專利名稱：：一種f-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種甲硝唑化合物及其制備方法，特別涉及一種F-三唑環(huán)-聚乙二醇_甲硝唑化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：PET顯像可以無創(chuàng)、動態(tài)、定量的研究人體內(nèi)的化學過程和生理生化過程，在活體水平研究生命物質(zhì)的代謝，受體的分布和功能，基因調(diào)控的變化等等，這些使核醫(yī)學的發(fā)展達到真正意義上的分子水平，因此PET顯像儀器數(shù)量迅速增長，同時對正電子藥物的需求額迅猛增加。發(fā)射正電子的核素很多，可應用于臨床核醫(yī)學的主要有"C、"N、"0、，等；其中，18F具有相對較長的半衰期(109.8min)，同時在不含氟的代謝底物中引入氟原子并不引起明顯的空間結(jié)構(gòu)的改變；因此，，是目前理想的用于臨床PET顯像的正電子核素。乏氧是指細胞的氧濃度處于正常和無氧之間，乏氧細胞的功能異常，但形態(tài)結(jié)構(gòu)尚無明顯的變化。乏氧細胞廣泛存在于腫瘤、心腦血管疾病之中，是臨床上許多疾病的重要特征。在實體腫瘤中，腫瘤細胞的乏氧程度越高，腫瘤的惡性可能性越大，而對放療和某些化療藥物的靈敏度越差。而乏氧顯像劑能選擇性濃集于腫瘤乏氧組織，從而為臨床提供腫瘤的氧態(tài)信息，為制定最佳治療方案、預后的評估提供依據(jù)。目前，心肌梗死發(fā)生率逐年增高，有效的溶栓或血管成形術(shù)治療對于降低死亡率、改善預后十分重要，因此準確地探測存活心肌具有極為重要的臨床意義。心肌乏氧顯像能直接反映組織血供與耗氧之間的平衡狀態(tài)，能識別缺血但存活的心肌，提供評價心肌缺血的新方法。腦組織對缺氧的耐受能力非常低。腦的輕度乏氧即可引發(fā)困倦、注意力分散、記憶力降低等癥狀，隨之出現(xiàn)意識障礙、驚厥、昏睡或昏迷，甚至死亡。如果腦的供血供氧完全中斷，在8-15秒就會喪失知覺，6-10分鐘就會造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷。急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)及其四周的缺血半暗帶組成。半暗帶處于缺血缺氧狀態(tài)，在起病一定時間內(nèi)仍具有活力。如及時回復血流或進行腦保護，該組織可能存活下來，否則將演變成壞死組織，所以急性腦梗死治療的關(guān)鍵就是及時拯救缺血半暗帶。乏氧顯像為無創(chuàng)傷地顯示人體缺血半暗帶提供一種新的方法，從而能及時制定治療方案拯救乏氧組織，有效地減少梗死范圍，改善臨床預后。乏氧組織顯像劑在心、腦、血管疾病和實體瘤的診斷、治療方案的選擇以及預后的評價方面具有重要的臨床應用價值和廣闊的應用前景。隨著對乏氧組織顯像劑研究的不斷深入，乏氧組織顯像劑將會在臨床診斷中發(fā)揮越來越重要的作用。目前臨床應用最廣的PET乏氧顯像藥物是[18F]FMIS0，它是一種18F_標記的細胞增敏劑MISO的類似物，可以與腫瘤乏氧細胞選擇性結(jié)合而用于腫瘤的PET顯像診斷。但由于它在體內(nèi)的腫瘤組織絕對攝取量偏低、肝攝取太高、非耙組織的清除速率較慢，從而導致注射和顯像時間間隔較長(90min以上)、靶/非靶比值不高。因此，設計合成新的、性能優(yōu)越的硝基咪唑類化合物一直成為乏氧顯像藥物的熱點，希望篩選性能優(yōu)良的顯像劑。8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>Cu(I)催化疊氮和炔的1，3-偶極環(huán)加成反應是近幾年在放射性藥物合成中廣泛應用的反應，它是屬于"click"化學反應范疇，其化學選擇性高，反應簡單易行，對氧氣和水不敏感，產(chǎn)物的立體選擇性高，產(chǎn)率也高；同時，反應生成的三唑環(huán)具有較高的穩(wěn)定性和水溶性，在作為連接放射性核素和生物大分子的橋梁時有效的降低了化合物的脂溶性。并且，該三唑環(huán)還具有一定的生物活性。目前正逐步用于放射性藥物研究的各個領(lǐng)域，包括^F-標記多肽、酶等生物大分子和含有活潑官能團的小分子，以及"mTc、"C和min等放射性藥物研究中。聚乙二醇(PEG)被廣泛應用于藥物的化學修飾，修飾和改變藥物的分子結(jié)構(gòu)，達到改進藥物動力學和藥效學性質(zhì)、增加藥物療效的目的。隨著PEG化學的高速發(fā)展以及PEG修飾藥物的陸續(xù)上市，可以預測藥物的PEG修飾研究將得到越來越廣泛和深入的重視。將Click化學與PEG修飾結(jié)合，設計新型的F-標記的甲硝唑衍生物，提供一種具有乏氧顯像潛力的F-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物及其制備方法，擬在保持原有乏氧組織靶向基團_硝基唑的前提下，通過調(diào)節(jié)PEG取代基團的長度和位置，改善化合物脂溶性，達到減少肝本底、提高靶/非靶比值，以改善顯像效果的目的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種具有乏氧顯像潛力的F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物。—種F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下n=0，1，2，3;Y是具有如下結(jié)構(gòu)的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>Z是乙基或者具有如下結(jié)構(gòu)的聚乙二醇；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>]—種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于，所述F-l，2，3-物的具體結(jié)構(gòu)如下(其中沒有上標的F代表19F)。三唑環(huán)_聚乙二醇_甲硝唑化合h3nznn02義3nZn'n〇21^h3nzn4CH3nxnnoch3nZnn02h3isKn一n02,0^3nZno、n二n、;、ch3nZnn=n\nn02n02nZno、n二noch3no、n二n\-nOn02n02ch3n人nn02n二nh3nxnn02n=n\-nO》本發(fā)明的另一目的是提供一種具有乏氧顯像潛力的F-L2，3-三唑環(huán)-聚乙」醇_甲硝唑化合物的制備方法。本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案達到的方案之一(顧IA-PEFYn(n=1，2，3)19F的合成):—種？-1，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇_甲硝唑化合物的制備方法，其步驟如下a.化合物PEGYn(n二1，2，3)的合成10在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入反應當量的3-溴-1-丙炔、乙二醇類化合物，攪拌混勻之后，在冰水浴條件下加入反應當量的研磨的NaOH，快速攪拌反應10-25分鐘，然后升溫至40-50°C，反應至炔反應完全，反應結(jié)束后，過濾，固體用乙酸乙酯沖洗，濾液用少量水洗至中性，收集濾液，并且依次水、飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥，再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得油狀物質(zhì)PEGYn(n=1，2，3);b.化合物PETYn(n二1，2，3)的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入反應當量的二氯甲烷、PEGYn(n=1，2，3)、對甲苯磺酰氯、三乙胺，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在快速攪拌條件下加入反應當量的DMAP，在冰水浴中反應10-25分鐘，然后室溫反應直至醇炔原料點消失，反應完成后，向圓底燒瓶中加入水和二氯甲烷萃取，合并有機相，并依次用5XHC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品PETYn(n二1，2，3);c.化合物MNIT的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入反應當量的二氯甲烷、甲硝唑、對甲苯磺酰氯、三乙胺，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在快速攪拌條件下加入反應當量的DMAP，在冰水浴中反應10-25分鐘，然后室溫反應直至原料點消失，反應完成后，向反應瓶中加入水和乙酸乙酯萃取，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品麗IT;d.化合物MNIA的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入反應當量的麗IT和N，N-二甲基甲酰胺，麗IT溶解后，緩慢加入疊氮化鈉，升溫至70-85°C，反應1-3小時，直至MNIT原料點消失，冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，有機相依次用水、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到固體產(chǎn)品麗IA;e.化合物MNIA-PETYn(n=1，2，3)的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶中依次加入反應當量的麗IA和PETYn(n=1，2，3)，然后加入水和t-BuOH溶解反應物，反應物完全溶解后，加入O.1M的CuS04溶液、0.5M的抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌2天，直至反應完成，然后向圓底燒瓶中加入水，使用二氯甲烷進行萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，最后用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品MNIA-PETYn(n二1，2，3);f.化合物MNIA-PEIYn(n=1，2，3)的合成將化合物MNIA-PETYn(n=1，2，3)溶于無水丙酮，氮氣保護條件下加入反應當量的Nal，加熱回流反應2-4小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷后出現(xiàn)大量固體，過濾、收集濾液、減壓除去溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到固體產(chǎn)品MNIA-PEIYn(n=1，2，3)，產(chǎn)率89%;g.化合物MNIA-PEFYn(n=1，2，3)的合成在惰性氣體保護下，將化合物MNIA-PEIYn(n=1，2，3)溶于無水乙腈中，避光條件11下加入反應當量的氟化銀(Ag"F)，室溫下反應l-2天，直至原料點消失。加入飽和食鹽水攪拌，產(chǎn)生大量固體，抽濾分離，收集濾液；同時使用二氯甲烷洗滌固體，將洗滌液同上述濾液合并，然后使用分液漏斗分離有機相和水相，有機相使用硫酸鈉干燥。干燥后過濾、收集濾液、減壓除去有機溶劑、進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品MNIA-PEFYn(n=1，2，3)?！N優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于所述步驟a中所述乙二醇類化合物為乙二醇，二縮乙二醇或三縮二乙二醇。方案之二(MNIY-PEFAn(n=1，2)19F的合成)—種f-l2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制備方法，其步驟如下a.化合物PETAn(n=0，1，2)的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入乙二對甲苯磺酸酯化合物和無水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后緩慢加入反應當量的疊氮化鈉，室溫反應，過夜，然后加入乙酸乙酯，然后依次用水、飽和食鹽水溶液洗，最后硫酸鈉干燥，過濾、收集濾液、減壓除去溶劑，進行柱色譜分離，分別收集原料和產(chǎn)品組分，回收原料，同時得到油狀產(chǎn)品PETAn(n=0，1，2);b.