專利名稱：乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，具體涉及乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液 及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
乳酸左氧氟沙星，化學(xué)名稱為其化學(xué)名稱為:(-Hs)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基 -10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-711-吡啶并[1，2，3，去]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乳酸鹽半 水合物，分子式C18H2()FN304 C3H603 1/2H20，分子量460.41，結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 4</formula>
乳酸左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，其抗菌活性約為氧氟沙星的2倍，它 的主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶活性，抑制細(xì)菌DNA復(fù)制。具有抗菌 譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如肺炎克雷白菌、變形桿菌屬、 傷寒沙門菌屬、志賀菌屬、流感桿菌、部分大腸桿菌、綠膿桿菌、淋球菌等有較 強(qiáng)的抗菌活性；對(duì)部分葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌等 革蘭氏陽(yáng)性菌和軍團(tuán)菌、支原體、衣原體也有良好的抗菌作用，但對(duì)厭氧菌和腸 球菌的作用較差。
目前，乳酸左氧氟沙星注射劑已有注射液和粉針劑批準(zhǔn)上市，但均存在長(zhǎng)期 放置存在澄明度和不溶性微粒不合格的問(wèn)題，而且溶液顏色變黃，不符合質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)要求，嚴(yán)重影響了臨床使用的安全性。中國(guó)專利CN101292985A公開(kāi)了一種 乳酸左氧氟沙星凍干粉針劑的制備方法，其并沒(méi)有從根本上改變上述存在的問(wèn) 題。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究，意想不到的發(fā)現(xiàn)將靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型脂質(zhì)體應(yīng)用于乳酸左氧氟沙星注射制劑中，不僅取得了脂質(zhì)體制劑效果，而且還解決了乳 酸左氧氟沙星注射劑的澄明度和不溶性微粒不合格、溶液顏色變黃的問(wèn)題，取得 令人意外的發(fā)明效果，從而完成了本發(fā)明。
脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國(guó)學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水 中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質(zhì)的 雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開(kāi)，雙分子層厚度約4nm，后來(lái)將這種 類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊成為脂質(zhì)體。
脂質(zhì)體研究是當(dāng)前一個(gè)十分活躍的領(lǐng)域，脂質(zhì)體最早是指天然脂類化合物懸 浮在水中形成的具有雙層封閉結(jié)構(gòu)的泡囊，現(xiàn)在也可以由人工合成的磷脂化合物 來(lái)制備。20世紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用，脂質(zhì) 體適合體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥 物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑 量等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)乳酸左氧氟沙星注射劑澄明度和不溶性微粒不合格，而且溶液 顏色變黃的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的、可長(zhǎng)期放置的乳酸左氧氟 沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，具體地說(shuō)，通過(guò)特定輔料和原輔料配比，通過(guò)逆相蒸 發(fā)法用制成本發(fā)明的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，解決了上述存在的問(wèn) 題。
本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下-
本發(fā)明提供一種乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由如下重 量份組分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂5 15份，膽固醇0.5 1.5份，脫氧 膽酸鈉0.5 2份，氯化鈉2 10份，抗氧劑0.5 1.5份。
作為本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射 液，其特征在于由如下重量份組分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂6 13份， 膽固醇0.5 1份，脫氧膽酸鈉0.85 2份，氯化鈉3 9份，抗氧劑0.5 1份。
上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，如果需要的話，其還可以 包括使pH值調(diào)節(jié)至4.6 5.0的藥學(xué)上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選 自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。 ，
本發(fā)明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其中的磷脂，可以 選自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃 磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、 大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；合成磷 脂例如為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉 豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰 甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的 一種或幾種。
