專利名稱：阿片類拮抗劑治療尿潴留的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿片類拮抗劑治療尿潴留的用途。
背景技術(shù)：
尿潴留(urinary retention)是一種影響相當(dāng)多患者的病癥，其產(chǎn)生于不同的、且 經(jīng)常不相關(guān)的原因。其特征在于以下癥狀尿流間歇性減少、費(fèi)力、尿急和排尿不完全。必須區(qū)分急性 和慢性潴留。尿潴留可導(dǎo)致尿急或充溢性尿失禁。其可導(dǎo)致腹部膨脹和疼痛。長期尿潴留易導(dǎo) 致尿路感染(UTI)，并可增加膀胱壓力，引起阻塞性尿路病變。因此，慢性尿潴留的后果可能 包括發(fā)生膀胱結(jié)石、逼尿肌張力喪失、腎盂積水、逼尿肌肥大和膀胱壁憩室。特別地，急性尿 潴留可以非常疼痛。有幾種原因、疾病、病癥可以成為尿潴留發(fā)生的基礎(chǔ)。其可以是例如良性前列腺 肥大、前列腺癌或其他盆腔癌、先天性異常(如尿道瓣膜異常)、逼尿肌協(xié)同動(dòng)作障礙、包皮 環(huán)切術(shù)、膀胱損傷、尿道閉塞、膀胱害羞癥(paruresis)、糞便嵌塞(faecal impaction)、急 性或慢性前列腺炎、膀胱內(nèi)血凝塊，后傾妊娠子宮、脊柱麻醉或術(shù)后病癥、脊髓損傷、尿道破 裂、肛門痛、輸尿管結(jié)石(ureter stone)。藥物如抗膽堿能藥、抗抑郁藥，阿片類物質(zhì)由于對(duì) 神經(jīng)元系統(tǒng)和平滑肌的作用也可引起尿潴留。尿潴留通常發(fā)生在雖然腎功能可能正常(因?yàn)橛心蛞寒a(chǎn)生)但是尿液不能排泄的 情況下。因此治療目的通常不是增加尿的產(chǎn)生，而是使其容易排泄。對(duì)急性和慢性尿潴留的治療可不同。在急性尿潴留中，通過尿道的膀胱內(nèi)導(dǎo)管插 入術(shù)或恥骨弓上膀胱切開術(shù)(suprapubic cystotomie)可能是首要的治療干預(yù)措施。對(duì)于 慢性尿潴留，例如基于前列腺肥大，藥物治療(如α還原酶抑制劑)或者通過開放前列腺 切除術(shù)或經(jīng)尿道切除術(shù)(TURP)手術(shù)切除前列腺可能是首選。雖然這些原則被確立為一般的治療路線，但是治療選擇可以不同，并且必須適應(yīng) 于不同的尿潴留病生理原因。如上所述，用于尿潴留的藥物是例如α 1受體阻斷劑(多沙唑 嗪、哌唑嗪、苯氧芐胺、酚妥拉明、坦洛新、阿夫唑嗪和特拉唑嗪)或5α還原酶抑制劑(非 那雄胺、度他雄胺(dutasteride)。沒有針對(duì)阿片類物質(zhì)誘導(dǎo)的尿潴留的可用的特別治療。盡管如此，還持續(xù)需要其它的藥物劑型和治療方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的藥物劑型，使得可以治療人類的尿潴留。此外，一個(gè)目的是提供已知藥物制劑的治療尿潴留的新用途。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療人類尿潴留的方法。這些和其他目的由于接下來的通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)的描述將變得很明 顯。本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施方案是從屬權(quán)利要求的主題。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種用于治療尿潴留的藥物組合物，其包含至少一種 阿片類拮抗劑或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及至少一種阿片類拮抗劑或其可藥用鹽在制備用于 治療尿潴留的藥物組合物中的用途。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案涉及一種通過施用包含至少一種阿片類拮抗劑或其可 藥用鹽的藥物組合物來治療患有尿潴留的人的方法。藥物組合物可基于本發(fā)明而使用和/或制造，其優(yōu)選包含選自包括納洛酮、甲基 納曲酮、納曲酮或納布啡的群組的阿片類拮抗劑。優(yōu)選地，所述阿片類拮抗劑是納洛酮。納洛酮的優(yōu)選可藥用鹽是鹽酸納洛酮。一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，其包含納洛酮或其可藥用鹽(例 如鹽酸鹽)作為僅有的阿片類拮抗劑或甚至作為僅有的藥物活性劑。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療非阿片類物質(zhì)誘導(dǎo)的尿潴留。本發(fā)明的藥物組合物可立即或以控制釋放方式釋放所述阿片類拮抗劑或其可藥 用ik ο一種包含至少一種阿片類拮抗劑或其可藥用鹽的控制釋放藥物組合物可包含高 至約30%的至少一種阿片類拮抗劑或其可藥用鹽，其被制備為立即釋放并仍可被歸類為控 制釋放劑型。包含至少一種阿片類拮抗劑或其可藥用鹽的控制釋放藥物組合物可包含基質(zhì)和/ 或包衣層以提供控制釋放性質(zhì)。本發(fā)明藥物組合物除所述至少一種阿片類拮抗劑或其可藥用鹽外還可包含額外 的藥物活性劑。這些活性劑可優(yōu)選包括阿片類鎮(zhèn)痛劑或其可藥用鹽，特別是當(dāng)患者所患有 的尿潴留引起中等至嚴(yán)重的疼痛時(shí)。阿片類鎮(zhèn)痛劑優(yōu)選地選自包括羥考酮、嗎啡、氫嗎啡 酮、氧嗎啡酮、丁丙諾啡、去甲氧嗎啡酮(noroxymorphone)、曲馬多等的群組。優(yōu)選的額外的藥物活性劑是羥考酮。優(yōu)選的其可藥用鹽是鹽酸羥考酮。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的劑型包含重量比為1 2的鹽酸納洛酮和鹽酸羥 考酮。優(yōu)選地，所述劑型包括前述的活性劑作為僅有的藥物活性劑。本發(fā)明的藥物組合物可優(yōu)選制備為口服施用。因此，它們可采取液體、片劑、丸劑、 膠囊、顆粒、球體等形式。藥物劑型可以是多顆粒劑型。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及包含至少羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥 用鹽的口服藥物組合物，其用于治療因另外發(fā)生尿潴留而不得不中斷基于阿片類物質(zhì)之疼 痛治療的患者的疼痛，其中所述組合物為控制釋放劑型。優(yōu)選地，所述藥物組合物包含鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含重量比為2 1的鹽酸羥考酮和鹽酸納 洛酮。所述組合物可包含羥考酮或其可藥用鹽(例如鹽酸鹽)和納洛酮或其可藥用鹽 (例如鹽酸鹽)作為所述僅有的藥物活性劑。本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以包含活性劑鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮的控制釋放組合物 的形式口服施用納洛酮可使阿片類物質(zhì)誘導(dǎo)的尿潴留顯著減少?；谶@些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及使用阿片類拮抗劑或其可藥用鹽治療尿潴留(包括人患者的非阿片類物質(zhì)誘導(dǎo)的尿潴 留)。在進(jìn)一步詳細(xì)說明具體的方面和上述一些優(yōu)選實(shí)施方案之前，提供下列定義，其 應(yīng)當(dāng)在本發(fā)明整個(gè)說明書中具有所指明的含義，除非另外各自在上下文中明確指出?？稍诓淮嬖诒疚闹兴淳唧w公開的限制的要素的情形下，適當(dāng)?shù)貙?shí)施如下文中示 例性描述的本發(fā)明。本發(fā)明將針對(duì)特定的實(shí)施方案進(jìn)行描述，但本發(fā)明不局限于此，而是僅受到權(quán)利 要求的限制。當(dāng)在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中使用術(shù)語“包含”時(shí)，其不排除其他要素。就本
