專利名稱：作為選擇性11-β-羥基甾族化合物脫氫酶1型抑制劑的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為酶ll-β -羥基甾族化合物脫氫酶1型(11 β -HSD-1)的選擇性抑 制劑的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物和這樣的化合物用于治療和/或預(yù)防代謝綜合征、糖 尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質(zhì)紊亂、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知障礙、焦慮癥、抑郁癥、免疫 失調(diào)、高血壓及其它疾病和病癥的用途。先有技術(shù)羥基留族化合物脫氫酶(HSDs)通過使留體激素轉(zhuǎn)化為其無活性的代謝物調(diào)節(jié)甾 體激素受體的占據(jù)與激活。對于最近的綜述，參見Nobel等，Eur. J. Biochem. 2001,268 4113-4125。存在許多種類的HSDs。11-β -羥基甾族化合物脫氫酶(11 β -HSDs)催化活性糖 皮質(zhì)激素(例如皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮)與其惰性形式(例如可的松和11-脫氫皮質(zhì)酮)的相互 轉(zhuǎn)化。同工型ll-β -羥基甾族化合物脫氫酶1型(11 β -HSD1)在肝臟、脂肪組織、腦、肺和 其它糖皮質(zhì)激素組織廣泛表達(dá)，而同工型2 (11 β-HSM)的表達(dá)局限于表達(dá)鹽皮質(zhì)激素受 體的組織，例如腎臟、腸和胎盤。那么抑制11 β -HSD2與嚴(yán)重副作用例如高血壓有關(guān)。過量的皮質(zhì)醇與多種失調(diào)有關(guān)，包括糖尿病、肥胖癥、血脂異常、胰島素抗性和高 血壓。給予11 β -HSDl抑制劑降低皮質(zhì)醇及其它11 β -羥基留族化合物在靶組織中的水平， 從而減少過量的皮質(zhì)醇及其它11 β -羥基甾族化合物的作用。因此，11 β -HSDl為用于與多 種可通過減少糖皮質(zhì)激素作用得到改善的失調(diào)有關(guān)療法的潛在靶標(biāo)。因此，抑制11 β -HSDl 可用于預(yù)防、治療或控制由異常高水平的皮質(zhì)醇及其它11 羥基留族化合物介導(dǎo)的疾病 例如糖尿病、肥胖癥、高血壓或血脂異常。抑制腦中11 β-HSDl活性例如至較低的皮質(zhì)醇 水平也可用于治療或減少焦慮癥、抑郁癥、認(rèn)知損傷或者年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙(Seckl 等，En-docrinology,2001,142 :1371-1376)。皮質(zhì)醇為重要和公認(rèn)的抗炎激素，其也作為肝中胰島素作用的拮抗劑起作用，以 至于胰島素敏感性減少，導(dǎo)致葡萄糖異生作用增加和肝中葡萄糖水平升高。已經(jīng)具有糖耐 量減低的患者在異常高水平的皮質(zhì)醇存在下具有發(fā)生2型糖尿病的更大可能性(Long等， J. Exp. Med. 1936,63 :465-490 ；Houssay, Endocrinology 1942,30 :884-892)。另夕卜，己經(jīng)得 到很好證實(shí)的是，11 β -HSDl在調(diào)節(jié)局部糖皮質(zhì)激素作用和肝中葡萄糖產(chǎn)生方面起重要作 用(Jamieson 等，J. Endocrinol. 2000，165 :685-692)。在 Walker 等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995,80 :3155-3159中報(bào)導(dǎo)了給予非特異性11 β -HSDl抑制劑甘珀酸導(dǎo)致人肝胰島 素敏感性得到改善。另外，11 β -HSDl在治療糖尿病方面所假定的作用機(jī)制已經(jīng)得到在小鼠和大鼠中 實(shí)施的多種實(shí)驗(yàn)的支持。這些研究顯示，當(dāng)給予11 β -HSDl抑制劑時(shí)，mRNA水平和在肝葡 萄糖產(chǎn)生中的兩種關(guān)鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的活性降低。另外，在11 β -HSDl基因敲除小鼠中顯示血葡萄糖水平和肝葡萄糖產(chǎn)生減少。 采用該鼠科動物基因敲除模型收集的另外的數(shù)據(jù)也證實(shí)11 β-HSDl的抑制將不引起低血 糖癥，因?yàn)榛A(chǔ)水平的PEPCK和G6I^ase受到調(diào)節(jié)而與糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)(Kotelevtsev等， Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1997,94 14924-14929)。