專利名稱：含有吲哚滿酮衍生物懸浮液制劑的膠囊藥物劑型的制作方法
含有吲哚滿酮衍生物懸浮液制劑的膠囊藥物劑型本發(fā)明涉及含有活性物質3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪基)_甲基 羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮 (indolinone)-單乙磺酸鹽的懸浮液制劑，含有該懸浮液制劑的膠囊藥物劑型，制備該懸浮 液制劑的方法，制備包含該懸浮液制劑的膠囊的方法，以及用于最終膠囊的包裝材料。
背景技術：
一些藥理學活性的物質可具有使其難以配制為常用給藥形式的生物醫(yī)藥和/或 物理化學性質。該物質可方便地以液體形式，在親脂性或親水性載體系統(tǒng)中，作為溶液或懸 浮液，與單一載體賦形劑混合，或與數(shù)種成份構成的復合載體介質混合而給予。該液體制劑 在軟明膠膠囊中的膠囊化有效地提供了一種給藥該藥理學活性物質的便利方式。溶液為配制基于溶液的制劑，載體必須溶解活性物質。較差吸收的藥物可通過增加藥 物在膽汁酸存在下的溶出速率而達成改良的胃腸(GI)吸收。在胃腸道內，膽汁鹽表現(xiàn)為生 物清潔劑，當其與磷脂混合時，形成熱力學上穩(wěn)定混合的微團。在許多情況下，制劑的選擇 受限于溶劑容量，而在其它情況下，藥物不會在任一脂質制劑中充分地溶解。載體介質可經(jīng)設計以自發(fā)地在胃中形成乳化液或微乳化液，以有利于藥理學活性 物質的吸收。這些體系通常稱為自動(微_)乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS或SMEDDS)。其必 須精確制備，即使是在組合物中的細微偏差也不能容許，否則會不可逆地干擾該體系并破 壞其有益特性。例如，活性物質可能沉淀析出，這是由于膠囊制劑溶出性質上改變的結果。 此沉淀過程可為不可逆的，且導致患者的服藥不足。膠囊制劑的乳化性質也可能被改變，且 在給藥時，乳化液可能不會在胃中形成。因此，具藥理學活性的物質可能不會正確地或可再 現(xiàn)地被吸收。懸浮液因懸浮液代表熱力學不穩(wěn)定的多相體系，故在這些體系的開發(fā)期間，必須要考慮 多種特性。從顆粒生長方面，以及從具有不同溶出度的潛在多晶形式中重結晶作用方面，或 從沉降物的成塊作用有關的沉降作用方面，必須確保懸浮液制劑的物理穩(wěn)定性。這些因素 可影響活性物質自劑型中釋放，且從而改變產品貯存期患者曝露的程度。因此，活性物質在 單一載體賦形劑中或在載體體系中溶解度不是物理穩(wěn)定體系的前提條件。親脂性載體體系通常采用親脂性賦形劑作為水份屏蔽體系，以保護化學不穩(wěn)定物質。就該目的而 言，不同類型的脂肪類或蠟類可施加于固體劑型或其制備中間體上，以防止周圍水蒸氣或 氧的遷移，改善活性物質的化學穩(wěn)定性。將藥物熱熔包合至親脂性粘合劑中也可防止與水 份接觸。由于固體疏水性體系崩解較差，故在這些體系中藥物釋放是延遲的，與在低粘稠液 體脂質制劑中的藥物釋放相比。該延遲的藥物釋放通過改良的藥物遞送體系中活性物質 的具體血漿性質反映(Ritschel W.等人，Die Tablette，2002，2nd ed.，ECM Aulendorf, p267f)。因此，液體體系的粘度是至關重要的參數(shù)，必須小心地調整以確保充足的藥物釋 放。
實際上，親脂性或“脂質”制劑是具有許多特性的多種制劑組。這是由于高達五類 賦形劑的共混所致，所述賦形劑包括純甘油三酯油類、經(jīng)過混合的甘油酯、親脂性表面活性 劑、親水性表面活性劑及水溶性共溶劑。品質評價制劑的性能可由測量其相對生物利用度而評價，即將其生物利用度與活性物質水 溶液的生物利用度作比較。若該體系顯示相當?shù)?comparable)生物利用度，與溶出速率無 關而與藥物滲透性相關，則活性物質的系統(tǒng)前(pre-systemic)或系統(tǒng)(systemic)代謝作 用將決定系統(tǒng)曝露。因此，(脂質)懸浮液也可顯示令人滿意的患者曝露，這是由于活性物 質在生理學條件內的充分溶出所致。3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪基)_甲基羰基)_N_甲基-氨基)_苯胺 基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽是具有有價值的藥理 學性質的新發(fā)明物質，尤其用于治療腫瘤性疾病(oncological diseases)、免疫性疾病 (immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理學病癥或纖維變性疾病。該物質的化學結構如下式(I)所示。式(I)