發(fā)明的目的，術(shù)語“由......組成”是術(shù)語“包含”的優(yōu)選方式。如果在下文中某群組被定
義為包含至少一定數(shù)量的實(shí)施方式，則其也可被理解為公開了優(yōu)選僅由這些實(shí)施方式組成 的群組。當(dāng)涉及單數(shù)名詞時(shí)，其也包括該名詞的復(fù)數(shù)形式，除非另有一些其它特別說明。本 發(fā)明上下文中的術(shù)語“約”和“大致”表示所屬領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解仍保證所討論特征之技 術(shù)效果的準(zhǔn)確度的區(qū)間。該術(shù)語通常表明與所標(biāo)明的數(shù)值相比有士 10%、優(yōu)選士5%的偏差。如上所述，本發(fā)明涉及用于治療尿潴留的藥物組合物，其包含至少一種阿片類拮 抗劑或其可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明，“阿片類拮抗劑”包括那些對(duì)抗阿片類激動(dòng)劑效果的化合物，后者也 稱為阿片類鎮(zhèn)痛劑。這些化合物也可以在WHO的ATC分類中找到。根據(jù)本發(fā)明，阿片類拮抗 劑可選自包括納洛酮、納曲酮、納美芬(nalmemefen)、烯丙嗎啡、納布啡、naloxoneazenen、 甲基納曲麗、麗基環(huán) P坐新(ketylcyclazocene), norbenaltorphinene、naltrendol、 6-β -naloxole和6-β -naltroxone的群組。優(yōu)選的阿片類拮抗劑是納洛酮。阿片類拮抗劑或下文中提及的任何其他藥物活性劑可作為游離堿存在于本發(fā)明 的藥物劑型中。然而，阿片類拮抗劑或下文中提及的任何其他藥物活性劑也可以其可藥用 鹽形式存在。這些鹽包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽等。下文中 提及的藥物活性劑還可以作為堿加成鹽存在，例如堿金屬(包括鋰、鈉和鉀)的金屬鹽。藥 物活性劑當(dāng)然還可以游離堿衍生物的形式存在。所述衍生物包括例如酯。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用鹽酸納洛酮作為阿片類拮抗劑。在本發(fā)明 的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物劑型使用阿片類拮抗劑、優(yōu)選納洛酮且更優(yōu)選鹽酸納洛酮 作為所述僅有的藥物活性劑。藥物劑型可包含額外的可藥用賦形劑?？蛇x擇藥用賦形劑和制備方法，以便將某 些釋放特性傳遞給本發(fā)明的藥物劑型。根據(jù)釋放特性，本發(fā)明的藥物劑型可分為立即釋放 (immediate release)劑型或控制釋放劑型。術(shù)語“立即釋放劑型”通常用于描述在施用后30分鐘內(nèi)釋放約70%重量的藥物活 性劑(例如阿片類拮抗劑或其可藥用鹽)的藥物劑型。所述釋放通常使用歐洲藥典槳試驗(yàn) (Paddle Test)以 50rpm 在 900ml 0. IN HCl (pH 1. 2)中用 UV 檢測在 270nm 下測定。術(shù)語“控制釋放劑型”通常用于強(qiáng)調(diào)藥物劑型不是立即釋放(IR)藥物劑型，而是從劑型中比上述時(shí)間更長的時(shí)間釋放活性劑從而達(dá)到延長的治療活性。在此情況下，控制 釋放劑型也被稱為“延緩釋放劑型”。因此，術(shù)語“控制釋放”和“延緩釋放”涉及藥物活性化合物經(jīng)延長的時(shí)間從劑型中 釋放?？傮w來說，本發(fā)明說明書中的控制釋放劑型意指本文中所述的阿片類拮抗劑或其可 藥用鹽和/或額外的藥物活性劑或其可藥用鹽以至少4小時(shí)的時(shí)間段從藥物劑型中釋放。 優(yōu)選地，藥物活性劑從劑型中的釋放可經(jīng)歷至少6小時(shí)、至少8小時(shí)、至少10小時(shí)、至少12 小時(shí)或至少14小時(shí)的時(shí)間段。可使用上述歐洲藥典槳試驗(yàn)來測定活性劑的釋放。在關(guān)于體外釋放數(shù)據(jù)的上下文 中參考?xì)W洲藥典槳試驗(yàn)僅涉及測定方法但不涉及以任何方式評(píng)價(jià)所測的數(shù)據(jù)，即使這些評(píng) 價(jià)方法在該藥典中有提及。因此，除非另外指明，否則所示的釋放值不與這些測量的平均值 相關(guān)。本發(fā)明的控制釋放藥物劑型可以在延長的時(shí)間內(nèi)釋放藥物活性劑，從而與立即釋 放劑型相比，所述藥物劑型可以以減少的頻率施用。根據(jù)給藥頻率，本發(fā)明的控制釋放藥物 制劑可分為一日三次、一日兩次或一日一次的劑型。優(yōu)選一日兩次或一日一次的劑型。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“控制釋放藥物劑型”指這樣的劑型。因此，提供控制釋放的藥物劑 型的分類將基于完整劑型的體外釋放數(shù)據(jù)來決定。因此，如果某一劑型以上文所述和下文 中進(jìn)一步詳細(xì)描述的延長的時(shí)間釋放活性劑，則它將被認(rèn)為是控制釋放劑型，即使它另外 包含一部分已被配制成提供立即釋放特性的藥物活性劑。通常，在劑型中可配制成用于立 即釋放的藥物活性劑的量可以多達(dá)整個(gè)劑型的30%，其仍被歸類為控制釋放劑型。這些立 即釋放相可允許快速實(shí)現(xiàn)治療效果，同時(shí)控制釋放部分將確?；钚詣┮匝娱L的時(shí)間釋放， 從而治療效果將維持比單純的立即釋放劑型更長的時(shí)間?？刂漆尫盘匦钥梢酝ㄟ^不同的配制方法來實(shí)現(xiàn)。例如，藥物劑型可以包含其中包埋有藥物活性劑的控制釋放基質(zhì)，以實(shí)現(xiàn)劑型的 延緩釋放特性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用包衣方法來保證藥物劑型的控制釋放特性。還可將這些實(shí)現(xiàn)活性劑控制釋放的方法(即，使用基質(zhì)或使用包衣層)組合。本 領(lǐng)域技術(shù)人員還知曉其他實(shí)現(xiàn)劑型之延緩釋放的技術(shù)手段，包括例如滲透壓驅(qū)動(dòng)的控制釋 放劑型。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含用于實(shí)現(xiàn)例如拮抗劑和/或其可藥用 鹽之控制釋放的基質(zhì)的藥物劑型。為此目的，控制釋放基質(zhì)可包含存在于劑型中的實(shí)質(zhì)量 的阿片類拮抗劑。通常，如果使用控制釋放基質(zhì)系統(tǒng)，則藥物活性劑(如阿片類拮抗劑)將 分散在整個(gè)基質(zhì)形成材料中?？蓪?duì)基質(zhì)形成材料進(jìn)行選擇，以獲得溶蝕基質(zhì)、擴(kuò)散基質(zhì)或組合了溶蝕基質(zhì)和擴(kuò) 散基質(zhì)之性質(zhì)的基質(zhì)系統(tǒng)。用于包含在控制釋放基質(zhì)中的合適材料包括(a)親水性或疏水性聚合物，例如樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂和蛋白質(zhì)衍生材料。 在這些聚合物中，纖維素醚、特別是烷基纖維素是優(yōu)選的。制劑可方便地包含至80% (重量)的一種或更多種親水性或疏水性聚合物。(b)可消化的長鏈(C8-C5tl，特別是C12-C4tl)取代或未取代的烴，例如脂肪酸、脂肪 醇、脂肪酸的甘油酯、礦物油和植物油以及蠟。熔點(diǎn)為25至90°C的烴是優(yōu)選的。在這些長鏈烴材料中，脂肪醇是優(yōu)選的。制劑可方便地包含高達(dá)60% (重量)的至少一種可消化的 長鏈烴。(c)聚亞烷基二醇，制劑可適當(dāng)?shù)匕哌_(dá)60% (重量)的一種或更多種聚亞烷