化合物MNIY的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入反應當量的3-溴-1-丙炔和甲硝唑，攪拌混勻之后，在冰水浴條件下加入反應當量的研磨的NaOH，快速攪拌反應10-25分鐘，然后室溫反應過夜。反應完成后過濾出黑色固體，收集濾液。濾液使用二氯甲烷進萃取，合并二氯甲烷，依次用水、飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥。再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得紅色固體物質(zhì)MNIY;c.化合物MNIY-PETAn(n=2，3)的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶中依次加入反應當量的麗IY和PETAn(n=2，3)，然后加入水、t-BuOH和乙腈溶解反應物，反應物完全溶解后加入0.1MCuS04溶液、0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌1-3天，直至反應完成，然后向圓底燒瓶中加入水，使用二氯甲烷進行萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，最后用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品MNIY-PETAn(n=2，3);e.化合物MNIY-PEIAn(n=2，3)的合成將化合物麗IY-PETAn(n=2，3)溶于無水丙酮，氮氣保護條件下加入反應當量的Nal，加熱回流反應3-5小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷后出現(xiàn)大量固體，過濾、收集濾液、減壓除去溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到固體產(chǎn)品MNIY-PEIAn(n=2，3);f.化合物MNIY-PEFAn(n=2，3)的合成在惰性氣體保護下，將化合物麗IY-PEIAn(n=2，3)溶于無水乙腈中，避光條件下加入反應當量的氟化銀(Ag，)，室溫下反應l-2天，直至原料點消失，加入飽和食鹽水攪拌，終止反應，過濾出固體并用二氯甲烷洗滌固體，收集濾液、分離出有機相，用硫酸鈉干燥，過濾、收集濾液，減壓除去溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品MNIY-PEFAn(n=2，3)。方案之三(MNIY-PEFA1的19F的合成)12—種F_l，2，3-三唑環(huán)_聚乙二醇_甲硝唑化合物的制備方法，其步驟如下a.化合物PEFA1的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入反應當量的2-氟乙基對甲苯磺酸酯和無水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后緩慢加入反應當量的疊氮化鈉，室溫反應，過夜，過濾并且用少量N，N-二甲基甲酰胺洗滌固體，收集濾液，得PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液；b.化合物MNIY的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入反應當量的3-溴-1-丙炔和甲硝唑，攪拌混勻之后，在冰水浴條件下加入反應當量的研磨的NaOH，快速攪拌反應10-25min，然后室溫反應過夜。反應完成后過濾出黑色固體，收集濾液。濾液使用二氯甲烷進萃取，合并二氯甲烷，依次用水、飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥。再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得紅色固體物質(zhì)MNIY;c.化合物MNIY-PEFA1的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶里加入反應當量的MNIY和步驟a所得PEFAl的N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后加入催化劑O.1MCuS04溶液和0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌20-40小時，然后向圓底燒瓶中加入反應當量的二氯甲烷，然后依次用水、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥，最后硫酸鈉干燥，過濾、收集濾液、減壓除去溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品MNIY-PEFA1。反應過程如下所示(文中19F用F表示，18F會特別注明)BrNaOHPEG1n=1PEG2n=2PEG3n=300C15minthen40oC2匿3hYieldn=152%n=268%n=348%=_々omTsCI'Et3N，隱P,D，=^O^/^PEGY1n=1PEGY2n=2PEGY3n=30oC15minthenRT1-2hYieldn=187%n=278%n=390%nOTsPETY1n=1PETY2n=2PETY3n=3CH3N02OHTsCI，Et3N，DMAP'DCM00C15minthenRT1hYield98%CH3n人nN02MNITOTsNaN3DMF,75°C，1hCH34N02MNIAN3CH3n人nN02N3PETY1n=1PETY2n=2PETY3n=3GTSCuS04,Na-ascorbatet-BuOH,H20RT,1-2dYieldn=154%n=296%n=395%NQ2MNIA-PETY1n=1MNIA-PETY2n=2MNIA-PETY3n=3Nal，AcetoneReflux,2匿3h\—Yieldn=189%n=296。/。n=376%MNIA-PEIY1n=1MNIA-PEIY2n=2MNIA-PEIY3n=3技術(shù)方案之一的反應過禾AgF,ACNRT,2dYieldn=174%n=276%n=367%N02MNIA-PEFY1n=1MNIA-PEFY2n=2國A-PEFY3n=3、王〔13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>件下加入DMAP，冰水浴中反應10-25min，然后室溫反應直至醇炔原料點消失，反應完成后，向反應瓶中加入水，二氯甲烷萃取，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品PETYn(n=1，2，3);c.化合物[18F]PEFYn(n=1，2，3)將[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮氣吹干后用K222和K2C03的乙腈/水溶液將其解析下來，所得的溶液在11(TC油浴、氮氣流條件下蒸干，蒸干后加入lmL無水乙腈，相同條件下除去蒸干溶劑，重復2次得到干燥的[18F]KF/K222;將PETYn(n=1，2，3)/lmLDMSO溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封體系、100。C反應3-9min后，使用LichrolutEN固相萃取小柱(200mg，3cc)進行純化產(chǎn)品，反應體系先冷卻至室溫，然后加入蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到LichrolutEN柱子上，然后用蒸餾水沖洗柱子，最后用匿SO將中間體[18F]PEFYn(n=1，2，3)淋洗下來，通過TLC和Radio-HPLC進行分析；d.化合物MNIT的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入反應當量的二氯甲烷、甲硝唑、對甲苯磺酰氯、三乙胺，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在快速攪拌條件下加入DMAP，冰水浴中反應10-25min，然后室溫反應70_90min，直至原料點料點消失，反應完成后，向反應瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品麗IT;e.化合物MNIA的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入麗IT和N，N-二甲基甲酰胺，麗IT溶解后，緩慢加入反應當量的疊氮化鈉，升溫至70-85°C，反應l-3h，直至麗IT原料點消失，冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，有機相依次用水、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到固體產(chǎn)品MNIA;f.化合物[18F]MNIA_PEFYn(n=1，2，3)的合成在氮氣保護下，向[18F]PEFYn(n=1，2，3)/DMSO溶液中加入MNIA/0.3mLDMSO溶液，混合均勻后加入0.1MCuS04溶液和0.5M抗壞血酸鈉溶液，混勻，室溫反應10min最終產(chǎn)品使用OasisHLB(60mg，3cc)純化，反應液中加入蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到OasisHLB柱子上，然后用蒸餾水沖洗柱子，最后用lmL乙醇淋洗得到最終產(chǎn)品[18F]MNIA-PEFYn(n=1，2，3)?！N優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于所述步驟a中所述乙二醇類化合物為乙二醇，二縮乙二醇或三縮二乙二醇。方案之五(MNIY-PEFAn(n=0，1，2)18F的合成)—種F_l，2，3-三唑環(huán)_聚乙二醇_甲硝唑化合物的制備方法，其步驟如下a.化合物PETAn(n二1，2，3)的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入乙二對甲苯磺酸酯化合物和無水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后緩慢加入反應當量的疊氮化鈉，室溫反應，過夜，然后加入乙酸乙酯，然后依次用水、飽和食鹽水溶液洗，最后硫酸鈉干燥，過濾、收集濾液，減壓除去溶劑，進行柱色譜分離，分別收集原料和產(chǎn)品組分，回收原料，同時得到油狀產(chǎn)品PETAn(n=1，2，3);b.化合物MNIY的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入3-溴-1-丙炔、甲硝唑，攪拌混勻之后，在冰水浴條件下加入研磨攪碎的NaOH，快速攪拌反應10-25分鐘后，室溫反應過夜。反應完成后過濾出黑色固體，收集濾液。濾液使用二氯甲烷進萃取，合并二氯甲烷，依次用水、飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥。再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得紅色固體物質(zhì)MNIY;c.化合物[18F]PETAn(n=1，2，3)的合成將[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮氣吹干后用K222和K2C03的乙腈/水溶液將其解析下來，所得的溶液在11(TC油浴、氮氣流條件下蒸干，蒸干后加入lmL無水乙腈，相同條件下除去蒸干溶劑，重復2次，得到干燥的[18F]KF/K222;將PETAn(n=1，2，3)/lmLDMS0溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封體系、90-110。C，反應3-9min后，使用LichrolutEN固相萃取小柱(200mg，3cc)進行純化產(chǎn)品，反應體系先冷卻至室溫，然后加入蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到LichrolutEN柱子上，然后用蒸餾水沖洗柱子，最后用匿SO將中間體[18F]PEFAn(n=1，2，3)淋洗下來，通過TLC和Radio-HPLC進行分析；d.化合物[18F]MNIY_PEFAn(n=1，2，3)的合成在氮氣保護下，向[18F]PEFAn(n=1，2，3)/DMS0溶液中加入反應當量的MNIY/0.3mLDMS0溶液，混合均勻后，加入0.1MCuS04溶液和0.5M抗壞血酸鈉溶液，混勻，室溫反應5-15min，最終產(chǎn)品使用OasisHLB(60mg，3cc)純化，反應液中加入蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到OasisHLB柱子上，然后用蒸餾水沖洗柱子，最后用lmL乙醇淋洗得到最終產(chǎn)品[18F]MNIY-PEFAn(n=1，2，3)，并使用TLC和Radio-HPLC進行分析。