因此，給予治療有效量的11 β -HSDl抑制劑在治療、控制和改善糖尿病，尤其是非 胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)的癥狀是有效的并且定期給予治療有效量的 11 β -HSDl抑制劑尤其在人中延遲或防止糖尿病的發(fā)作。在患有特征在于血流中高水平皮質(zhì)醇的代謝病的庫辛氏綜合征(Cushing’ s Syndrome)的患者中也觀察到皮質(zhì)醇水平升高的作用。患有庫辛氏綜合征的患者通常發(fā)生 NIDDM0過多水平的皮質(zhì)醇已經(jīng)與肥胖癥有關(guān)，可能是由于增加的肝葡萄糖異生作用。 腹型肥胖與葡萄糖失耐、糖尿病、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥及代謝綜合征的其它因 素例如高血壓、升高的VLDL和減少的HDL密切相關(guān)(Montague等，Diabetes，2000，49 883-888)。在肥胖患者中，11 β _HSD_1在脂肪組織的活性顯著增加并與身體質(zhì)量正相關(guān)。也 已經(jīng)報(bào)導(dǎo)抑制前脂肪細(xì)胞(基質(zhì)細(xì)胞)中的11 β -HSDl導(dǎo)致減少分化為脂肪細(xì)胞的速率。 這預(yù)示造成網(wǎng)膜脂肪(omental fat)儲存的擴(kuò)展的減少(可能減少)，其可導(dǎo)致減少向心性 肥胖(Bujalska 等，Lancet 1997,349:1210-1213)。因此，給予有效量的11 β -HSDl抑制劑在治療或者控制肥胖癥方面是有用的。用 11 β-HSDl抑制劑長期治療在延遲或者預(yù)防肥胖癥發(fā)生方面也是有用的，尤其是如果患者 使用11 β -HSDl抑制劑與飲食控制和鍛煉相結(jié)合時(shí)。通過減少胰島素抗性和保持血清葡萄糖在正常濃度下，本發(fā)明化合物在治療和預(yù) 防伴隨發(fā)生2型糖尿病和胰島素抗性的病癥(包括代謝綜合征、肥胖癥、反應(yīng)性低血糖癥和 糖尿病性血脂異常)方面也具有用途。抑制成熟脂肪細(xì)胞中的11 β-HSDl預(yù)計(jì)減弱纖溶酶原激活劑抑制劑I(PAI-I) 的分泌作用，后者為獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素，如在Halleux等，J ；Clin. Endocrinol. Metab. 1999,84 :4097-4105報(bào)導(dǎo)的那樣。另外，已經(jīng)顯示在糖皮質(zhì)激素活性與某些心血管 危險(xiǎn)因素之間存在相關(guān)性。這提示減小糖皮質(zhì)激素作用將有益于治療或預(yù)防某些心血管疾 病(Walker 等，Hypertension 1998,31 :891-895 ；禾口 Fraser 等，Hypertension 1999,33 1364 1368)。因?yàn)楦哐獕汉脱惓?dǎo)致發(fā)生動脈粥樣硬化并且抑制11 β -HSDl活性和減少 皮質(zhì)醇的量有益于治療或控制高血壓，給予治療有效量的本發(fā)明的11 β -HSDl抑制劑也可 尤其有益于治療、控制或者延遲動脈粥樣硬化的發(fā)生或者預(yù)防動脈粥樣硬化。11 β -HSDl也已經(jīng)涉及食欲控制過程并且因此確信在體重相關(guān)性疾病中起另外的 作用。已知腎上腺切除減弱禁食的作用以增加食物攝取和下丘腦神經(jīng)肽Y表達(dá)兩者。這提 示糖皮質(zhì)激素在促進(jìn)食物攝取方面起作用并且抑制腦中11 β -HSDl可增加飽腹感，因此導(dǎo) 致減少食物攝取(Woods 等，Science 1998,280 :1378-1383)。與11 β -HSDl調(diào)節(jié)作用相關(guān)的另一種可能的治療作用與多種胰腺養(yǎng)料有關(guān)。據(jù)報(bào) 導(dǎo)抑制鼠科動物胰腺β -細(xì)胞中的11 β -HSDl增加葡萄糖刺激的胰島素分泌(Davani等， J. Biol. Chem. 2000,275 :34841-34844)。這是根據(jù)糖皮質(zhì)激素以前被發(fā)現(xiàn)造成體內(nèi)胰腺胰島素釋放減少的先前發(fā)現(xiàn)得出的(Billaudel等，Horm. Metab. Res. 1979，11 :555-560)。因 此，這提示抑制11 β-HSDl除對肝臟和脂肪減少的預(yù)期作用以外還將在治療糖尿病方面產(chǎn) 生其它有益的作用。腦中過量水平的皮質(zhì)醇也可導(dǎo)致神經(jīng)元缺失或經(jīng)由神經(jīng)毒素的增強(qiáng)作用的功能 障礙。給予有效量的11 β -HSDl抑制劑導(dǎo)致與衰老有關(guān)的認(rèn)知損害和神經(jīng)元功能障礙的 減少、改善、控制或者預(yù)防。