專利名稱：取代的吲哚衍生物的制作方法
取代的吲哚衍生物本發(fā)明涉及取代的吲哚衍生物、制備其的方法、包含這些化合物的醫(yī)藥產(chǎn)品和 取代的吲哚衍生物用于制備醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。十七肽(heptadecapeptide)痛敏肽為ORL1 (阿片受體樣)受體的內(nèi)源性配體 (Meunier等，Nature 377，1995，ρ.532-535),其屬于阿片受體家族，被發(fā)現(xiàn)在腦和脊髓 的許多區(qū)域并對ORLl受體具有高度親和力。ORLl受體與μ、κ和δ阿片受體是同 源的，痛敏肽的氨基酸序列與那些已知的阿片肽有很強(qiáng)的相似性。由痛敏肽誘導(dǎo)的受體 活化通過與GlA)蛋白偶合導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用(Meunier等，Nature 377，1995， ρ.532-535)。用于腦室內(nèi)(intercerebroventicular)后，痛敏肽在各種動(dòng)物模型中都展現(xiàn)出 促感受傷害(pronociceptive)和痛覺過敏活性(Reinscheid 等，Science 270, 1995, p.792-794)。這些發(fā)現(xiàn)可被解釋為應(yīng)激誘導(dǎo)的痛覺缺失的抑制作用(Mogil等， Neuroscience 75, 1996，p.333_337)。痛敏肽的抗焦慮活性也可在此聯(lián)系中被證明(Jenck 等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。另一方面，在各種動(dòng)物模型中也可證明痛敏肽的抗感受傷害(antinociceptive)作 用，特別是在鞘內(nèi)應(yīng)用之后。痛敏肽在各種疼痛模型中具有抗感受傷害的作用，如在小 鼠甩尾測試(tail flick test)中(King 等，Neurosci丄ett.，223，1997，113-116)。在神經(jīng)性 疼痛模型中，同樣可檢測到痛敏肽的抗感受傷害作用，并且由于在脊神經(jīng)軸索顯微外科 術(shù)(axotomy)之后痛敏肽的有效性增強(qiáng)，所述痛敏肽的抗感受傷害作用特別有益。這與 常規(guī)阿片樣物質(zhì)相反，其有效性在這些條件下降低(Abdulla and Smith，J.Neurosci., 18， 1998， p.9685-9694)。ORLl受體還與另外的生理學(xué)和病理生理學(xué)過程的調(diào)節(jié)有關(guān)。這些尤其包括學(xué) 習(xí)和記憶(Manabe 等，Nature，394，1997，p.577-581)、聽力(Nishi 等，EMBO J.， 16，1997，p.1858-1864)和許多另外的過程。Calo 等(Br.J.Pharmacol.，129，2000， 1261-1283)的概要概述了其中ORLl-受體起作用或很可能起作用的適應(yīng)癥或生物學(xué)過 程。尤其提到的為鎮(zhèn)痛(analgesics)、攝食的刺激和調(diào)節(jié)、對μ_激動(dòng)劑如嗎啡的作 用、戒斷癥狀的治療、降低阿片樣物質(zhì)的成癮潛力、抗焦慮、運(yùn)動(dòng)活性的調(diào)節(jié)、記憶障 礙、癲癇；神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)，特別是谷氨酸、5-羥色胺和多巴胺，以及因此導(dǎo)致的 神經(jīng)變性疾?。粚π难芟到y(tǒng)的影響、勃起的觸發(fā)、利尿、抗尿鈉排泄、電解質(zhì)平衡、 動(dòng)脈血壓、水分保持障礙、腸能動(dòng)性(腹瀉)、呼吸道的舒張、排尿反射(尿失禁)。也 討論了作為厭食藥(anorectics)、鎮(zhèn)痛藥(也當(dāng)與阿片樣物質(zhì)同時(shí)給藥時(shí))或促智藥的激 動(dòng)劑或拮抗劑的使用。與ORLl受體結(jié)合和活化或抑制它的化合物的可能的應(yīng)用是相應(yīng)不同的。此 外，但是，阿片受體如μ-受體，還有這些阿片受體的其它亞型，即δ和κ，都在疼痛 治療領(lǐng)域和其它前述適應(yīng)癥中起著重要的作用。因此希望所述化合物對這些阿片受體也 具有作用。本發(fā)明的目標(biāo)是提供作用于痛敏肽/ORLl受體系統(tǒng)的醫(yī)藥產(chǎn)品。
現(xiàn)在人們驚訝地發(fā)現(xiàn)，具有通式I的取代的吲哚衍生物作用于痛敏肽/ORLl受體系統(tǒng)，適于治療疼痛、焦慮癥和其它疾病。因此，本發(fā)明提供了具有通式I的取代的吲哚衍生物。
權(quán)利要求
1.具有通式I的取代的吲哚衍生物， X、CTB、N 入A-N
2.權(quán)利要求1的取代的吲哚衍生物，其中“取代的烷基"和"取代的環(huán)烷基"代表氫基團(tuán)被以下基團(tuán)取代F、Cl、Br, I、-CN、NH2> NH-CV6 烷基、NH-CV6 烷基-OH、CV6 烷基、N(CV6 烷基)2、N(CV6 烷 基-0H)2、NO2> SH、S-CV6 烷基、S-芐基、O-CV6 烷基、OH、O-CV6 烷基-0H、=ο、ο-芐基、C(ZO)CV6烷基、c( = ο)<χν6烷基、苯基或芐基，“取代的芳基"、“取代的吲哚基"和"取代的雜芳基"代表環(huán)系上的一個(gè)或多個(gè) 氫原子被以下基團(tuán)取代單次或多次如2、3或4次F、Cl、Br> I、CN、NH2、NH-CV6 烷基、NH-CV6 烷基-OH、N(CV6 烷基)2、N(CV6 烷基-OH)2、NO2> SH、S-CV6 烷 基、OH、O-CV6 烷基、O-CV6 燒基-OH、C( = O)-芳基；C( = 0)(^_6 烷基、C(= O) NHCV6 烷基；C ( = O) -N-嗎啉；C ( = O)-哌啶；(C = O) _ 吡咯烷；(C = O)-哌 嗪；NHSO2CV6 烷基、NHCOCV6 烷基、C02H、CH2SO2 苯基、CO2-CV6 烷基、OCF3、 CF3、
3.權(quán)利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中A表示CH2,B表示CH2或C =O。
4.權(quán)利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中X代表吲哚基，未取代或被以下 基團(tuán)單-或多取代F、Cl、Br、I、CN、CH3> C2H5、C3H8、NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3、OC2H5、N(CH3)2，或苯基，未取代或被以下基團(tuán)單-或多取代F、Cl、 Br、I、CN、CH3> C2H5、NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3> OC2H5 或 N (CH3) 2。
5.權(quán)利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中 R1和R2相互獨(dú)立，表示甲基或H。
6.權(quán)利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R3代表苯基、芐基、苯乙基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑 基、苯并咪唑基或芐基，未取代或被以下基團(tuán)單-或多取代F、Cl、Br, CN、CH3、 C2H5> NH2> NO2> SH、CF3> OH、OCH3> OC2H5 或 N (CH3) 2 ；乙基、正丙基、2-丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、 環(huán)戊基或環(huán)己基，各自為未取代的或被OH、OCH3或OC2H5單-或多取代。
7.權(quán)利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R4表示H、CH3或芐基。
8.權(quán)利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中R5a^c 和 R6a-。代表 H。
9.權(quán)利要求1或2之一的取代的吲哚衍生物，其中RhRi^相互獨(dú)立，表示H; CV6烷基，飽和或不飽和、支鏈或非支鏈的， 或基團(tuán)R7M或R8M之一與吲哚基環(huán)X的3位的取代基形成5_、6-或7-元不飽和環(huán)， 以生成具有通式Ila-f的結(jié)構(gòu)元件