該物質的堿公開于WO 01/27081中，單乙磺酸鹽形式公開于W02004/013099中， 在TO 2004/017948中公開了其在治療免疫性疾病或涉及免疫成份的病理學病癥的用途， 在WO 2004/0962M中公開了其在治療腫瘤性疾病的用途，在WO 2006/067165中公開了其 在治療纖維變性疾病的用途，在WO 2007/141283中公開了其它的鹽形式。本發(fā)明目的是對于上述藥物提供口服藥物劑型，其對于治療所需的劑量范圍滿足 充分的化學穩(wěn)定性以及生物利用度要求，及適合此產品的包裝材料。此類具體的釋放特性 在關于該藥物的現(xiàn)有技術中是未知的。發(fā)明_既述本發(fā)明的第一方面為活性物質3-Z-[l-(4-(N_G4-甲基-哌嗪基)_甲基羰 基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸 鹽的制劑，其包含所述活性物質的懸浮液。本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其中所述活性物質的懸浮液為 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的粘稠懸浮液，其包含載體、增稠劑和任選的助流劑/增溶劑。本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其中所述載體選自甘油、乙?；视蛦熙?(acetylated monoglycerides)、玉米油甘油酉旨(corn oil glycerides)、辛酸-癸酸甘油 三酉旨(caprylic—capric triglycerides)、中鏈甘油三酉旨(medium chain triglycerides) > 中鏈偏甘油酯(medium chain partial glycerides)、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯 (caprylic/capric/linoleic triglycerides)、辛酸 / 癸酸 / 琥Φ酸甘油三酉旨(caprylic/ capric/succinic triglycerides)、丙二酉享二辛酸酉旨 / 二癸酸酉旨(propylene glycol dicaprylate/dicaprate)、油酸乙酉旨、甘油單 / 二油酸酉旨(glycerol mono/dioleate)、甘油 單亞油酸酯(glycerol monolinolate)、聚乙二醇甘油癸?；锼狨?macrogolglycerol caprylocaprate)、聚乙二酉享甘油亞油酸酉旨(macrogolglycerol linoleate)、油酸、液體或 半固體低/中等粘稠聚乙二醇(例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600)、聚氧 乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇單辛酸酯(propylene glycol morioc￡ipryl￡ite)、胃二酉享酉旨、—云力·(refined animal derived oil)、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖單硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、甘油三醋 酸酯(tracetin)、檸檬酸三乙酯，或其混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述載體為脂質(親脂性)載體。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述載體選自下列脂質(親脂性)載體乙?；?甘油單酯、玉米油甘油酯、中鏈甘油三酯、中鏈偏甘油酯、辛酸-癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/ 亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、油酸乙酯、甘 油單/ 二油酸酯、甘油單亞油酸酯、聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油亞油酸酯、 油酸、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、精制動 物衍生油、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖單硬脂酸酯或其混合物。本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其中增稠劑選自半固體高粘稠或固體聚乙二醇 (例如聚乙二醇1000至20000)，優(yōu)選聚乙二醇1000至6000，優(yōu)選聚乙二醇4000，或形成油 凝膠(oleogel forming)的賦形劑，例如膠態(tài)二氧化硅或膨潤土，或高粘度的親脂性或兩親 性賦形劑，例如蜂蠟、甘油單硬脂酸酯、氫化植物油、部分氫化植物油或硬脂。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，增稠劑選自形成油凝膠的賦形劑，例如膠態(tài)二 氧化硅或膨潤土，或高粘度的親脂性或兩親性賦形劑，例如蜂蠟、甘油單硬脂酸酯、氫化植 物油、部分氫化植物油或硬脂。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述制劑還包含助流劑/增溶劑。