反應步驟如下KF/K222nOTs_>。卞PETY1n=1PETY2n=2PETY3n=3DMSO,100°C5minPEFY1n=1[18F)PEFY2n=2[18F]PEFY3n=3CH3j0^^^8FCu2S04,Na-ascorbateN02PEFY3n=3DMSO,H20N02畫iaMNIA-PEFY1n=1[18F]MNIA-PEFY2n=2[18F]MNIA-PEFY3n=316PETA1n=0PETA2n=1PETA3n=2KF/K222DMSO,100。C5minPEFA1n=0[18FPEFA2n=1—F]PEFA3n=2rt^門3N=NJK^aCu2S04，Na-ascorbate/、1flN=N'u、cuS(Xi.Na-ascoroateI隱"^其中MNIA、中間體炔以及疊氮化合物的合成方法與技術(shù)方案之一中的相同。有益效果本發(fā)明以甲硝唑為靶向基團，用c1ick的方法，將三唑環(huán)、PEG基團、甲硝唑和18/19F核素連接，設計合成系列新型F-三唑環(huán)-PEG-甲硝唑衍生物，該類硝唑衍生物作為新型化合物可以改善藥物的代謝性質(zhì)，用于腫瘤、心肌或腦乏氧顯像研究。本發(fā)明人將"click"和PEG修飾基團同時引入甲硝唑靶向顯像藥物設計中，利用三唑環(huán)方向的變化和短鏈聚乙二醇(PEG)的長度變化，對藥物脂溶性和生物性質(zhì)進行修飾，同時，用"click"方法將F-引入分子中，設計合成可用于乏氧組織PET顯像的新型探針。本發(fā)明人在保持甲硝唑為靶向基團不變的情況下，引入聚乙二醇(PEG)修飾和改變藥物的分子結(jié)構(gòu)，達到改進藥物動力學和藥效學性質(zhì)、增加藥物療效的目的。用"click"的方法，將三唑環(huán)、PEG基團、2-甲硝唑和^，核素連接，設計合成系列新型F-三唑環(huán)-PEG-甲硝唑衍生物，該類硝唑衍生物可以通過降低脂溶性，加快從正常組織的清除從而提高靶與非靶比值，用于腫瘤、心肌或腦乏氧顯像研究。下面通過具體實施方式對本發(fā)明做進一步說明，但并不意味著對本發(fā)明保護范圍的限制。具體實施例方式實施例1-實施例6(19F的合成)實施例1:1.中間體炔PETY1的合成1)化合物PETY1的結(jié)構(gòu)、OTsPETY12)合成方法a.化合物PEGY1的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入3-溴-l-丙炔(5mL，45mmo1)、1，2-乙二醇(5.57g，90mmo1)。攪拌混勻之后，在冰水浴條件下加入研磨攪碎的Na0H(2.16g，54mmo1)，快速攪拌反應15分鐘，然后升溫至45。C，反應3小時至炔反應完全。反應結(jié)束后，過濾，固體用乙酸乙酯沖洗。濾液用少量水洗至中性。收集濾液，并且依次水、17飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥。再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得2.3544g油狀物質(zhì)，產(chǎn)率52.3%。'H-NMR(200MHz，CDC13，S卯m)2.002-2.080(broad，1H);2.465(t，1H，J=2.4Hz);3.638-3.684(m，2H);3.747-3.792(m，2H);4.216(dd，2H，Jl=2.4Hz，J2=0.8Hz)。b.化合物PETY1的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入20mL二氯甲烷、PEGYl(1.4234g，14mmol)、對甲苯磺酰氯(5.76g，30mmol)、三乙胺(7.5mL，75mmol)，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在攪拌條件下加入DMAP(O.128g，lmmol)。冰水浴中反應15分鐘，然后室溫反應3小時，直至醇炔原料點消失。反應完成后，加入30mL水，二氯甲烷萃取(20mLX3)，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑得到3.1300g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率87X。丄H-NMR(200MHz，CDC13，S卯m)2.429(t，1H，J=2.4Hz);2.457(s，3H);2.734(t，2H，J=4.6Hz);4.127(d，2H，J=2.4Hz);4.201(t，2H，J=4.6Hz);7.351(d，2H，J=8.4Hz);7.814(d，2H，J=8.4Hz)。2.中間體疊氮MNIA的合成l)化合物MNIA的結(jié)構(gòu)2)合成方法a.化合物MNIT的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入10mL二氯甲烷、甲硝唑(1.70g，lOmmol)、對甲苯磺酰氯(3.84g，20mmo1)、三乙胺(6.9mL，50mmo1)，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在攪拌條件下加入DMAP(0.06g，0.5mmo1)。冰水浴中反應15分鐘，然后室溫反應80分鐘直至原料點料點消失。反應完成后，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mLX3)，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到3.200g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率98%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.461(s，3H);2.525(s，3H);4.375(t，2H，J=4.6Hz);4.552(t，2H，J=4.6Hz);7.303(d，2H，J=8.OHz);7.613(d，2H，J=8.4Hz)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)14.65,21.80,45.63,67.76，127.83，130.30，131.97，133.47，138.20，145.78，151.75。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值326.0808[M+H]+，理論值326.0811[M+H]+。b.化合物MNIA的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入0.6506g(2mmol)麗IT和10mLN，N-二甲基甲酰胺，MNIT溶解后，緩慢加入疊氮化鈉(0.195g，3,1)。升溫至75°C反應2小時直至麗IT原料點消失。冷卻至室溫后加入40mL乙酸乙酯，有機相依次用水(10mLX3)、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.3832g固體產(chǎn)品，產(chǎn)率97X。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.555(s，3H);3.450(t，2H，J=5.4Hz);3.788(t，2H，J=5.4Hz);7.996(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，S卯m)14.20,45.24,50.66，133.15，138.13，151.24。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值197.0786[M+H]+，理論值197.0787[M+H]+。3.19F冷產(chǎn)品MNIA-PEFY1的合成1)化合物MNIA-PEFY1的結(jié)構(gòu)2)合成方法3)化合物MNIA-PETY1的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶中依次加入原料麗IA(O.1961g，lmmol)、PEFY1(0.3052g，1.2mmo1)，然后加入5mL水和5mLt-BuOH溶解反應物。反應物完全溶解后加入lOOiiLO.1McuS04溶液、200iiL0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌2天直至反應完成。然后向圓底燒瓶中加入10mL水，使用二氯甲烷(20mLX3)進行萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.2340g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率54%。力-畫R(200MHz，CDC13，Sppm)2.030(s，3H);2.459(s，3H);3.695(t，2H，J=4.6Hz);4.156(t，2H，J=4.6Hz);4.611(s，2H);4.808(s，4H);7.336(s，lH);7.354(d，2H，J=7.4Hz);7.791(d，2H，J=8.2Hz);8.002(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)13.61，21.79，46.53，49.70，64.55，68.00，69.30，123.80，128.06，130.07，133.18，133.92，138.44，145.12，145.68，151.35。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值451.1403[M+H]+，理論值451.1400[M+H]+。b.化合物MNIA-PEIY1的合成將化合物MNIA-PETY1(0.1940g，0.4mmo1)溶于3mL無水丙酮，氮氣保護條件下加入Nal(0.1970g，1.3mmo1)，加熱回流反應3小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷，過濾、收集濾液、減壓除去溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.1548g固體產(chǎn)品，產(chǎn)率89%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.054(s，3H);3.264(t，2H，J=4.6Hz);3.756(t，2H，J=4.6Hz);4.669(s，2H);4.816(s，4H);7.317(s，lH);8.018(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.73，13.68，46.61，49.78，64.15，71.15，123.70，134.05，138.40，145.98，151.41。19質(zhì)譜分析LC/MSD(T0F):實測值407.0312[M+H]+，理論值407.0329[M+H]+。c.化合物MNIA-PEFY1的合成在惰性氣體保護下，將化合物MNIA-PEIY1(0.1260g，0.3mmo1)溶于5mL無水乙腈中，避光條件下加入氟化銀(0.1257g，1.Ommol)，室溫下反應1_2天直至原料點消失。加入2mL飽和食鹽水攪拌，產(chǎn)生大量固體，抽濾分離，收集濾液；接著使用二氯甲烷洗滌固體，將洗滌液同上述濾液合并，然后使用分液漏斗分離有機相和水相，有機相使用硫酸鈉干燥。干燥后過濾、收集有機相，減壓除去有機溶劑、進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶齊U，得到0.0685g油狀產(chǎn)品MNIA-PEFYn，產(chǎn)率74%。'H-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.304(s，3H);3.678(t，lH，J=4.OHz);3.826(t，1H，J=4.0Hz);4.448(t，1H，J=4.OHz);4.685(t，1H，J=4.OHz);4.706(s，2H);4.812(s，4H);7.307(s，lH);8.012(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)13.58，46.57，49.70，64.64，69.53，69.92，81.38，84.74，123.66，133.95，138.39，145.95，151.39。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值299.1254[M+H]+，理論值299.1268[M+H]+;實測值321.1076[M+Na]+，理論值321.1087[M+Na]+。實施例21.