基二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的藥物劑型將使用擴(kuò)散基質(zhì)以實(shí)現(xiàn)阿片類 拮抗劑或其可藥用鹽從藥物劑型中的延緩釋放。為此目的，可由疏水性聚合物和/或C12-C36脂肪醇來制備擴(kuò)散基質(zhì)。關(guān)于疏水性聚合物，可優(yōu)選使用疏水性纖維素醚，特別是乙基纖維素。關(guān)于脂肪醇，優(yōu)選考慮使用月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、二十六烷醇和 /或鯨蠟醇，特別優(yōu)選使用硬脂醇。一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及藥物劑型，其中阿片類拮抗劑或其可藥用鹽的控制 釋放特性是通過由疏水性聚合物(例如來自乙基纖維素)和脂肪醇制成的擴(kuò)散基質(zhì)來提供 的。本發(fā)明一些優(yōu)選實(shí)施方案的基質(zhì)(其可以例如由前述的乙基纖維素和硬脂醇聯(lián)合制 備)將是實(shí)質(zhì)上不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)。術(shù)語“實(shí)質(zhì)上不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)”表示基質(zhì)基本上是非侵蝕性的，即當(dāng)接觸流體 時(shí)，基質(zhì)的尺寸將不顯著增加。通常，實(shí)質(zhì)上不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)的體積在接觸水溶液時(shí)將 增加最大至100 %，優(yōu)選最大至75 %，更優(yōu)選最大至50 %，甚至更優(yōu)選最大至25 %和最優(yōu)選 最大至10%或最大至5%體積。包含疏水性聚合物和疏水性纖維素醚(例如乙基纖維素)作為優(yōu)選的唯一組分或 組分中之一以提供控制釋放(不可膨脹)擴(kuò)散基質(zhì)的藥物劑型將使用該聚合物的量為5至 20%、優(yōu)選6至15%、更優(yōu)選7至10% (以重量計(jì))。百分比表示相對(duì)于藥物劑型總重量的 基質(zhì)形成材料的量。包含一種脂肪醇作為唯一組分或組分中之一以提供控制釋放擴(kuò)散基質(zhì)的藥物劑 型將使用該基質(zhì)中脂肪醇的量為按重量計(jì)的10至40%，優(yōu)選15至35%，更優(yōu)選17至25%。 這些百分比表示基于劑型總重量的脂肪醇的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員還了解，所述控制釋放基質(zhì)還可包含其他可藥用成分和藥學(xué)領(lǐng)域 中常規(guī)的賦形劑，例如稀釋劑、潤滑劑、填充劑、粘合劑、助流劑(flowing agent)、著色劑、 芳香劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗粘劑。這些賦形劑通常將對(duì)藥物劑型的總體釋放行為沒 有實(shí)質(zhì)上的影響。填充劑的典型實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉及其水合物(hydrol-sates)、 微晶纖維素、鈣鹽(如磷酸氫鈣)等。造粒助劑包括聚維酮等。助流劑和潤滑劑包括高 分散二氧化硅、滑石、氧化鎂和硬脂酸鎂等?；诨|(zhì)的劑型可以例如包含美觀性包衣層 (cosmetic coating)0如上所述，藥物劑型的控制釋放特性還可以通過控制活性劑從劑型中釋放的薄膜 包衣來實(shí)現(xiàn)。為此目的，藥物劑型可包含載體，其與阿片類拮抗劑或其可藥用鹽相組合。例 如，可以使用無比珠(nonpareil bead)、糖珠等，藥物活性劑置于其上和/或其中。這些與活性劑組合的載體然后可包上包衣層以提供控制釋放特性。合適的控制釋 放包衣材料包括疏水性聚合物，例如纖維素醚和/或丙烯酸脂聚合物樹脂。優(yōu)選乙基纖維
ο
控制釋放包衣層可包含其他成分，例如親水性物質(zhì)，包括親水聚合物如羥丙基甲 基纖維素(HPMC)、聚乙二醇等。這些成分可用于調(diào)節(jié)包衣層的控制釋放特性。在例如HPMC 的情況下，該物質(zhì)可用作致孔劑。包衣層當(dāng)然還可包含其它可藥用賦形劑。使用用于提供延長釋放之包衣層的控制釋放劑型可在所述包衣層上包含活性劑 的立即釋放相，并通常仍被歸類為控制釋放劑型。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，不僅上述控制釋放基質(zhì)和包衣層，而且藥物劑型 作為整體也可另外包含上述可藥用賦形劑。如上所述，本發(fā)明的藥物劑型可用于治療尿潴留。尿潴留可由不同的(在一些情 況下是不相關(guān)的)潛在原因所導(dǎo)致。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型用于治療非阿 片類物質(zhì)誘導(dǎo)的尿潴留。尿潴留可由膀胱功能障礙和其他潛在原因所導(dǎo)致，如在背景技術(shù)部分所述。如上所述，優(yōu)選的阿片類拮抗劑可以是納洛酮。待用于本發(fā)明制劑中的阿片類拮 抗劑的優(yōu)選可藥用鹽可以是鹽酸納洛酮。通常，納洛酮或其可藥用鹽可以以下述量用于劑型中等于約1至約80mg，約1至 約 40mg，優(yōu)選約 2mg、約 4mg、約 6mg、約 8mg、約 10mg、約 15mg、約 20mg、約 25mg 或約 30mg 的 鹽酸納洛酮。這些量指劑型中納洛酮或其可藥用鹽(例如鹽酸納洛酮)的量。由于劑型可 多次施用，因此納洛酮或其鹽的施用量可以更高。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的劑型將是控制釋放劑型并將被配制成口服施用?！獋€(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案將涉及用于治療尿潴留的控制釋放藥物制劑，其每單位 劑量包含1至40mg的鹽酸納洛酮且配制成口服施用。在最優(yōu)選的實(shí)施方案之一中，本發(fā)明涉及用于治療尿潴留的控制釋放口服藥物劑 型，其中所述藥物劑型包含納洛酮或其可藥用鹽(其用量相當(dāng)于每單位劑量2. 5至20mg 鹽酸納洛酮)，并且其中所述控制釋放劑型以以下體外溶出速率釋放納洛酮或其可藥用鹽， 即，當(dāng)根據(jù)歐洲藥典槳試驗(yàn)以50rpm在900ml 0. IN HCl (pHl. 2)中使用UV檢測在270nm下 測定時(shí)在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的納洛酮或其所述鹽，在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的納洛酮或其所述鹽，在2小時(shí)時(shí)釋放45-65%重量的納洛酮或其所述鹽，在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的納洛酮或其所述鹽，在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的納洛酮或其所述鹽，并且在10小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的納洛酮或其所述鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物劑型當(dāng)根據(jù)美國藥典籃法(Basket Method)在 pHl. 2使用UV檢測在270nm下測定時(shí)可表現(xiàn)出以下的體外釋放速率在15分鐘時(shí)釋放15-30%重量的納洛酮或其所述鹽，在2小時(shí)時(shí)釋放45-70%重量的納洛酮或其所述鹽，在7小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的納洛酮或其所述鹽，在12小時(shí)時(shí)釋放彡90%重量的納洛酮或其所述鹽。鑒于尿潴留通常是患者經(jīng)受的疼痛狀況，因此可考慮包含阿片類鎮(zhèn)痛劑作為額外 的藥物活性劑。當(dāng)然，還可以使用其可藥用鹽作為額外的藥物活性劑。