10.權(quán)利要求1的取代的吲哚衍生物，選自1N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4"苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺2N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊酰胺3N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺4N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3- (1H-吲哚_3_基)_N_甲基丙酰胺5N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丙酰胺6N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊酰胺76-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-2，3，4， 9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺8N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-2- (6-氟-IH-吲 哚-3-基)乙酰胺9N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺10N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺11N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-IH-吲 哚-3-甲酰胺12N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-3-甲酰胺13N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_N_甲基_3_ (1-甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺14N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-3-(1-甲基-IH-吲 哚-3-基)丙酰胺15N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_5_氟_N_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺16N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺17N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_N_甲基_1H_吲 哚-6-甲酰胺18N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-6-甲酰胺19N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_3-(1Η_吲 哚-3-基)-N-甲基丁酰胺20N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η_吲哚-3-基)-N-甲 基丁酰胺21Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_3-(1Η_吲 哚-3-基)-N-甲基丙酰胺22N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-5-甲氧基_Ν_甲 基-IH-吲哚-2-甲酰胺23Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_3-(1Η_吲 哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺24N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3- (1Η-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺256-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_2，3，4， 9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺26N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)_2_ (6-氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺27Ν-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺28Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N，1_ 二甲 基-IH- Π引哚-6-甲酰胺29Ν-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-Ν，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺30Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-Ν，1_ 二甲 基-IH-吲哚-4-甲酰胺31Ν-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-Ν，1-二甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺323-(1Η_吲哚-3-基)-N，4-二甲基-Ν-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙基)戊酰胺33N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (1Η-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺34N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3- (1Η-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺356-氯-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基_2，3，4， 9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺362-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)乙基)乙酰胺37N，1- 二甲基-N- (2- (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-IH-吲 哚-6-甲酰胺38N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺39N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺40N，1- 二甲基-N- (2- (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-IH-吲 哚-4-甲酰胺41N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺426-氯-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-2，3， 4，9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺43N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-6-氯-N-甲基_2，3， 