認(rèn)知損害已經(jīng)與衰老和腦中過量水平的皮質(zhì)醇有關(guān)(參見 J. R. Seckl 和 B. R. Walker, Endocrinology, 2001,142 :13711376 及其中列舉的參考文獻(xiàn))。 11 β-HSDl也調(diào)節(jié)腦中糖皮質(zhì)激素活性并因此增強(qiáng)神經(jīng)毒性(Rajan等，Neuroscience 1996，16 65-70 ；Seckl 等，Necroendocrinol. 2000，18 :49-99)。已知壓力和 / 或糖皮質(zhì) 激素影響認(rèn)知功能(de Quervain等，Nature 1998，394 :787-790)，并且未發(fā)表過的結(jié)果 表明，在用非特異性11 β-HSDl抑制劑治療的大鼠中顯示顯著的記憶改善。除了腦中糖皮 質(zhì)激素的已知作用以外，這些報(bào)告提示抑制腦中的11 β-HSDl可對焦慮癥、抑郁癥及相關(guān) 病癥具有陽性治療作用(Tronche 等，Nature Genetics 1999,23:99-103)。11 β-HSDl 使 11-脫氫皮質(zhì)留酮在海馬細(xì)胞中復(fù)活為皮質(zhì)留酮并可增強(qiáng)激酶神經(jīng)毒性，導(dǎo)致年齡相關(guān)性 學(xué)習(xí)障礙。因此，確信11 β -HSDl的選擇性抑制劑保護(hù)海馬功能免于隨著年齡下降(Yau等， Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001,98 :4716-4721) 因此，已經(jīng)假定抑制人腦中 11 β-HSDl 將 避免對神經(jīng)元功能的有害糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的作用，例如認(rèn)知損害、抑郁癥和食欲增加。另外，確信11 β -HSDl在基于糖皮質(zhì)激素抑制免疫系統(tǒng)的通常理解的免疫調(diào)節(jié)中 起作用。已知在免疫系統(tǒng)和HPA(丘腦-垂體-腎上腺)軸之間存在動力相互作用(Rook， Baillier' s Clin. Endocrinol. Metab. 2000，13 :576-581)，并且糖皮質(zhì)激素有助于細(xì)胞介 導(dǎo)應(yīng)答與體液應(yīng)答之間的平衡?？捎蓧毫σ鸬奶瞧べ|(zhì)激素活性增加與體液反應(yīng)有關(guān)并且因此抑制11 β-HSDl 可導(dǎo)致應(yīng)答向基于細(xì)胞的應(yīng)答轉(zhuǎn)換。在某些疾病狀態(tài)中，例如結(jié)核病、麻風(fēng)和牛皮癬，并且 甚至在過度壓力的情況下，當(dāng)事實(shí)上基于細(xì)胞的應(yīng)答可以對患者更加有益時(shí)，高糖皮質(zhì)激 素活性使免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)換為體液應(yīng)答。抑制11 β -HSDl活性和伴隨減少糖皮質(zhì)激素水平在另 一方面使免疫應(yīng)答向基于細(xì)胞的應(yīng)答轉(zhuǎn)換(D.Mason，Immunology Today, 1991,12 =57-60, 和 G. A. Vt. Rook, Baillier' s Clin. Endocrinol. Metab.，1999，13 :576-581)。那么因此 11 β -HSDl抑制作用的一種可供選擇的用途應(yīng)為支持與免疫有關(guān)的暫時(shí)免疫應(yīng)答以確保得 到基于細(xì)胞的應(yīng)答。最新報(bào)告提示糖皮質(zhì)激素靶向受體水平和HSDs的水平與對青光眼的易感性有 關(guān)(J. Stokes 等，Invest. Ophthalmol. 2000,41 :1629-1638)。另外，抑制 11 β -HSDl 與降 低眼內(nèi)壓之間的關(guān)系最近有報(bào)導(dǎo)(Walker等，poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15，1999，San Diego)。顯示給予非特異性11 β-HSDl抑制劑甘珀酸導(dǎo) 致普通患者的眼內(nèi)壓減少20%。在眼中，11 β-HSDl專門在角膜上皮、角膜的非色素上皮 (房水產(chǎn)生部位)、睫狀肌及虹膜的括約肌和擴(kuò)張肌的基底細(xì)胞中表達(dá)。相反，遠(yuǎn)端同工 酶11-羥基甾族化合物脫氫酶2型(“Ili3-HSD2”)在非色素睫狀上皮和角膜內(nèi)皮高度表 達(dá)。在其為排水部位的小梁網(wǎng)尚未發(fā)現(xiàn)HSDs。因此，提示11 β-HSDl具有水產(chǎn)生作用，并且 11 β -HSDl活性的抑制用于在青光眼治療中減少眼內(nèi)壓。糖皮質(zhì)激素在骨骼發(fā)育和功能方面也起重要作用，但是當(dāng)過量存在時(shí)則對于這樣的發(fā)育和功能有害。