專利名稱：：含有炔雌醇的tanaproget組合物的制作方法含有炔雌醇的tanaproget組合物本發(fā)明提供了含有tan邵roget和炔雌醇的組合物。
背景技術(shù)：
：己知黃體酮受體(PR)調(diào)節(jié)劑(天然的和合成的)在婦女健康中起著重要的作用且經(jīng)常用于節(jié)育組合物和激素割戈療法之中。Tanaproget,5-(4，4-二甲基-2-氧代-l,4-二氫-2H-3,l-苯并囉(^6-基)-1H-吡《^2-腈，是一種黃體酮受體調(diào)節(jié)劑并且對(duì)避孕、'麟替代療法、以及治療癌癥和腺癌、功能失調(diào)性出血、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜，、多囊性卵巢綜合癥是有效的。用于避孕和割戈療法的含有tanaproget的組合物是有需求的。發(fā)明相，在一方面，本發(fā)明提供了含有微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽和炔雌醇的組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了含有微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽、炔雌醇、微晶纖維素、無(wú)水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂膨美的組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了制備含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的組合物的方法。還有另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含組合物的藥盒，所述組合m有微粉化的tanaproget和炔雌醇。還有另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了避孕的方法，其包括對(duì)有需要的女性施用含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的組合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了激素替代療法的方法，其包括對(duì)有需要的女性施用含有微粉化的tan叩roget和炔雌醇的組合物。本發(fā)明其他的方面和益處可以很容易的從本發(fā)明下述詳細(xì)的說明中得出。發(fā)明詳述本發(fā)明描述了含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的有效的藥物組合物。該組合物可以很容易地被制成口服劑量單元，且特別是適于可直接壓片的單元。簡(jiǎn)要的說，tanaproget是微粉化的，雌在氮?dú)庀峦ㄟ^常規(guī)微粉化駄(例如，Trost粉碎t滅氣流粉碎機(jī))來(lái)處理非微粉化的tanapmget。一種制備非微粉化的tanaproget的方法被描述于美國(guó)專利號(hào)6,436,929中，和主要在美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US-2005-0272702-A1中，皿此處引為參考。然而，本發(fā)明并不被該非微粉化tanaproget的制備方法所限制。本文所述制得的微粉化的tanaproget—般具有小于約20拜的粒徑(particlesize),，小于約15Mm，更ite小于約10拜。特別地，根據(jù)Malvern方法測(cè)定，90%的粒子小于或等于約20,和50%的粒子小于或等于約15mhi，這很容易被本領(lǐng),術(shù)人員所理解。微粉化的tanaproget包括tanaproget的互變異構(gòu)形級(jí)其與藥學(xué)或生理學(xué)可接受的酸、堿、^屬和堿土金屬衍生得到的鹽。本發(fā)明aS^了tanaproget的衍生物，包括但不限于酯、錢甲,、硫鵬、醚、躬、碳酸鹽，等等。生理學(xué)可接受的離括那些從無(wú)機(jī)酸鵬機(jī)酸衍生得至啲酸。許多無(wú)機(jī)酸是本領(lǐng)域已知的，其中，包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸。類柳也，很多有機(jī)酸也是本領(lǐng)域己知的，其中，包括但不限于，乳酸、蟻酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、丙酸、草酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡萄糖醛酸、馬來(lái)酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、7jC楊酸、酒石酸、丙二酸、蘋果酸、苯乙酸、扁桃酸、亞甲基雙羥萘酸(embonicacid)、甲磺酸、乙磺酸、panthenoic酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、硬脂酸、職基苯磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。生理學(xué)可接受的iU包括那些從無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿衍生得到的堿。許多無(wú)機(jī)堿是本領(lǐng)域已知的，其中，包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的硫酸鹽或磷酸鹽化合物。