4，9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺44N-(2-(4- 丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺45N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺46N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶基)乙基)_1H_吲哚_3_甲酰胺47N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-3-甲酰胺48N-甲基-3- (1-甲基-IH-吲哚-3-基)~N~ (2~ (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙基)丙酰胺49N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N_甲基_3-(1_甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺50N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙基)-N_甲基_3_(1_甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺515-氟-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶1_基)乙基)-IH-吲 哚-2-甲酰胺52N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-5-氟_N_甲基_1H_吲 哚-2-甲酰胺53N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-5-氟-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺54N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶基)乙基)-IH-吲哚-6-甲酰胺55N- (2- (4- 丁基-4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_1H_吲哚-6-甲酰胺56N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基_1H_吲哚-6-甲酰胺573- (1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N- (2- (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 乙基)丁酰胺58N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N-甲 基丁酰胺59N- (3- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3- (1H-吲哚_3_基)_N_甲 基丁酰胺60N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺61N- (3- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3- (1H-吲哚_3_基)_N_甲基丙酰胺622-(5_溴-IH-吲哚-3-基)-N-甲基-N_(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)乙基)乙酰胺632-(5-溴-IH-吲哚-3-基)-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙 基)-N-甲基乙酰胺645-甲氧基-N-甲基-N_(2-(4-苯基_4_(吡咯烷-1-基)哌啶基)乙 基)-IH-吲哚-2-甲酰胺65N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺66N- (3- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-5-甲氧基_N_甲基_1H_吲 哚-2-甲酰胺671-(3-(((6-異丙基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-N，N_ 二甲 基-4-(噻吩-2-基)哌啶4-胺681-(2-(((1Η-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N_ 二甲基_4_苯基 哌啶-4-胺691-(2- ((1H-吲哚-5-基)甲基氨基)乙基)-N，N_ 二甲基_4_ (噻吩-2-基) 哌啶-4-胺701-(2-(((2-(4-氟苯基)-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_N，N-二 甲基-4-苯基哌啶-4-胺71N，N-二甲基-1-(2-(甲基((2-苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)氨基)乙 基)-4_苯基哌啶-4-胺721-(2-((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_(噻 吩-2-基)哌啶-4-胺731-(2- (((6-異丙基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_N，N_ 二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺741-(2- ((6-異丙基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)_N，N_ 二甲基_4_ (噻 吩-2-基)哌啶-4-胺751-(2- (((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N, N_ 二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺761-(2- ((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)_N，N_ 二甲基_4_ (噻 吩-2-基)哌啶-4-胺771-(2-(((1-芐基-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基) 乙基)-N，N- 二甲基-4-苯基哌啶-4-胺781-(2- ((1-芐基-5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚_3_基)甲基氨基)乙基)-N， N- 二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺791-(2-(((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二 甲基-4-苯基哌啶-4-胺801-(2-((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_(噻 吩-2-基)哌啶-4-胺811-(3-(((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-N，N_ 二 甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺82N-(l-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_甲基-1-氧代 丁 -2-基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺832- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-N-(l-(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌啶基)_3_甲 基-I-氧代丁 -2-基)-N-甲基乙酰胺84N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊酰胺85N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙 基)-3- (1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰胺861-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)二氫吲 哚-1-基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)乙酮87N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3- (1H-吲哚_3_基)-N， 