中間體炔PETY2的合成1)化合物PETY2的結(jié)構(gòu)PETY22)合成方法a.化合物PEGY2的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入3-溴-1-丙炔(5mL，45mmo1)、二縮乙二醇(7.2g，68mmo1)。攪拌混勻之后，在冰水浴條件下加入研磨的NaOH(2.16g，54mmol)，攪拌，反應15分鐘。然后室溫反應3小時至炔反應完全。過濾，固體用乙酸乙酯沖洗。濾液用少量水洗至中性。收集濾液，并且依次水、飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥。再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得4.3791g油狀物質(zhì)，產(chǎn)率68%。'H-NMR(200MHz，CDCl3，Sppm)2.263—2.288(broad，1H);2.448(t，1H，J=2.4Hz);3.596-3.641(m，2H);3.713(s，4H);3.713-3.760(m，2H);4.219(d，2H，Jl=2.4Hz)。b.化合物PETY2的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入15mL二氯甲烷、PEGY2(1.67g，11.6mmo1)、對甲苯磺酰氯(4.43g，23.3mmo1)、三乙胺(5.8mL，58mmo1)，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在攪拌條件下加入DMAP(O.07g，0.6mmo1)。冰水浴中反應15分鐘，然后室溫反應3小時直至醇炔原料點消失，加入30mL水，二氯甲烷萃取(20mLX3)，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑得到2.7082g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率78%。"H-匪R(200MHz，CDC13，Sppm)2.437(t，1H，J=2.4Hz);2.458(s，3H);3.602-3.730(m，6H);4.156—4.204(m，4H);7.351(d，2H，J=8.4Hz);7.813(d，2H，J=8.4Hz)。中間體疊氮化合物的合成同實施例1。2.19F冷產(chǎn)品MNIA-PEFY2的合成1)化合物MNIA-PEFY2的結(jié)構(gòu)2)合成方法a.化合物MNIA-PETY2的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶中依次加入原料麗IA(O.1961g，lmmo1)和PEFY2(0.358mg，1.2mmo1)，然后加入5mL水和5mLt-BuOH溶解反應物。反應物完全溶解后，加入100iiL0.1MCuS04溶液、200iiL0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌2天直至反應完成。然后向圓底燒瓶中加入lOmL水，使用二氯甲烷(20mLX3)進行萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.4731g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率95%。力-畫R(200MHz，CDC13，Sppm)1.997(s，3H);2.462(s，3H);3.682(t，2H，J=4.6Hz);4.152(t，2H，J=4.6Hz);4.612(s，4H);4.673(s，2H);4.827(s，4H);7.358(d，2H，J=8.OHz);7.513(s，1H);7.788(d，2H，J=8.4Hz);7.979(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)13.27，21.52，46.39，49.34，53.54，64.28，68.54，69.44，70.50，123.71，127.76，129.86，132.72，133.49，138.23，144.94，145.76，151.17。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值495.1649[M+H]+，理論值495.1662[M+H]+;實測值517.1468[M+Na]+，理論值517.1468[M+Na]+。b.化合物MNIA-PEIY2的合成將化合物MNIA-PETY2(0.3600g，0.7mmo1)溶于3mL無水丙酮，氮氣保護條件下加入Nal(0.3148g，2.lmmol)，加熱回流反應2.5小時。冷卻至室溫，加入二氯甲烷，過濾、收集濾液、減壓除去二氯甲烷，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得0.3130g固體產(chǎn)品，產(chǎn)率95%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.026(s，3H);3.270(t，2H，J=6.8Hz);3.666(s，4H);3.751(t，2H，J=6.8Hz);4.678(s，2H);4.810(s，4H);7.346(s，lH);8.009(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)3.20，13.56，46.56，49.64，64.55，69.86，70.26，72.01，123.64，133.90，138.33，146.15，151.35。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值451.0582[M+H]+，理論值451.0591[M+H]+;實測值473.0399[M+Na]+，理論值473.0410[M+Na]+。c.化合物MNIA-PEFY2的合成在惰性氣體保護下，將化合物MNIA-PEIY2(0.1964g，0.4mmo1)溶于5mL無水乙腈中，避光條件下加入氟化銀(0.1269g，1.Ommol)，室溫下反應1_2天直至原料點消失。加入2mL飽和食鹽水攪拌，產(chǎn)生大量固體，抽濾分離，收集濾液；同時使用二氯甲烷洗滌固體，將洗滌液同上述濾液合并，然后使用分液漏斗分離有機相和水相，有機相使用硫酸鈉干燥。干燥后過濾、收集有機相，減壓除去有機溶劑、進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得O.1120g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率76X。'H-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.020(s，3H);3.655(t，lH，J=4.0Hz);3.676(s，4H);3.805(t，1H，J=4.OHz);4.449(t，1H，J=4.2Hz);4.678(s，2H);4.687(t，1H，J=4.2Hz);7.349(s，lH);8.005(s，1H)。13C-NMR(200MHz,CDC13，Sppm)13.53，46.57，49.63，64.61，69.95，70.34，70.73，70.83，81.62，84.97，123.68，133.87，138.37，146.30，151.37。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值343.1539[M+H]+，理論值343.1530[M+H]+;實測值365.1349[M+Na]+，理論值365.1350[M+Na]+。實施例31.中間體炔PETY3的合成1)化合物PETY3的結(jié)構(gòu)PETY32)合成方法a.化合物PEGY3的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入3-溴-1-丙炔(5mL，45mmo1)、三縮乙二醇(8.lg，54mmo1)。攪拌混勻，在冰水浴條件下加入研磨的NaOH(2.16g，54mmo1)，攪拌，反應15分鐘。然后室溫反應3小時至炔反應完全，過濾，固體用乙酸乙酯沖洗。濾液用少量水洗至中性。收集濾液和沖洗所得溶液，并且依次水、飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥。再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得4.0543g油狀物質(zhì)，產(chǎn)率48X。'H-NMR(200MHz，CDCl3，Sppm)2.365—2.395(broad，1H);2.437(t，1H，J=2.4Hz);3.597-3.756(m，12H);4.216(d，2H，J=2.4Hz)。b.化合物PETY3的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入10mL二氯甲烷、PEGY3(1.80g，lOmmol)、對甲苯磺酰氯(3.84g，20mmo1)、三乙胺(6.9mL，50mmo1)，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在攪拌條件下加入DMAP(0.06g，0.5mmo1)。冰水浴中反應15分鐘，室溫反應2小時直至醇炔原料點消失，加入20mL水，二氯甲烷萃取(20mLX3)，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到2.9359g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率90%。"H-匪R(200MHz，CDC13，Sppm)2.431(t，1H，J=2.4Hz);2.455(s，3H);3.599-3.721(m，10H);4.146—4.171(m，2H);4.197(d，2H，J=2.4Hz);7.348(d，2H，J=8.4Hz);7.808(d，2H，J=8.4Hz)。22中間體疊氮化合物的合成同實施例1。2.19冷產(chǎn)品MNIA-PEFY3的合成1)化合物MNIA-PEFY3的結(jié)構(gòu)CH3MNIA-PEFY32)合成方法a.化合物MNIA-PETY3的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶中依次加入原料麗IA(0.0981g，0.5mmo1)、PEFY3(0.2429mg，0.7mmo1)，然后加入5mL水和5mLt-BuOH溶解反應物。反應物完全溶解后加入50iiL0.1MCuS04溶液、100iiL0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌1天直至反應完成。然后向圓底燒瓶中加入lOmL水，使用二氯甲烷(20mLX3)進行萃取，合并有機相后使用飽和食鹽水洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.2204g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率82%。"H-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.014(s，3H);2.457(s，3H);3.589(s，4H);3.638(s，4H);3.688(t，2H，J=4.6Hz);4.151(t，2H，J=4.6Hz);4.662(s，2H);4.804(s，4H);7.348(d，2H，J=8.OHz);7.424(s，1H);7.786(d，2H，J=8.OHz);7.982(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)13.23，21.47，46.32，49.29，64.17，68.44，69.33，69.51,70.33,70.36,70.53，123.67，127.74，129.78，132.71，133.64，138.17，144.84，145.67，151.17。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值539.1919[M+H]+，理論值539.1924[M+H]+;實測值561.1737[M+Na]+，理論值561.1744[M+Na]+。b.化合物MNIA-PEIY3的合成將化合物MNIA-PETY3(0.2000g，0.37mmol)溶于3mL無水丙酮，氮氣保護條件下加入Nal(0.090g，0.6mmo1)，加熱回流反應3小時。