許多有機(jī)堿是本領(lǐng)域己知的，其中，包括但不限于，N,N-二苯基乙二胺，氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺，乙二胺、葡甲胺和普魯卡因。生理學(xué)可接受的堿金屬鹽和W:金屬鹽可以包括，但不限于，酯或氨基甲酸酯形式的鈉鹽、鉀鹽、銬鹽、鎂鹽。這些鹽，與非微粉化和微粉化的tanaproget—樣可以是酯、氨基甲酸酯的形式或其他常規(guī)"前藥"形式，所述前藥當(dāng)以該形式施用后能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性成分。在一個(gè)實(shí)施例中，前藥是酯。例如，見B.Testa和J.Caldwell，"ProdrugsRevisited:The"AdHoc"ApproachasaComplementtoLigandDesign"，MedicinalResearchReviews,16(3):233-241，ed，JohnWiley&Sons(1996)。本文所述的微粉化的tamproget還包括"代謝產(chǎn)物"，所述代謝產(chǎn)物是細(xì)胞或患者代謝tanaproget后得到的特定產(chǎn)物。優(yōu)選地，代謝^是在體內(nèi)形成的。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物是基于單位劑量的總重量，通過將微粉化的tanaproget和組合物中其^ia^B喿混合形成干顆粒而制備得到的。以下所述的術(shù)語(yǔ)"wtAvt"是指一種組分的重量與組合物總重量的比。一般地，該比值不包括膠囊的重量、膠囊中所用的樹可填充物的重量和密封層的重量，如果使用的話。A.組，本文所述的組合物被配制成能't^I釋放tanaproget和炔雌醇，同時(shí)在儲(chǔ)存的剝牛下是穩(wěn)定的。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物包含微粉化的tanaproget和炔雌醇。在另一個(gè)實(shí)施例中，組合物包含微粉化的tanaproget、炔雌醇、微晶纖維素(MCC)、形JC孚L糖、交麟甲基纖維素鈉和i別旨,。適宜地，微粉化的tanaproget在組合物中以約0.01%wt/wt至約l%wt/wt的量存在。在一個(gè)實(shí)施例中，組^)含有約0.1%wt/wt至約0.6%wt/wt的量的微粉化的tanaproget。在另一個(gè)實(shí)施例中，組合敏有約0.7n/。wt/wt至約l%wt/wt的量的微粉化的tanaproget。在另一個(gè)實(shí)施例中，組合m有約0.17%wt/wt的量的tanaproget。在另一個(gè)實(shí)施例中，組合物含有約0.35%wt/wt的量的tanaproget。還有另一個(gè)實(shí)施例中，組合t/^有約0.52%wt/wt的量的tanaproget。該量可依據(jù)需要給予患者的微粉化的tanaproget量的變化而變化。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物含有約100至約300pg的tanaproget,并且，池，約100、200或300)xg的tanaproget。一般地，j柳過量于組合物中所需tanaproget量的tanaproget,雌5%過量。在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)組，含有過量tanaproget時(shí)，組合物含有約105至約315嗎的tanaproget,itiMk，約105、210和315^ig的tanaproget。炔雌醇也存在于在本文所述的組合物中。炔雌醇可以以單獨(dú)的組分或者和一種或多形賦性劑一起被加入到組合物中。在一個(gè)實(shí)施例中，炔雌醇以單獨(dú)的組分被加入到組合物中并且占組合物量的約0.03至約0.05%wtAvt。在另一個(gè)實(shí)施例中，炔雌醇以單獨(dú)的組分被加入到組合物中并且占組合物量的約0.035%wt/wt。在一個(gè)實(shí)施例中，該組^^有約20Mg的炔雌醇。一般地，使用過量于組合物中所需炔雌醇量的炔雌醇，優(yōu)選5%過量。在另一個(gè)實(shí)施例中，組合t^有大約21pg的炔雌醇。炔雌醇也可與其它賦形劑組合后加入，,與無(wú)水乳糖的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，炔雌醇的來(lái)源是在無(wú)水乳糖中含有2%炔雌醇的磨碎物，此處在無(wú)水乳糖中的炔雌醇占磨鵬的約2%wtAvt。此處所用的術(shù)語(yǔ)"磨碎物"是指包含精細(xì)粒子或粉末的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物包含占組合物的量大約1至大約2%wt/wt的在乳糖中的炔雌醇2%磨碎物。在另一個(gè)實(shí)施例中，組合物包含占組合物的量大約1.75%wt/wt的在乳糖中炔雌S享2%磨5。該量可隨著施用于患者的炔雌醇的量的不同而不同。組合物還可包含微晶纖維素。一般地，微晶纖維素占組^l的約30至約60%wt/wt。在一個(gè)實(shí)施例中，MCC占組^J的約30至約56%wt/wt。在另一個(gè)實(shí)施例中，MCC占組合物的約54%wt/wt。在另一個(gè)實(shí)施例中，MCC占組合物的約54.5%wt/wt。在另一個(gè)實(shí)施例中，MCC占組合物約54.4%wt/wt。還有另一個(gè)實(shí)施例中，MCC占組合物的約54.3%wt/wt。本文所述的組合物中還可以含有力K乳糖。一般地，^E7K乳糖占組糊的約30%至約56%wtAvt。在一個(gè)實(shí)施例中，^7K乳糖占組，的約37%wt/wt。在另一個(gè)實(shí)施例中，無(wú)水乳糖占組合物的約38%wt/wt。