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨成分丟失部分源于成骨細(xì)胞增殖和膠原合成的抑 制作用，如在C. H. Kim等，J.Endocrinol. 1999,162 :371-379中報(bào)導(dǎo)的那樣。已經(jīng)報(bào)道糖皮 質(zhì)激素對骨結(jié)節(jié)形成的有害作用可通過給予甘珀酸減弱，甘珀酸為非特異性11 β-HSDl抑 制劑(C. G.Bel lows等，Bone 1998,23:119-125)。另外的報(bào)告提示11 β-HSDl可能負(fù)責(zé)在 破骨細(xì)胞并且因此在增加骨吸收中提供增加水平的活性糖皮質(zhì)激素(Μ. S. Cooper等，Bone 2000,27 =375-381)。該數(shù)據(jù)提示11 β -HSDl的抑制可通過一種或多種可平行起作用的機(jī)制 具有有益的抗骨質(zhì)疏松作用。例如從WO 04/10629，WO 03/065983，WO 04/089896，W004/089380, WO 04/065351, WO 04/033427 或 WO 04/041264 得知 11 β-HSDl 抑制劑。對于最新的綜述 參見 M-Wamil 和 J. R. Seckl (Drug Discovery Today June 2007，第 504-520 頁)和 C. D. Boyle, Τ· J. Kowalski 禾口 L.Zhang (藥物化學(xué)年度 艮告(Annual reports in medicinal chemistry) ；2006,41,127-140)。然而，稠合的吡咯烷并_環(huán)丙烷衍生物沒有作為活性 11-β-HSD-I抑制劑被公開。US 4088652描述了?；s雙環(huán)己烷。DE 2740562描述了光學(xué)活性的氮雜雙環(huán) 己烷。BE 893707描述了氮雜雙環(huán)己烷。US 443Μ19涉及使用氮雜雙環(huán)己烷治療抑郁癥。 WO 2005/080382涉及取代的氮雜雙環(huán)己烷的制備。WO 2006/096810公開了用于制備取代 的氮雜雙環(huán)己烷的方法。WO 2006/116157公開了尤其還用于治療糖尿病的雜環(huán)化合物。WO 2007/016155描述了取代的氮雜雙環(huán)己烷。WO 2007/02^33涉及作為多巴胺D3受體調(diào)節(jié)劑 的三唑衍生物的制備。W02007/02^35涉及取代的氮雜雙環(huán)己烷的制備。WO 2007/022980 公開了氮雜雙環(huán)己烷衍生物在治療身體癥狀性疾患(somatoform disorders)中的用途。WO 2008/013856描述了用于制備取代的氮雜雙環(huán)己烷的方法。WO 2008/055068涉及作為組蛋 白去乙?；?deacetylase)抑制劑的三環(huán)羥肟酸的制備。WO 2008/074716涉及作為血清 素、多巴胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑的氮雜雙環(huán)化合物。然而，這些出版物的公開不包 括本發(fā)明的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物，也不包括所公開化合物作為ll-β -HSD-I抑制 劑的用途。在該申請中任何參考文獻(xiàn)的引用不容許文獻(xiàn)為該申請的先有技術(shù)。本發(fā)明的描述本發(fā)明具有提供用作ll-β-HSD-I抑制劑的新型稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物的 目的。本發(fā)明的目的已經(jīng)意外地在一個(gè)方面通過提供依據(jù)式(I)或式(II)的稠合吡咯 烷并-環(huán)丙烷衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包 括其以所有比例存在的混合物得到解決
權(quán)利要求
1.依據(jù)式(I)或式(II)的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽、衍 生物、前藥、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其以所有比例存在的混合物
2.依據(jù)式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽、 衍生物、前藥、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其以所有比例存在的混合物