冷卻至室溫，加入二氯甲烷，過濾、收集濾液、減壓除去溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得O.1400g固體產(chǎn)品，產(chǎn)率76%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.032(s，3H);3.263(t，2H，J=7.OHz);3.688(s，8H);3.761(t，2H，J=6.8Hz);4.666(s，2H);4.805(s，4H);7.331(s，lH);8.008(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)3.16，13.67，46.64，49.75，64.69，70.09，70.47，70.85，72.19，123.64，134.02，138.39，146.43，151.44。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值495.0843[M+H]+，理論值495.0853[M+H]+;實測值517.0660[M+Na]+，理論值517.0672[M+Na]+。c.化合物MNIA-PEFY3的合成在惰性氣體保護下，將化合物MNIA-PEIY(O.1128g，0.2mmo1)溶于5mL無水乙腈中，避光條件下加入氟化銀(0.1100g，0.8mmol)，室溫下反應l-2d直至原料點消失。加入2mL飽和食鹽水攪拌，產(chǎn)生大量固體，抽濾分離，收集濾液；同時使用二氯甲烷洗滌固體，將23洗滌液同上述濾液合并，然后使用分液漏斗分離有機相和水相，有機相使用硫酸鈉干燥。干燥后過濾、收集有機相，減壓除去有機溶劑、進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.0590g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率67%。'H-畫R(200MHz，CDC13，Sppm)2.018(s，3H);3.660(m，9H);3.816(t，lH，J=4.2Hz);4.448(t，1H，J=4.OHz);4.706(m，3H);4.802(s，4H);7.373(s，lH);8.004(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)13.57，46.62，49.64，64.62，69.89，70.33，70.74，70.99,81.67,85.02，123.75，133.90，138.41，146.38，151.41。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值387.1786[M+H]+，理論值387.1792[M+H]+;實測值409.1605[M+Na]+，理論值409.1612[M+Na]+。實施例41.中間體炔MNIY的合成1)化合物MNIY的結(jié)構(gòu)2)合成方法在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入3-溴-l-丙炔(0.8922g，0.840mL，7.5mmo1)、甲硝唑(0.8558g，5mmo1)。攪拌混勻，在冰水浴條件下加入研磨的NaOH(O.240g，6mmol)，攪拌，反應15分鐘，室溫反應過夜。過濾，收集濾液，加入100mL二氯甲烷以后，有機相依次用水(10mLX3)、飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥。再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得O.8960g紅色固體物質(zhì)，產(chǎn)率86%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.402(t，1H，CH);2.530(s，3H);3.094(d，2H，J=1.2Hz);3.875(t，2H，J=5.OHz);4.529(t，2H，J=5.OHz);7.977(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)14.31，31.07，36.15，46.11，58.23，68.15，74.94，78.62，132.81，138.16，151.65，162.17。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值210.0884[M+H]+，理論值210.0879[M+H]+。2.中間體疊氮PETA1的合成1)化合物PETA1的結(jié)構(gòu)2)合成方法a.化合物PETA1的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入1，2_乙二對甲苯磺酸酯(5.5566g，2415mmol)，20mL無水N，N-二甲基甲酰胺溶解以后緩慢加入疊氮化鈉(0.195g，3mmo1)。室溫反應過夜。然后加入125mL乙酸乙酯，然后依次用水(25mLX3)、飽和食鹽水溶液洗，最后硫酸鈉干燥。過濾，收集濾液，減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。分別收集原料和產(chǎn)品組分，回收原料4.3615g，得到油狀產(chǎn)品0.4639g，產(chǎn)率64%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.473(s，3H);3.496(t，2H，J=5.OHz);4.177(t，2H，J=5.OHz);7.380(d，2H，J=7.8Hz);7.834(d，2H，J=8.4Hz)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)21.47,49.52,68.26，127.81，129.95，132.54，145.27。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值264.0420[M+Na]+，理論值264.0419[M+Na]+。3.19F冷產(chǎn)品MNIY-PEFA1的合成1)化合物MNIY-PEFA1的結(jié)構(gòu)2)合成方法a.化合物PEFA1的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入2-氟乙基對甲苯磺酸酯(0.5021g，2.3mmo1)，10mL無水N，N-二甲基甲酰胺溶解以后緩慢加入疊氮化鈉(0.4485g，6.9mmo1)，室溫反應過夜。過濾并且用少量N，N-二甲基甲酰胺洗滌固體，得PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液。收集濾液，不再更進一步純化直接下一步反應。b.化合物MNIY-PEFA1的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶里加入原料麗IY(O.1617g，lmmol)和上述PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液10mL，然后加入催化劑100yL0.1MCuS04溶液和200yL0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌30小時。向圓底燒瓶中加入lOOmL二氯甲烷，然后依次用水(10mLX3)、飽和食鹽水溶液洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾、收集濾液、減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.2030g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率72%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.488(s，3H);3.856(t，2H，J=4.8Hz);4.513(t，2H，J=5.OHz);4.592(s，2H);4.592(t，lH);4.661—4.756(m，2H);4.917(t，1H，J=4.6Hz);7.489(s，lH);7.938(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)14.37，46.16，50.17，50.57，64.26，68.58，79.66，83.09，123.29，132.79，138.25，144.43，151.66。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值299.1284[M+H]+，理論值299.1268[M+H]+實施例5中間體炔的合成同實施例4。1.中間體疊氮PETA2的合成1)化合物PETA2的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>2)合成方法g.化合物PETA2的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入二聚乙二對甲苯磺酸酯(6.2160g，15mmol)，15mL無水N，N-二甲基甲酰胺溶解以后緩慢加入疊氮化鈉(0.195g，3mmo1)。室溫反應過夜。然后加入lOOmL乙酸乙酯，然后依次用水(20mLX3)、飽和食鹽水溶液洗，最后硫酸鈉干燥。過濾、收集濾液、減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。分別收集原料和產(chǎn)品組分，回收原料5.0135g，得到油狀產(chǎn)品0.6674g，產(chǎn)率78%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.467(s，3H);3.329(t，2H，J=5.OHz);3.613(t，2H，J=6.OHz);3.712(t，2H，J=4.8Hz);4.185(t，2H，J=5.OHz);7.359(d，2H，J=8.OHz);7.869(d，2H，J=8.4Hz)。13C-腿(200MHz，CDC13，Sppm)21.79,50.88,68.96,69.26,70.37，126.16，130.04，133.35，145.07。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值308.0690[M+Na]+，理論值308.0681[M+Na]+。2.，冷產(chǎn)品的合成化合物MNIY-PETFA2合成1)化合物MNIY-PETFA2的結(jié)構(gòu)2)合成方法a.化合物的MNIY-PETA2合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶中依次加入原料MNIY(0.4300g，2.lmmol)、PEFA2(0.6575g，2.3mmo1)，然后加入7mL水、7mLt-BuOH和1.5mL乙腈溶解反應物。反應物完全溶解后加入200iiL0.1MCuS04溶液、400yL0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌2天直至反應完成，加入5mL水，使用二氯甲烷(20mLX3)進行萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到1.0340g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率95X。"H-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.462(s，3H);2.493(s，3H);3.647(m，2H);3.785-3.880(m，4H);4.512(t，2H，J=4.6Hz);4.590(s，2H);7.359(d，2H，J=8.OHz);7.585(s，1H);7.775(d，2H，J=8.2Hz);7.923(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)14.23，21.28，30.54，46.02，49.74，64.11，68.25，68.35,68.90,69.00，123.51，127.50，129.70，132.59，138.12，143.85，144.82，151.59。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值495.0855[M+H]+，理論值495.0853[M+H]+。h.化合物的MNIY-PEIA2合成將化合物MNIY-PETA2(0.4694g，0.95mmol)溶于5mL無水丙酮，氮氣保護條件下加入Nal(0.4482g，3.Ommol)，加熱回流反應4小時。