專利名稱：包含多不飽和脂肪酸和至少一種免疫抑制劑或抗腫瘤劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及至少一種多不飽和脂肪酸(″PUFA″)或其藥學上可接受的鹽或衍生物與至少一種免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物相聯(lián)合在局部治療涉及急性或慢性免疫應答不足的病況中的應用，這些病況比如炎性腸病(″IBD″)、類風濕性關節(jié)炎、白塞氏綜合征(Behcets syndrome)、銀屑病、前列腺癌或腸癌。
背景技術：
根據(jù)Martindale(″The Complete Drug Reference″；第32版；1999)，IBD包括胃腸道(″GI″)的慢性非特異性炎癥性病況。IBD的兩種主要形式是克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎。
克羅恩氏病的特征為GI壁區(qū)域增厚，且伴有貫穿所有層的炎癥、深度潰瘍和粘膜裂縫，以及形成肉芽腫。受影響區(qū)域可存在于GI道的任何區(qū)域，散布于正常組織中。
潰瘍性結腸炎局限于結腸和直腸。炎癥發(fā)生于受影響區(qū)域的表面但是連續(xù)的，而肉芽腫則少見。在輕度疾病中，可以只影響直腸(直腸炎)。在重度疾病中，廣泛發(fā)生潰瘍并可能失去大量粘膜，增加了結腸毒性擴張的危險，這是潛在的威脅生命的并發(fā)癥。
盡管克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎之間存在差異，但對于這兩種病況可使用類似的療法。皮質(zhì)類固醇被用于治療較嚴重的活動疾病，氨基水楊酸衍生物可用于治療較輕的活動疾病。此外，免疫抑制療法已用于治療慢性活動疾病。例如，硫唑嘌呤(CAS No.446-86-6；6-(1-甲基-4-硝基咪唑-5-基硫代)嘌呤)已顯示了對于克羅恩氏病患者有益，特別是當并發(fā)有瘺時，并可用于難治性潰瘍性結腸炎。
類風濕性關節(jié)炎是炎性關節(jié)炎，其中關節(jié)(通常包括手腳關節(jié))發(fā)炎導致腫脹、疼痛且經(jīng)常破壞關節(jié)。其被認為是自身免疫疾病，其中免疫系統(tǒng)成分攻擊關節(jié)內(nèi)層的軟組織。這樣的病況用非甾類抗炎藥(″NSAID″)比如布洛芬、皮質(zhì)類固醇比如潑尼松以及免疫抑制藥比如甲氨喋呤和英夫利昔單抗(infliximab)進行治療。
白塞氏綜合征是慢性復發(fā)性炎性疾病，其可引起反復發(fā)作的疼痛口瘡、皮膚水泡、生殖器潰瘍與關節(jié)腫脹。眼睛、血管、神經(jīng)系統(tǒng)和消化道也可發(fā)炎。其被認為是自身免疫病。該病況用皮質(zhì)類固醇比如潑尼松和免疫抑制劑比如環(huán)孢菌素進行治療。
銀屑病是慢性反復發(fā)作性疾病，其導致一塊或多塊凸起的紅斑，其具有銀色的鱗片且在斑片與正常皮膚之間具有清楚的邊界。它是因為皮膚細胞的異常高速生長而引發(fā)的，被認為是由免疫系統(tǒng)問題引起的。過去使用光療法、使用局部藥物比如皮質(zhì)類固醇和用口服藥物比如環(huán)孢菌素和甲氨喋呤治療該病況。
前列腺癌是美國男性中最常見的癌癥且是癌癥死亡的第二常見的原因。目前有三種治療前列腺癌的方式外科手術、放療和激素療法。
腸癌在美國和西歐甚為常見。約50％的大腸腫瘤發(fā)生于直腸內(nèi)且約20％發(fā)生于乙狀結腸中。局限性疾病的一線治療是外科手術。還廣法應用了通?；诜蜞奏さ妮o助療法。研究表明，與推注給藥相比，長時間輸注氟尿嘧啶可改善輔助療法的療效。另一方法是使用生物化學調(diào)節(jié)劑比如亞葉酸或免疫調(diào)節(jié)劑比如左旋咪唑。
甲氨蝶呤(CAS No.59-05-2；4-氨基-4-脫氧-10-甲基蝶?；?L-谷氨酸)是一種抗腫瘤劑，其作用是葉酸的抗代謝物。其通常與其它抗腫瘤劑聯(lián)合，已經(jīng)廣泛用于治療多種惡性疾病比如口和胃的腫瘤。在Martindale中沒有涉及甲氨蝶呤在治療結腸或直腸癌癥中的應用。相反，氟尿嘧啶(5-氟嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮)似乎是治療此類惡性腫瘤的備選抗腫瘤劑。
