專(zhuān)利名稱(chēng)：制備藥物組合物的連續(xù)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)固體口服劑型藥物組合物的連續(xù)方法。該連續(xù)方法的特征在于 采用設(shè)備流水線(xiàn)，所述設(shè)備流水線(xiàn)包括壓出機(jī)、研磨機(jī)、混料機(jī)以及其它設(shè)備。利用各 種輸送手段將藥物成分從一個(gè)設(shè)備輸送到另一個(gè)設(shè)備。
背景技術(shù)：
口服藥物產(chǎn)品，例如片劑和膠囊通常以批量加工的方式生產(chǎn)。這意味著在相同 的生產(chǎn)周期中，藥物產(chǎn)品按照單一的生產(chǎn)順序生產(chǎn)?？偟纳a(chǎn)方法包括一系列的單元操 作。所述操作可以包括，例如混合、制粒、粉碎和制片。與其它生產(chǎn)技術(shù)相比，批量加 工可能導(dǎo)致產(chǎn)出質(zhì)量/數(shù)量低、靈活性較差并且勞動(dòng)成本較高。相反，連續(xù)生產(chǎn)可以允許以單一連續(xù)的方式從原料生產(chǎn)終產(chǎn)品，例如將產(chǎn)出維 持在恒定的速率。連續(xù)生產(chǎn)通常用于非制藥工業(yè)，例如化學(xué)、食品和電子工業(yè)。本發(fā)明的特征在于在一個(gè)單向的、完全自動(dòng)化的連續(xù)方法中生產(chǎn)固體口服劑 型，該方法既可以處理非常小的批量，也可以處理非常大的批量。本發(fā)明方法的特征是 使用壓出機(jī)作為連續(xù)的濕法制粒機(jī)和/或連續(xù)的熔融制粒機(jī)。壓出機(jī)的使用避免了單獨(dú) 的單元操作，例如混合、制粒和干燥。與壓出機(jī)同在流水線(xiàn)上的可以是例如連續(xù)混料機(jī) 以及壓片機(jī)或膠囊機(jī)。因此，本發(fā)明的結(jié)果是將一系列獨(dú)立的單元操作串聯(lián)成一個(gè)單一 的設(shè)備流水線(xiàn)，該流水線(xiàn)以原料開(kāi)始并且以固體口服劑型結(jié)束。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種制備固體口服劑型的連續(xù)生產(chǎn)方法。該方法的特征是使用壓出 機(jī)與研磨機(jī)、混料機(jī)和壓片機(jī)或膠囊機(jī)的流水線(xiàn)。將制藥原料，例如治療性化合物和可 藥用賦形劑加入到壓出機(jī)中進(jìn)行制粒。壓出機(jī)可以是設(shè)計(jì)用于熔融制?；驖穹ㄖ屏５男?式。將壓出的產(chǎn)物，即，壓出物輸送到任選的冷卻塔中。冷卻塔將壓出物冷卻并使其進(jìn) 一步硬化。在冷卻后，可將壓出物輸送到流水研磨機(jī)中研磨成顆粒。然后可將顆粒進(jìn)一 步用可藥用賦形劑進(jìn)行加工以形成適于壓片、制備膠囊或制成其它固體口服劑型例如小 藥袋的混合物。整個(gè)方法是一個(gè)單一的連續(xù)方法，其使用輸送手段將原料從一個(gè)單元操 作設(shè)備輸送到下一個(gè)設(shè)備。特別有用的輸送手段是重力。應(yīng)當(dāng)理解，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和隨后的權(quán)利要求書(shū)中，除非上下文中另有要求，用 語(yǔ)“包括”或其變化形式例如“包含”或“含有”意指涵蓋所述的整數(shù)或步驟或一組整 數(shù)或步驟。附圖概述將附圖引入說(shuō)明書(shū)并作為說(shuō)明書(shū)的一部分，其舉例說(shuō)明了本發(fā)明的一個(gè)示例性 的實(shí)施方案。

圖1描述了將單元操作設(shè)備連接形成適于連續(xù)生產(chǎn)的設(shè)備流水線(xiàn)10的示意圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及在單一的設(shè)備流水線(xiàn)中從原料制備固體口服劑型藥物組合物的連續(xù) 方法。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“單元操作”是指在批量加工中所用的生產(chǎn)藥物產(chǎn)品的步驟或 方法。單元操作的例子包括但不限于稱(chēng)重、混料、混合、制粒、干燥、粉碎、研磨、 包衣、制片、壓縮、包膠囊、過(guò)篩、壓紋、沖壓、包裝。當(dāng)在批量加工中進(jìn)行時(shí)，所述 單元操作可通過(guò)單個(gè)或組合的單元操作設(shè)備來(lái)完成。