冷卻至室溫，加入二氯甲烷，過濾、收集濾液、減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到O.3630g固體產(chǎn)品，產(chǎn)率85%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.497(s，3H);3.243(t，2H，J=6.4Hz);3.723(t，2H，J=6.2Hz);3.829-3.897(m，4H);4.537(m，4H);4.587(s，2H);7.626(s，lH);7.943(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.63，14.76，46.46，50.37，64.65，68.83，69.00，71.70，123.95，133.12，138.51，144.21，151.81。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值451.0608[M+H]+，理論值451.0591[M+H]+。c.化合物的MNIY-PEFA2合成在惰性氣體保護下，將化合物MNIY-PEIA2(0.2493g，0.5mmo1)溶于5mL無水乙腈中，避光條件下加入氟化銀(0.2538g，2.Ommol)，室溫下反應1_2天直至原料點消失。加入2mL飽和食鹽水，攪拌，過濾出固體并用二氯甲烷洗滌。收集濾液、分離出有機相，用硫酸鈉干燥。過濾、收集濾液、減壓除去二氯甲烷，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到O.1343g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率71X。力-畫R(200MHz，CDC13，Sppm)2.491(s，3H);3.633(m，2H);3.782(t，lH，J=4.0Hz);3.872(m，4H);4.426(t，1H，J=4.OHz);4.534(m，4H);4.585(s，2H);4.664(t，lH，J=4.OHz);7.561(s，1H);7.941(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)14.17，46.49，50.43，64.73，68.86，69.69，70.35，70.74,81.30,84.67，123.69，133.15，144.32，151.87。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值343.3529[M+H]+，理論值343.1530[M+H]+。實施例6中間體炔的合成同實施例4。1.中間體疊氮PETA3的合成1)化合物PETA3的結(jié)構(gòu)PETA32)合成方法a.化合物PETA3的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入三聚乙二對甲苯磺酸酯(6.8783g，15mmol)，15mL無水N，N-二甲基甲酰胺溶解以后緩慢加入疊氮化鈉(0.195g，3mmo1)。室溫反應過夜。然后加入100mL乙酸乙酯，然后依次用水(20mLX3)、飽和食鹽水溶液洗，最后硫酸鈉干燥。過濾、收集濾液、減壓除去溶劑，進行柱色譜分離。分別收集原料和產(chǎn)品組分，回收原料5.6550g，得到油狀產(chǎn)品0.7634g，產(chǎn)率87%。"H-匪R(200MHz，CDC13，Sppm)2.460(s，3H);3.375(t，2H，J=4.8Hz);3.616-3.738(brm，8H);4.179(t，2H，J=5.OHz);7.357(d，2H，J=8.OHz);7.814(d，2H，J=8.4Hz)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)21.55，50.66，68.72，69.30，70.01，70.55，70.75，127.89，129.83，133.08，144.84。質(zhì)譜分析LC/MSD(T0F):實測值352.0953[M+Na]+，理論值352.0943[M+Na]+。2.19F冷產(chǎn)品MNIY-PEFA3的合成1)化合物MNIY-PEFA3的結(jié)構(gòu)2)合成方法a.化合物的MNIY-PETA3合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶中依次加入原料MNIY(0.3975g，1.9mmo1)、PEFA3(0.7634g，2.3mmo1)，然后加入7mL水、7mLt-BuOH和1.5mL乙腈溶解反應物。反應物完全溶解后加入200iiL0.1MCuS04溶液、400yL0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌直至反應完成，加入5mL水，用二氯甲烷(20mLX3)進行萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，最后用硫酸鈉干燥。過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.9130g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率89%。4_臓(200MHz，CDC13，Sppm)2.458(s，3H);2.486(s，3H);3.580(s，4H);3.668(t，2H，J=4.6Hz);4.151(t，2H，J=4.8Hz);4.482-4.553(m，4H);4.583(s，2H);7.349(d，2H，J=8.OHz);7.603(s，1H);7.788(d，2H，J=8.4Hz);7.923(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)14.29，21.33，30.60，46.08，49.93，64.20，68.37，68.41,69.10,69.15,70.12,70.28，123.46，127.58，129.68，132.66，138.17，143.81，144.76，151.60。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值539.1933[M+H]+，理論值539.1924[M+H]+。b.化合物的MNIY-PEIA3合成將化合物MNIY-PETA3(0.4970g，0.92mmol)溶于5mL無水丙酮，氮氣保護條件下加入Nal(0.4482g，3.Ommol)，加熱回流反應4小時。冷卻至室溫，加入二氯甲烷，過濾、收集濾液、減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.4037g固體產(chǎn)品，產(chǎn)率55%。力-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)2.492(s，3H);3.254(t，2H，J=6.6Hz);3.639(s，4H);3.732(t，2H，J=6.6Hz);3.828-3.915(m，4H);4.488—4.579(m，4H);4.589(s，2H);7.622(s，lH);7.941(s，lH)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)3.07，14.61，46.32，50.24，64.54，68.69，69.38，70.02，70.43，71.73，123.61，132.97，138.38，143.99，152.69。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值495.1657[M+H]+，理論值495.1662[M+H]+。c.化合物MNIY-PEFA3的合成MNIY-PEFA3在惰性氣體保護下，將化合物MNIY-PEIA2(0.2522g，0.5mmo1)溶于5mL無水乙腈中，避光條件下加入氟化銀(0.2538g，2.0mmol)，室溫下反應直至原料點消失。加入2mL飽和食鹽水，攪拌，過濾出固體并用二氯甲烷洗滌。收集濾液、分離出有機相，用硫酸鈉干燥。過濾、收集濾液、減壓除去二氯甲烷，進行柱色譜分離。收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到0.1520g油狀產(chǎn)品，產(chǎn)率77X。'H-NMR(200MHz，CDC13，S卯m)2.489(s，3H);3.653(s，4H);3.623—3.653(t，1H，J=4.0Hz);3.792(t，lH，J=4.OHz);3.817-3.903(m，4H);4.438(t，lH，J=4.OHz);4.480-4.609(m，4H);4.609(s，2H);4.676(t，1H，J=4.OHz);7.645(s，1H);7.938(s，1H)。13C-NMR(200MHz，CDC13，Sppm)14.57，46.36，50.22，64.51，68.68，69.36，70.17，70.46,70.61,81.38,84.74，123.74，132.99，138.43，144.07，151.78。質(zhì)譜分析LC/MSD(TOF):實測值387.1822[M+H]+，理論值387.1792[M+H]+。實施例7-實施例12(18F_類化合物的合成)實施例7化合物[18F]MNIA_PEFY1的合成1)化合物[18F]MNIA_PEFY1的結(jié)構(gòu)2)合成方法a.化合物[18F]PEFY1的合成(PETY1和MNIA的合成同上)將[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮氣吹干后用llmgK222和2mgK2C03的乙腈/水(0.83mL/0.17mL)溶液將其解析下來，所得的溶液在11(TC油浴、氮氣流條件下蒸干，蒸干后加入lmL無水乙腈，相同條件下除去蒸干溶劑，重復2次得到干燥的[18F]KF/K222。將PETYl(5iimol)/lmLDMSO溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封體系、100。C反應5min后使用LichrolutEN固相萃取小柱(200mg，3cc)進行純化產(chǎn)品。反應體系先冷卻至室溫，然后加入7mL蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到LichrolutEN柱子上，然后用5mL蒸餾水沖洗柱子，最后用lmL匿SO將中間體[18F]PEFY1淋洗下來，通過TLC進行分析。TLC分析結(jié)果見表l。b.化合物[18F]MNIA_PEFY1的合成在氮氣保護下，向rF]PEFYl/DMS0溶液中加入MNIA(2.Omg，10iimo1)/0.3mLDMSO溶液?；旌暇鶆蚝蠹尤?00iiLO.1MCuS04溶液和200yLO.5M抗壞血酸鈉溶液，混勻，室溫反應lOmin最終產(chǎn)品使用OasisHLB(60mg，3cc)純化。反應液中加入10mL蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到OasisHLB柱子上，然后用5mL蒸餾水沖洗柱子，最后用lmL乙醇淋洗得到最終產(chǎn)品[，]MNIA-PETY1，并使用TLC進行分析。TLC分析結(jié)果見下表l。29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>TLC條件薄層硅膠板為固定相，乙酸乙酯為展開劑。實施例8化合物[18F]MNIA-PEFY2的合成1)化合物[18F]MNIA_PEFY2的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>2)合成方法a.化合物[18F]PEFY2的合成(PETY2和MNIA的合成同上)化合物[18F]PEFY2的合成與實施例7化合物[18F]PEFYl的合成相同。TLC分析結(jié)果見表l。b.化合物[18F]MNIA-PEFY2的合成化合物[18F]MNIA-PEFY2與實施例7化合物[18F]MNIA-PEFYl的合成相同。TLC分析結(jié)果見表l。實施例9化合物[18F]MNIA-PEFY3的合成1)化合物[18F]MNIA_PEFY3的結(jié)構(gòu)CH3zNFMNIA-PEFY32)合成方法a.化合物[18F]PEFY3的合成(PETY3和MNIA的合成同上)化合物[18F]PEFY3的合成與實施例7化合物[18F]PEFY1的合成相同。TLC分析結(jié)果見表l。b.化合物[18F]MNIA_PEFY3的合成化合物[18F]MNIA_PEFY3的合成與實施例7化合物[18F]MNIA_PEFY1的合成相同。TLC分析結(jié)果見表l。實施例10化合物[18F]MNIY_PEFA1的合成1)化合物[18F]MNIY_PEFA1的結(jié)構(gòu)2)合成方法(PETA1和MNIY的合成同上)a.化合物[18F]PEFA1的合成干燥[18F]KF/K222的制備同實施例7。將PETAl(5iimol)/lmLDMS0溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封體系、10(TC反應5min后使用LichrolutEN固相萃取小柱(200mg，3cc)進行純化產(chǎn)品。