在另一個(gè)實(shí)施例中，無(wú)水乳糖占組合物的約39%wt/wt。還有另一個(gè)實(shí)施例中，無(wú)水乳糖占組合物的約37.3%wt/wt。還有另一個(gè)實(shí)施例中，^7]C學(xué)L糖占組合物的約37.2%wtAvt。還有另一個(gè)實(shí)施例中，水學(xué)L糖占組合物的約37.15%wt/wt。在另一個(gè)實(shí)施例中，^7]C乳糖占組合物的約38.9%wt/wt。還有另一個(gè)實(shí)施例中，^7K學(xué)L糖占組^J的約38.8%wtAvt。組合物可進(jìn)一步含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。一般地，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占組含吻的約2至6%wt/wt。在一個(gè)實(shí)施例中，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占組^！約6%wtAvt。組合物中還可以含有硬脂酸鎂。一般地，硬脂酸鎂占組合物約0.25至約0.5%w1/wt。在一個(gè)實(shí)施例中，硬脂酸鎂占組合物約0.25。/。wt/wt。在一個(gè)實(shí)施例中，組合船有約0.175%wt/wt的微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽，約0.035%wt/wt的炔雌醇，約54.5%wtAvt的微晶纖維素，約37.3%的^7夂乳糖，約6%wt/wt的交,甲基纖維素鈉和約0.25%wt/wt的硬脂麟。在另一個(gè)實(shí)施例中，組^t有約0.35%wt/wt的微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽，約0.035%wlAvt的炔雌醇，約54.4%wt/wt的微晶纖維素，約37.2。/o的^7jC學(xué)L糖，約6%wtAvt的交甲基纖維素鈉和約0.25%wt/wt的硬脂麟。在另一個(gè)實(shí)施例中，組她含有約0.525%wt/wt的微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽，約0.035%wt/wt的炔雌醇，約54.3%wt/wt的微晶纖維素，約37.15。/。的55/JC乳糖，約6%wtAvt的交,甲基纖維素鈉和約0.25%wt/wt的硬脂麟。還有另一個(gè)實(shí)施例中，組合物含有約0.525%wt/wt的微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽，約0.035%wt/wt的炔雌醇，約54.5%wt/wt的MCC，約39%的^7尺乳糖，約6%wt/wt的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和約0.25%wt/wt的硬脂勝美。還有另一個(gè)實(shí)施例中，組，含有約0.35%wt/wt的微粉化的tanaproget,約0.035%wt/wt的炔雌醇，約54.4%wl/wt的MCC,約39.0%的55^乳糖，約6%wtAvt的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和約0.25%wt/wt的硬脂,。還有另一個(gè)實(shí)施例中，組合物含有約0.5250%wt/wt的微粉化的tanaproget,約0.035%wt/wt的炔雌醇，約54.3%wt/wt的MCC，約38.9%的^7乂乳糖，約6%wt/wt的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和約0.25%wtAvt的硬脂酸鎂。不魏處所述的制備組，的方法的限制，表1提供了一個(gè)合適的微粉化的tanaproget組合物的實(shí)施例。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>另一個(gè)合適的微粉化的tanaproget組合物的實(shí)施例被示于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>還有另一個(gè)^I的微粉化的tanaproget組，的實(shí)施例被^表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>還有另一個(gè)^S的微粉化的tanaproget組合物的實(shí)施例被^表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>組合物的制備一般地是通過將微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽、炔雌醇、MCC、交麟甲基纖維素鈉、^7K乳糖和硬脂酷鈴并后，將混合物混合或制粒。優(yōu)選地，組合物的制備是通過對(duì)這些組分干燥混合或干法制粒，^頓例如碾壓、擊壓或他們組合的技術(shù)來(lái)形成干纟繊粒。本文所用術(shù)語(yǔ)"碾壓"是指一種方法，a^f述方法中照中或更多種原料在兩個(gè)轉(zhuǎn)動(dòng)的碾(,地，是在反相轉(zhuǎn)動(dòng)碾中)之間被壓緊從而形成固體條帶。然后這些條帶經(jīng)過包括被研磨等進(jìn)一步步驟從而形成組合物。本文所用術(shù)語(yǔ)"擊壓"是指一種方法，^Bff述方法中兩中或更多種原料在壓力下被壓緊，一般地4柳大于用來(lái)制備大塊料片的壓力。然后這些料片經(jīng)過包括研磨等進(jìn)一步步驟形成組^i。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷或者根據(jù)所需方法的要求，這些組分可以娜粒夕卜(extragranular)^^粒內(nèi)(intragranular)的形式。