甲氨蝶呤也是免疫抑制劑，其用于治療IBD。每周以25mg的劑量肌肉給藥一次，甲氨蝶呤可改善慢性活動性克羅恩氏病的癥狀并降低對于皮質(zhì)類固醇的需求(Feagan et al；N.Engi.J.Med.1995；332；292-7)。低劑量的甲氨蝶呤已經(jīng)用于誘導緩解癥狀并用于難治性皮質(zhì)類固醇依賴型克羅恩氏病中替代甾類的作用(Egan et al；Mayo.Clin.Proc.1996；71；69-80)。在后者的文獻中公開了與口服給予甲氨蝶呤相比，肌肉注射的副作用更低且更少復發(fā)。
環(huán)孢菌素(CAS No.59865-13-3；環(huán){-[4-(E)-丁-2-烯基-N，4-二甲基-L-蘇氨?；鵠-L-高丙氨酰基-(N-甲基甘氨?；?-(N-甲基-L-亮氨?；?-L-纈氨酰基-(N-甲基-L-亮氨?；?-L-丙氨?；?D-丙氨?；?(N-甲基-L-亮氨酰基)-(N-甲基-L-亮氨?；?-(N-甲基-L-纈氨酰基)-})是免疫抑制劑，已用于治療被認為具有自身免疫組分的多種疾病。在IBD中，已試驗了環(huán)孢菌素作為二線藥物，獲得了多方面的成功。已發(fā)現(xiàn)靜脈內(nèi)高劑量的環(huán)孢菌素對于難治性潰瘍性結腸炎有效(Lichtiger et al；N.Engl.J.Med.1994；330；1841-5)且若經(jīng)灌腸給藥也可有效(Sandborn et al；Am.J.Gastroenterol.1993；88；640-5)。但是，對于克羅恩氏病的益處尚不太清楚。盡管報道了靜脈內(nèi)療法適用于治愈難治性瘺，但較低的口服劑量在具有活動性克羅恩氏病的成人和兒童體內(nèi)產(chǎn)生了令人失望的效果(例如參見Feagan et al；N.Engl.J.Med.1994；330；1846-51)?？诜o藥時，環(huán)孢菌素通常作為液體填充膠囊或作為油性懸劑給藥。
更生霉素(CAS No.50-76-0；N，N′-(2-氨基-4，6-二甲基-3-氧代-3H-苯并噁嗪-1，9-二基二羰基)-雙[蘇氨酰-D-纈氨酰脯氨酰(N-甲基甘氨?；?(N-甲基纈氨酸)1.5-3.1-內(nèi)酯]是一種抗腫瘤劑，其已用于治療妊娠期滋養(yǎng)層細胞瘤和其它實體瘤包括腦瘤、Wilm′s瘤和多種肉瘤。其也是免疫抑制劑且通常靜脈內(nèi)給藥。
已知二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(″EPA″)、二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(″DHA″)和其它PUFA可用于治療IBD(例如參見，EP-A-0244832，EP-A-0289204，EP-A-0311091和WO-A-93/21912)。
EP-A-0825858(Buser et al；公布于1996年11月21日)公開了一種口服劑型，含有作為活性基本成分的PUFA，其為游離酸形式或為其藥學上可接受的鹽。該口服劑型用時間而非pH依賴性釋放的包衣材料包被，其允許在回腸內(nèi)釋放PUFA。該口服劑型用于治療IBD。
Zerouga等(Anti-Cancer Drugs 2002；13；301-311)合成并表征了包含兩種抗癌劑DHA和甲氨蝶呤的親脂性磷脂酰膽堿衍生物，所述抗癌劑分別共價連接在磷脂的sn-1和sn-2位。結果表明DHA和甲氨蝶呤在體外抑制鼠白血病細胞增殖，且當作為單個藥物同時遞送時以及當通過磷脂酰膽堿結構連接在一起時，DHA和甲氨蝶呤之間存在潛在的協(xié)同作用。