例如，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的 帶式混料機(jī)是用于混合的單元操作設(shè)備的例子。本文所用的術(shù)語(yǔ)“設(shè)備流水線(xiàn)”是指多個(gè)連在一起的單個(gè)且獨(dú)立的單元操作設(shè) 備。單個(gè)的單元操作設(shè)備以這樣的方式相互連接制藥物質(zhì)(即原料、中間藥物產(chǎn)品以 及最終藥物產(chǎn)品)連續(xù)地從一個(gè)單元操作設(shè)備輸送到下一個(gè)單元操作設(shè)備而無(wú)需設(shè)備操 作人員的任何強(qiáng)制性干預(yù)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“輸送手段”是指能夠?qū)⒅扑幊煞謴脑O(shè)備流水線(xiàn)的一個(gè)設(shè)備輸 送到另一個(gè)設(shè)備的任何手段以及實(shí)現(xiàn)所述輸送所需的任何設(shè)備例如管道或輸送帶。輸送 手段的實(shí)例包括但不限于真空、重力、傳送帶、振動(dòng)式皮帶和斗帶。輸送手段不包括采 用設(shè)備流水線(xiàn)操作人員的任何干預(yù)或幫助。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指含有準(zhǔn)備施用給哺乳動(dòng)物例如人用于預(yù) 防、治療或控制影響哺乳動(dòng)物的特定疾病或病癥的治療性化合物的混合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適于與哺乳動(dòng) 物、尤其是人的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)以及其它有問(wèn)題的并發(fā) 癥、具有合理的受益/危險(xiǎn)比的化合物、材料、組合物和/或劑型。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療性化合物”是指任何具有治療或藥理學(xué)作用并且適于在 組合物、特別是適于口服給藥的組合物中對(duì)哺乳動(dòng)物例如人施用的任何化合物、物質(zhì)、 藥物、藥品或活性成分。在本發(fā)明中，治療性化合物既可以是單個(gè)的治療性化合物，也 可以是聯(lián)用的多種治療性化合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，治療性化合物以治療有效量或濃度存在。所述治療 有效量或濃度是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，并且所述的量或濃度隨著所用的治療性化 合物以及所針對(duì)的適應(yīng)癥而改變。例如，根據(jù)本發(fā)明，治療性化合物的存在量可以為組 合物重量的約0.05%至約99% (重量)。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療性化合物可以以組合 物重量的約10%至約95% (重量)存在?？伤幱觅x形劑的例子包括但不限于釋放阻滯劑、增塑劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn) 滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多的勞動(dòng)即可根 據(jù)固體口服劑型所需的特定性能通過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)來(lái)選擇一種或多種上述的賦形劑。各種 賦形劑的用量可以在本領(lǐng)域的常規(guī)范圍內(nèi)變化。在以下文獻(xiàn)中公開(kāi)了用于配制口服劑型 的技術(shù)和賦形劑，這些文獻(xiàn)均引入本文作為參考。參見(jiàn)The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 4 版，Rowe 等人編，American Pharmaceuticals Association(2003)； 禾口 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20 版，Gennaro 編，Lippincott Williams&Wilkins (2003)。