術(shù)語“阿片類激動(dòng)劑”作為本領(lǐng)域公知而使用。為了本發(fā)明的目的，其可認(rèn)為等同 于術(shù)語“阿片類鎮(zhèn)痛劑”。通常，如果藥物活性劑根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)解剖治療化學(xué)分 類(Anatomical Therapeutic Chemical classification, ATC 分類)屬于 N02A 類阿片類 鎮(zhèn)痛劑，則該藥物活性劑將被認(rèn)為是阿片類鎮(zhèn)痛劑或阿片類激動(dòng)劑。優(yōu)選地，阿片類激動(dòng) 劑可選自包括嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮、丙氧吩、尼可嗎啡、雙氫可待因、二乙酰嗎啡、阿片全 堿、可待因、乙基嗎啡、苯基哌啶及其衍生物、美沙酮、右旋丙氧吩、丁丙諾啡、鎮(zhèn)痛新，替利 定、曲馬多、氫可酮的群組。本發(fā)明的可用鎮(zhèn)痛劑的進(jìn)一步實(shí)例是哌替啶，羥嗎啡酮，阿法 羅定，阿尼利定，右嗎拉胺，麥托朋，左啡諾，非那佐辛，依索庚嗪，丙吡蘭，普羅法朵，非那丙 胺，噻吩丁烯胺，福爾可定，可待因，雙氫可待因，芬太尼，3-反式-二甲氨基-4-苯基4-反 式-乙氧羰基-Λ ‘-環(huán)己烯，3- 二甲胺基-氧-(4-甲氧基苯基-氨甲?；?-苯丙酮肟， (-)β _2’ -羥基-2，9- 二甲基-5-苯基-6，7-苯并嗎啡烷，(-)-2’ -羥基-2- (3-甲基-2- 丁 烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并嗎啡烷，哌腈米特，(_) α -5，9- 二乙基_2’_羥基-2-甲 基-6，7-苯并嗎啡烷，1-(2- 二甲基氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-3-甲基-4-氧代-6-苯 基-吲哚-2-羧酸乙酯，1-苯甲酰甲基-2，3- 二甲基-3-(間羥基苯基)_哌啶，N-烯丙 基-7 α (1-R-羥基-1-甲基丁基)-6，14-內(nèi)橋乙氧基四氫去甲東罌粟堿(N-allyl_7a (1 -R-hydroxyl-1-methylbutyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavine), (-)2' _ 徑 基-2-甲基-6，7-苯并嗎啡烷，諾美沙朵，苯哌利定，α-dl-地美庚醇，α-1-地美庚醇， β-dl-醋美沙朵，α-1-醋美沙朵和β-1-醋美沙朵。本發(fā)明的優(yōu)選阿片類激動(dòng)劑是羥考 酮、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、可待因、雙氫可待因、氧嗎啡酮和芬太尼。阿片類激動(dòng)劑羥考酮 可以是特別優(yōu)選的。一個(gè)特別優(yōu)選的可藥用鹽是鹽酸羥考酮。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，選擇阿片類激動(dòng)劑的量和選擇阿片類激動(dòng)劑與拮抗劑的 比例，從而阿片類激動(dòng)劑將能夠治療由尿潴留引發(fā)的疼痛，同時(shí)避免作為阿片類物質(zhì)治療 副作用的尿潴留。通常，如果使用羥考酮作為所述額外藥物活性劑的阿片類鎮(zhèn)痛劑，則其將以相當(dāng) 于每單劑量5、10、20、40、60、80、100、120或者160mg鹽酸羥考酮的量被納入。如果所述阿片類拮抗劑是鹽酸納洛酮并且所述阿片類激動(dòng)劑是鹽酸羥考酮，則這 些藥物活性劑可按鹽酸納洛酮相對(duì)于鹽酸羥考酮重量比1 2組合。在此情況下，本發(fā)明 的藥物劑型可包含每單位劑量中量高達(dá)和相當(dāng)于5、10、20、40、80、100、120或160mg鹽酸羥 考酮的羥考酮和每單位劑中量高達(dá)和相當(dāng)于2.5、5、10、20、40、50或SOmg鹽酸納洛酮的納 洛酮。這些劑型可優(yōu)選是控制釋放劑型，并且配制為口服給藥。本發(fā)明在其最優(yōu)選的實(shí)施例之一中涉及治療尿潴留和由其引發(fā)的疼痛的控制釋 放口服藥物劑型，其中所述藥物劑型包含重量比為2 1的鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮，其中 鹽酸羥考酮以每單位劑量中10至40mg的量存在且鹽酸納洛酮以每單位劑量中5至20mg 的量存在。優(yōu)選地，此控制釋放劑型按以下體外溶出速率釋放鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮，即， 當(dāng)根據(jù)歐洲藥典槳試驗(yàn)以50rpm在900ml 0. IN HCl (pHl. 2)中使用UV檢測在270nm下測 定時(shí)在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的鹽酸羥考酮，
在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的鹽酸羥考酮，在2小時(shí)時(shí)釋放40-65%重量的鹽酸羥考酮，在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的鹽酸羥考酮，在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的鹽酸羥考酮，在10小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的鹽酸羥考酮，在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的鹽酸納洛酮，在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的鹽酸納洛酮，在2小時(shí)45-65%重量的鹽酸納洛酮，在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的鹽酸納洛酮，在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的鹽酸納洛酮，并且在10小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的鹽酸納洛酮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物劑型可表現(xiàn)出以下的體外溶出速率，S卩，當(dāng)根據(jù)美 國藥典籃法在PH 1. 