4_ 二甲基戊酰胺88N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_2_氧代乙基)-3-(1Η_吲 哚-3-基)-4-甲基戊酰胺891-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)二氫吲哚-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊-1-酮90N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)乙基)-2-(6_氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺91N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙 基)-3-(1Η-吲哚-3-基)丁酰胺92N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3_(1Η_吲 哚-3-基)丁酰胺93Ν-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)乙酰胺94N-(l-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_甲基-1-氧代 丁 -2-基)-3- (1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺95N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-2- (6-氟-IH-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺96N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙 基)-IH-吲哚-6-甲酰胺976-氯-N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯 基丙基)-2，3，4，9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺98N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丙酰胺99N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)甲基_1H_吲 哚-6-甲酰胺1002- (5-溴-IH-吲哚-3"基)-N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-甲基乙酰胺101N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙 基)-1-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺102N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-N-甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺103(6-氯-2，3，4，9-四氫-IH-咔唑-1-基)(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-ι-羰基)哌啶-ι-基)甲酮104(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1- (5-氟-IH-吲哚_2_羰基)哌 啶-3-基)甲酮105N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺1061-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)-4_甲基戊-1-酮1076-氯-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-2，3，4， 9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺108N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_3_氧代-1-苯基丙 基)-1-甲基-IH-吲哚-4-甲酰胺109N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代乙基)-1-甲 基-IH-吲哚-6-甲酰胺110N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙 基)-3- (1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺111N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2_氧代-1-苯基乙 基)-N，1- 二甲基-IH-吲哚-6-甲酰胺112N-(2-(4-丁基-4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-2_(6-氟-IH-吲 哚-3-基)-N-甲基乙酰胺113N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-IH-吲哚-6-甲酰胺114(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-4-羰基)二氫 吲哚-3-基)甲酮1152- (5-溴-IH-吲哚-3-基)-1-(3- (4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌啶羰基) 哌啶-ι-基)乙酮1166-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶基)_2_氧代乙 基)-2，3，4，9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺117N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)-3_氧代丙基)-3-(1-甲 基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺118(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-6-羰基)二氫 吲哚-3-基)甲酮119N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-IH-吲 哚-6-甲酰胺1206-( 二甲基氨基)-N-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)_3_氧代丙 基)-IH-吲哚-2-甲酰胺121N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)甲基-IH-吲 哚-4-甲酰胺1221-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丁 -1-酮1231-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1Η-吲 哚-3-基)丙-1-酮1241-(3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)_2_ (6-氟-IH-吲 哚-3-基)乙酮125(1- (1H-吲哚-6-羰基)哌啶-3-基)(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮126N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代-1-苯基乙 基)-N-甲基-3- (1-甲基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺1276-氯-N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基_2，3， 4，9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺128(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-6-羰基)哌 