本發(fā)明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其中所述的抗氧 劑，沒(méi)有特別限制，可以是藥學(xué)上常用的抗氧化劑，例如選自亞硫酸氫鈉、焦亞 硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、 叔丁基對(duì)羥基茴香醚中的一種或幾種。
本發(fā)明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其通過(guò)包括如下步 驟制成的(1)將磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和抗氧劑溶于有機(jī)溶劑中成油相； (2)將乳酸左氧氟沙星和氯化鈉溶于水或緩沖鹽溶液中成水相；(3)將上述油 相和水相混合，攪拌形成水/油型(W/0型)乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)達(dá)到粘稠 狀態(tài)時(shí)，再加入水或緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機(jī)溶劑，超聲， 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)，即得乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
其中，上述所述有機(jī)溶劑，例如可以選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁 醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種。
作為本發(fā)明最優(yōu)選的一個(gè)具體實(shí)施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體 氯化鈉注射液，其特征在于由如下組分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉 注射液乳酸左氧氟沙星10g，大豆卵磷脂60g，膽固醇5g，脫氧膽酸鈉15g， 抗壞血酸棕櫚酸酯10g，氯化鈉90g， pH值5.0的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液 10Lo
作為本發(fā)明最優(yōu)選的另一個(gè)具體實(shí)施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì) 體氯化鈉注射液，其特征在于由如下組分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化 鈉注射液乳酸左氧氟沙星20g， 二硬脂酸磷脂酰甘油200g，膽固醇20g，脫氧
6膽酸鈉40g,亞硫酸氫鈉20g，氯化鈉90g， pH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液2L。 作為本發(fā)明最優(yōu)選的第三個(gè)具體實(shí)施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)
體氯化鈉注射液，其特征在于由如下組分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化 鈉注射液乳酸左氧氟沙星30g，蛋黃磷脂酰絲氨酸400g，膽固醇15g，脫氧膽 酸鈉25g，維生素E15g，氯化鈉90g, pH值4.8的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液10L。 作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，提供一種制備上述所述乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯 化鈉注射液的方法，制備步驟為
(1) 將磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和抗氧劑溶于有機(jī)溶劑中成油相；
(2) 將乳酸左氧氟沙星和氯化鈉溶于水或緩沖鹽溶液中成水相；
(3) 將上述油相和水相混合，攪拌形成水/油型(W/0型)乳劑，加熱攪 拌蒸發(fā)，當(dāng)達(dá)到粘稠狀態(tài)時(shí)，再加入水或緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌 蒸發(fā)除去殘留有機(jī)溶劑，超聲，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)， 即得乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
上述所述的制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑，例如可以選自氯仿、乙醇、甲 醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一種或幾種。
本發(fā)明提供的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察， 在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均無(wú)明顯變化；在 高溫40'C、相對(duì)濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯 變化；在高溫25'C、相對(duì)濕度60%±10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指 標(biāo)沒(méi)有明顯變化。
本發(fā)明提供的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試 驗(yàn)和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。
本發(fā)明提供的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有 意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)如下
(1) 乳酸左氧氟沙星被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，解決了長(zhǎng)期放置不溶性微粒和澄明度 不合格，溶液顏色變黃的問(wèn)題，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；
(2) 藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，而且可以提高藥物治療 指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；
(3) 采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種
7獨(dú)特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。
具體實(shí)施方式
,
以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。 實(shí)施例1 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液的制備