3.權(quán)利要求2中要求的依據(jù)式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物及其 生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其以所有比例存在的混 合物，其中R1 > R2相互獨(dú)立地為H、Ζ、芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基；任選地，R1和R2也可與它們 所連接的W —起形成可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Z取代的C1-C4-環(huán)烷基環(huán)；R3、R4相互獨(dú)立地為H或Z; R5、R6相互獨(dú)立地為H或Z; R7為H或Z ； W 為(C)n;X 為不存在或-0-、-S-、-S (0)-或-S (0) 2-；Y為烷氧基烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、苯基或雜芳基，其任選地可獨(dú)立地被Z、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰基或R8R9N C1-C4-烷氧基單-、二-或者三 取代；Z為羥基、-SH、商素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、商代烷基、烷基、環(huán)烷基、商代烷 氧基、烷氧基、NR8R9、疊氮基、硝基、胍基、脒基、膦?；?、氧代、烷硫基、烷基磺?；?、SF5; R8> R9相互獨(dú)立地為H、C1-C4-烷基或C4-C7-環(huán)烷基； R10表示吡啶并環(huán)上的一、二或三個(gè)相互獨(dú)立地選自H或Z的取代基； R11為H或Z ； R12為H或Z; η為 或1 ；條件是如果η為0，則X存在。
4.權(quán)利要求2要求的依據(jù)式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物及其生 理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其以所有比例存在的混合 物，其中R1 > R2相互獨(dú)立地為H、Ζ、芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基；任選地，R1和R2也可與它們 所連接的W —起形成可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Z取代的C1-C4-環(huán)烷基環(huán)； R3、R4相互獨(dú)立地為H或Ζ; R5、R6相互獨(dú)立地為H或Z; R7為H或Z ； W 為(C)n; X為不存在；Y為烷氧基烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、苯基或雜芳基，其任選地可獨(dú)立地被Z、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰基或R8R9N C1-C4-烷氧基單-、二-或者三 取代；Z為羥基、-SH、商素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、商代烷基、烷基、環(huán)烷基、商代烷 氧基、烷氧基、NR8R9、疊氮基、硝基、胍基、脒基、膦?；?、氧代、烷硫基、烷基磺?；F5; R8> R9相互獨(dú)立地為H、C1-C4-烷基或C4-C7-環(huán)烷基； R10表示吡啶并環(huán)上的一、二或三個(gè)相互獨(dú)立地選自H或Z的取代基； R11為H或Z ； R12為H或Z; η為1。
5.權(quán)利要求2要求的依據(jù)式(III)或式(IV)的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物及其生 理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其以所有比例存在的混合 物，其中R1 > R2相互獨(dú)立地為H、Z、芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)烷基；任選地，R1和R2也可與它們 所連接的W —起形成可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Z取代的C1-C4-環(huán)烷基環(huán)； R3、R4相互獨(dú)立地為H或Z; R5、R6相互獨(dú)立地為H或Z; R7為H或Z ； W 為(C)n; X為不存在；Y為烷氧基烷基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、苯基或雜芳基，其任選地可獨(dú)立地用Z、 C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰基或R8R9N C1-C4-烷氧基單-、二-或者三 取代；Z為羥基、-SH、商素、氰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、商代烷基、烷基、環(huán)烷基、商代烷 氧基、烷氧基、NR8R9、疊氮基、硝基、胍基、脒基、膦?；?、氧代、烷硫基、烷基磺?；?、SF5; R8> R9相互獨(dú)立地為H、C1-C4-烷基或C4-C7-環(huán)烷基； R10表示吡啶并環(huán)上的一、二或三個(gè)相互獨(dú)立地選自H或Z的取代基； R11為H或Z ； R12 為 H ； η為1。