Ferguson(Proc.Annu.Meet.Am.Assoc.Cancer Res.1995；36；A1722)研究了γ-亞油酸(″GLA″)對人鱗狀細胞癌系以及多藥抗性和卡鉑抗性變異株的細胞毒和化學調(diào)節(jié)作用。結果表明使用GLA預處理的細胞較未處理的細胞在接觸長春新堿和卡鉑時更加敏感。取決于GLA的濃度，卡鉑的毒性在人鱗狀細胞癌以及卡鉑抗性變異細胞系中均增加50％。此外，觀察到GLA使長春新堿的毒性增加了40％。
JP-A-63258816(Imayado et al；公布于1988年10月26日)公開了一種抗癌組合物，含有低選擇毒性的抗癌劑(選自長春新堿、柔紅霉素、VP-16和順鉑)和具有高選擇毒性的高度不飽和脂肪酸(如GLA、花生四烯酸或EPA)。該文獻公開了可以以施用所示抗癌劑的常規(guī)方式使用該組合物。該文獻舉例說明了抗癌劑與某一種高度不飽和脂肪酸的多種組合的0.5wt％乙醇溶液的作用的體外研究。脂肪酸的純度均為99％。
JP-A-8092129(Yazawa et al；公布于1996年4月9日)公開了由自身免疫疾病引起的眼疾的治療方法，其包含免疫抑制劑和EPA和/或DHA。所公開的免疫抑制劑包括地塞米松、環(huán)孢菌素A、雷帕霉素、FK506、咪唑立賓(mizoribine)、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤與甲氨喋呤。在僅有的一個示例性實施方案中，服用環(huán)孢霉素A的兩名患者和服用FK506的另兩名患者被給予含鮪魚油的軟明膠膠囊，其中含有6％的EPA和25％的DHA。劑量為2400mg每天，其被分為三份給藥。
WO-A-98/09621(Scott et al；公布于1998年3月12日)公開了使用PUFA治療和預防抗癌化療副作用的方法，所述PUFA的碳鏈長度為14-26且在分子中具有2-6個順式或反式構型雙鍵。優(yōu)選的PUFA包括EPA和DHA。根據(jù)公開，該治療特別適于治療由于使用甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星、紫杉醇和長春新堿而引起的副作用。PUFA可以與抗癌藥同時給藥或優(yōu)選在抗癌藥之前以及其治療過程中給藥。PFUA的劑量可以是1mg-100g每天，PUFA可以以任何適宜的方式給藥包括口服形式例如膠囊和片劑。
在WO-A-98/09621所例舉的使用甲氨蝶呤的唯一實施方案中，以2g/天口服GLA鋰的連續(xù)治療在靜脈內(nèi)接受累積劑量為30g作為鋰鹽的GLA后一周，患乳腺癌的女性用″CMF″方案(環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)治療。抗癌治療的副反應被減輕。
在WO-A-98/09621所例舉的治療胃腸道病況的唯一實施方案中，轉移結腸癌男性患者用5-氟尿嘧啶治療。在化療之前兩周以及整個化療過程中，該男性也接受3g/天EPA的純甘油三酯。同樣，化療的副作用被減輕。
Suzuki等人(J.Pharm.Sci.1998；87(10)；1196-202)公開了在大鼠體內(nèi)使用脂肪酸乳劑增強了結腸和直腸內(nèi)對于肽激素——胰島素的吸收。該乳劑直接原位給予大鼠腸回路。測試了飽和、單不飽和與多不飽和脂肪酸包括EPA和DHA，結果表明胰島素的吸收水平隨著脂肪酸不飽和水平依次增加。
Barichello等人(Int.J.Pharm.1999；183(2)；125-32)公開了使用包含不飽和脂肪酸的Pluronic F-127凝膠制劑在大鼠中直腸施用胰島素。
WO-A-97/44063(Bradley等人；公布于1997年11月27日)公開了DHA與藥物劑的綴合物用于治療非中樞神經(jīng)系統(tǒng)病況特別是乳癌、結腸癌和卵巢癌。所述藥物劑可以是抗腫瘤劑或免疫抑制劑。該文獻例舉了DHA與紫杉醇以及紫杉醇衍生物的綴合物。
WO-A-03/92671(Krishnan；公布于2003年11月13日)公開了抑制血管生成的組合物。該組合物包括烷基取代的脂肪酸，任選地具有免疫抑制劑比如環(huán)孢霉素。該文獻公開了涉及血管生成的許多病況，包括多種癌癥、克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎。