另外，可以i頓很多設(shè)備來(lái)實(shí)現(xiàn)本文所述的方法，其中，包括小號(hào)、中號(hào)、大號(hào)的袋子，不同尺寸的篩子和混合器等。該方法還包括壓緊或研磨組合物，一,用本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇的壓緊器或研磨機(jī)。一般地，研磨步驟會(huì)灘在各種尺寸的顆粒上進(jìn)行，即大顆粒、粉末和精細(xì)粉末，從而得到優(yōu)選的和更均一的粒徑。研磨可以包括幾個(gè)分離、回收和篩選的步驟來(lái)得到所需的粒徑。組^tt^含有能4吏組^J溶解的最佳尺寸的顆粒，更皿地，粒子小于或等于約100nm。一般地，組含吻中顆粒尺寸是使固體組^tl通過不同尺寸的篩子來(lái)測(cè)量的。在一個(gè)實(shí)施例中，約8%的顆粒大于或等于約350mhi。在另一個(gè)實(shí)施例中，約28。/。的顆粒大于或等于約180Mm。在另一個(gè)實(shí)施例中，約34%的顆粒大于或等于約150Mm。還有另一個(gè)實(shí)施例中，約39%的顆粒大于約125nm。還有另一個(gè)實(shí)施例中，約49%的顆粒大于約89mhi。在另一個(gè)實(shí)施例中，約64%的顆粒大于約75拜。還有另一個(gè)實(shí)施例中，約90%的顆粒大于約45|im0如果組合物顆粒大于最佳尺寸且這些顆粒還沒有被裝入膠囊中，這些顆粒還可以經(jīng)皿一步的研磨或篩選的步驟等來(lái)降低粒徑。這些方法一般包括把組，壓成適于口服施用的形式，一般是片劑聽片(caplet)。當(dāng)被壓成片劑或囊片時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易選用合適的壓片ltt用于此處。然而，其中，此種壓片機(jī)的一舊iJ賴?yán)⊿tokesB2壓片機(jī)。在一個(gè)實(shí)施例中，依據(jù)此處所述制備的片劑被裝入膠囊中。，地，膠囊是羥基丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)或羥丙甲纖維素(hypromelbse)膠囊。膠囊可選擇性地將其中的片劑密封或者可以在含有片劑的膠囊中加入填充劑。一般地，填充物包括MCC、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂^l美。優(yōu)選地，片劑在加入填充物之前被裝入膠囊中。在一個(gè)實(shí)施例中，含有O.lmg的tanaproget和20嗎的炔雌醇的片劑被裝入膠囊中。在另一個(gè)實(shí)施例中，含有0.2mg的tanaproget和20昭的炔雌醇的片劑被裝入膠囊中。在另一個(gè)實(shí)施例中，含有0.3mg的tanaproget和20昭的炔雌醇的片劑被裝入膠囊中。在另一個(gè)實(shí)施例中，此姬萬(wàn)述制備的片齊贓沒有te^裝的情況下〗頓。在一個(gè)實(shí)施例中，含有O.lmg的tan邵roget和20嗎的炔雌醇的片劑被^A膠囊中。在另一個(gè)實(shí)施例中，含有0.2mg的tanaproget和20將的炔雌醇的片劑被裝入膠囊中。在另一個(gè)實(shí)施例中，含有0.3mg的tanaproget和20叱的炔雌醇的片齊IJ被駄膠囊中?？蛇x擇地，片劑被薄膜包衣。合適的薄膜包衣是本領(lǐng)il^人員已知的。例如，薄膜包衣可以選自合適的聚合物，例如羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇以及他們的組合。其他合適的薄膜包衣可以很容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員選出。一般地，片劑i頓Opa勿⑧密封包衣來(lái)包衣。當(dāng)i頓時(shí)，薄膜包衣的重量百分比一般是在片劑的2%wtAvt至6%wt/wt的范圍中。依此處所述制備后，含有組合物的片劑、膠囊或外包膠囊片(tablets-in-c邵sules)在約15射中后釋放出約94至約100%的tan鄰roget。B.組合物的穩(wěn)定性此^^述的組合物儲(chǔ)存在不同的皿和SJt中的樣品育,在經(jīng)約1個(gè)月的時(shí)期內(nèi)保持穩(wěn)定。此處所用術(shù)語(yǔ)穩(wěn)定是指組合物,小于約1%。一般地，是指tanaproget在組合物中的,。^te，組^I在約20'。/50%相)^^約45°0/75%相對(duì)濕度和高至大約25'C、TO的環(huán)境中保持穩(wěn)定。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物儲(chǔ)存在低溫下，并且ttM，在驗(yàn)約5'C時(shí)。同樣地，組，儲(chǔ)，沒有水、空氣和潮氣的環(huán)境中。在另一個(gè)實(shí)施例中，組，儲(chǔ)存在室溫下。一般地，為了維持在室溫下的穩(wěn)定性，例如半胱氨酸、硫代硫,或他們的組合等穩(wěn)定劑被加入到組合物中。C組合物中附加的組分假如組合物中還不存在的話，其他合適的組分也可加入到組合物中，這點(diǎn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。一般地，附加組分是惰性的，且不會(huì)干擾組合物中所需要的組分的功能。組合物中因而可以進(jìn)一步包含其他輔劑、糖漿、酏劑、稀釋劑、!W劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、制粒劑、崩解劑(disintegratingagents)、軟化劑、金屬螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑(disintegrant)及他們的結(jié)合等。