2使用UV檢測在270nm下測定時(shí)在15分鐘時(shí)釋放15-30%重量的鹽酸羥考酮，在2小時(shí)時(shí)釋放45-70%重量的鹽酸羥考酮，在7小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的鹽酸羥考酮，在12小時(shí)時(shí)釋放彡90%重量的鹽酸羥考酮，在15分鐘時(shí)釋放15-30%重量的鹽酸納洛酮，在2小時(shí)時(shí)釋放45-70%重量的鹽酸納洛酮，在7小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的鹽酸納洛酮，在12小時(shí)時(shí)釋放彡90%重量的鹽酸納洛酮。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及包含至少羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用 鹽口服藥物組合物，其用于治療因另外發(fā)生尿潴留而不得不中斷基于阿片類物質(zhì)之疼痛治 療的患者的疼痛，其中所述組合物為口服控制釋放劑型。已經(jīng)觀察到，對(duì)中度至重度疼痛的基于阿片類物質(zhì)的治療可引起作為副作用的尿 潴留。對(duì)于一些患者而言，該副作用的影響可達(dá)到阿片類治療不得不中斷的程度。然而，通過將阿片類激動(dòng)劑羥考酮與阿片類拮抗劑納洛酮或其可藥用鹽聯(lián)合可治 療經(jīng)受疼痛的患者，如果不如此，因該疼痛將不得不中斷基于作為唯一藥物活性劑之阿片 類激動(dòng)劑的疼痛治療。因此，該藥物劑型可特別地用于治療患者，例如經(jīng)受尿道系統(tǒng)活性損 傷的年老患者。優(yōu)選地，該藥物組合物包含鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物包含重量比為2 1的鹽酸羥考酮和鹽酸納洛 酮。這些制劑優(yōu)選用于治療中度至重度疼痛。所述組合物可包含羥考酮或其可藥用鹽(例如鹽酸鹽)和納洛酮或其可藥用鹽 (例如鹽酸鹽)作為所述僅有的藥物活性劑。所述制劑為控制釋放制劑并且可以基于控制釋放基質(zhì)、控制釋放包衣層或其他控 制釋放功能。關(guān)于包含羥考酮和納洛酮的所述控制釋放制劑的結(jié)構(gòu)、組成、賦形劑、體外釋 放數(shù)據(jù)、活性劑的量等，參考列于前述段落。
通常，如果使用羥考酮作為所述額外藥物活性劑的阿片類鎮(zhèn)痛劑，則其將以相當(dāng) 于每單位劑量5、10、20、40、60、80、100、120或160mg鹽酸納洛酮的量被納入。如果所述阿片類拮抗劑是鹽酸納洛酮并且所述阿片類激動(dòng)劑是鹽酸羥考酮，則這 些藥物活性劑可按照鹽酸納洛酮與鹽酸羥考酮為1 2的重量比組合。在這些情況下，本 發(fā)明的藥物劑型可包含每單位劑量中量高達(dá)和相當(dāng)于5、10、20、40、80、100、120或16011^鹽 酸羥考酮的羥考酮和每單位劑量中量高達(dá)和相當(dāng)于1、2、4、6、8、10、20、40、50、60或80mg鹽 酸納洛酮的納洛酮。這些劑型可優(yōu)選為控制釋放劑型并配制為口服施用。本發(fā)明在其最優(yōu)選的實(shí)施方案之一中涉及用于治療尿潴留和由其誘發(fā)的疼痛的 控制釋放口服藥物劑型，其中所述藥物劑型包含重量比為2 1的鹽酸羥考酮和鹽酸納洛 酮，其中鹽酸羥考酮以每單位劑量中10至40mg的量存在并且鹽酸納洛酮以每單位劑量中 5至20mg的量存在。優(yōu)選地，所述控制釋放劑型以以下的體外溶出速率釋放鹽酸羥考酮和 鹽酸納洛酮，即，當(dāng)根據(jù)歐洲藥典槳試驗(yàn)以50rpm在900ml 0. IN HCl (pH 1.2)中使用UV檢 測在270nm下測定時(shí)在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的鹽酸羥考酮，在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的鹽酸羥考酮，在2小時(shí)時(shí)釋放40-65%重量的鹽酸羥考酮，在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的鹽酸羥考酮，在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的鹽酸羥考酮，在10小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的鹽酸羥考酮，在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的鹽酸納洛酮，在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的鹽酸納洛酮，在2小時(shí)時(shí)釋放45-65%重量的鹽酸納洛酮，在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的鹽酸納洛酮，在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的鹽酸納洛酮，以及在10小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的鹽酸納洛酮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物劑型可表現(xiàn)出如下的體外釋放速率，S卩，當(dāng)根據(jù)美 國藥典籃法在PH 1. 2使用UV檢測在270nm下測定時(shí)在15分鐘時(shí)釋放15-30%重量的鹽酸羥考酮，在2小時(shí)時(shí)釋放45-70%重量的鹽酸羥考酮，在7小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的鹽酸羥考酮，在12小時(shí)時(shí)釋放彡90%重量的鹽酸羥考酮，在15分鐘時(shí)釋放15-30%重量的鹽酸納洛酮，在2小時(shí)時(shí)釋放45-70%重量的鹽酸納洛酮，在7小時(shí)時(shí)釋放彡80%重量的鹽酸納洛酮，在12小時(shí)時(shí)釋放彡90%重量的鹽酸納洛酮。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物劑型可包含IOmg羥考酮或其可藥用鹽 和5mg納洛酮或其可藥用鹽、20mg羥考酮或其可藥用鹽和IOmg納洛酮或其可藥用鹽、或者 40mg羥考酮或其可藥用鹽和20mg納洛酮或其可藥用鹽。包含重量比為2 1的羥考酮和納洛酮或其可藥用鹽的本發(fā)明口服控制釋放藥物劑型在單劑量施用給健康人對(duì)象后提供羥考酮的平均tmax為約1至約17小時(shí)、約2至約15 小時(shí)、約3至約8小時(shí)、或約4至約5小時(shí)。此劑型在單劑量施用給健康人對(duì)象后提供羥考酮的平均AUCt值為約IOOng -h/mL 至約 600ng · h/mL、約 400ng · h/mL 至約 550ng · h/mL、或約 450 至約 510ng · h/mL。在又一個(gè)實(shí)施方案中，此劑型在單劑量施用給健康人對(duì)象后提供羥考酮的平均 Cmax 為約 5ng/mL 至約 50ng/mL、約 30ng/mL 至約 40ng/mL 或約!35ng/mL。Cfflax值表示活性劑(即羥考酮和/或納洛酮(或其鹽))的最高血漿濃度。tmax值表示達(dá)到Cmax值的時(shí)間點(diǎn)。換言之，tmax是所觀察到的最大血漿濃度的時(shí)間 點(diǎn)οAUC(曲線下面積)值相當(dāng)于濃度曲線的面積，AUC值與活性劑(即羥考酮和納洛 酮)被吸收入血液循環(huán)的總量成比例，并因此成為生物利用度的度量。AUCt值是從施用時(shí)間起到最后測定濃度時(shí)間的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積的值。 AUCt值通常用線性梯形法計(jì)算。有可能的話，使用將處于末期lock線性期的測定點(diǎn)來估計(jì) λζ(其為末期速率常數(shù))。是表觀末期半衰期，通常由1η2與λζ的比率來測定。在 最終測量點(diǎn)和無窮大之間的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積可由所觀察到的最終血漿濃度(Ce
