專(zhuān)利名稱(chēng)：：羅氟司特滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種使羅氟司特(Roflumilast)的藥效增強(qiáng)的滴眼液,所述滴眼液含有羅氟司特作為有效成分。羅氟司特用化學(xué)名N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺表示，是如下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式所示的化合物。羅氟司特在磷酸二酯酶IV的酶活性的媒介或抑制方面有用，專(zhuān)利文獻(xiàn)1表明，其作為過(guò)敏性及炎癥性疾病、特別是哮喘、支氣管炎的治療劑有用。還提示其對(duì)眼的過(guò)敏性及炎癥性疾病的治療也有效。專(zhuān)利文獻(xiàn)2中，作為以羅氟司特為有效成分的眼科用制劑，公開(kāi)了眼軟膏、懸濁型滴眼液之類(lèi)的滴眼劑及眼科用口服制劑。另一方面，聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羥丙基甲基纖維素等高分子化合物在滴眼液領(lǐng)域中用作增稠劑。專(zhuān)利文獻(xiàn)2及3中，作為含有羅氟司特為有效成分的懸濁滴眼液的懸濁穩(wěn)定劑，公開(kāi)了多種纖維素衍生物或乙烯類(lèi)高分子化合物。但是，上述所有文獻(xiàn)中均未記載有關(guān)于通過(guò)在含有羅氟司特作為有效成分的滴眼液中配合增稠劑，可以增強(qiáng)羅氟司特的藥效的暗示。專(zhuān)利文獻(xiàn)l:特表平8-512041號(hào)公報(bào)皆景技術(shù)專(zhuān)利文獻(xiàn)2:國(guó)際7>開(kāi)03/099278號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開(kāi)03/099334號(hào)說(shuō)明書(shū)
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)上述效果，一般認(rèn)為磷酸二酯酶IV抑制劑對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎、春季卡他性結(jié)膜炎、眼瞼炎等眼疾病的治療有用。該抑制劑中，由于羅氟司特具有高磷酸二酯酶IV抑制活性，所以人們期待將其用作上述眼疾病的新型治療藥。因此，使羅氟司特的藥效進(jìn)一步增強(qiáng)是一個(gè)有趣的課題。另外，已有報(bào)道指出，磷酸二酯酶IV抑制劑以高劑量使用時(shí)引起惡心、嘔吐、頭痛、痢疾等副作用，存在由于此副作用而限制臨床有用性的問(wèn)題。該問(wèn)題也同樣存在于具有相同抑制作用的羅氟司特中。并且，用于眼疾病時(shí)，滴眼液或眼軟膏等眼科用制劑被廣泛使用，但由于上述制劑通常都頻繁給予，所以此副作用的問(wèn)題不容輕視。因此，一般認(rèn)為，如果能增強(qiáng)藥效，則可以維持所期望的藥效的同時(shí)減少羅氟司特的配合量，從而避免副作用或?qū)⑵湟种浦磷钚∠薅?。所以，從避免副作用的觀點(diǎn)來(lái)看，使羅氟司特的藥效增強(qiáng)也是一個(gè)有趣的課題。另一方面，由于羅氟司特為難溶性，所以通常能適用的眼科用制劑的形態(tài)有限，設(shè)想為眼軟膏、懸濁型滴眼液的形態(tài)。但是，雖然眼軟膏、懸濁型滴眼液被廣泛用作眼科用制劑，但眼軟膏發(fā)粘性顯著，從使用性方面考慮不優(yōu)選，懸濁型滴眼液通過(guò)l爭(zhēng)止保存而發(fā)生藥物沉慮不優(yōu)選。另外，懸濁型滴眼液也可能產(chǎn)生藥物凝集或結(jié)塊的問(wèn)題。所以，配制溶解型滴眼液也是一個(gè)重大的課題。因此，本發(fā)明人等對(duì)上述滴眼液進(jìn)行潛心研究，配制并探討多種配合了常用添加物的羅氟司特滴眼液，結(jié)果令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)配合乙烯類(lèi)高分子化合物、纖維素類(lèi)衍生物等增稠劑，可以增強(qiáng)羅氟司特的藥效。