本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其中助流劑/增溶劑選自卵磷脂。本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其包含3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚滿酮-單乙磺酸鹽在中鏈甘油三酯、硬脂和卵磷脂中的粘稠懸浮液。本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其進一步包含一種或多種聚乙二醇甘油和/或增 溶劑，例如月桂酰基聚乙二醇甘油酯(lauroyl macrogolglycerides)、亞油酰基聚乙二醇 甘油酯(linoleoyl macrogolglycerides)、聚乙二醇甘油癸?；锼狨ァ⒕垡叶几视蛠?油酸酯、油酰基聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogolglycerides)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙 烯氫化蓖麻油、聚山梨酸酯及丙二醇單月桂酸酯。
本發(fā)明的另一方面為上述制劑，其中聚乙二醇甘油選自聚乙二醇甘油羥基硬脂酸 酉旨(macrogolglycerol hydrocystearate)或聚乙二酉享甘油菌麻酉享酸酉旨(macrogolglyceol ricinoleate)。本發(fā)明的另一方面為包含膠囊殼與膠囊制劑的膠囊，其特征在于膠囊制劑包含上 述制劑。本發(fā)明的另一方面為上述膠囊，其特征在于膠囊為軟明膠膠囊。本發(fā)明的另一方面為上述膠囊，其特征在于膠囊殼包含甘油作為增塑劑。本發(fā)明的另一方面為包含膠囊殼與膠囊制劑的膠囊，其特征在于膠囊制劑包含上 述制劑，以及膠囊為硬明膠或羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊、聚乙烯醇聚合物膠囊或普魯 蘭膠囊(pullulan capsule)，任選具有封口 (sealing)或密封帶(banding)。本發(fā)明的另一方面為上文所定義的制劑或上文所定義的膠囊，其用作藥物。本發(fā)明的另一方面為上文所定義的制劑或上文所定義的膠囊，其用作具有抗增殖 活性的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面為上文所定義的制劑或上文所定義的膠囊，其用于治療選自腫 瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理學病癥及纖維變性疾病的疾病或病癥。本發(fā)明的另一方面為上文所定義的制劑或上文所定義的膠囊在制備藥物中的用 途，所述藥物用于治療選自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理學病癥及纖維 變性疾病的疾病或病癥。本發(fā)明的另一方面為一種治療和/或預防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選 自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理學病癥及纖維變性疾病，其特征在于每 日一次或數(shù)次向患者口服給藥有效量的上文所定義的制劑或上文所定義的膠囊。本發(fā)明的另一方面為上文所定義的制劑或上文所定義的膠囊，其以0. 1毫克至20 毫克活性物質/kg體重，優(yōu)選0. 5毫克至4毫克活性物質/kg體重的劑量范圍使用。本發(fā)明的另一方面為適于包裝膠囊的玻璃容器或柔性/硬質塑料容器，其包含一 個或多個上文所定義的膠囊。本發(fā)明的另一方面為適于包裝膠囊的鋁袋或雙重多袋，其包含一個或多個上文所 定義的膠囊。本發(fā)明的另一方面為適于包裝膠囊的塑料(例如pvc、pvdc或Adar )泡罩包裝， 其包含一個或多個上文所定義的膠囊，任選使用鋁袋的外包裝。本發(fā)明的另一方面為適于包裝膠囊的鋁泡罩包裝，其包含一個或多個上文所定義 的膠囊。


圖1-軟明膠膠囊㈧與脂質懸浮液制劑⑶在不同相對濕度條件(r. H.，以％表 示)下因吸潮的質量增加(Dm，以％表示)。圖2-所使用卵磷脂的量對軟明膠膠囊隨時間(以分鐘表示)的體外溶出行為(以 溶出％表示)的影響。㈧優(yōu)選30%量的卵磷脂，⑶優(yōu)選75%量的卵磷脂，(C)優(yōu)選90% 量的卵磷脂，(D)優(yōu)選量的卵磷脂(等于100%), (E)優(yōu)選200%量的卵磷脂，(F)0%卵磷脂。