處方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 大豆卵磷脂 膽固醇 脫氧膽酸鈉 抗壞血酸棕櫚酸酯 氯化鈉
10g 60g 5g 15g 10g 90g
制備工藝
(1) 將60g大豆卵磷脂、5g膽固醇、15g脫氧膽酸鈉和10g抗壞血酸棕櫚酸 酯溶于500ml的乙醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星10g和氯化鈉90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸二氫鉀 -磷酸氫二鉀緩沖溶液中；
G)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘 稠狀態(tài)時(shí)，再加入2000mlpH值5.0的磷酸鹽緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘 留乙醇，超聲30min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳酸左氧 氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
對(duì)比例1 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體的制備 處方(IOO瓶)乳酸左氧氟沙星
大豆卵磷脂
膽固醇
脫氧膽酸鈉
抗壞血酸棕櫚酸酯
氯化鈉
10g 45g
4g 22g 18g 90g
制備工藝
(1)將45g大豆卵磷脂、4g膽固醇、22g脫氧膽酸鈉和18g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于500ml的乙醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星10g和氯化鈉90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸二氫鉀 -磷酸氫二鉀緩沖溶液中；
(3) 將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘 稠狀態(tài)時(shí)，再加入2000mlpH值5.0的磷酸鹽緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘 留乙醇，超聲30min,轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳酸左氧 氟沙星脂質(zhì)體注射液。
實(shí)施例2 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液的制備 處方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 20g
二硬脂酸磷脂酰甘油 200g
膽固醇 20g
脫氧膽酸鈉 40g
亞硫酸氫鈉 20g
氯化鈉 90g
制備工藝
(1) 將200g二硬脂酸磷脂酰甘油、20g膽固醇、40g脫氧膽酸鈉和20g亞硫 酸氫鈉溶于2000ml的異丙醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星20g和氯化鈉90g溶于8000ml水中；
(3) 將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘 稠狀態(tài)時(shí)，再加入2000mlpH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除 去殘留異丙醇，超聲30min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳 酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
對(duì)比例2 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體的制備
處方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 20g
二硬脂酸磷脂酰甘油 310g
膽固醇 32g
脫氧膽酸鈉 4g亞硫酸氫鈉 4.5g 氯化鈉 90g
制備工藝
(1) 將310g二硬脂酸磷脂酰甘油、32g膽固醇、4g脫氧膽酸鈉和4.5g亞硫 酸氫鈉溶于2000ml的異丙醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星20g和氯化鈉90g溶于8000ml水中；
(3) 將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘 稠狀態(tài)時(shí)，再加入2000mlpH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除 去殘留異丙醇，超聲30min，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳 酸左氧氟沙星脂質(zhì)體注射液。
實(shí)施例3 乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液的制備 處方(IOO瓶)乳酸左氧氟沙星 30g
蛋黃磷脂酰絲氨酸 400g
膽固醇 30g
脫氧膽酸鈉 25g
維生素E 15g
氯化鈉 90g
制備工藝
(1) 將400g蛋黃磷脂酰絲氨酸、30g膽固醇、25g脫氧膽酸鈉和15g維生素 E溶于2000ml的苯甲醇中；
(2) 將乳酸左氧氟沙星30g和氯化鈉卯g溶于8000mlpH值4.8的枸櫞酸-枸 櫞酸鈉緩沖溶液中；
(3) 將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)混合物達(dá)到粘 稠狀態(tài)時(shí)，再加入2000ml水，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留苯甲醇，超聲30min， 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻質(zhì)30min，得乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注 射液。
試驗(yàn)例1包封率的測(cè)定取實(shí)施例制備的脂質(zhì)體制劑，高效液相色譜法檢測(cè)乳酸左氧氟沙星的總含量 為M，選用柱色譜法分離脂質(zhì)體。
取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入 層析柱內(nèi)(200X10mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實(shí)施例卜2和對(duì) 比例1-2得到的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體制劑l.lml，加入層析住頂部，用磷酸鹽 緩沖液50ml洗脫，流速1.3ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇 =6: 1) 50ml，混勻，高效液相色譜法檢測(cè)乳酸左氧氟沙星的含量M,。 包封率"^MyMX100呢.
表1包封率測(cè)定結(jié)果
實(shí)施例實(shí)施例1對(duì)比例1實(shí)施例2對(duì)比例2
包封率86.5%51.4%84.7%52.5%
由以上結(jié)果可知，本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很