雖然已知通過(guò)配合增稠劑使藥物效果持續(xù)性提高，但通過(guò)配合增稠劑使藥物效果本身增強(qiáng)完全不被人所知，因此是令人驚奇的發(fā)現(xiàn)。另外，根據(jù)本發(fā)明，能在維持羅氟司特藥效的同時(shí)降低濃度，因此能夠避免由磷酸二酯酶IV抑制作用所導(dǎo)致的副作用或?qū)⑵湟种频阶钚∠薅取２⑶?，還發(fā)現(xiàn)通過(guò)配合表面活性劑將羅氟司特滴眼液制成溶解型，能夠更高效地增強(qiáng)羅氟司特的藥效。根據(jù)本發(fā)明，即使是含有不溶性羅氟司特的滴眼液，也能配制維持所期望藥效且穩(wěn)定的溶解型滴眼液，能夠提供一種使用性或便利性比現(xiàn)有的滴眼液優(yōu)異的滴眼液。即，本發(fā)明涉及下述方案，(1)一種滴眼液，所述滴眼液含有羅氟司特作為有效成分，通過(guò)配合至少一種增稠劑來(lái)增強(qiáng)羅氟司特的藥效的同時(shí)，使25。C下的粘度為1.5500mPa-s。(2)如上述(1)所述的滴眼液，其中，該滴眼液在25。C下的粘度為1.550mPa-s。(3)如上述(1)所述的滴眼液，其中，羅氟司特的濃度為0.000010.05%(W/V)。(4)如上述(1)所述的滴眼液，其中，羅氟司特的濃度為0.0001~0.03%(W/V)。(5)如上述(1)所述的滴眼液，其中，增稠劑為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物。(6)如上述(1)所述的滴眼液，其中，進(jìn)一步配合表面活性劑制成溶解型。(7)如上述(6)所述的滴眼液，其中，表面活性劑為選自聚山梨酸酯80、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油60、蓖麻油聚烴氧基酯35及單硬脂酸聚烴氧基酯40(polyoxy1[40]monostearate)中的至少1種。(8)—種方法，所述方法通過(guò)在含有羅氟司特作為有效成分的滴眼液中配合至少一種增稠劑來(lái)增強(qiáng)羅氟司特的藥效的同時(shí)，使25°C下的粘度為1.5500mPa-s。作為本發(fā)明滴眼液的有效成分的羅氟司特的含量只要是能夠發(fā)揮治療效果的濃度、為能夠得到溶解型滴眼液的濃度即可，優(yōu)選為0.00001~0.05%(W/V),更優(yōu)選為0.00010.03%(W/V)。作為本發(fā)明使用的增稠劑，例如也可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基曱基醚等乙烯類(lèi)高分子化合物；羥丙基曱基纖維素、羥丙基乙基纖維素、幾丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基甲基纖維素、乙基丙基纖維素、羧曱基纖維素或其鹽、羧丙基纖維素或其鹽等纖維素類(lèi)衍生物；透明質(zhì)酸或其鹽類(lèi)、葡聚糖、環(huán)糊精等多糖類(lèi)；聚丙烯酸鈉、軟骨素硫酸鈉等高分子化合物。作為優(yōu)選的增稠劑，可以舉出羥丙基曱基纖維素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物。在本發(fā)明中，由于增稠劑的配合量因增稠劑的分子量或種類(lèi)等的不同而有所差異，所以不能統(tǒng)一規(guī)定，優(yōu)選適當(dāng)選擇增稠劑的配合量，使本發(fā)明的滴眼劑用E型粘度計(jì)(25°C，剪切速度100s")測(cè)量的粘度為1.5500mPa's。原因在于滴眼液的粘度為1.5Pa's以上時(shí)，能夠更有效地增強(qiáng)羅氟司特的藥效，另外，滴眼液的粘度過(guò)高時(shí)，從滴眼液發(fā)粘、滴眼困難的使用性方面考慮、或從用于滴眼液無(wú)菌處理的過(guò)濾工序變難的制造方面考慮，不優(yōu)選。專(zhuān)交優(yōu)選的滴眼液的粘度為1.550mPa.s。本發(fā)明的滴眼液的粘度使用E型粘度計(jì)RS100型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)(HAAKE社)測(cè)定，在測(cè)定溫度25。C下，使剪切速度從0.3s"升高至200s"時(shí)的剪切速度為1OOs"時(shí)的值。所謂本發(fā)明的溶解型滴眼液的"溶解型，，是指使羅氟司特溶解于滴眼液的液性溶劑中的狀態(tài)。