EP-A-0297842(Wood；公布于1989年1月4日)公開了含有芬氯酸(一種免疫抑制劑)的延遲釋放片，以丙烯酸基樹脂(EudragitF)包衣以確保在回腸末端和結腸釋放該活性成分。

發(fā)明內(nèi)容
需要對于涉及急性或慢性免疫應答不足的病況比如IBD和腸癌的改善治療。因此，本發(fā)明的一個目的是提供這些病況的改善治療。
本發(fā)明優(yōu)選實施方案的一個目的在于提高免疫抑制劑和抗腫瘤劑的口服生物利用度。
本發(fā)明優(yōu)選實施方案的另一個目的是提供施用免疫抑制劑和抗腫瘤劑的方法，其降低了通常與胃腸外給藥途徑相關的全身副作用(包括惡心和嘔吐)。
根據(jù)第一方面，提供了PUFA或其藥學上可接受的鹽或衍生物在制備藥物中的應用，該藥物含有至少一種的免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物，用于局部治療涉及急性或慢性免疫應答不足的病況，特別是腸病。在使用PUFA衍生物的實施方案中，該衍生物通常是酯或n-3磷脂。
本發(fā)明的第一方面還提供了多不飽和脂肪酸(″PUFA″)或其藥學上可接受的鹽或衍生物和至少一種的免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物在制備用于局部治療涉及急性或慢性免疫應答不足的病況尤其是腸病中的應用。
本發(fā)明第一方面還提供了至少一種免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物在制備含有PUFA或其藥學上可接受的鹽或衍生物的藥物中的應用，該藥物用于局部治療涉及急性或慢性免疫應答不足的病況，特別是腸病。
具體實施例方式
術語“免疫抑制劑”意指在人或動物體內(nèi)具有抑制免疫應答作用的藥學上可接受的化合物。術語“抗腫瘤劑”意指對于腫瘤細胞具有細胞毒性的藥學上可接受的化合物。術語“局部治療”意指局部施用所述活性劑于至少部分的腸粘膜以治療病況。這些術語將容易被技術人員所理解。
通過將活性劑局部施用于腸粘膜以達到局部或全身作用而提供了對于這些疾病的治療。當所治療的疾病是腸病時，活性劑具有局部作用。
與PUFA一起施用至少一種的免疫抑制劑和抗腫瘤劑的一個優(yōu)勢在于通常提高了所述藥劑的口服生物利用度，并由此可給予較低劑量的所述藥劑以治療涉及急性或慢性免疫應答不足的病況，特別是腸病，而不是必須經(jīng)胃腸道外給藥。由此避免了不期望的皮下和靜脈內(nèi)給予這些藥物，并導致減少或消除了與高口服劑量或胃腸外用藥相關的不期望的副作用。
不希望受限于任何具體理論，發(fā)明人相信藥物吸收的增加不是由藥理學作用而相反是由PUFA與藥物相互作用引發(fā)的物理作用所導致的。據(jù)信，藥物可“包裝”于可與腸粘膜細胞融合的PUFA層中。與不飽和水平低的脂肪酸相比，PUFA的較高流動性可由此導致藥物釋放被提高。
在優(yōu)選實施方案中，至少有某些PUFA和藥物在胃后釋放。通常，所有或幾乎所有的釋放發(fā)生于胃后?；钚詣┰谀c中的釋放位置可以是靶向的并且可根據(jù)所治療的病況確定。
當準備系統(tǒng)性治療病況如慢性炎癥或腫瘤病時，優(yōu)選在空腸內(nèi)起始釋放并沿著回腸的大部分繼續(xù)進行。觀察到活性劑的生物利用度沿著腸的該段增加。通常，在這些實施方案中，在回腸末端之前完全釋放。相似的釋放特征曲線可用于局部治療腸病比如小腸炎癥(如，小腸克羅恩氏病和白塞氏綜合征)以及小腸腫瘤。
在另一些實施方案中，將在小腸開始釋放并且沿大腸向下繼續(xù)進行。例如，局部治療結腸病況如結腸的炎癥性病況(如潰瘍性結腸炎)和結腸-直腸瘤時，優(yōu)選活性劑在回腸-結腸釋放。
據(jù)信在與腸粘膜接觸時所述藥劑與PUFA相互作用。PUFA有助于藥劑被腸壁細胞吸收，從而增加藥物的局部細胞吸收進入粘膜和腸壁的免疫細胞和腫瘤細胞中。只要在腸壁免疫細胞和/或腫瘤細胞中可存在高濃度的PUFA和所述藥劑，通常就可實現(xiàn)藥物的局部給藥，發(fā)明人相信這就顯著增強了組分的效果。