可藥用崩解劑的例子包括但不限于淀粉；粘土；纖維素；藻酸鹽；樹(shù)膠； 交聯(lián)的聚合物，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚維酮，例如International Specialty Products (Wayne, NJ)的LYPLASDONE XL ；交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉，例如FMC的AC-D卜SOL ；以及交聯(lián)的羧基甲基纖維素鈣；大豆多糖；和瓜兒膠。崩解劑的存在量可以為組合物重量的約0%至約10% (重量)。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解 劑的存在量為組合物重量的約0.1%至約1.5% (重量)?？伤幱谜澈蟿┑膶?shí)例包括但不限于，淀粉；纖維素及其衍生物，例如，微晶纖 維素，例如FMC (Philadelphia，PA)的AVICEL PH、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙 甲基纖維素 METHOCEL，來(lái)自 Dow Chemical Corp. (Midland，MI)；蔗糖；葡萄糖；玉
米糖漿；多糖；和明膠。粘合劑的存在量可以為組合物重量的約0%至約50% (重量)， 例如10-40% (重量)?？伤幱脻?rùn)滑劑和可藥用助流劑的實(shí)例包括但不限于，膠態(tài)二氧化硅、三硅酸 鎂、淀粉、滑石粉、磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙 二醇、粉末纖維素和微晶纖維素。潤(rùn)滑劑的存在量可以為組合物重量的0%至約10% (重 量)。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑的存在量為組合物重量的約0.1%至約1.5% (重量)。 助流劑的存在量可以為約0.1%至約10% (重量)?？伤幱锰畛鋭┖涂伤幱孟♂寗┑膶?shí)例包括但不限于糖粉、可壓性糖粉、葡萄糖 結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、山梨醇、蔗糖和滑 石粉。填充劑和/或稀釋劑的存在量可以為例如組合物重量的約15%至約40% (重量)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“原料”指治療性化合物、可藥用可藥用賦形劑或它們的混合 物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“最終產(chǎn)品”是指固體口服劑型。固體口服劑型的實(shí)例包括但 不限于片劑、丸劑、錠劑、囊形片、膠囊或小藥袋。本發(fā)明的方法利用設(shè)備流水線(xiàn)，所述設(shè)備流水線(xiàn)的特征在于將進(jìn)行單元操作的 各個(gè)設(shè)備通過(guò)輸送手段連接在一起。將原料引入到設(shè)備流水線(xiàn)中，最后產(chǎn)出的是最終產(chǎn)品。圖1顯示了一種示例性的設(shè)備流水線(xiàn)10，其具有6個(gè)用于進(jìn)行不同單元操作的設(shè) 備。各個(gè)設(shè)備均具有入口和出口。除了第一個(gè)設(shè)備外，各個(gè)設(shè)備的出口均靠近下一個(gè)設(shè) 備的入口，從而可以用輸送手段將物料從一個(gè)設(shè)備輸送到下一個(gè)設(shè)備。本發(fā)明方法的中心設(shè)備是壓出機(jī)。通常，壓出機(jī)包括一個(gè)或多個(gè)在固定桶內(nèi)的 旋轉(zhuǎn)螺桿，在桶的一端任選地具有一個(gè)沖模。在整個(gè)螺桿長(zhǎng)度上，通過(guò)螺桿在桶內(nèi)的旋 轉(zhuǎn)對(duì)物料(例如，治療性化合物、釋放阻滯劑以及任何其它所需的賦形劑)進(jìn)行分配捏合。從概念上講，壓出機(jī)可分成至少三個(gè)區(qū)進(jìn)料區(qū)；加熱區(qū)和計(jì)量區(qū)。在進(jìn)料 區(qū)，將原料從例如加料斗進(jìn)料到壓出機(jī)中。在加熱區(qū)，將原料加熱至一定的溫度。在加 熱區(qū)之后是計(jì)量區(qū)，混合的物料在該區(qū)通過(guò)任選的沖模壓出成特定的形狀，例如顆?；?面條。特別適用于本發(fā)明的壓出機(jī)類(lèi)型是單螺桿、雙螺桿和多螺桿壓出機(jī)，任選地配制 有捏合槳。適于本發(fā)明的壓出機(jī)可以通過(guò)商業(yè)途徑從Leistriz或ThermoPrism獲得。