與λζ的比率來計(jì)算。然后將其加到AUCt上得到AUCinf，其是從施用時(shí)間點(diǎn)起到無窮大 時(shí)間的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積。為本發(fā)明的目的，術(shù)語“生物利用度”定義為從單位劑型中吸收活性劑(例如羥考 酮和納洛酮或其可藥用鹽)的程度。為本發(fā)明的目的，術(shù)語“Τ1/2”定義為一半的可吸收劑量的阿片類激動(dòng)劑(優(yōu)選羥 考酮)和阿片類拮抗劑(優(yōu)選納洛酮)被轉(zhuǎn)運(yùn)至血漿所需的時(shí)間量。該值可作為“真”值 (考慮到消除過程的影響)計(jì)算，而不是“表觀”吸收半衰期。描述血漿曲線的參數(shù)可由臨床試驗(yàn)獲得，首先通過將活性劑(如羥考酮和納洛 酮)一次性施用給一定數(shù)量的受試人員。然后將各測試人員的血漿濃度值平均化，例如獲 得平均AUC、Cmax和tmax值。在本發(fā)明的上下文中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如AUC、Cmaj^PtmJ 指平均值。進(jìn)一步地，在本發(fā)明的上下文中，體內(nèi)參數(shù)(如AUC、Cmax、tmax或鎮(zhèn)痛效能)指以 穩(wěn)態(tài)或單劑量施用給人患者和/或健康人對(duì)象后所獲得的參數(shù)或值。若測定健康人對(duì)象的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如平均tmax、Cfflax和AUC)，則它們通常通過 測定約16至M個(gè)健康人受試者的試驗(yàn)群體的隨時(shí)間的血漿值來獲得。監(jiān)管機(jī)構(gòu)(如歐洲 藥品評(píng)價(jià)署(European Agency for the Evaliuation of Medicinal Products, EMEA)或 食品和藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)通常將接受來自例如20或M 個(gè)受試人員的數(shù)據(jù)。然而，包括較少參與者的初始試驗(yàn)也是可接受的。在本文中，術(shù)語“健康”人對(duì)象指在身高、體重和生理參數(shù)(例如血壓等)方 面具有平均值的通常高加索人種的典型男性或女性。根據(jù)基于臨床試驗(yàn)國際協(xié)調(diào)會(huì)議 (International Conference for Harmonization of Clinical Trials，ICH)的推薦且與 其相符合的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，為了本發(fā)明目的選擇健康人受試者。為了本發(fā)明的目的，健康 受試者可依照實(shí)施例7中所列出的的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)來確認(rèn)。因此，納入標(biāo)準(zhǔn)包括例如年齡彡18且彡45歲；體重指數(shù)(BMI)在19_2^g/m2的范 圍內(nèi)，且男性體重在60-100kg的范圍內(nèi)，女性在55-90kg的范圍內(nèi)；女性必須是非哺乳期、
14非妊娠的，且提供接受藥物治療研究前M小時(shí)內(nèi)陰性尿β-hCG妊娠試驗(yàn)；通常健康狀況良 好，證據(jù)在于在醫(yī)學(xué)史、身體檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、生命體征和ECG等方面沒有明顯的異 常發(fā)現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括例如在藥物治療研究首劑量的3個(gè)月內(nèi)暴露于任何試驗(yàn)藥物或安 慰劑，在藥物治療研究首劑量前的30天內(nèi)有任何明顯的疾病，經(jīng)研究前的醫(yī)學(xué)史、體檢或 實(shí)驗(yàn)室分析等篩選而鑒定的任何臨床明顯異常，在藥物治療研究首劑量前21天內(nèi)使用處 方藥(除絕經(jīng)后女性的HRT劑和避孕藥外)，或者7天內(nèi)使用非處方藥物(包括制酸劑、維 生素、草藥產(chǎn)品和/或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑)，已知干擾胃腸藥物吸收(例如胃排空延遲，吸收不 良綜合征)、分布(例如肥胖)、代謝或排泄(例如肝炎、腎小球腎炎)的同時(shí)發(fā)生的醫(yī)學(xué) 狀況，醫(yī)學(xué)狀況史或同時(shí)發(fā)生的醫(yī)學(xué)狀況(其中根據(jù)研究者的觀點(diǎn)將損害受試者安全完成 研究的能力)，受試者需要藥物治療的癲癇發(fā)作史，每天超過5只雪茄的當(dāng)前吸煙史，根據(jù) DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)有物質(zhì)或酒精濫用的活動(dòng)性或過去歷史之證據(jù)的受試者，篩查時(shí)報(bào)告固定每 天消費(fèi)2或更多酒或者血液酒精水平> 0. 5%的受試者，在藥物治療研究首劑量前三個(gè)月 內(nèi)捐獻(xiàn)血液或血液產(chǎn)品超過500ml或者有其它大量失血的，在研究前篩查中在所采集的尿 樣中有針對(duì)酒精、阿片類物質(zhì)、巴比妥類、苯異丙胺、可卡因代謝物、美沙酮、丙氧芬、苯環(huán)利
定、苯二氮革類及大麻酚類篩查的任何陽性結(jié)果的，已知對(duì)羥考酮、納洛酮或相關(guān)化合物等
敏感的。若在患者中獲得諸如平均tmax、Cfflax和AUC的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，則患者組通常將包括10 至200個(gè)患者。合適的患者數(shù)量將例如是10、20、30、40、50、75、100、125或150個(gè)患者?；?者將根據(jù)待治療病癥的癥狀來選取。為了本發(fā)明的目的，可根據(jù)實(shí)施例7的納入和排除標(biāo) 準(zhǔn)來選擇患者。因此，患者將例如> 18歲，經(jīng)受嚴(yán)重的腫瘤或非腫瘤來源的慢性疼痛，將對(duì) 世界衛(wèi)生組織II或III階段鎮(zhèn)痛藥等表現(xiàn)出有效性不足和/或耐受性不夠等。如果存在當(dāng) 前的酒精或藥物濫用、當(dāng)前的嚴(yán)重心血管或呼吸系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的肝和腎功能不全等指征， 則患者將不被考慮測定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。需要了解的是，上文或下文所指出的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值已經(jīng)基于實(shí)施例7中所獲 得的數(shù)據(jù)得出。所有的值均涉及在健康人受試者中進(jìn)行的單劑量研究。然而，假設(shè)可比較 的結(jié)果將基于健康人受試者中的穩(wěn)態(tài)給藥或人患者中的單劑量和穩(wěn)態(tài)給藥而獲得?？