已知PUFA具有抗腫瘤和免疫抑制活性(如上所示)。由此，本發(fā)明的另一個優(yōu)勢在于聯(lián)合施用所述藥劑和PUFA導致藥劑的抗腫瘤和/或免疫抑制作用的協(xié)同增強。
合適的PUFA包括ω-3、ω-6和ω-9PUFA，但只要使用PUFA，就優(yōu)選它們未被取代。合適的實例包括EPA、DHA和GLA。至少一種PUFA優(yōu)選是EPA或DHA。在一些優(yōu)選實施方案中，使用含EPA和DHA的PUFA混合物。在這些實施方案中，混合物中EPA和DHA的總量優(yōu)選至少約為混合物的60wt％?；旌衔锟梢允菨饪s魚油制品的形式。在一些優(yōu)選實施方案中，混合物含有約50-約60wt％、優(yōu)選55wt％的EPA和約15-約25wt％、優(yōu)選20wt％的DHA。
該PUFA或至少一種PUFA優(yōu)選是游離酸的形式。作為替代，該PUFA或至少一種PUFA可以是藥學上可接受的鹽比如鋰或鈉鹽，藥學上可接受的酯比如乙酯或甘油三酯或藥學上可接受的n-3磷脂。
免疫抑制劑或抗腫瘤劑可含有至少一個氨基酸殘基，例如1-15個氨基酸殘基。適宜的氨基酸源的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、更生霉素、環(huán)孢菌素和單克隆抗體比如英夫利昔單抗、那他珠單抗(natalizumab)、達克珠單抗(daclizumab)或莫羅單抗(muromonab)。合適的氨基酸源的抗腫瘤劑包括甲氨蝶呤和更生霉素。
可與本發(fā)明聯(lián)合使用其它非氨基酸源的藥物。這些藥物可以具有復雜的化學結構如生物堿，或是真菌或細菌源的。其它的非氨基酸源免疫抑制劑的實例包括6-巰基嘌呤(″6-MP″)、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、潑尼松龍、西羅莫司、地塞米松、雷帕霉素、FK506、咪唑立賓、硫唑嘌呤和他克莫司。其它的非氨基酸源抗腫瘤劑的實例包括氟尿嘧啶、博來霉素、依托泊苷、紫杉醇、長春新堿、多柔比星、順鉑、柔紅霉素和VP-16。
藥物可包含至少一種口服劑型，其包含所述PUFA或所述其鹽或衍生物與至少一種的所述免疫抑制劑和所述抗腫瘤劑或所述其鹽或衍生物以及藥學上可接受的載體的混合物。在這些實施方案中，免疫抑制劑或抗腫瘤劑與PUFA同時共施用。在這些實施方案中，PUFA與其它藥物劑相分離，即不相結合。該混合物可基本上由該混合物組成或還可包含藥學上可接受的載體。
作為替代，所述藥物可包含至少一種包含所述PUFA或其所述鹽或衍生物的第一口服劑型以及至少一種包含至少一種所述免疫抑制劑和所述抗腫瘤劑或其所述鹽或衍生物的第二口服劑型。在這些實施方案中，免疫抑制劑或抗腫瘤劑可與PUFA同時或相繼共同施用。第一或第二口服劑型還可包含藥學上可接受的載體。
合適的待治療病況可以是慢性炎癥性疾病。例如，慢性炎癥性疾病可由免疫應答的過度活性以及部分缺陷控制所引起。這些病況的實例包括IBD(即，克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、類風濕性關節(jié)炎、白塞氏綜合征和銀屑病。
另一種合適的待治療病況可以是腫瘤。例如，可由缺乏對異常細胞的免疫識別和應答而引起腫瘤疾病。這些病況的實例包括腸癌和前列腺癌。
本發(fā)明對于腸病的局部治療具有特殊應用。
待治療的腸病可以是IBD，例如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。在這些實施方案中，所用的藥物劑通常是選自相關上述列舉的免疫抑制劑。
待治療的腸病可以是腸癌。在這些實施方案中，抗腫瘤劑可以選自相關的上述列舉內(nèi)容。本發(fā)明對于治療結腸和/或直腸癌具有特殊應用。