啶-3-基)甲酮129N- (3- (4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)_5_甲氧基-IH-吲 哚-2-甲酰胺130(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-IH-吲哚-4-羰基)哌 啶-3-基)甲酮131(1-(1H-吲哚-3-羰基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮132N- (1- (4- (二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基氧代丁 _2_基)_N_甲基-3-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)丙酰胺1331-(3-(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1-甲 基-IH- Π引哚-3-基)丙-1-酮1346-氯-N- (2- (4- ( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯 基乙基)-N-甲基_2，3，4，9-四氫-IH-咔唑-1-甲酰胺135N-(2-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)_2_氧代乙基)-1-甲 基-IH-吲哚-4-甲酰胺136(6- ( 二甲基氨基)-IH-吲哚-2-基)(3- (4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌啶-1-羰 基)哌啶-ι-基)甲酮137Ν-((1Η-吲哚-3-基)甲基)-Ν_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1381-(2- (((1Η-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基-N，N- 二甲 基哌啶-4-胺1393-((IH-吲哚-3-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基) 丙-1-酮140Ν-((1Η-吲哚-5-基)甲基)-Ν_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1411-(2- (((1Η-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基_Ν，N- 二甲 基哌啶-4-胺1423-((IH-吲哚-5-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基) 丙-1-酮143Ν-((1Η-吲哚-6-基)甲基)-Ν_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1441-(2- (((1Η-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基_Ν，N- 二甲 基哌啶-4-胺1453-((IH-吲哚-6-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基) 丙-1-酮1462- (((1Η-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌 啶-1-基)-3_甲基丁-1-酮1472-(((1Η_吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻 吩-2-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮148(1-((1Η-吲哚-5-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮1492- (((1Η-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌 啶-1-基)-3_甲基丁-1-酮1502-(((1Η_吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻 吩-2-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮151(1-((1Η-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮152(1-((1H-吲哚-6-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮153N- ((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基)_N_甲基_2_ (4-苯基-4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-ι-基)乙胺1541-(2-(((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_4_ 丁基-N， N-二甲基哌啶-4-胺155(1-((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基 哌啶-1-基)甲酮156(4- ( 二甲基氨基)4-苯基哌啶-1-基)(1- ((2-甲基-IH-吲哚-3-基)甲基) 哌啶-3-基)甲酮1571-(2- (((1H-吲哚-7-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基-N，N- 二甲 基哌啶-4-胺158(1-((1H-吲哚-7-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮159N-((1H-吲哚-4-基)甲基)-N_甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌 啶-ι-基)乙胺1601-(2- (((1H-吲哚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4- 丁基_N，N- 二甲 基哌啶-4-胺161(1-((1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌 啶-1-基)甲酮1623-((5_溴-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)(4-( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)丙-1-酮1633- ((5-溴-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)(4- ( 二甲基氨基)_4_ (噻吩-2-基) 哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮1643-((1Η-吲哚-3-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮1653-((1Η-吲哚-5-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮166(1-((1H-吲哚-5-基)甲基)二氫吲哚-3-基)(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)甲酮1671-(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3- ((2-甲基-IH-吲哚_3_基)甲 基氨基)丙-ι-酮1681-(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-((2_甲基-IH-吲 哚-3-基)甲基氨基)-3-苯基丙-1-酮1693-((1Η-吲哚-6-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮170(1-((1H-吲哚-6-基)甲基)二氫吲哚-3-基)(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌 啶-1-基)甲酮1713-((IH-吲哚-7-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)丙-1-酮1722-((1Η-吲哚-7-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)乙酮1733-((1Η-吲哚-7-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮1743-((1Η-吲哚-4-基)甲基氨基)-1_(4-( 