墒褂肳inNonlin企業(yè)版4. 1版本來進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算。術(shù)語“穩(wěn)態(tài)”意指已經(jīng)達(dá)到所給予藥物的血漿水平并且通過隨后劑量的藥物維持 在等于或高于羥考酮的最小有效治療水平且低于最小毒性血漿水平。對(duì)于阿片類鎮(zhèn)痛劑 (如羥考酮)，最小有效治療水平將部分取決于在給藥患者體內(nèi)達(dá)到疼痛緩解的量。醫(yī)學(xué) 領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)充分理解，對(duì)疼痛的測量是高度主觀性的且在患者中可出現(xiàn)大的個(gè)體差 異。很明顯，在施用每一劑量之后，濃度經(jīng)過最大值然后又回落至最小值。穩(wěn)態(tài)可描述如下在時(shí)間點(diǎn)t = 0時(shí)(施用首劑量的時(shí)間)，濃度c也是0。之后 濃度經(jīng)過第一最大值然后回落至第一最小值。在濃度回落至0之前，施用另一個(gè)劑量，從而 第二次濃度增長不是從0開始。建立于該第一濃度最小值的基礎(chǔ)上，曲線在施用第二劑量 后經(jīng)過第二最大值，其大于所述第一最大值，且回落至高于所述第一次最小值的第二最小 值。因此，由于重復(fù)的劑量以及活性劑的逐步積聚，血液曲線逐步升高，直到在吸收和消除 處于平衡的點(diǎn)時(shí)其變穩(wěn)定。吸收和消除處于平衡且濃度在確定最小值和確定最大值之間不斷震蕩的該狀態(tài)稱為穩(wěn)態(tài)。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“維持療法”和“長期療法”定義為在患者使用阿片類鎮(zhèn) 痛劑被滴定治療(titrate)至上述穩(wěn)態(tài)后對(duì)患者施用所述藥物治療。本發(fā)明已經(jīng)就其一些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了如上的描述。然而，這并不意味著以任 何方式限制本發(fā)明。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1 通過噴霧造粒在不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中制備不同羥考酮/納洛酮含量 的片劑。使用以下量的所列組分用于制備本發(fā)明的羥考酮/納洛酮片劑。表權(quán)利要求
1.一種用于治療尿潴留的藥物組合物，其包含至少一種阿片類拮抗劑或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述阿片類拮抗劑選自包括納洛酮、納曲酮、納 布啡、及其可藥用鹽的群組。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述阿片類拮抗劑是鹽酸納洛酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述劑型是立即釋放劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述劑型是控制釋放劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述控制釋放劑型包含控制釋放基質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述控制釋放劑型包含控制釋放包衣。
8.根據(jù)權(quán)利要求6至7中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述劑型包含納洛酮或其可藥用 鹽，并且其中當(dāng)根據(jù)歐洲藥典槳試驗(yàn)進(jìn)行測量時(shí)所述劑型以如下速率釋放納洛酮或其可藥 用ik 在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的納洛酮或其所述鹽， 在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的納洛酮或其所述鹽， 在2小時(shí)時(shí)釋放45-65%重量的納洛酮或其所述鹽， 在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的納洛酮或其所述鹽， 在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的納洛酮或其所述鹽，并且， 在10小時(shí)時(shí)釋放80%重量的納洛酮或其所述鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述劑型包含至少一種額外的藥 物活性劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述額外的藥物活性劑是阿片類物質(zhì)或其可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其選自包括羥考酮、嗎啡、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮或 其可藥用鹽的群組。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述額外的藥物活性劑是鹽酸羥考酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述劑型包含重量比為1 2 的作為僅有的藥物活性劑的鹽酸納洛酮和鹽酸羥考酮。
14.至少一種阿片類拮抗劑或其可藥用鹽在制備用于治療尿潴留的藥物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述阿片類拮抗劑選自包括納洛酮、納曲酮、納布 啡、及其可藥用鹽的群組。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述阿片類拮抗劑是鹽酸納洛酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的用途，其中所述劑型是立即釋放劑型。
18.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的用途，其中所述劑型是控制釋放劑型。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中所述控制釋放劑型包含控制釋放基質(zhì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中所述控制釋放劑型包含控制釋放包衣。
21.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一項(xiàng)的用途，其中所述劑型包含納洛酮或其可藥用鹽， 并且其中當(dāng)根據(jù)歐洲藥典槳試驗(yàn)進(jìn)行測量時(shí)所述劑型以如下速率釋放納洛酮或其可藥用鹽；在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的納洛酮或其所述鹽， 在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的納洛酮或其所述鹽，在2小時(shí)時(shí)釋放45-65%重量的納洛酮或其所述鹽， 在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的納洛酮或其所述鹽， 在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的納洛酮或其所述鹽，并且 在10小時(shí)時(shí)釋放80%重量的納洛酮或其所述鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求14至21中任一項(xiàng)的用途，其中所述劑型包含至少一種額外的藥物活 性劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述額外的藥物活性劑是阿片類物質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其選自包括羥考酮、嗎啡、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮或其可藥 用鹽的群組。