反應體系先冷卻至室溫，然后加入7mL蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到LichrolutEN柱子上，然后用5mL蒸餾水沖洗柱子，最后用lmL匿SO將中間體[18F]PEFA1淋洗下來，通過TLC進行分析。TLC分析結(jié)果見表1。b.化合物[18F]MNIY_PEFA1的合成在氮氣保護下，向[18F]PEFA1/DMS0溶液中加入MNIY(2.Omg，10iimol)/0.3mLDMS0溶液。混合均勻后加入100iiLO.1MCuS04溶液和200yLO.5M抗壞血酸鈉溶液，混勻，室溫反應10min最終產(chǎn)品使用OasisHLB(60mg，3cc)純化。反應液中加入10mL蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到OasisHLB柱子上，然后用5mL蒸餾水沖洗柱子，最后用lmL乙醇淋洗得到最終產(chǎn)品[，]MNIY-PETA1，并使用TLC進行分析。TLC分析結(jié)果見表1。實施例11化合物[18F]MNIY_PEFA2的合成1)化合物[18F]MNIY_PEFA2的結(jié)構(gòu)31N02[1BF]MNIY-PEFA22)合成方法(PETA2和MNIY的合成同上)a.化合物[18F]PEFA2的合成化合物[18F]PEFA2的合成與實施例IO化合物[18F]PEFA1的合成相同。TLC分析結(jié)果見表l。b.化合物[18F]MNIY-PEFA2的合成化合物[18F]MNIY-PEFA2的合成與實施例IO化合物[18F]MNIY_PEFA1的合成相同,TLC分析結(jié)果見表l。實施例12化合物[18F]MNIY-PEFA3的合成1)化合物[18F]MNIY-PEFA3的結(jié)構(gòu)N=NN02[18F]MNIY-PEFA32)合成方法(PETA3和MNIY的合成同上)a.化合物[18F]PEFA3的合成化合物[18F]PEFA3的合成與實施例10化合物[18F]PEFA1的合成相同。TLC分析結(jié)果見表l。b.化合物[18F]MNIY_PEFA3的合成化合物[18F]MNIY_PEFA3的合成與實施例10化合物[18F]MNIY_PEFA1的合成相同。TLC分析結(jié)果見表l。應用實施例脂水分配系數(shù)將等體積的PBS溶液(pH=7.4，0.1M)和正辛醇混合均勻后靜置過夜備用。往15mL離心試管里依次加入上述正辛醇2.8mL、PBS溶液3.0mL以及標記物溶液0.2mL。充分震蕩2min后離心分層2min，然后有機相和水相分別平行取樣3次(0.2mL)與干凈的試管中，分別測定其放射性計數(shù)N。取下層水相2.OmL與干凈的離心管中，加入正辛醇3.OmL和PBS溶液1.0mL，重復上述操作，震蕩、離心、取樣、計數(shù)。再次重復此操作，測定放射性計數(shù)N后計算脂水分配系數(shù)logP二N有/N水。結(jié)果見下表2:表232<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>[O379]由表2可見，l，2，3-三唑環(huán)大大的降低了化合物的脂溶性；同時，隨著乙氧基的增多，脂溶性進一步降低，與設計思路吻合。與[，]FMIS0相比，[18F]MNIA-PETYn(n=1，2，3)和[18F]MNIY-PEFAn(n=1，2，3)系列化合物具有較高的水溶性。生物活性試驗為了驗證該系列化合物乏氧攝取特性，進行了生物分布實驗，選取EMT-6乳腺癌模型。荷EMT-6乳腺癌小鼠購于中國醫(yī)學研究院腫瘤醫(yī)院，于雌性BABC/C小鼠左前腋下植入2X106個EMT-6腫瘤細胞，飼養(yǎng)約6d后，腫瘤直徑生長至5_7mm，質(zhì)量約為0.5-0.8g。[18F]FMIS0作為乏氧組織顯像"標準物"平行進行了生物分布實驗。荷EMT-6乳腺癌小鼠(雌性BABC/C小鼠，20g)隨機3只一組。取0.lmL[18F]MNIA-PETY2(20uCi)溶液，通過尾靜脈注射到荷瘤小鼠體內(nèi)，在注射后lh斷頸處死。取腫瘤、血、心、肝、脾、肺、腎、腦、肌肉、骨和皮毛等組織器官，稱重后并測定其放射性計數(shù)，計算各臟器每克組織的攝取劑量(ID%/g)及耙/非耙比值。結(jié)果見下表3。表3ID%/g[18F]MNIA-PETY2[18F]FMISO血2.70±0.193.31±0.36腫瘤1.90±0.002.67±0.18腦1.61±0.013.48±0.24心2.42±0.364.61±0.68肝2.17±0.206.81±0.42脾1.97±0.153.88±0.59月市2.37±0.295.00±0.65腎2.14±0.185.62±0.92肌肉1.91±0.244.02±0.2933<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>備注注射后1小時后，斷頸，處死。荷EMT-6小鼠體內(nèi)分布結(jié)果顯示，在注射后lh，[18F]MNIA_PETY2在荷瘤鼠的肝、腎攝取明顯低于[，]FMISO，具有較低的肝本底，腫瘤/肝比值明顯高于[，]FMISO;其腫瘤絕對攝取沒有[，]FMIS0高，但是腫瘤/肌肉明顯高于[18F]FMIS0。但是，兩者在荷EMT-6腫瘤小鼠體內(nèi)的肌肉本底都較高，因此需要實驗更多的動物模型對『F]麗IA-PEFYn和[18F]MNIY-PEFAn系列含有1，2，3-三唑環(huán)甲硝唑衍生物用于腫瘤顯像的潛力進行更深入更廣泛的研究。權(quán)利要求一種F-1，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下其中，X是乙基或者具有如下結(jié)構(gòu)的聚乙二醇Y是具有如下結(jié)構(gòu)的三唑環(huán)或者Z是乙基或者具有如下結(jié)構(gòu)的聚乙二醇；A是19F或者18F。F200910241441XC00011.tif,F200910241441XC00012.tif,F200910241441XC00013.tif,F200910241441XC00014.tif,F200910241441XC00015.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物，其特征在于其具體結(jié)構(gòu)如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>甲硝唑化合物的制備方法，其步驟如下N02<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.—種F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇a.化合物PEGYn(n=1，2，3)的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入反應當量的3-溴-1-丙炔、乙二醇類化合物，攪拌混勻之后，在冰水浴條件下加入反應當量的研磨的NaOH，攪拌，反應10-25分鐘，然后升溫至40-5(TC，反應至炔反應完全，過濾，所得固體用乙酸乙酯沖洗，濾液用洗至中性，收集濾液，并且依次用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，再次過濾，減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得PEGYn(n二1，2，3);b.化合物PETYn(n=1，2，3)的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入反應當量的二氯甲烷、PEGYn(n=1，2，3)、對甲苯磺酰氯和三乙胺，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在攪拌條件下加入反應當量的DMAP，在冰水浴中反應10-25分鐘，然后室溫反應直至醇炔原料點消失，向圓底燒瓶中加入水和二氯甲烷，萃取，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉以及飽和食鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得PETYn(n=1，2，3);c.化合物麗IT的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入反應當量的二氯甲烷、甲硝唑、對甲苯磺酰氯、三乙胺，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在攪拌條件下加入反應當量的DMAP，在冰水浴中反應10-25分鐘，然后室溫反應，直至原料點料消失，再加入水和乙酸乙酯，萃取，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀產(chǎn)品MNIT;d.化合物麗IA的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入麗IT和N，N-二甲基甲酰胺，MNIT溶解后，緩慢加入疊氮化鈉，升溫至70-85°C，反應1_3小時，直至MNIT原料點消失，冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，有機相依次用水、飽和食鹽水溶液洗，用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到固體MNIA;e.化合物MNIA-PETYn(n=1，2，3)的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶中依次加入反應當量的MNIA和PETYn(n=1，2，3)，然后加入水和t-BuOH溶解反應物，反應物完全溶解后，加入0.1M的CuS04溶液、0.5M的抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌2天，直至反應完成，然后向圓底燒瓶中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀MNIA-PETYn(n=1，2，3);f.化合物MNIA-PEIYn(n=1，2，3)的合成將化合物麗IA-PETYn(n=1，2，3)溶于無水丙酮，氮氣保護條件下加入反應當量的Nal，加熱回流反應2-4小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷，過濾、收集濾液、減壓除去溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到固體MNIA-PEIYn(n=1，2，3);g.化合物MNIA-PEFYn(n=1，2，3)的合成在惰性氣體保護下，將化合物MNIA-PEIYn(n二1，2，3)溶于無水乙腈中，避光條件下加入反應5倍當量的氟化銀，室溫下反應1-2天直至原料點消失，加入飽和食鹽水攪拌，產(chǎn)生固體，抽濾分離，收集濾液；同時使用二氯甲烷洗滌固體，將洗滌液同上述濾液合并，然后使用分液漏斗分離有機相和水相，有機相使用硫酸鈉干燥，干燥后過濾、收集有機相，減壓除去有機溶劑，然后進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得油狀MNIA-PEFYn(n=1，2，3)。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制備方法，其特征在于所述步驟a中所述乙二醇類化合物為乙二醇，二縮乙二醇或三縮二乙二醇。5.—種F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制備方法，其步驟如下a.化合物PETAn(n=0，1，2)的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入乙二對甲苯磺酸酯化合物和無水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后緩慢加入反應當量的疊氮化鈉，室溫反應，過夜，然后加入乙酸乙酯，然后依次用水、飽和食鹽水溶液洗，最后硫酸鈉干燥，過濾，收集濾液，減壓除去溶劑，進行柱色譜分離，分別收集原料和產(chǎn)品組分，回收原料，同時得到油狀PETAn(n=0，1，2);b.化合物麗IY的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入反應當量的3-溴-1-丙炔和甲硝唑，攪拌混勻之后，在冰水浴條件下加入反應當量的研磨的NaOH，攪拌，反應10-25分鐘，然后室溫反應，過夜，過濾，收集濾液，用二氯甲烷萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，再次過濾，減壓除去二氯甲烷，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得紅色固體物質(zhì)麗IY;c.