輔劑可以包括，但不限于，矯味劑、*抓防腐劑和補(bǔ)充性抗氧化劑，其包括維生素E、抗壞血酸、丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、半胱氨酸和硫代硫,。粘合劑可以包括，但不限于，聚維酮、纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素轉(zhuǎn)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非結(jié)晶纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，PVP)，明膠，阿拉伯膠和阿拉伯樹膠(acacia)，聚乙二醇，淀粉，糖例如蔗糖、高嶺土、葡萄糖和乳糖，膽固醇，黃蓍膠，劂旨酸，明膠，麟白，卵卿旨(磷脂)，十八十六醇(cetostearylalcohol),十六醇，十六醇酯蠟，葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)，糊精，單油酸甘油酯，單別旨m油酯，棕櫚酸硬脂W油酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯5別旨酸酯，聚乙烯醇，和明膠等。在一個(gè)實(shí)施例中，粘合劑是聚維酮。潤(rùn)滑齊呵以包括輕的力JC硅酸，滑石，硬脂酸，十二^S^,，硬脂酸鎂和硬脂富馬M，等。在一個(gè)實(shí)施例中，潤(rùn)滑劑是硬脂麟。!W劑可以包括，但不限于，二氧化硅，淀粉，碳酸藥，果膠和交麟維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)，等。崩解劑(disintegratingagents)或崩解劑(disintegrants)可以包括淀粉，羧甲基纖維素，取代的羥丙基纖維素，碳,鈉，磷酸藥，檸檬,，羥基乙酸淀辦內(nèi)，予販化淀粉或交聯(lián)聚維酮等。軟化齊'訶以包括，但不限于，硬脂醇，貂油，十六醇，油醇，月桂酸異丙醇酯，聚乙二醇，mr覽油，石油膠(petroleumjelly)，棕櫚酸，油酸和肉豆蔻酸肉豆蔻醇酯。表面活性劑可以包括聚山梨醇酯，失水山梨醇酯，泊洛沙姆，或十二烷基硫酸鈉。在一個(gè)實(shí)施例中，表面活性劑是十二烷s^酸鈉。金屬螯合劑可以包括生1U:可接受的螯合劑，包括乙二胺四乙酸，蘋果酸，或富馬酸。在一個(gè)實(shí)施例中，金屬螯合劑是乙二胺四乙酸。pH調(diào)節(jié)劑也可用于調(diào)節(jié)含有tanaproget的溶液的pH值至約4值約6。在一個(gè)實(shí)施例中，含有tanaproget的溶液的pH值被調(diào)節(jié)至pH為約4.6。pH調(diào)節(jié)劑可以包括生理學(xué)上可接受的試劑，包括擰檬酸，抗壞血酸，富馬酸，或蘋果,他們的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，pH調(diào)節(jié)劑是,酸。組合物中可以4頓的額》卜的填充齊抱括甘露醇，磷酸鈣，予鵬化淀粉或蔗糖。D.使用組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明進(jìn)一步提供了傳遞tanaproget至患者的方法，其中該方,括施用微粉化的tanaproget劑量單元。所需tanaproget的齊懂會(huì)根據(jù)癥狀存在的嚴(yán)重離和所治療的特^的不同而發(fā)生變化。治療最初4頓少于tanaproget最優(yōu)劑量的小劑量。之后增加劑量直至在該病情下產(chǎn)生最優(yōu)效果。準(zhǔn)確的劑量由開藥醫(yī)師根據(jù)被治療個(gè)體對(duì)象的情況基于經(jīng)驗(yàn)確定。一般地，組合物最雌在一定濃度下施用，戶腿一定濃度是指能產(chǎn)生有效的結(jié)果但不會(huì)導(dǎo)致任何不可接受的有害或有毒的副作用。例如，有效量的微粉化tanaproget—般是，例如約100至約300嗎，約100呢，約200昭，或約300嗎。這些含有微粉化tanaproget的組，因此在避孕和激素替代療法中有用。該組合物還有用于避孕和治療和/或預(yù)防子宮平滑肌纖維瘤(uterinemyometrialfibroub)，良性前列腺肥大，良性和惡性腫瘤疾病，功能失調(diào)性出血，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，多囊性卵巢餘癥，和垂體、子宮內(nèi)膜、腎、卵巢、乳房、結(jié)腸和前列腺的癌和腺癌，以及其他激素娜的腫瘤。該組，額外的用途包括刺激食物攝取。組合物被制成合適的用于傳遞至患者的劑量單元。合適的劑量單元包括口月艮劑量單元，例如直接可壓性的片劑，囊片，膠囊，粉末，溫懸液，鵬囊，可分散的散劑，顆粒劑，流懸液，糖漿，酏齊訴卩氣霧劑。優(yōu)艦，組糊被壓成片劑或囊片，其任選被加入至販囊中，或者組合物被直接加入到膠囊中。組合物還可以被制過其他合適的途徑傳遞的形式。這些劑量單元可以很容易的用此處所描述的方法和那些本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。固體形式，包括含有微粉化tanaproget的片劑，囊片和膠囊，可以ilil將tanaproget和上述的組分干混制成。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊包括羥丙基甲基纖維素，羥丙甲纖維素膠囊或者一種硬殼明膠膠囊。含有tanaproget的片劑織片可選擇性地薄膜包衣。合適的薄膜包衣是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如，薄膜包衣可以選自聚合物例如羥基丙基甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯醇以及他們的組合。