本發(fā)明的滴眼液可以進(jìn)一步配合表面活性劑成為溶解型。表面活性劑通過(guò)提高羅氟司特的水溶性，將羅氟司特的滴眼液制成溶解型，更有效地增強(qiáng)滴眼液中的羅氟司特的藥效。作為表面活性劑的具體例，可以舉出聚山梨酸酯80[聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯]、聚山梨酸酯60[聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯]、聚山梨酸酯40[聚氧乙烯失水山梨醇單棕櫚酸酯]、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、聚山梨酸酯65[聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯]等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯醚氫化蓖麻油IO、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油40、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油50、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油60、聚烴氧酯5蓖麻油、聚烴氧酯9蓖麻油、聚烴氧酯15蓖麻油、聚烴氧酯35蓖麻油、聚烴氧酯40蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[普朗尼克(Pluronic)F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克F127]、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[普朗尼克L-44]等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇；硬脂酸聚烴氧基酯40、蔗糖脂肪酸酯等，優(yōu)選舉出聚山梨酸酯80[聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯]、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油60、聚烴氧酯35蓖麻油、硬脂酸聚烴氧基酯40等。另外，上述表面活性劑可以分別單獨(dú)使用或2種以上并用。作為特別優(yōu)選的表面活性劑，可以舉出作為滴眼液的添加物:帔廣泛4吏用的聚山梨酸酯80[聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯]或聚烴氧酯35蓖麻油。表面活性劑的配合量可以根據(jù)本發(fā)明滴眼液中含有的羅氟司特的量適當(dāng)?shù)卦鰷p，優(yōu)選為該滴眼液中能夠溶解羅氟司特的配合量。例如表面活性劑為聚烴氧酯35蓖麻油時(shí)，其配合量?jī)?yōu)選為1~10%(W/V),較優(yōu)選為2~6%(W/V)。另外，為聚山梨酸酯80時(shí)，其配合量?jī)?yōu)選為1~10%(W/V),較優(yōu)選為2~6%(W/V)。本發(fā)明的滴眼液可以根據(jù)常用的方法進(jìn)行配制，必要時(shí)可以配合等滲劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等。作為等滲劑，例如可以舉出甘油、丙二醇、聚乙二醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。作為緩沖劑，例如可以舉出磷酸、磷酸鹽、硼酸、硼砂、、檸檬酸、乙酸、s-氨基己酸、氨丁三醇(Trometamol)等。作為pH調(diào)節(jié)劑，例如可以舉出鹽酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼酸、硼砂、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。作為穩(wěn)、定劑，例如可以舉出乙二胺四乙酸(edeticacid,乙二胺四乙酸)、乙二胺四乙酸鈉等。