例 如，每小時(shí)混合IOOkg物料的50mm雙螺桿壓出機(jī)可能是合適的。在圖1中，壓出機(jī)如 20所示。根據(jù)壓出機(jī)20的設(shè)計(jì)以及壓出機(jī)20中所存在的加工助劑的類(lèi)型，可用壓出機(jī)進(jìn) 行熔融制?；驖穹ㄖ屏?。例如，熔融制?？赡苓m用于潮濕敏感性治療性化合物或需要高 治療濃度或載量的最終產(chǎn)品。濕法制?？赡苓m用于熱不穩(wěn)定性治療性化合物。當(dāng)需要濕法制粒時(shí)，可向壓出機(jī)中加入制粒液體例如水。位于設(shè)備流水線(xiàn)10上游(即位于前部，原料首先由此進(jìn)入設(shè)備流水線(xiàn))的是任 選的用于預(yù)混合的連續(xù)混料機(jī)。在進(jìn)入到壓出機(jī)20之前，可將原料例如治療性化合物和至少一種可藥用賦形劑 首先用連續(xù)混料機(jī)10預(yù)混合。例如，如果治療性化合物和可藥用賦形劑的需要量太少以 至于壓出機(jī)的進(jìn)料器無(wú)法精確進(jìn)料或以低速率進(jìn)行度量，則可能需要用連續(xù)混料機(jī)進(jìn)行 預(yù)混合。預(yù)混合可能有助于下游生產(chǎn)的另一種情況是當(dāng)壓出機(jī)的速率被設(shè)定在低于每小 時(shí)1克時(shí)。進(jìn)行預(yù)混合步驟使得可以將混合物脹大。此外，如果治療性化合物和可藥用 賦形劑是流動(dòng)性很差的物質(zhì)例如微粉化的物質(zhì)時(shí)，預(yù)混合可能是適合的。如圖1所示，在壓出機(jī)20之后是任選的冷卻塔30。冷卻塔30可用于對(duì)潮濕不 穩(wěn)定的治療性化合物。此外，如果從壓出機(jī)20形成治療性化合物和可藥用賦形劑的固體 分散體，則可以使用冷卻塔30。示例性的冷卻塔30可以配有帶式輸送機(jī)并進(jìn)行風(fēng)扇冷卻 或冷水冷卻?；蛘撸鋮s塔30可以包括螺旋輸送機(jī)以允許更小的步調(diào)。具體的冷卻塔類(lèi)型的 選擇是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。選擇時(shí)所要考慮的因素包括待冷卻的熱物料的熱容 量以及所述物料待冷卻的速度。在冷卻塔30之后，或者如果不使用冷卻塔的話(huà)直接在熔融壓出機(jī)20之后，是研 磨機(jī)40。研磨機(jī)40將現(xiàn)有的壓出物研磨至特定的粒度，例如50至150微米。在研磨機(jī) 內(nèi)停留的時(shí)間可以是任何能夠獲得所需粒度的適宜時(shí)間，例如5分鐘或更少。在研磨后，可在用于最后混合的連續(xù)混料機(jī)50中向壓出物中任選地?fù)饺肫渌?藥用賦形劑。適于該單元操作的可藥用賦形劑包括但不僅限于助流劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。在 連續(xù)混料機(jī)中的停留時(shí)間可以是例如5至10分鐘，轉(zhuǎn)速為lOrpm。在圖1的示例性設(shè)備流水線(xiàn)10中的下一個(gè)設(shè)備是壓片機(jī)60。本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員已知的任何類(lèi)型的壓片機(jī)均可用于本發(fā)明。所述壓片機(jī)的實(shí)例包括但不限于低速或高 速壓片機(jī)、單層/雙層或多層壓片機(jī)，以及片中片壓片機(jī)。壓片機(jī)采用2至90kN的壓力 來(lái)壓縮磨碎的物料。或者，可用膠囊機(jī)代替壓片機(jī)60來(lái)形成膠囊。膠囊機(jī)的實(shí)例包括但不限于真空、重力或排量型膠囊機(jī)?？稍谑纠栽O(shè)備流水線(xiàn)上應(yīng)用的示例性方法包括如下步驟。取決于生產(chǎn)方法的 具體情況，下列任何步驟、單元操作均可以是任選的。(a)在連續(xù)混料機(jī)中，由原料混合物、即治療性化合物和至少一種可藥用賦形劑 形成預(yù)混物，或者直接將原料進(jìn)料至壓出機(jī)；(b)在壓出機(jī)中將原料合并或制粒形成團(tuán)塊或固體分散體；(c)將團(tuán)塊或固體分散體壓出形成壓出物；(d)將壓出物在冷卻塔中冷卻；(e)將壓出物研磨成微?；蝾w粒；(f)在混料機(jī)中將微粒與至少一種另外的可藥用賦形劑合并形成混合物；和(g)用壓片機(jī)或膠囊機(jī)設(shè)備將混合物制成最終的固體口服劑型。