本發(fā)明的第一方面還提供了PUFA或其藥學上可接受的鹽或衍生物用于提高藥物中至少一種免疫抑制劑和抗腫瘤劑的生物利用度的應用，以局部治療涉及急性或慢性免疫應答不足的病況。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了局部治療涉及急性或慢性免疫應答不足的疾病的方法，包括同時或相繼給予PUFA或其藥學上可接受的載體或衍生物以及至少一種免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或其衍生物。所述藥物劑通常以治療相關具體疾病所需的治療有效量施用。在使用PUFA衍生物的實施方案中，衍生物通常是酯或n-3磷脂。該治療可具有上述的任何特征。
如上所述，PUFA和藥物劑可在同一口服劑型或不同口服劑型中共同施用。由此，術語“口服劑型”意在包括其中PUFA和藥物劑在同一口服劑型中共同施用的實施方案以及其中PUFA和藥物劑在不同口服劑型中共同施用的實施方案。合適的劑型包括膠囊(比如硬或軟明膠膠囊)和片劑。在使用明膠膠囊的實施方案中，明膠可以是A型明膠或B型明膠，優(yōu)選A型明膠。制備明膠的膠原源可以是豬、牛或魚。優(yōu)選豬明膠，特別是在使用游離酸形式的PUFA的實施方案中，因為與使用其它來源的明膠相比，PUFA與膠囊壁的不期望的相互作用的水平降低了，由此提高了制劑的穩(wěn)定性和有效儲存時間。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了包含至少一種免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物的口服劑型，其中口服劑型包有延遲釋放包衣，例如腸溶衣，以使藥物在穿過胃以后延遲釋放。
這樣的口服劑型可以與包含PUFA的分離口服劑型比如EP-A-0825858中所公開的分離口服劑型聯(lián)合使用，該公開內(nèi)容在此引入作為參考。作為替代，該口服劑型還可包含至少一種PUFA或其藥學上可接受的鹽或衍生物。
用于局部治療腸病的口服劑型優(yōu)選延遲釋放PUFA和藥物劑直至到達受影響的腸部分。在這些實施方案中，口服劑型可用包衣劑包衣，以允許在胃后釋放活性成分或各活性成分以向腸粘膜局部施用活性成分。合適的包衣以pH依賴的方式或非pH依賴的方式延緩藥物的釋放。
口服劑型可用pH依賴的釋放包衣材料包衣。從十二指腸至結腸的pH從約6平穩(wěn)地升至約7.5。已開發(fā)了不同的聚丙烯酸基包衣材料，其在不同的腸pH處溶解，由此沿著腸道在不同點釋放包衣劑型的活性物。合適的腸包衣材料包括EudragitTML、EudragitTMS和EudragitTMF( PharmaPolymers)。
包衣可以以非pH依賴的方式延遲藥物的初始釋放。例如，在優(yōu)選實施方案中，包衣以時間而非pH依賴的方式延遲藥物的起始釋放?？诜┬涂梢杂脮r間而非pH依賴的延遲釋放包衣材料包衣。在這些實施方案中，釋放位置可根據(jù)這種包衣的厚度而變化。例如，隨著包衣厚度的增加，初始釋放的位置沿著腸道后移。由此，相對較薄的包衣材料可提供在小腸(如空腸)中的初始釋放，而相對較厚的包衣可提供在結腸的末端回腸中的初始釋放。
在一些實施方案中，包衣厚度可足以延遲活性劑的初始釋放至平均約30至約60分鐘。這些實施方案將適于在回腸釋放藥物。在另一些實施方案中，包衣厚度可足以延遲活性劑的初始釋放至平均約60至約120分鐘且優(yōu)選平均約90至120分鐘。這些實施方案將適于在末端回腸或結腸中或附近起始釋放活性劑。
時間而非pH依賴釋放的包衣材料可以是中性的聚丙烯酸材料比如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)材料。合適材料的實例包括Eudragit NE 30-D( Pharma GmbH)，其平均分子量約為800,000，通常用于形成延遲釋放基質(zhì)。
另一種合適的非pH依賴的延遲釋放包衣是在結腸中通過細菌酶的作用而生物降解的包衣。合適包衣的實例是由乙基纖維素和直鏈淀粉制備的包衣，其是非pH依賴的且在結腸細菌酶作用下降解而在結腸釋放藥物。以相同方式工作的其它聚合物也是適宜的。
活性成分或各活性成分的釋放優(yōu)選沿著至少部分腸道持續(xù)釋放?？墒褂帽绢I域已知的任何適宜的持續(xù)釋放活性成分的方法。但是，如果使用包衣了時間依賴而非pH依賴的釋放包衣材料(尤其是Eudragit NE 30D)的軟明膠膠囊，那么活性藥物以微滴樣方式沿著一段腸釋放。發(fā)明人相信這樣的持續(xù)釋放特性是獨特的。