作為防腐劑，例如可以舉出廣泛使用的山梨酸、山梨酸鉀、苯扎氯銨、苯索氯銨、對(duì)羥基苯曱酸曱酯、對(duì)羥基苯曱酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、葡萄糖酸氯己定(ChlorhexidineGluconate)、氯丁醇等，也可以組合上述保存劑進(jìn)行使用。本發(fā)明的滴眼液的pH優(yōu)選設(shè)定為4.08.5，另外，浸透壓比優(yōu)選i殳定在1.0左右。使用本發(fā)明滴眼液的眼疾病為與過(guò)每l或炎癥相關(guān)的疾病。例如可以舉出過(guò)敏性結(jié)膜炎、春季卡他性結(jié)膜炎、特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎、感染性角膜結(jié)膜炎、眼瞼炎、伴隨白內(nèi)障手術(shù)等眼科手術(shù)的瘙癢、干燥性角膜結(jié)膜炎、葡萄膜炎、老年黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜癥等。本發(fā)明也涉及一種眼疾病的治療方法，該方法包括給予患者藥理學(xué)有效量的滴眼液的步驟，所述滴眼液含有羅氟司特作為有效成分，通過(guò)配合至少一種增稠劑來(lái)增強(qiáng)羅氟司特的藥效的同時(shí)，使25。C下的粘度為1.5~500mPas。本發(fā)明的滴眼液的滴眼次數(shù)可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)選擇，1次量為1滴數(shù)滴，1日1次數(shù)次(例如、16次)滴眼即可。在下述藥理試驗(yàn)項(xiàng)中詳細(xì)闡述配合羥丙基曱基纖維素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物之類(lèi)的增稠劑的本發(fā)明滴眼液，與未配合增稠劑的比較例相比，具有顯著優(yōu)異的藥效。即，通過(guò)配合至少一種增稠劑，能夠增強(qiáng)羅氟司特的藥效。另外，本發(fā)明的滴眼液能在維持所期望的藥效的同時(shí)降低羅氟司特的配合量，因此可以避免由磷酸二酯酶IV抑制劑導(dǎo)致的副作用或?qū)⑵湟种圃谧钚∠薅葍?nèi)。另外，通過(guò)配合表面活性劑可以配制溶解型的羅氟司特滴眼液，并可以提供一種使用性或利性比現(xiàn)有的滴眼液優(yōu)異的滴眼液。具體實(shí)施例方式以下給出藥理試驗(yàn)及制劑例，這些例子用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明范圍。[藥理試驗(yàn)〗使用過(guò)敏性結(jié)膜炎模型的結(jié)膜炎癥狀抑制試驗(yàn)使用過(guò)敏性結(jié)膜炎模型，探討N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-3-氯丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯曱酰胺(羅氟司特)對(duì)結(jié)膜炎癥狀(浮腫充血)的抑制試驗(yàn)。I.試驗(yàn)l將羅氟司特配制成固定的濃度，調(diào)查配合增稠劑對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎抑制效果的影響受試;容液的配制實(shí)施例l將聚烴氧酯35蓖麻油(5g、表面活性劑)及羅氟司特(0.01g)放入100mL燒瓶中，加入精制水、羥丙基甲基纖維素2卯6(信越化學(xué)社制、商品名METOLOSE65SH4000)(0.5g)、磷酸氫鈉(適量)、氯化鈉(適量)，攪拌溶解。然后，使用氫氧化鈉或稀鹽酸，將pH調(diào)為7,加入精制水，使總量為100mL,得到透明的滴眼液(粘度II.7mPa.s)。以下，將其作為受試溶液l。實(shí)施例2使用5%聚乙歸醇水溶液(20g)代替羥丙基甲基纖維素(0.5g)，與實(shí)施例l相同地進(jìn)行其他操作，得到透明的滴眼液(粘度1.7mPa.s)。以下，將其作為受試溶液2。需要說(shuō)明的是，5%聚乙烯醇水溶液如下獲得將聚乙烯醇(可樂(lè)麗(Kuraray)社制、商品名KURARAYPOVALPVA—205)(5g)力口到100mL燒瓶中，加入80mL精制水，加熱，在約60。