Tanaproget的藥學(xué)有爐會(huì)依據(jù)組合物中的組分，遞送的模式，所治療病況的嚴(yán)重程度，患M齡和體重和組合物中使用的任何其他活性組分的不同而變化。也可調(diào)整劑量方案來(lái)提供最優(yōu)的治療應(yīng)答。可于每天^幾個(gè)分開的劑量，例如，一天舒2至4次儲(chǔ)的齊懂，或者可以舒一個(gè)與蟲的劑量。然而，齊糧還可以根據(jù)治療情況的迫切需求而成比例的陶氏或增加。在一個(gè)實(shí)施例中，給藥是基于每日，每周或每月。在另一個(gè)實(shí)施例中，給藥是每日給藥。然而，每日劑量可以根據(jù)給藥周期而陶氏或增加。當(dāng)組，被用于避孕或'麟替代療法時(shí)，可以預(yù)期的是，他們可以和一禾中或多種其他的黃體酮受體激動(dòng)劑，雌激素受體激動(dòng)劑，黃體酮受體拮抗劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等^施用。當(dāng)用于治療腫瘤性疾病，癌癥，和腺癌時(shí)，他們可以和一種或多種可以很容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員所選擇的化療劑1^施用。E.藥盒本發(fā)明還提供了包含含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的片劑，囊片賺囊的藥盒或包裝盒。藥盒可以包括片劑，囊片或膠囊，其中含有微粉化的tanaproget、炔雌醇，和如上所述的適于施用于哺乳動(dòng)物受i儲(chǔ)的載體。一般地，片劑，囊片賺囊被包裝鵬泡式包裝，雌的Ultrx"^2000起泡式包裝。含有組合物的藥盒或包裝盒被設(shè)計(jì)成用于此處所述的給藥方案。這些藥盒被設(shè)計(jì)鵬21天，28天，30天或31天等周期中每日口服給藥，更雌的是一種每天口服給藥的形式。當(dāng)需要持續(xù)給予這些組合物時(shí)，包裝盒或藥盒可以包括在每個(gè)片劑或囊片中的組合物。當(dāng)組合物需要被周期性間斷式給予時(shí)，包裝盒或藥盒可以包括在不需給予組合吻的日期中的安慰劑?？兔畈返慕M分可以和組合物共同施用，包括抗孕劑，雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等。藥盒優(yōu)選的被安排成表示一個(gè)單獨(dú)的口服制劑或者治療周期中每天翻艮用的口服制劑的聯(lián)合，優(yōu)選包含治療周期中每特定日所需服用的口服片劑或囊片，更雌的片齊IJ織片始有敏中齢的標(biāo)示日齊慢。在一個(gè)實(shí)施例中，藥盒可以包含斜目的組合物的每日齊慢，所述每日劑量是用于21天，28天，30天或31天的治療周期。二者擇其一地，藥盒可以包含單相的組合物每日劑量，所述每日劑量翻于28天，30天或31天治療周期的前21天。藥盒還可以包含單相的組激每日劑量，所述每日齊懂是用于30天或31天治療周期的前28天。在另一個(gè)實(shí)施例中，藥盒可以包括一個(gè)單獨(dú)的S^相的組合物和抗孕激素劑的每日齊懂，所述每日齊懂是用于28天，30域31天的治療周期。二者擇其一地，藥盒可以包括一個(gè)單獨(dú)的聯(lián)合相的組合物和抗孕激素劑的每日劑量，所述每日劑量是用于28天，30天或31天治療周期的前21天。藥盒可以包括一個(gè)單獨(dú)的聯(lián)合相的組合物和抗孕激素劑(antiprogestin)的每日劑量，所述每日劑量是用于30天或31天治療周期的前28天。在另一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)28天的藥盒可以包括14至28天的組糊每日劑量單元的第一相；和0至7天的口服且藥學(xué)可接受的安慰齊啲每日齊懂單元的第二相，其中每日劑量單元的總數(shù)是28。在另一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)28天的藥盒可以包括14至21天的組合物每日劑量單元的第一相；和0至7天的口月膽藥學(xué)可接受的安慰劑的每日齊懂單元的第二相。在另一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)28天的藥盒可以包括18至21天的組合物每日劑量單元的第一相；和0至7天的口服且藥學(xué)可接受的安慰齊啲每日齊懂單元的第二相。在另一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)28天的藥盒可以包括14天的組，每日劑量單元的第一相；和14天的口服且藥學(xué)可接受的安慰劑每日劑量單元的第三相。還有另一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)28天的藥盒可以包括17天的組合物每日劑量單元的第一相；和ll天的口服且藥學(xué)可接受的安慰齊晦日齊糧單元的第三相。還有另一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)28天的藥盒可以包括21天的組合物每日劑量單元的第一相；和7天的口服且藥學(xué)可接受的安慰劑每日劑量單元的第三相。優(yōu)選地，在每個(gè)所給與的特定相之中tanaproget的每日劑量保持固定。進(jìn)一步雌，所述的每日齊懂單元以所描述的順序給予，即第一相之后順序給予第二相和第三相。為了皿每種給藥方案的依從性，藥盒還,含有用于所述周期最后幾天的安慰劑。很多包裝盒或藥錢本領(lǐng)域已知用于條口MM用的藥物制劑。^ii也，組合物有關(guān)于28天周期中每天的指禍兌明，更雌的是有標(biāo)注的起泡式包裝，刻度盤分《式的^,^f瓦裝。