圖3-硬脂的熔程(melting range)對軟明膠膠囊隨時間(以分鐘表示)的體外 溶出行為(以溶出％表示)的影響。(A)33°C -40°C的熔程，(B)400C _44°C的熔程。圖4-在大鼠中經(jīng)M小時測定活性物質的水溶液⑶與不同載體體系(PI、P2及 P3)中的絕對生物利用度(以BA%表示)的比較-誤差棒表示標準偏差。發(fā)明詳述已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)包含液體制劑的軟明膠膠囊滿足對于使用藥物 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽進行治療所需劑量范圍的充分生物利 用度的要求，所述液體制劑包含3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲 基-氨基)_苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽在中鏈 甘油三酯、硬脂和卵磷脂中的粘稠懸浮液。該液體制劑由所述活性物質的脂質懸浮液組成。含有脂質懸浮液的此類軟明膠膠囊的優(yōu)點為水不太可能被吸收至制劑中。該劑型 被分成三個不同部分(Compartments)JP (a)親水性膠囊殼，和(b)疏水性載體系統(tǒng)，(c) 懸浮于該疏水性載體體系中的活性物質的輕微吸濕性粉末。由于環(huán)境水份，故水含量可在 這些不同部分內變化。其會擴散遷移，直到達成平衡狀態(tài)。水含量可影響藥品的不同性質， 如活性物質的化學穩(wěn)定性(主要經(jīng)由水解作用)或膠囊殼的彈性。本發(fā)明體系中的水吸 收主要是在膠囊殼中。這可由水蒸氣吸收實驗，以及質量增加與膠囊軟化的關聯(lián)性而證實 (示于圖1中)。吸水率不會進一步影響藥物的化學穩(wěn)定性。其由本發(fā)明體系的在70°C下 1個月的壓力穩(wěn)定性研究，以及由長期(3年)與加速(6個月)穩(wěn)定性研究結果而確認。另外，研究已證實當儲存于緊密包裝材料中時，本發(fā)明的膠囊沒有質量增加或粘 附問題。因此，關于該膠囊的建議包裝為例如alu/alu泡罩包裝與HDPE瓶。一般而言，軟明膠膠囊具有膠囊殼，其由明膠、一種或多種增塑劑，特別是甘油，任 選其它輔助物質如染料、著色劑顏料、矯味劑、糖、寡糖或多糖制成，和膠囊制劑(或膠囊填 充物)，其含有溶劑、佐劑及一或多種藥理學活性的物質。此處所用術語明膠不僅包括如歐 洲藥典中的未改性明膠，而且也包含改性明膠(如琥珀酸化的明膠)。如前文所述，本發(fā)明涉及活性物質3-Z-[l44-(N-((4-甲基-哌嗪基)_甲基 羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺 酸鹽的脂質懸浮液制劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，活性物質3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌 嗪-1-基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)_苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚滿酮-單乙磺酸鹽的脂質懸浮液制劑包含3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)_甲 基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙 磺酸鹽在脂質載體、增稠劑和助流劑/增溶劑中的粘稠懸浮液。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，3-Z-[l44-(N-((4-甲基-哌嗪基)_甲 基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙 磺酸鹽的量占該脂質懸浮液制劑的1至90重量％，優(yōu)選10至50%。為避免上述物理穩(wěn)定性問題，如重結晶作用或顆粒生長，活性物質必須為完全不 溶或溶于載體中。親脂性、親水性及兩親性賦形劑與混合物的溶解度篩選揭示了用于配制 上述脂質懸浮液的多種可能載體。本發(fā)明脂質懸浮液的這些脂質載體的選擇代表了本發(fā)明的方面。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，對于活性物質3-Z- [1-(4- (N- ((4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚滿酮-單乙磺酸鹽的適宜載體或載體成份為乙?；视蛦熙ァ⒂衩子透视王?、油酸乙酯、 甘油單/ 二油酸酯、甘油單亞油酸酯、聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油亞油酸 酯、中鏈偏甘油酯、中鏈甘油三酯、辛酸-癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯、辛 酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、油酸聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯 氫化蓖麻油、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、精制動物衍生油、精制大豆油、精制植物 油、山梨聚糖單硬脂酸酯、甘油三醋酸酯、檸檬酸三乙酯，或其混合物。