C下使聚乙烯醇溶解后，邊用磁力攪拌器(MagneticStirrer)攪拌邊冷卻，加入姊青制水，使總量為100mL。比壽交例1不加羥丙基甲基纖維素(0.5g),與實(shí)施例l相同地進(jìn)行其他操作，得到透明的滴眼液(粘度1.2mPa.s)。以下，將其作為比較溶液l。表l中給出通過(guò)上述操作配制的受試溶液及比較溶液。為了簡(jiǎn)化表格，在表l的處方中只記載了比較判定本發(fā)明效果所必需的成分即羅氟司特及增稠劑。[表l]表l<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>1-2.i式3全方法使吸附有氫氧化鋁凝膠的卵清蛋白懸濁在生理鹽水中(20嗎/mL),在5周齡的雄性Hartley系豚鼠的兩眼球結(jié)膜下分別注射100pL，進(jìn)行主動(dòng)致敏。致壽文后第15天對(duì)兩眼以1OpL/眼滴眼給予卵清蛋白0.05%(W/V)的生理鹽水溶液，致敏后第22天對(duì)兩眼以10pL/眼滴眼給予卵清蛋白0.5%(W/V)的生理鹽水溶液，引發(fā)過(guò)敏性結(jié)膜炎。致敏后第22天滴眼給予卵清蛋白的30分鐘前，以1OpL/眼分別向上述豚鼠的兩眼中滴眼給予受試溶液或比較溶液。需要說(shuō)明的是，作為對(duì)照，以10)iL/眼分別向上述豚鼠的兩眼中滴眼給予含有O.OOl%(W/V)羥丙基甲基纖維素(信越化學(xué)社制、商品名TC5R)的生理鹽水溶液。1-3.評(píng)價(jià)方法致敏后第22天滴眼給予卵清蛋白的30分鐘后，根據(jù)下迷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(表2)對(duì)豚鼠的結(jié)膜炎癥狀進(jìn)行評(píng)分加以評(píng)價(jià)。抑制率=100-([受試溶液或比較溶液的結(jié)膜炎癥狀分?jǐn)?shù)的平均值]+[對(duì)照組的結(jié)膜炎癥狀分?jǐn)?shù)的平均值]xiOO)[表2]表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表3給出受試溶液1、受試溶液2及比較溶液1的抑制率(例數(shù)為16或18只眼)。[表3]表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>1-4.試驗(yàn)結(jié)果及討論如表3所示，配合有增稠劑的受試溶液(本發(fā)明滴眼液)與未配合增稠劑的比較溶液相比，盡管配合相同量的羅氟司特，其藥效也具有顯著的差異。所以，可以確認(rèn)通過(guò)在含有羅氟司特作為有效成分的滴眼液中配合增稠劑，能夠增強(qiáng)羅氟司特對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎癥狀的抑制效果。2.試驗(yàn)2調(diào)查使羅氟司特濃度變化時(shí)由配合增稠劑產(chǎn)生的過(guò)敏性結(jié)膜炎抑制效果。2-].受試;容液的配制實(shí)施例3將聚烴氧酯35蓖麻油(5g、表面活性劑)及羅氟司特(O.Olg)裝入100mL燒瓶中，加入精制水、羧基乙烯基聚合物(0.3g),攪拌溶解。然后，使用氫氧化鈉或稀鹽酸，將pH調(diào)為7，加入精制水，使總量為100mL,得到透明的滴眼液(粘度453.8mPas)。以下將其作為受試:溶液3。實(shí)施例4將聚烴氧酯35蓖麻油(5g、表面活性劑)及羅氟司特(O.Olg)裝入100mL燒瓶中，加入精制水、5%聚乙烯醇水溶液(36g)、濃甘油(適量)、硼砂(適量)，攪拌溶解。然后，使用氫氧化鈉或稀鹽酸，將pH調(diào)為8，加入精制水，使總量為100mL，得到透明的滴眼液(粘度2.4mPa.s)。以下將其作為受試溶液4。比專(zhuān)交例2將聚山梨酸酯80(0.005g、表面活性劑)及羅氟司特(O.lg)裝入100mL燒瓶中，加入精制水、羥丙基甲基纖維素(信越化學(xué)社制、商品名TC5R)(0.005g),攪拌溶解。然后，使用氫氧化鈉或稀鹽酸，將pH調(diào)為7，加入精制水，使總量為100mL,得到懸濁型滴眼液(粘度<l.OmPas)。以下將其作為比較溶液2。表4分別給出根據(jù)上述操作配制的受試溶液及比較溶液。