化合物MNIY-PETAn(n=2，3)的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶中依次加入反應當量的MNIY和PETAn(n=2，3)，然后加入水、t-BuOH和乙腈，溶解反應物，加入0.1MCuS04溶液、0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌1-3天，直至反應完成，然后向圓底燒瓶中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機相后用飽和食鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去二氯甲烷，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶齊U，得油狀MNIY-PETAn(n=2，3);e.化合物MNIY-PEIAn(n=2，3)的合成將化合物MNIY-PETAn(n=2，3)溶于無水丙酮，氮氣保護條件下加入反應當量的Nal，加熱回流反應3-5小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷，過濾，收集濾液，減壓除去二氯甲烷，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到固體MNIY-PEIAn(n=2，3);f.化合物MNIY-PEFAn(n=2，3)的合成在惰性氣體保護下，將化合物麗IY-PEIAn(n=2，3)溶于無水乙腈中，避光條件下加入反應當量的氟化銀，室溫下反應l-2天，直至原料點消失，加入飽和食鹽水攪拌，產(chǎn)生固體，抽濾分離，收集濾液；同時使用二氯甲烷洗滌固體，將洗滌液同上述濾液合并，然后使用分液漏斗分離有機相和水相，有機相使用硫酸鈉干燥，干燥后過濾，收集有機相，減壓除去有機溶劑，然后進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得油狀MNIY-PEFAn(n=2，3)。6.—種F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制備方法，其步驟如下a.化合物PEFA1的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入反應當量的2-氟乙基對甲苯磺酸酯和無水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后緩慢加入反應當量的疊氮化鈉，室溫反應，過夜，過濾并且用少量N，N-二甲基甲酰胺洗滌固體，收集濾液，得PEFA1的N，N-二甲基甲酰胺溶液；b.化合物麗IY的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入反應當量的3-溴-l-丙炔和甲硝唑，攪拌混勻之后，在冰水浴條件下加入反應當量的研磨的NaOH，快速攪拌反應10-25min，然后室溫反應過夜，反應完成后過濾出黑色固體，收集濾液，濾液使用二氯甲烷進行萃取，收集二氯甲烷，依次用水、飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥，再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得紅色固體物質(zhì)MNIY;c.化合物MNIY-PEFA1的合成在惰性氣體保護下，向圓底燒瓶里加入反應當量的麗IY和步驟a所得PEFAl的N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后加入催化劑O.1MCuS04溶液和0.5M抗壞血酸鈉溶液，室溫攪拌20-40小時，然后向圓底燒瓶中加入反應當量的二氯甲烷，然后依次用水、飽和食鹽水溶液洗，硫酸鈉干燥，過濾，收集濾液，減壓除去二氯甲烷，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得油狀MNIY-PEFA1。7.—種F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制備方法，其步驟如下a.化合物PEGYn(n=1，2，3)的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入反應當量的3-溴-1-丙炔、乙二醇類化合物，攪拌混勻，在冰水浴條件下加入反應當量的研磨的NaOH，攪拌反應10-25分鐘，然后升溫至40-50°C，反應至炔反應完全，過濾，固體用乙酸乙酯沖洗，濾液用少量水洗至中性，收集濾液，并且依次用水、飽和食鹽水洗，硫酸鈉干燥，再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得油狀PEGYn(n二1，2，3);b.化合物PETYn(n=1，2，3)的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入反應當量的二氯甲烷、PEGYnYn=1，2，3)、對甲苯磺酰氯、三乙胺，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在攪拌條件下加入DMAP，冰水浴中反應10-25分鐘，然后室溫反應直至醇炔原料點消失，再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀PETYn(n=1，2，3);c.化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>的合成將[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮氣吹干后用K222和K2C03的乙腈/水溶液將其解析下來，所得的溶液在11(TC油浴、氮氣流條件下蒸干，蒸干后加入無水乙腈，相同條件下除去蒸干溶劑，重復2次得到干燥的[18F]KF/K222;將PETYn(n=1，2，3)/DMS0溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封體系、IO(TC反應3-9分鐘后，使用LichrolutEN固相萃取小柱進行純化產(chǎn)品，反應體系先冷卻至室溫，然后加入蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到LichrolutEN柱子上，然后用蒸餾水沖洗柱子，最后用DMSO將中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>淋洗下來，得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>d.化合物麗IT的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入反應當量的二氯甲烷、甲硝唑、對甲苯磺酰氯、三乙胺，然后將圓底燒瓶置于冰水浴中，在攪拌條件下加入DMAP，冰水浴中反應10-25分鐘，然后室溫反應70-90分鐘，直至原料點料消失，加入水，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相，并依次用5%HC1、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水溶液洗，用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到油狀MNIT;e.化合物麗IA的合成在惰性氣體保護條件下，向干燥的圓底燒瓶中依次加入麗IT和N，N-二甲基甲酰胺，麗IT溶解后，緩慢加入反應當量的疊氮化鈉，升溫至70-85t:，反應l-3小時，直至麗IT原料點消失，冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，有機相依次用水、飽和食鹽水溶液洗，用硫酸鈉干燥，過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得到固體MNIA;f.化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>的合成在氮氣保護下，向[<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>溶液中加入MNIA/DMS0溶液，混合均勻后加入0.1MCuS04溶液和0.5M抗壞血酸鈉溶液，混勻，室溫反應10分鐘，最終產(chǎn)品使用0asisHLB純化，反應液中加入蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到OasisHLB柱子上，然后用蒸餾水沖洗柱子，用乙醇淋洗，得到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制備方法，其特征在于所述步驟a中所述乙二醇類化合物為乙二醇，二縮乙二醇或三縮二乙二醇。9.一種F-l，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物的制備方法，其步驟如下a.化合物PETAn(n=1，2，3)的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶中加入乙二對甲苯磺酸酯化合物和無水N，N-二甲基甲酰胺，溶解以后，緩慢加入反應當量的疊氮化鈉，室溫反應，過夜，然后加入乙酸乙酯，然后依次用水、飽和食鹽水溶液洗，硫酸鈉干燥，過濾，收集濾液，減壓除去乙酸乙酯，進行柱色譜分離，分別收集原料和產(chǎn)品組分，得到油狀PETAn(n二1，2，3);b.化合物麗IY的合成在惰性氣體保護下，向干燥的圓底燒瓶里依次加入3-溴-1-丙炔、甲硝唑，攪拌混勻，在冰水浴條件下加入反應當量的研磨的NaOH，攪拌，反應10-25分鐘，室溫反應過夜，反應完成后過濾出黑色固體，收集濾液，濾液使用二氯甲烷進萃取，收集二氯甲烷，依次用水、飽和食鹽水洗，最后硫酸鈉干燥，再次過濾后減壓除去有機溶劑，進行柱色譜分離，收集產(chǎn)品組分，減壓除去溶劑，得紅色固體物質(zhì)MNIY;c.化合物[18F]PETAn(n=1，2，3)的合成將[18F]HF溶液吸附于QMA柱上，氮氣吹干后用K222和K2C03的乙腈/水溶液將其解析下來，所得的溶液在11(TC油浴、氮氣流條件下蒸干，蒸干后加入無水乙腈，相同條件下除去蒸干溶劑，重復2次得到干燥的[18F]KF/K222;將PETAn(n=1，2，3)/DMS0溶液加到上述干燥的[18F]KF/K222中，密封體系、90-110°C，反應3-9分鐘，使用LichrolutEN固相萃取小柱進行純化產(chǎn)品，反應體系先冷卻至室溫，然后加入蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到LichrolutEN柱子上，用蒸餾水沖洗柱子，用DMSO將中間體[18F]PEFAn(n=1，2，3)淋洗下來，通過TLC和Radio-HPLC進行分析；d.化合物[18F]MNIY-PEFAn(n=1，2，3)的合成在氮氣保護下，向[18F]PEFAn(n=1，2，3)/DMSO溶液中加入反應當量的MNIY/DMS0溶液，混合均勻后，加入0.1MCuS04溶液和0.5M抗壞血酸鈉溶液，混勻，室溫反應5-15分鐘，使用OasisHLB純化，反應液中加入蒸餾水進行稀釋，將樣品上樣到OasisHLB柱子上，用蒸餾水沖洗柱子，用乙醇淋洗，得到[18F]MNIY-PEFAn(n=1，2，3)。全文摘要本發(fā)明涉及一種F-1，2，3-三唑環(huán)-聚乙二醇-甲硝唑化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下其中，L是乙基或者具有如下結(jié)構(gòu)的聚乙二醇n＝0，1，2，3；M是具有如下結(jié)構(gòu)的三唑環(huán)或者N是乙基或者具有如下結(jié)構(gòu)的聚乙二醇；n＝0，1，2，3；A是19F或者18F。本發(fā)明在保持甲硝唑為靶向基團不變的情況下，引入聚乙二醇修飾和改變藥物的分子結(jié)構(gòu)，達到改進藥物動力學和藥效學性質(zhì)、增加藥物療效的目的。用“click”的方法，將三唑環(huán)、PEG基團、2-甲硝唑和18/19F核素連接，設計合成系列新型F-三唑環(huán)-PEG-甲硝唑衍生物，該類硝基咪唑衍生物可以通過降低脂溶性，加快從正常組織的清除從而提高靶與非靶比值，用于腫瘤、心肌或腦乏氧顯像研究。文檔編號A61K51/04GK101709060SQ20091024144公開日2010年5月19日申請日期2009年12月2日優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日發(fā)明者劉亞靜,朱霖,杜風華申請人:北京師范大學