖像。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述哺乳動物為人。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中被成像的所述中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)為腦或脊髓。
12.一種對哺乳動物中具有TRP M8受體的組織成像的方法，所述方法包括向需要此類成像的哺乳動物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，以及使用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)獲得所述組織的圖像。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述哺乳動物為人。
14.一種檢測或定量哺乳動物組織中的TRP M8受體的方法，所述方法包括使需要此類檢測或定量的哺乳動物組織接觸有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，以及使用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)檢測或定量所述TRP M8受體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述哺乳動物組織為人體組織。
16.一種制備式(I)化合物
17. 一種制備式(I)化合物
18.一種制備式(II-A)化合物
19.一種制備式(II-B)化合物
20. 一種制備式(XIa)化合物的方法
21. 一種制備式(A-1)化合物
22. —種制備式(A-2)化合物
23. 一種制備式(B-I)化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及放射性標(biāo)記的配體，其可用于TRP M8(瞬時受體電位M8通道)功能性的標(biāo)記和成像。本發(fā)明還涉及包含所述放射性標(biāo)記配體的藥物組合物以及制備所述放射性標(biāo)記配體的方法。
文檔編號A61K51/04GK102159254SQ200980137371
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者D·J·赫拉斯塔, J·J·麥納利, J·M·馬修斯, P·D·艾頓 申請人:詹森藥業(yè)有限公司