高，基本符合實(shí)際生產(chǎn)要求；而本發(fā)明范圍外的對(duì)比例處方配比制得的脂質(zhì)體包 封率很低，和實(shí)施例相比有明顯的差距，不適合生產(chǎn)要求。
試驗(yàn)例2粒徑的檢測(cè)
取實(shí)施例l-3和對(duì)比例l-2制備的脂質(zhì)體制劑，采用顯微圖像分析儀測(cè)定脂 質(zhì)體的粒徑分布，結(jié)果如表2:
表2粒徑檢測(cè)結(jié)果
實(shí)施例實(shí)施例1對(duì)比例1實(shí)施例2對(duì)比例2實(shí)施例3
平均粒徑110士10nm800士10nm130士10nm400士10nm160nm士10nm
外觀球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻
由以上結(jié)果可知，實(shí)施例1-3制得的聘質(zhì)體顯球狀，粒徑均勻，范圍為 100-200nm;對(duì)比例1-2制得的脂質(zhì)體形狀不定，雜亂無(wú)章，大小不一，粒徑不 均勻，范圍為300-900nm。
穩(wěn)定性考察
將以上各實(shí)施例制備的樣品與上市的乳酸左氧氟沙星注射液(山東長(zhǎng)富潔晶 藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20081116)在高溫60'C、光照4500Lx條件下放置10天進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察，結(jié)果見(jiàn)表l;在高溫4(TC、相對(duì)濕度75%±5%條件 下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見(jiàn)表2;在高溫25'C、相對(duì)濕度60%±10% 條件下18個(gè)月，進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，結(jié)果見(jiàn)表3。
表l影響因素結(jié)果
時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì) (%)《 如
實(shí)施例1無(wú)色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3199.7
o天實(shí)施例2 實(shí)施例3無(wú)色澄明液體 無(wú)色澄明液體4.7 4.8符合規(guī)定 符合規(guī)定0.32 0.3210U 100.7
上市注射液無(wú)色澄明液體5.1符合規(guī)定0.3899.3
10天 高溫60 。C實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3無(wú)色澄明液體 無(wú)色澄明液體 無(wú)色澄明液體4.9 4.7 4.7符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定0.33 0.33 0.3499.6 10U 100.6
上市注射液無(wú)色澄明液體4.8符合規(guī)定0.4698.7
10天 光照 4500Lx實(shí)施例1無(wú)色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3299.7
實(shí)施例2 實(shí)施例3 上市注射液無(wú)色澄明液體 無(wú)色澄明液體 微黃色澄明液體4.6 4.7 4.7;符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定0.33 0.33 0.49101.0 100.5 98,4
表2加速試驗(yàn)結(jié)果
時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì) (%)含量(％)
實(shí)施例1無(wú)色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3299.7
1月實(shí)施例2無(wú)色澄明液體4.7符合規(guī)定0.33101.0
實(shí)施例3無(wú)色澄明液體4.8符合規(guī)定0.32100.6
上市注射液無(wú)色澄明液體4.9符合規(guī)定0.4099.1
實(shí)施例1無(wú)色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3299.6
2月實(shí)施例2 實(shí)施例3無(wú)色澄明液體 無(wú)色澄明液體4.6 4.7符合規(guī)定 '符合規(guī)定0,33 0.34101.0 100.5
上市注射液無(wú)色澄明液體4.8符合規(guī)定0.4498.7
3月實(shí)施例1無(wú)色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3299.6
實(shí)施例2無(wú)色澄明液體4,6符合規(guī)定0.34跳8
實(shí)施例3無(wú)色澄明液體4.7符合規(guī)定0.34100.5上市注射液微黃色澄明液體4.6不符合規(guī)定0.5198.4
實(shí)施例1無(wú)色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3399.5
實(shí)施例2無(wú)色澄明液體4.6符合規(guī)定0.34跳6
6月
實(shí)施例3無(wú)色澄明液體4.8符合規(guī)定0.35跳4
上市注射液淡黃色澄明液體4.3不符合規(guī)定0.5997.7
表3長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果
有關(guān)物質(zhì)
時(shí)間樣品性狀酸度澄明度含量(％)
(%)
實(shí)施例1無(wú)色澄明液體5.0符合規(guī)定0.3299.7
實(shí)施例2無(wú)色澄明液體4.6符合規(guī)定0.32101.0
3月
實(shí)施例3無(wú)色澄明液體4.7符合規(guī)定0.33跳6
上市注射液無(wú)色澄明液體4.9符合規(guī)定0.4199.0
實(shí)施例1無(wú)色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3299.6
實(shí)施例2無(wú)色澄明液體4.7符合規(guī)定0.33跳9
6月
實(shí)施例3無(wú)色澄明液體4.8符合規(guī)定0.34100.5
上市注射液無(wú)色澄明液體4.7符合規(guī)定0.4398.7
實(shí)施例1無(wú)色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3399.6
實(shí)施例2無(wú)色澄明液體4.6符合規(guī)定0.33100.8
9月
實(shí)施例3無(wú)色澄明液體4.7符合規(guī)定0.34100.6
上市注射液無(wú)色澄明液體4.5符合規(guī)定0.4798.4
實(shí)施例1無(wú)色澄明液體4.9符合規(guī)定0.3499.6
實(shí)施例2無(wú)色澄明液體4.6符合規(guī)定0.34100.7
12月
實(shí)施例3無(wú)色澄明液體4.6符合規(guī)定0.35100.5
上市注射液微黃色澄明液體4.3不符合規(guī)定0.5698.2
實(shí)施例1無(wú)色澄明液體4.8符合規(guī)定0.3499.5
實(shí)施例2無(wú)色澄明液體4.5符合規(guī)定0.35跳5
18月
實(shí)施例3無(wú)色澄明液體4.6符合規(guī)定0.36跳3
上市注射液淡黃色澄明液體4.0不符合規(guī)定0.6497.4