穩(wěn)定性問題如活性物質的水解性降解，也可因親水性載體成份所造成。因此，以親 水性聚乙二醇為基礎的載體體系一般比疏水性載體(如脂質載體)的穩(wěn)定性更差。根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的脂質載體為中鏈甘油三酯。其含量為脂質懸浮液制劑 的1至90重量％，優(yōu)選10至70%。適宜的中鏈甘油三酯可為市售產品Miglyol 812 、 Miglyol 810 、Miglyol 818 、Miglyol 829 或 Miglyol 840 。增稠劑調整懸浮液的粘度。它穩(wěn)定懸浮液體系，確保最優(yōu)加工，且保證充足膠囊品 質，尤其是就內含物均勻性或溶出行為而言。在一個優(yōu)選實施方案中，用于本發(fā)明的適宜的 增稠劑形成油凝膠的賦形劑，例如膠態(tài)二氧化硅或膨潤土，或高粘度的親脂性或兩親性賦 形劑，例如蜂蠟、甘油單硬脂酸酯、氫化植物油、部分氫化植物油或硬脂。上述懸浮液制劑中，最優(yōu)選的增稠劑為硬脂(hard fat)。其含量優(yōu)選為懸浮液制 劑的1至30重量％，最優(yōu)選10至30重量％。最適宜的硬脂具有30°C至44°C的熔程，最優(yōu) 選 33°C至 40°C 的熔程。適宜的商購產品為Geiueire 33/OUWitepsol W35 或sQftisan 378。硬脂的最適合熔程的測定如圖3所示如下進行，通過測量硬脂的熔程對體外溶出行為 隨時間的影響。卵磷脂是在軟明膠膠囊中載體-體系的常用賦形劑。其在膠囊化期間作為高濃 縮懸浮液的助流劑使用，預防導管與泵的堵塞，并確保經(jīng)膠囊化制劑的高品質均勻性。此 外，卵磷脂作為表面活性劑，其可在藥物吸收的體外溶出測試以及體內測試期間，改善制 劑-液滴的分布。而且，也可改善活性物質晶體的潤濕程度。適宜的卵磷脂可為市售產品 Topcithin 。已令人^C訝地發(fā)現(xiàn)，達到一定含量的卵磷脂可用以改善成品膠囊的溶出行為。體 外溶出測試期間，過度的量沒有顯示額外的益處，如圖2所示。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，卵磷脂的量占脂質懸浮液制劑的0. 1至10重 量，最優(yōu)選0. 25至2.5%。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及活性物質3-Z- [1-(4- (N- (甲基-哌 嗪-1-基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰 基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的脂質懸浮液制劑，其包含3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌 嗪-1-基)_甲基羰基)-N-甲基-氨基)_苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰 基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽在中鏈甘油三酯、硬脂、卵磷脂以及一種或多種聚乙二醇 甘油(macrogolglycerols),例如聚乙二醇甘油_輕基硬月旨酸酉旨(macrogolglycerol—hydroxystearate)(如以名稱Eumulgin HRE 40PH銷售)或聚乙二醇甘油-蓖麻醇酸酯 (macrogolglycerol-ricinoleate)(也稱為聚氧乙烯蓖麻油，如以名稱Cremophor EL、 Cremophor RH40 或Eumulgin RO 35PH 銷售)中的粘稠懸浮液。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，聚乙二醇甘油的量占脂質懸浮液制劑的0. 1至 50重量％，最優(yōu)選0.3至10%。三種載體體系(親水性P3、親脂性P1，及具有表面活性劑的親脂性P2半固體懸 浮液制劑，如前所述)在非臨床研究中測試了生物利用度，且確認其全部可作為活性物質 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽口服劑型的適合選項。但是，由于生物利用度的緣故，由圖4所示結果可知，優(yōu)選包含 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽在中鏈甘油三酯、硬脂和卵磷脂中的 粘稠懸浮液的脂質(親脂性)懸浮液制劑。因此，圖4是在大鼠中經(jīng)M小時測定本發(fā)明活性物質的水溶液( 相對于不同載 體體系(P1、P2和P3)中的絕對生物利用度(以BA%表示)的比較結果。實驗描述于下文。因此，圖4顯示關于根據(jù)本發(fā)明活性物質的水溶液( 對不同載體系統(tǒng)(P1、P2及 P3)在大鼠中經(jīng)測試M小時的絕對生物利用度(BA，以％表示)的比較結果。實驗在下文 描述。下表示出了測試載體體系的成分(半固體懸浮液制劑)。
權利要求