不希望受限于任何具體理論，本發(fā)明人相信包衣溶脹并穿孔以允許腸液穿過包衣。當液體與明膠接觸時，膠囊溶脹至囊壁無法保持其整體性，并允許膠囊內(nèi)容物以微滴逸出包衣中的穿孔。該膠囊沿著腸繼續(xù)運行，由此沿著腸的一段釋放膠囊內(nèi)容物。
包含至少一種免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物的口服劑型優(yōu)選通過診斷或治療而用于人或動物體的治療。
在一個優(yōu)選實施方案中，藥物包含雙重口服劑型。第一口服劑型是軟明膠膠囊，含400mg或800mg藥物組合物，其包含約55wt％EPA和約20wt％DHA，均為游離酸形式。該膠囊由A型豬明膠制備并用Eudragit NE 30 D包衣。第二口服劑型例如可以是2.5mg甲氨蝶呤片或25mg環(huán)孢菌素軟膠囊。第二口服劑型優(yōu)選用Eudragit NE 30 D包衣。
根據(jù)本發(fā)明第四方面，提供了包含至少一種第一口服劑型和至少一種第二口服劑型的藥物制品，其中第一口服劑型包含PUFA或其藥學上可接受的鹽或衍生物以及第二口服劑型包含至少一種的免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中至少一種的第一和第二口服劑型用在穿過胃后延遲釋放所述活性劑的包衣劑包衣。
下面僅以實施例的方式描述本發(fā)明目前優(yōu)選的實施方案。
實施例-雙重口服劑型第一口服劑型(PUFA)向透明軟明膠膠囊中分別填充1000mg包含至少60％重量DHA和EPA(Incromega 3F60；Croda Universal Ltd，UK)的魚油濃縮物。通過在0.8巴壓力下于25℃使用薄膜包衣組合物(如下)以35ml/min噴霧并于25℃空氣干燥至少30分鐘，從而使填充好的明膠膠囊用EudragitNE 30-D薄膜包衣使得在pH 5.5時可耐受30-60分鐘。
制備薄膜包衣組合物(用于50,000個膠囊)時，向水(75mg)中緩慢地相繼加入硅酮消泡乳劑(0.36mg)、褐色氧化鐵(E 172；3.00mg)、二氧化鈦(2.35mg)和滑石粉(10mg)并攪拌1-2小時以形成極細分散液。平均分子量約為800,000的聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit NE 30D；60mg)的30％水分散液，加入在少量水中的聚山梨醇酯80(MO 55F；0.2mg)，并攪拌所得混合物。加入硅酮消泡劑(2或3滴)以除去所得泡沫并緩慢加入前述分散液。容器經(jīng)水(25mg)洗滌并攪拌分散液30分鐘，之后過濾(150μm)。
第二口服劑型(甲氨蝶呤)包含2.5mg甲氨蝶呤鈉和藥學上可接受載體的至少一種片劑。應理解到本發(fā)明不限于上面參考優(yōu)選實施方案所描述的細節(jié)，在不偏離如以下權利要求書中限定的精神或范圍情況下可進行許多修改和變化。
權利要求
1.多不飽和脂肪酸(“PUFA”)或其藥學上可接受的鹽或衍生物在制備藥物中的應用，該藥物包含至少一種的免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物，用于局部治療涉及急性或慢性免疫應答不足的病況。
2.如權利要求1所述的應用，其中至少一種PUFA是二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(“EPA”)。
3.如權利要求1或2所述的應用，其中至少一種PUFA是二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(″DHA″)。
4.如前任一權利要求所述的應用，其中至少一種PUFA是游離酸形式。
5.如前任一權利要求所述的應用，其中所述抗腫瘤劑選自甲氨蝶呤、更生霉素、氟尿嘧啶、博來霉素、依托泊苷、紫杉醇、長春新堿、多柔比星、順鉑、柔紅霉素和VP-16。