二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌 啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮175(1-((1H-吲哚-4-基)甲基)二氫吲哚-3-基)(4- ( 二甲基氨基)_4_苯基哌 啶-1-基)甲酮176(4-( 二甲基氨基)-4_苯基哌啶-1-基)(1-((6_甲氧基-1，2-二甲基-IH-吲 哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲酮177(4- ( 二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1- ((2- (4-氟苯基)-IH-吲哚_3_基) 甲基)哌啶-3-基)甲酮1781-(2-((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_(噻 吩-2-基)哌啶-4-胺1791-(2- ((1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N_ 二甲基_4_ (噻吩-2-基) 哌啶-4-胺1801-(2- (((6-異丙基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)_N，N_ 二 甲基-4-苯基哌啶-4-胺1811-(2-(((1Η-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1821-(2-(((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺1831-(2-(((5_氯-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺1841-(2- (((1H-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N- 二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1851-(2-(((5_溴-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲 基-4-苯基哌啶-4-胺1861-(2- (((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N- 二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1871-(2- (((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N- 二甲基_4_苯 基哌啶-4-胺1881-(2- ((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)_N，N- 二甲基_4_ (噻 吩-2-基)哌啶-4-胺1891-(2_(((1，2-二甲基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-甲基-4-苯基哌啶-4-.胺1901-(2-(((5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-甲基-4-苯基哌啶-4-.胺
11.制備權(quán)利要求1的取代的吲哚衍生物的方法，氟磷酸鹽(BOP)，任選在至少一種無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，所述無機(jī)堿優(yōu)選選自碳酸鉀 和碳酸銫，所述有機(jī)堿優(yōu)選選自三乙基胺、二異丙基乙基胺和吡啶，并任選加入4_( 二 甲基氨基)吡啶或1-羥基苯并三唑進(jìn)行反應(yīng)，生成具有通式AMD的化合物，或?qū)⒕哂型ㄊ紸A的化合物與具有通式X-Q-SO2Cl的磺酰氯，其中X和Q具有 上面給出的意義，在至少一種有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選選自二氯甲烷、乙腈、 二甲基甲酰胺、乙醚、二Pl烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇和甲苯，在過量的堿存在下， 所述堿優(yōu)選選自碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺和吡啶，優(yōu)選 在-70°C -100°C的溫度下反應(yīng)，生成具有通式SAM的化合物，或?qū)⒕哂型ㄊ紸A的化合物與具有通式X-Q-CHO的醛，其中X和Q具有上面給出的 意義，在至少一種有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選選自乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、 二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，加入至少一種還原劑，優(yōu)選選自硼烷_吡啶復(fù)合物、硼氫 化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和三乙基硅烷，任選在至少一種酸存在下， 所述酸優(yōu)選選自甲酸、乙酸、鹽酸和三氟乙酸，優(yōu)選在-70°C-10(TC的溫度下反應(yīng)，生 成具有通式AMN的化合物。
12.醫(yī)藥產(chǎn)品，包含至少一種權(quán)利要求1-10之一的取代的吲哚衍生物并任選包含合適 的添加劑和/或輔助物質(zhì)和/或任選另外的活性成分。
13.權(quán)利要求1-10之一的取代的吲哚衍生物制備用于治療疼痛，特別是急性、神經(jīng)性 或慢性疼痛的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。
14.權(quán)利要求1-10之一的取代的吲哚衍生物制備用于治療以下疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品的用 途焦慮癥、應(yīng)激和應(yīng)激相關(guān)性綜合征、抑郁癥、癲癇、Alzheimer’ s病、老年癡呆、 綜合認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)和記憶障礙(作為促智藥)、戒斷癥狀、酒精和/或藥物和/ 或處方藥物濫用和/或依賴、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙癢 癥、偏頭痛、聽力損傷、胃腸蠕動(dòng)障礙、食物攝取障礙、厭食癥、肥胖癥、運(yùn)動(dòng)障礙、 腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁，或作為肌肉松弛劑、抗驚厥劑或麻醉劑的用途，或在治療中與 阿片樣止痛劑或與麻醉劑同時(shí)給藥的用途，用于利尿或抗尿鈉排泄、抗焦慮的醫(yī)藥產(chǎn)品 的用途，用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活性的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和治療相關(guān)性神 經(jīng)變性疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途，用于治療戒斷癥狀和/或用于減少阿片樣物質(zhì)的成癮潛 力的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及作用于ORL1受體的具有通式(I)的取代的吲哚衍生物、制備其的方法、包含這些化合物的醫(yī)藥產(chǎn)品和取代的吲哚衍生物用于制備醫(yī)藥產(chǎn)品的用途，其中A和B相互獨(dú)立，表示CH2、C＝O或SO2，X代表吲哚基，未取代或單-或多取代的；T代表(CR5a-cR6a-c)n，n＝1、2或3，Q代表(CR7a-cR8a-c)m，m＝0、1、2或3。
文檔編號A61P25/04GK102015683SQ200980115064
公開日2011年4月13日 申請日期2009年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月22日
發(fā)明者B·松德曼, S·奧貝爾伯爾施, S·順克, W·恩格爾貝爾格 申請人:格呂倫塔爾有限公司