藥盒可以進(jìn)一步含有用于指導(dǎo)it用tanaproget組合物的指示說明書。本發(fā)明還,了一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有微粉化的tanaproget或其藥學(xué)可接受的鹽和炔雌醇，其作為,制劑可同時(shí)的、分開的或l,的使用，供育齡婦女避孕之需要或者供有需要的女性實(shí)行、替代療法之用。接下來(lái)的實(shí)施例是用來(lái)解釋本發(fā)明而不是用于P艮制其范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)if倒，盡管在接下來(lái)的實(shí)施例中概述了特定的試劑和條件，仍然可以在本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)進(jìn)行更改。實(shí)施例實(shí)施例1-含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的組，該實(shí)施例中的組^H吏用以下的方案和表7中的組分來(lái)制備。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>的PK-混合器中，在強(qiáng)化柵不開啟的情況下混合1^H中。MCC和無(wú)7jC乳糖的第二部分辦30目的手動(dòng)篩后移至一個(gè)^t尺寸的塑料袋中混合l分鐘。MCC的第三部分過#30目篩后移至一個(gè)較小的塑料袋中，振蕩該塑料袋15秒。Tanapraget被加至含第三部分MCC的袋子中并混合1射中。第三部分的^7夂學(xué)L船們0目手云jjf審并移至含MCC和tanaproget的袋中，混合1併中。混合后的原料掛30目的手動(dòng)篩后移至較大的含有第二部分MCC和無(wú)水乳糖的袋子中。被騰空的袋子用第四和第五部分的MCC和無(wú)7K乳糖在該袋中沖洗兩次，每次持續(xù)時(shí)間為15H中。沖洗后的東西辦30目的曾用于篩出tanaproget篩，并轉(zhuǎn)移至駄的含有tanaproget和第三部分MCC和^7K乳糖的袋子中。第六部分MCC和無(wú)水乳糖過#30目的曾用于兩次沖洗的手動(dòng)篩，并移至含有tanaproget和第三部分MCC和無(wú)水乳糖的塑料袋中。袋中的東西混合以形成預(yù)混物。預(yù)混物移至含有第一部分MCC和無(wú)水乳糖的PK-混合器中。含有預(yù)混物的被騰空的袋子用曾M^30目手動(dòng)篩的第七和第八部分MCC和無(wú)水乳糖沖洗兩次并在袋中振搖2辦中。沖洗物也移至PK-混合器中。第九部分的MCC和無(wú)水乳糖掛30目手動(dòng)篩至塑料袋中并混合原料。炔雌醇2.0%磨#^鄉(xiāng)30目手動(dòng)篩至含有第九份MCC和無(wú)水乳糖的塑料袋中并混合。第十部分MCC和無(wú)水乳,30目手動(dòng)篩，然后移至含有炔雌S享和第九部分MCC和無(wú)水乳糖的塑料袋中，混合這些原料。第十一份MCC和無(wú)水乳糖辦30目手動(dòng)篩，移至含有炔雌醇的塑料袋中，混合這些原料，然后移至PK-混合器中。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉辦30目手動(dòng)篩，直接加至含有第十一份MCC和形K乳糖的塑料袋中。第十二份MCC和^7K乳糖鄉(xiāng)30目手動(dòng)篩后直接加至含W^聯(lián)羧甲基纖維素鈉的塑料袋中，振搖塑料袋，振搖后的原料移至PK-混合器中。第十三份MCC和^57K乳,30目手動(dòng)篩后直接加至含有第十二份MCC/^zK學(xué)L糖/交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的塑料袋中，之后振搖并轉(zhuǎn)移至PK-混合器中。第十四份MCC和無(wú)水乳糖辦30目手動(dòng)篩后加至PK-混合器，混合原料。粒內(nèi)部分的硬脂,掛30目手動(dòng)篩至塑料袋中，篩子用約等于混合器中的混合物的部分沖洗，預(yù)混物被混合。含有粒內(nèi)部分的i別旨酸鎂的預(yù)混物被移至PK-混合器并混合?；旌衔飶腜K-混合器中被排出至一個(gè)雙層聚乙烯(doublepoly-Uned)容器中。如果不立即使用，兩個(gè)塑料袋(polybag)之間使用有兩付燥齊蝶，將混，儲(chǔ)存在約2至8度低溫且沒有光和潮氣的剝牛下。采用碾壓器將tanaproget混合物壓成條帶。{頓HtzMill，ModelD過#33盤、低速、向前的刀具，研磨壓成的條帶。研磨后的原料用約0目篩子篩，并且收集篩子之上和FitzMill盤上的原料。肖灘通鄉(xiāng)30目篩的原料繼續(xù)過#120目篩。辦120目篩后得到的原茅微儲(chǔ)雜塑料袋中。{頓鵬器壓過了#120目篩的原料，并使用FitzMill,ModelD過#33盤、低速、向前的刀具，研磨壓緊的條帶。研磨后的原料掛30目篩，而保留在約0目篩上的原料與保留在FitzMill盤中的磨碎物混合。所有這些在篩子^i:和FitzMill盤之上所得到原料均被收集，^ffl研缽和研棒手動(dòng)研磨，然后辦30目篩。所有通過了約O目篩的原料均被混在一起，并且該混合物的一半被移至PK-混合器中。顆粒外部分的交麟甲基纖維素鈉辦30目篩至塑料袋中，篩子用已通過約0目篩的一部分原料沖洗，并移至袋中，這些混合物^中混合，混合的原料移至PK-混合器。通過#30目篩的剩下部分的原料被移至PK-混合器中，混合這些原料。顆粒外部分的硬脂,掛30目篩至塑料袋中，篩子用混合器中的一部分原料沖洗，混合袋中物成預(yù)混物。預(yù)混物被移至PK-混合器中混合2併中?；旌虾蟮念A(yù)混物從PK-混合器中排，層聚乙烯(doublepoly-lined)容器中，兩個(gè)塑料袋之間使用干燥劑，將混^l儲(chǔ)存在約2至8度低溫且沒有光和潮氣的^j牛下。