6.如前任一權利要求所述的應用，其中所述免疫抑制劑選自甲氨蝶呤、更生霉素、環(huán)孢菌素、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、潑尼松龍、西羅莫司、地塞米松、雷帕霉素、FK506、咪唑立賓、硫唑嘌呤和他克莫司和單克隆抗體。
7.如前任一權利要求所述的應用，其中所述藥物包含至少一種口服劑型，該劑型包含所述PUFA或其所述鹽或衍生物與至少一種的所述免疫抑制劑和所述抗腫瘤劑或其所述鹽或衍生物的混合物。
8.如權利要求1-6任一項所述的應用，其中所述藥物包含至少一種包含所述PUFA或其所述鹽或衍生物的第一口服劑型以及至少一種包含至少一種的所述免疫抑制劑和所述抗腫瘤劑或其所述鹽或衍生物的第二口服劑型以同時或相繼施用。
9.如前任一權利要求所述的應用，其中所述病況是慢性炎癥性疾病。
10.如權利要求9所述的應用，其中所述病況選自炎性腸病(″IBD″)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節(jié)炎、白塞氏綜合征和銀屑病。
11.如權利要求1-8任一項所述的應用，其中所述病況是腫瘤疾病。
12.如權利要求11所述的應用，其中所述病況選自腸癌和前列腺癌。
13.局部治療涉及急性或慢性免疫應答不足的疾病的方法，包括同時或相繼施用PUFA或其藥學上可接受的鹽或衍生物與至少一種的免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物。
14.一種口服劑型，包含至少一種的免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中該口服劑型用時間而非pH依賴的釋放包衣材料包衣，其延遲所述活性劑的釋放直至穿過胃以后。
15.如權利要求14所述的口服劑型，還包含PUFA或其藥學上可接受的鹽或衍生物。
16.一種口服劑型，包含PUFA或其藥學上可接受的鹽或衍生物以及至少一種的免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中該口服劑型用一種材料包衣，所述材料延遲所述活性劑的釋放直至穿過胃以后。
17.如權利要求14-16任一項所述的口服劑型，用于經(jīng)診斷或治療而治療人或動物體。
18.一種藥物制品，包含至少一種包含PUFA或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一口服劑型以及至少一種包含至少一種的免疫抑制劑和抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二口服劑型，其中第一和第二口服劑型的至少一種用包衣材料包衣，所述包衣材料延遲所述活性劑的釋放直至穿過胃以后。
19.如權利要求1所述的應用，基本如說明書中所附實施例所述。
20.如權利要求14的口服劑型，基本如說明書中所附實施例所述。
21.如權利要求18所述的藥物制品，基本如說明書中所附實施例所述。
全文摘要
使用多不飽和脂肪酸(″PUFA″)或其藥學上可接受的鹽或衍生物(比如EPA和/或DHA)與至少一種免疫抑制劑或抗腫瘤劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物相聯(lián)合，通過局部施用所述活性劑至腸粘膜的至少一部分而用于治療涉及急性或慢性免疫應答不足的病況?？芍委煹木唧w病況包括慢性炎癥性疾病(如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)和腫瘤疾病(如腸癌和前列腺癌)。本發(fā)明優(yōu)選實施方案的一個優(yōu)勢是增加了免疫抑制劑或抗腫瘤劑的生物利用度。
文檔編號A61K9/48GK1968689SQ200580019762
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月15日 優(yōu)先權日2004年6月18日
發(fā)明者烏爾里克·米特曼, 讓-皮埃爾·薩謝托 申請人:狄洛特醫(yī)藥有限公司