6.選自以下的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、 溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其以所有比例存在的混合物a) 3-(3--{[l-(4-氟苯基)環(huán)丙基]羰基}--3-氮雜雙環(huán)[3.1. 0]己-1-基).-IH-吡咯并[2,3-b]-吡啶 b)3-(2--{[1-(4-氟苯基)環(huán)丙基]羰基}--2-氮雜雙環(huán)[3.1. 0]己-5-基).-IH-吡咯并[2,3-b]-吡啶 c) 3-(2--{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]羰基}_-2-氮雜雙環(huán)[3.1. 0]己-5-基).-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；d) (2，2_二甲基-1-對-甲苯基-環(huán)丙基)-[5-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)_2_氮 雜雙環(huán)[3. 1.0]己-2-基]-甲酮。
7.用于制備權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物的方法，其 包括以下步驟a)使其中Rki和R11權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式V氮雜吲哚在堿性介質(zhì)中與 其中R3、R4、R5、R6、R7權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式VI的酮反應(yīng)，得到其中R3、R4、R5、 R6> R7> R10> R11權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式VII的烯烴，b)將其中R3、R4、R5、R6、R7JltU11權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的步驟a)的式VII 烯烴環(huán)丙烷化，隨后進(jìn)行Boc脫保護(hù)，得到其中R3、R4、R5、R6、R7、R1(l、R11權(quán)利要求1_6的任 何一項(xiàng)中定義的式VIII的環(huán)丙烷吡咯烷基-氮雜吲哚，c)使其中R3、R4、R5、R6JjltU11權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的步驟b)的式VIII 環(huán)丙烷吡咯烷基-氮雜吲哚與其中R^I^X和Y權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式IX活 性羧酸反應(yīng)，得到其中！^！^！^^^^和？權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式 XI化合物。
8.用于制備權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物的方法，其 包括以下步驟a)使其中Rki和R11權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式V氮雜吲哚在堿性介質(zhì)中與 其中R3、R4、R5、R6、R7權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式VI的酮反應(yīng)，得到其中R3、R4、R5、 R6> R7> R10> R11權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式XII的烯烴，b)將其中R3、R4、R5、R6、R7JltU11權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的步驟a)的式XII 烯烴環(huán)丙烷化，隨后進(jìn)行Boc脫保護(hù)，得到其中R3、R4、R5、R6、R7、R1(l、R11權(quán)利要求1_6的任 何一項(xiàng)中定義的式XIII的環(huán)丙烷吡咯烷基-氮雜吲哚，c)使其中R3、R4、R5、R6JjltU11權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的步驟b)的式XIII 環(huán)丙烷吡咯烷基-氮雜吲哚與其中R^I^X和Y權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式IX活 性羧酸反應(yīng)，得到其中！^！^！^^^^和？權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的式 XIV化合物。