由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長(zhǎng)期12月、18月時(shí)上市的乳酸左氧氟沙 星注射液顏色變黃，澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關(guān) 物質(zhì)升高；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒(méi)有明顯變化，為無(wú)色澄明液體，澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒(méi)有明顯的變化。說(shuō)明本發(fā)明制備的樣品長(zhǎng)期貯 存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。
己經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實(shí)施例 僅僅為了舉例說(shuō)明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域 技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā) 明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由如下重量份組分制成乳酸左氧氟沙星1份，磷脂5～15份，膽固醇0.5～1.5份，脫氧膽酸鈉0.5～2份，氯化鈉2～10份，抗氧劑0.5～1.5份。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由 如下重量份組分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂6 13份，膽固醇0.5 1 份，脫氧膽酸鈉0.85 2份，氯化鈉3 9份，抗氧劑0.5 1份。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l-2所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 組分還可以包括使pH值調(diào)節(jié)至4.6 5.0的藥學(xué)上可接受的緩沖鹽溶液，例 如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽 緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 磷脂選自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷 月旨、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫 化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一 種或幾種；合成磷脂例如為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕 櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷 脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰 甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫 鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對(duì)羥基茴香醚中的一種或幾種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 是通過(guò)包括如下步驟制成的(1)將磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和抗氧劑 溶于有機(jī)溶劑中成油相；(2)將乳酸左氧氟沙星和氯化鈉溶于水或緩沖鹽 溶液中成水相；(3)將上述油相和水相混合，攪拌形成水/油型(W/0型) 乳劑，加熱攪拌蒸發(fā)，當(dāng)達(dá)到粘稠狀態(tài)時(shí)，再加入水或緩沖鹽溶液，繼續(xù)加熱攪拌蒸發(fā)除去殘留有機(jī)溶劑，超聲，轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中，攪拌勻 質(zhì)，即得乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于有 機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯 甲醇、正己烷中的一種或幾種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由如下組分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液乳酸左氧氟沙星10g，大豆卵磷脂60g,膽固醇5g，脫氧膽酸鈉15g，抗壞血酸棕櫚酸酯 10g,氯化鈉90g， pH值5.0的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液10L。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 由如下組分制成IOO瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液乳酸左氧氟沙 星20g, 二硬脂酸磷脂酰甘油200g,膽固醇20g，脫氧膽酸鈉40g,亞硫酸 氫鈉20g,氯化鈉90g, pH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液2L。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于 由如下組分制成IOO瓶乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液乳酸左氧氟沙 星30g,蛋黃磷脂酰絲氨酸400g，膽固醇15g,脫氧膽酸鈉25g，維生素E 15g，氯化鈉90g， pH值4.8的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液IOL。
全文摘要
本發(fā)明提供一種乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液及其制備方法。所述的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，其特征在于由如下重量份組分制成乳酸左氧氟沙星1份，磷脂5～15份，膽固醇0.5～1.5份，脫氧膽酸鈉0.5～2份，氯化鈉2～10份，抗氧劑0.5～1.5份。本發(fā)明通過(guò)特定輔料和原輔料配比，采用逆相蒸發(fā)法制成本發(fā)明的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液，解決了現(xiàn)有技術(shù)乳酸左氧氟沙星注射劑澄明度和不溶性微粒不合格，而且溶液顏色變黃的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的、可長(zhǎng)期放置的乳酸左氧氟沙星脂質(zhì)體氯化鈉注射液。
文檔編號(hào)A61K9/127GK101642434SQ200910146949
公開(kāi)日2010年2月10日 申請(qǐng)日期2009年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月8日
發(fā)明者鄧菊娟 申請(qǐng)人:鄧菊娟