由于原料要在各單元操作設(shè)備中輸送，通過(guò)輸送手段將物料從一個(gè)設(shè)備輸送到 下一個(gè)設(shè)備。連續(xù)方法的最終結(jié)果是，可以在設(shè)備流水線(xiàn)的上游進(jìn)料原料并在下游生產(chǎn)出固 體口服劑型。以下實(shí)施例是說(shuō)明性的，并非用于限定本文所述發(fā)明的范圍。所述實(shí)施例僅僅 是建議一種實(shí)施本發(fā)明的方法。例如，示例性的設(shè)備流水線(xiàn)可包括如下設(shè)備雙螺桿壓出機(jī)；流水研磨機(jī)；帶 式混料機(jī)；和旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(最后的固體口服劑型設(shè)備)?？蓪⒃?，例如治療性化合物、 粘合劑和崩解劑直接進(jìn)料至雙螺桿壓出機(jī)中，所述壓出機(jī)將原料混合并壓出壓出物。壓 出機(jī)的輸出部分可以置于流水研磨機(jī)的入口附近，從而可以使壓出物利用重力落入流水 研磨機(jī)的入口。同樣，磨碎的微粒也利用重力直接從研磨機(jī)的出口進(jìn)料至帶式混料機(jī)的 加料斗中。還可以向加料斗中加入其它可藥用賦形劑例如潤(rùn)滑劑和粘合劑。充分混合 后，可將混合的物料再次利用重力進(jìn)料至旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的加料斗內(nèi)來(lái)壓制片劑。應(yīng)當(dāng)理解，雖然結(jié)合詳細(xì)的說(shuō)明對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但以上描述是用來(lái)舉例 說(shuō)明而不是限定本發(fā)明的范圍的，本發(fā)明的范圍由以下的權(quán)利要求來(lái)確定。其它的方 面、優(yōu)點(diǎn)和變化均在所述權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)固體口服劑型的連續(xù)方法，包括如下步驟將至少一種治療性化合物和 至少一種可藥用成分加入壓出機(jī)中；將治療性化合物和所述的至少一種可藥用成分混合 形成混合物；將混合物從壓出機(jī)中壓出；用第一種輸送手段將壓出物從壓出機(jī)輸送至研 磨機(jī)；將壓出物研磨成顆粒；用第二種輸送手段將顆粒輸送至混料機(jī)；用第三種輸送手 段將混合后的顆粒輸送至最后的固體口服劑型設(shè)備中。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的第一種輸送手段是重力。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中采用熔融制粒法將治療性化合物和至少一種 可藥用成分混合。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中采用濕法制粒法將治療性化合物和至少一種 可藥用成分混合。
5.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，還包括將壓出物在冷卻塔中冷卻。
6.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，還包括在加入到壓出機(jī)中之前將治療性化合物和 可藥用賦形劑混合形成預(yù)混物。
7.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中最后的固體口服劑型設(shè)備是壓片機(jī)。
8.權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的方法，其中最后的固體口服劑型設(shè)備是膠囊機(jī)。
全文摘要
在設(shè)備流水線(xiàn)中生產(chǎn)固體口服劑型的方法，所述設(shè)備流水線(xiàn)包括多個(gè)用于單元操作例如混合、壓出、冷卻、研磨和成品的設(shè)備。所述設(shè)備流水線(xiàn)中的設(shè)備使得可以利用例如重力、真空、輸送帶等輸送手段將原料以及中間加工物料從一個(gè)設(shè)備輸送到下一個(gè)設(shè)備。
文檔編號(hào)A61J3/10GK102014846SQ200980115355
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者A·T·M·塞拉朱廷, J·P·拉克什曼, J·科瓦爾斯基, M·瓦桑塔瓦達(dá), 童偉勤 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司