25.根據(jù)權(quán)利要求M的用途，其中所述額外的藥物活性劑是鹽酸羥考酮。
26.根據(jù)權(quán)利要求14至25中任一項(xiàng)的用途，其中所述劑型包含重量比為1 2的作為 僅有的藥物活性劑的鹽酸納洛酮和鹽酸羥考酮。
27.一種包含至少羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的口服藥物組合物，其 用于治療因另外發(fā)生尿潴留而不得不中斷基于阿片類物質(zhì)之疼痛治療的患者的疼痛，其中 所述組合物為控制釋放劑型。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述組合物包含鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或觀的藥物組合物，其中所述組合物包含重量比為2 1的羥考 酮和納洛酮或它們的鹽酸鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)的藥物劑型，其包含5至160mg每單位劑量的羥考 酮或其可藥用鹽和2. 5至SOmg每單位劑量的納洛酮或其可藥用鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述劑型是立即釋放劑型。
32.根據(jù)權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述劑型是控制釋放劑型。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述控制釋放劑型包含控制釋放基質(zhì)。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述控制釋放劑型包含控制釋放包衣。
35.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述劑型包含羥考酮或其可藥 用鹽和納洛酮或其可藥用鹽，并且其中當(dāng)根據(jù)歐洲藥典槳試驗(yàn)進(jìn)行測量時(shí)所述劑型以如下 速率釋放羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的羥考酮或其所述鹽， 在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的羥考酮或其所述鹽， 在2小時(shí)時(shí)釋放45-65%重量的羥考酮或其所述鹽， 在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的羥考酮或其所述鹽， 在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的羥考酮或其所述鹽，以及 在10小時(shí)時(shí)釋放80%重量的羥考酮或其所述鹽，并且， 在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的納洛酮或其所述鹽， 在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的納洛酮或其所述鹽， 在2小時(shí)時(shí)釋放45-65%重量的納洛酮或其所述鹽， 在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的納洛酮或其所述鹽， 在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的納洛酮或其所述鹽，以及 在10小時(shí)時(shí)釋放80%重量的納洛酮或其所述鹽。
36.至少羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽在制備用于治療因另外發(fā)生尿潴 留而不得不中斷基于阿片類物質(zhì)之疼痛治療的患者疼痛的口服藥物組合物中的用途，其中 所述組合物為控制釋放劑型。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述組合物包含鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的用途，其中所述組合物包含重量比為2 1的鹽酸羥考酮和鹽 酸納洛酮。
39.根據(jù)權(quán)利要求36至38中任一項(xiàng)的用途，包含5至160mg每單位劑量的羥考酮或其 可藥用鹽和2. 5至SOmg每單位劑量的納洛酮或其可藥用鹽。
40.根據(jù)權(quán)利要求36至39中任一項(xiàng)的用途，其中所述劑型是立即釋放劑型。
41.根據(jù)權(quán)利要求36至39中任一項(xiàng)的用途，其中所述劑型是控制釋放劑型。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中所述控制釋放劑型包含控制釋放基質(zhì)。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中所述控制釋放劑型包含控制釋放包衣。
44.根據(jù)權(quán)利要求41至43中任一項(xiàng)的用途，其中所述劑型包含羥考酮或其可藥用鹽和 納洛酮或其可藥用鹽，并且其中當(dāng)根據(jù)歐洲藥典槳試驗(yàn)進(jìn)行測量時(shí)所述劑型以如下速率釋 放羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其所述鹽在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的羥考酮或其所述鹽， 在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的羥考酮或其所述鹽， 在2小時(shí)時(shí)釋放45-65%重量的羥考酮或其所述鹽， 在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的羥考酮或其所述鹽， 在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的羥考酮或其所述鹽，以及 在10小時(shí)時(shí)釋放80%重量的羥考酮或其所述鹽，并且， 在15分鐘時(shí)釋放10-30%重量的納洛酮或其所述鹽， 在1小時(shí)時(shí)釋放30-50%重量的納洛酮或其所述鹽， 在2小時(shí)時(shí)釋放45-65%重量的納洛酮或其所述鹽， 在4小時(shí)時(shí)釋放60-85%重量的納洛酮或其所述鹽， 在7小時(shí)時(shí)釋放70-95%重量的納洛酮或其所述鹽，以及 在10小時(shí)時(shí)釋放80%重量的納洛酮或其所述鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿片類拮抗劑用于治療尿潴留的用途。
文檔編號(hào)A61P13/02GK102143740SQ200980134912
公開日2011年8月3日 申請日期2009年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月7日
發(fā)明者彼得拉·萊恩德克, 米夏埃爾·霍普 申請人:歐洲凱爾特公司