1.活性物質3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯 胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的制劑，其包含所述活 性物質的懸浮液。
2.權利要求1的制劑，其中所述活性物質的懸浮液為包含載體與增稠劑的 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯 基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的粘稠懸浮液。
3.權利要求2的制劑，其中所述載體選自乙酰化甘油單酯、玉米油甘油酯、油酸乙酯、 甘油單/ 二油酸酯、甘油單亞油酸酯、甘油、聚乙二醇甘油癸?；锼狨?、聚乙二醇甘油亞 油酸酯、中鏈偏甘油酯、中鏈甘油三酯、辛酸-癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三 酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯、油酸、液體或半固體低/中 等粘稠聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂 酸酯、精制動物衍生油、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖單硬脂酸酯、甘油三醋酸酯、檸 檬酸三乙酯，或其混合物。
4.權利要求2的制劑，其中增稠劑選自半固體高粘稠或固體聚乙二醇、形成油凝膠的 賦形劑、高粘度的親脂性或兩親性賦形劑，和硬脂。
5.權利要求2的制劑，其中所述載體為脂質(親脂性)載體。
6.權利要求2的制劑，其進一步包含助流劑/增溶劑。
7.權利要求6的制劑，其中所述助流劑/增溶劑選自卵磷脂。
8.權利要求7的制劑，其包含3-Z-[ 1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰 基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸 鹽在中鏈甘油三酯、硬脂和卵磷脂中的粘稠懸浮液。
9.權利要求1至8中任一項的制劑，其進一步包含一種或多種聚乙二醇甘油和/或增 溶劑。
10.權利要求9的制劑，其中所述聚乙二醇甘油選自聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯或聚 乙二醇甘油蓖麻醇酸酯。
11.包含膠囊殼與膠囊制劑的膠囊，其特征在于所述膠囊制劑包含權利要求1至10中 任一項的制劑。
12.權利要求11的膠囊，其特征在于所述膠囊為軟明膠膠囊。
13.權利要求11的膠囊，其特征在于所述膠囊殼包含甘油作為增塑劑。
14.權利要求11的膠囊，其特征在于所述膠囊為硬明膠膠囊或羥丙基甲基纖維素 (HPMC)膠囊、聚乙烯醇聚合物膠囊或普魯蘭膠囊，任選地具有封口或密封帶。
15.權利要求1至10中任一項的制劑或權利要求11至14中任一項的膠囊，其用作藥物。
16.權利要求1至10中任一項的制劑或權利要求11至14中任一項的膠囊，其用作具 有抗增殖活性的藥物組合物。
17.權利要求1至10中任一項的制劑或權利要求11至14中任一項的膠囊，其用于治 療選自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理學病癥及纖維變性疾病的疾病或病癥。
18.權利要求1至10中任一項的制劑或權利要求11至14中任一項的膠囊在制備用于治療選自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理學病癥及纖維變性疾病的疾病或 病癥的藥物中的用途。
19.治療和/或預防選自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理學病癥及纖 維變性疾病的疾病或病癥的方法，其特征在于每日一次或數(shù)次向患者口服給藥有效量的權 利要求1至10中任一項的制劑或權利要求11至14中任一項的膠囊。
20.權利要求1至10中任一項的制劑或權利要求11至14中任一項的膠囊，其以0.1 毫克至20毫克活性物質/kg體重的劑量范圍使用。
21.適于包裝膠囊的玻璃容器或柔性/硬質塑料容器，其含有一種或多種權利要求11 至14中任一項的膠囊。
22.適于包裝膠囊的任選具有鋁外包裝的塑料泡罩包裝或鋁泡罩包裝，其含有一種或 多種權利要求11至14中任一項的膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚滿酮-單乙磺酸鹽的懸浮液制劑，含有該懸浮液制劑的膠囊藥物劑型，制備該懸浮液制劑的方法，制備包含該懸浮液制劑的膠囊的方法，以及用于最終膠囊的包裝材料。
文檔編號A61K47/14GK102056598SQ200980121067
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月4日 優(yōu)先權日2008年6月6日
發(fā)明者托馬斯·博克, 沃納·布羅克斯, 羅曼·梅瑟施密德, 魯?shù)婪颉べe德 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司