為了簡(jiǎn)化表格，在表4的處方中只記載了比較判定本發(fā)明效果所必需的成分、即羅氟司特及增稠劑。[表4]表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2-2.試-驗(yàn)方法及評(píng)價(jià)方法與l-2的方法相同地進(jìn)行試驗(yàn)。作為各受試溶液的對(duì)照，使用從各受試溶液中僅除去羅氟司特的溶液。采用與l-3相同的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。表5給出受試溶液及比較溶液的抑制率(％)(例數(shù)為16或18只眼)。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>2-3.試驗(yàn)結(jié)果及討論由表5可知，在含有0.01%羅氟司特作為有效成分的滴眼液中配合增稠劑的溶解型滴眼液，與含有0.1%羅氟司特作為有效成分的懸濁型滴眼液相比，盡管羅氟司特的配合量為l/10，其抑制率仍然程度相同。因此，表明溶解型滴眼液的效果顯著。3.試驗(yàn)3調(diào)查使聚乙烯醇的配合量及滴眼液的pH變化時(shí)的過(guò)敏性結(jié)膜炎抑制效果。3-1.受試溶液的配制實(shí)施例5使5y。聚乙烯醇水溶液的添加量為60g,使用磷酸氫鈉(適量)代替硼砂(適量)，與實(shí)施例4相同地進(jìn)行其他4乘作，得到透明的滴眼液(粘度4.4mPa's)。以下將其作為受試溶液5。實(shí)施例6使5。/。聚乙烯醇水溶液的添加量為28g,使用磷酸氫鈉(適量)代替硼砂(適量)，與實(shí)施例4相同地進(jìn)行其他操作，得到透明的滴眼液(粘度2.4mPa.s)。以下將其作為受試溶液6。實(shí)施例7將pH調(diào)為5，與實(shí)施例4相同地進(jìn)行其他操作，得到透明的滴眼液(粘度2.4mPa's)。以下將其作為受試溶液7。表6分別給出根據(jù)上述操作配制的受試溶液。為了簡(jiǎn)化表格，在表6的處方中只記載了比較判定本發(fā)明效果所必需的成分即羅氟司特及增稠劑。[表6]表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3-2.試驗(yàn)方法及評(píng)價(jià)方法與l-2的方法相同地進(jìn)行試一瞼。使用生理鹽水作為對(duì)照。評(píng)價(jià)方法采用與l-3相同的方法。表7給出受試溶液的抑制率(％)(例數(shù)為16或18只眼)。[表7]表7<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3-3.試驗(yàn)結(jié)果及討論由表7可知，在含有0.01%羅氟司特作為有效成分的滴眼液中配合聚乙烯醇的溶解型滴眼液，即使改變聚乙烯醇的配合量或滴眼液的pH,也均能增強(qiáng)羅氟司特的過(guò)敏性結(jié)膜炎癥狀抑制效果。根據(jù)實(shí)施例的配制法得到下述制劑。需要說(shuō)明的是，下述制劑例中，各成分的配合量為100mL中的含量。制劑例1羅氟司特O.Olg羥丙基曱基纖維素0.5g聚烴氧酯35蓖麻油5g苯扎氯銨0.005g乙二胺四乙酸鈉O.Olg氯化鈉適量磷酸氫鈉適量1N氫氧化鈉適量鹽酸適量滅菌精制水適量上述處方中，將羥丙基曱基纖維素的配合量變?yōu)?.1g、0.3g、lg，可以得到與制劑例l相同的制劑。另外，將羅氟司特的配合量變?yōu)?.0003g、O.OOlg、0.005g、0.03g,可以得到與制劑例l相同的制劑。制劑例2羅氟司特O.Olg聚乙烯醇lg聚烴氧酯35蓖麻油5g苯扎氯銨0.005g乙二胺四乙酸鈉O.Olg濃甘油適量磷酸氫鈉適量1N氫氧化鈉適量鹽酸適量滅菌精制水適量上述處方中，將聚乙烯醇的配合量變?yōu)?.1g、0.3g、0.8g、1.4g、1.8g、2.5g、5g，可以得到與制劑例2相同的制劑。另外，將羅氟司特的配合量變?yōu)?.0003g、O.OOlg、0.005g、0.03g,可以得到與制劑例2相同的制劑。制劑例3羅氟司特O.Olg聚乙烯醇lg聚烴氧酯35蓖麻油3g苯扎氯銨O.Olg乙二胺四乙酸鈉O.Olg濃甘油適量磷酸氫鈉適量硼砂適量1N氫氧化鈉適量鹽酸適量滅菌精制水適量在上述處方中，將聚乙烯醇的配合量變?yōu)镺.lg、0.3g、0.8g、1.4g、1.8g、2.5g、5g，可以得到與制劑例3相同的制劑。