9.權(quán)利要求7-8的任何一項(xiàng)要求的方法，其還包括以下步驟d)例如通過引入烷基將權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)中定義的殘基X、Y、R1、! 2、! 3、! 4、! 5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11 和 / 或 R12 轉(zhuǎn)化為另一個(gè)殘基 X、Y、R1, R2, R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11 和/或R12，和/或e)分離自步驟c)和/或步驟d)生成的化合物和/或用酸或堿處理它，得到其相應(yīng)的鹽。
10.權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物作為ll-β-HSD-I 抑制劑的用途。
11.包含至少一種權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物的藥物。
12.包含至少一種權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物的藥 物，其用于治療和/或預(yù)防由高皮質(zhì)醇水平引起、介導(dǎo)和/或傳播的生理和/或病理生理病癥。
13.包含至少一種權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物的藥 物，其用于治療和/或預(yù)防選自以下的生理和/或病理生理病癥代謝綜合征、糖尿病，尤其 是非胰島素依賴型糖尿病，前驅(qū)糖尿病、胰島素抗性、低葡萄糖耐量、高血糖、肥胖癥和體重 相關(guān)性疾病、脂質(zhì)異常例如血脂異常、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水 平或高LDL水平、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的對神經(jīng)元功能的作用例如認(rèn)知損 害、焦慮癥或抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病、免疫疾病例如結(jié)核病、麻風(fēng)或牛皮癬、高血壓、動脈 粥樣硬化及其后遺癥、血管再狹窄、心血管疾病、胰腺炎、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病和腎病。
14.權(quán)利要求11-13的任何一項(xiàng)要求的藥物，其中在這樣的藥物中包含至少一種另外 的藥理活性物質(zhì)。
15.權(quán)利要求11-13的任何一項(xiàng)要求的藥物，其中藥物在治療之前和/或期間和/或之 后與至少一種另外的藥理活性物質(zhì)一起使用。
16.藥用組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合 吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物。
17.權(quán)利要求16要求的藥用組合物，其除了包含權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物外，還包含至少一種選自生理學(xué)上可接受的賦形劑、輔助劑、佐 劑、稀釋劑、載體和/或另外的藥用活性物質(zhì)的另外化合物。
18.試劑盒，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合吡咯 烷并-環(huán)丙烷衍生物和/或至少一種權(quán)利要求16-17的任何一項(xiàng)要求的藥用組合物及治療 有效量的至少一種除了權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)要求的稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物外的 另外的藥理活性物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為酶11-β-羥基甾族化合物脫氫酶1型(11β-HSD-1)的選擇性抑制劑的式(I)-(II)稠合吡咯烷并-環(huán)丙烷衍生物和這樣的化合物用于治療和/或預(yù)防代謝綜合征、糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質(zhì)紊亂、青光眼、骨質(zhì)疏松癥/認(rèn)知障礙、焦慮癥、抑郁癥、免疫失調(diào)、高血壓及其它疾病和病癥的用途。
文檔編號A61P3/10GK102137864SQ200980134854
公開日2011年7月27日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月1日
發(fā)明者D·卡尼亞托, D·羅什, E·瓦勒, F·勒皮夫雷, F·斯密德林, S·克里斯特曼弗蘭克 申請人:默克專利股份公司