另外，將羅氟司特的配合量變?yōu)?.0003g、O.OOlg、0.005g、0.03g,可以得到與制劑例3相同的制劑。制劑例4羅氟司特O.Olg聚乙烯醇lg聚烴氧酯35蓖麻油3g苯扎氯銨0.005g乙二胺四乙酸鈉O.Olg濃甘油適量氨丁三醇適量1N氬氧化鈉適量鹽酸適量滅菌精制水適量在上述處方中，將聚乙烯醇的配合量變?yōu)?.1g、0.3g、0.8g、1.4g、1.8g、2.5g、5g，可以得到與制劑例4相同的制劑。另外，將羅氟司特的配合量變?yōu)?.0003g、O.OOlg、0.005g、0.03g，可以得到與制劑例4相同的制劑。權(quán)利要求1、一種滴眼液，所述滴眼液含有羅氟司特作為有效成分，通過(guò)配合至少一種增稠劑來(lái)增強(qiáng)羅氟司特的藥效，同時(shí)使其25℃下的粘度為1.5～500mPa·s。2、如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中，25。C下的粘度為1.550mPa-s。3、如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中，羅氟司特的濃度為0.00001~0.05%(W/V)。4、如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中，羅氟司特的濃度為0.00010.03%(W/V)。5、如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中，所述增稠劑為羥丙基曱基纖維素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物。6、如權(quán)利要求1所述的滴眼液，其中，進(jìn)一步配合表面活性劑，制成溶解型。7、如權(quán)利要求6所述的滴眼液，其中，所述表面活性劑為選自聚山梨酸酯80、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油60、聚烴氧酯35蓖麻油及單硬脂酸聚烴氧基酯40中的至少1種。8、一種方法，所述方法通過(guò)在含有羅氟司特作為有效成分的滴眼液中配合至少1種增稠劑來(lái)增強(qiáng)羅氟司特的藥效，同時(shí)使其25。C下的粘度為1.5500mPa-s。9、一種眼疾病的治療方法，所述治療方法包括給予患者藥理學(xué)上有效量的滴眼液的步驟，所述滴眼液含有羅氟司特作為有效成分，通過(guò)配合至少1種增稠劑來(lái)增強(qiáng)羅氟司特的藥效，同時(shí)使其25。C下的粘度為1.5500mPa-s。10、如權(quán)利要求9所述的治療方法，其中，25。C下的粘度為1.550mPa's。11、如權(quán)利要求9所述的治療方法，其中，羅氟司特的濃度為0.0000卜0.05%(W/V)。12、如權(quán)利要求9所述的治療方法，其中，羅氟司特的濃度為0.0001~0.03%(W/V)。13、如權(quán)利要求9所述的治療方法，其中，所述增稠劑為羥丙基曱基纖維素、聚乙烯醇或羧基乙烯基聚合物。14、如權(quán)利要求9所述的治療方法，其中，在滴眼劑中進(jìn)一步配合表面活性劑，將其制成溶解型。15、如權(quán)利要求14所述的治療方法，其中，所述表面活性劑為選自聚山梨酸酯80、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油60、聚烴氧酯35蓖麻油及單硬脂酸聚烴氧基酯40中的至少一種。全文摘要本發(fā)明的目的在于增強(qiáng)含有羅氟司特作為有效成分的滴眼液中羅氟司特的藥效。如果在含有羅氟司特作為有效成分的滴眼液中配合至少1種增稠劑，即可配制使羅氟司特的藥效增強(qiáng)的滴眼液。文檔編號(hào)A61K31/44GK101193634SQ20068002031公開(kāi)日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年6月9日優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日發(fā)明者木村章男,遠(yuǎn)藤洋子申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社