見，表8中是組合物中^頓的組分的鄉(xiāng)量。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>a如果化驗(yàn)結(jié)果不是100.0%，調(diào)整加入量以得到適當(dāng)水平的tanaproget并相應(yīng)調(diào)整乳糖的加入量。b如果EE化驗(yàn)結(jié)果不是2%，調(diào)整加入量以得到適當(dāng)水平的EE并相應(yīng)調(diào)整乳糖的加入量。c包括5%過量的tanaproget。d包括5%過量的EE。實(shí)施例2-含有Tanaproget和炔雌醇的組合物的片劑本實(shí)施例鄉(xiāng)了含有Tanaproget和炔雌醇的組合物的片齊啲帝恪方法。實(shí)施例1中的混^tKOTStokes⑧壓片機(jī)壓緊，可調(diào)節(jié)所需的壓力。片劑被儲(chǔ)存在鵬聚乙烯(doublepoly-lined)容器中，其中兩個(gè)^t間放置兩^H1燥劑袋的，儲(chǔ)存在約2-8'C低&a沒有光禾卩潮氣的條件下。實(shí)施例3-含有Tanaproget和炔雌醇的組佳的外包膠囊片本實(shí)施例提供了含有Tanaproget和炔雌醇的組合物的外^片的制備方法。本實(shí)施例用于制備含有100昭、200昭和300嗎t(yī)anaproget的片劑有用。每種組分的量被示于表9。MCC和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過#20目篩，加至沒有安裝強(qiáng)化柵的PK-混合器中，混合15併中。硬脂麟辦30目篩并和一部分MCC咬職甲基纖維素混，預(yù)混。石劃旨,預(yù)混物被加至PK-混合器中混合2射中，形成最終的安慰劑混，。使用被設(shè)計(jì)用于弁l號(hào)膠囊殼的膠囊填充劑，紅褐色不透明HPMC膠囊^ilil將一個(gè)(1)tanaproget/EE(100ng/20嗎，200Mg/2(Vg，300pg/20(og)片齊肪爐于一個(gè)膠囊殼體中并且雜約144mg的安慰齊嗨合物至^h麟殼中而被填充。被填充的#1號(hào)紅褐，囊的殼體使用弁l紅褐色不透明HPMC殼帽^#寸裝。被填充的麟在沒有潮氣、光和濕氣的剝牛下，儲(chǔ)存在聚乙烯容器中。倒可沒有立即用于片劑膠囊化的最終混合物都被加入到聚乙烯容器中，且在沒有潮氣的割牛下室溫儲(chǔ)存。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>說明書中所弓l用的所有出版物均在此處弓l入作為參考。盡管發(fā)明被相關(guān)特定優(yōu)選的實(shí)施例所描述，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到可以在不超出本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)的情況下作出適當(dāng)?shù)母?。旨在將這些更改落入所附權(quán)利要求的范圍之中。權(quán)利要求1、一種藥物組合物，含有有效量的微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽和有效量的炔雌醇。2、根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步含有微晶纖維素，力X乳糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂,。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述的tanaproget占所述組^)的約0.P/。至約P/。wt/wt。4、根據(jù)權(quán)利要求3的組^，其中所述的tanaproget占所述組^J的約0.17%至約0.53%\\1/\\4。5、根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述的tanaproget占所述組，的約0.7%wt/wt。6、根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述的tanaproget占所述組，的約0.35%wt/wt。7、根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述的tanaproget占所述組，的約0.52%wt/wt。8、根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的組合物，其包含約100至約300嗎的tanaproget。9、根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其中所述的炔雌醇占所述組合物的約0.03至約0.05%wtAvt。10、根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述的炔雌醇占所述組合物的約0.035%wt/wt。11、根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的組^t),其中所述的炔雌S享是在乳糖中的2%磨碎物。12、根據(jù)權(quán)禾腰求U的組合物，其中所述的在乳糖中的炔雌醇2%磨《糊占戶萬(wàn)述組合物的約1.75%。13、根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的組合物，其包含約2(Vg炔雌醇。14、根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的組^t)，其中所述組^)在溫度高至約25'C和相對(duì)濕度高至約60%的條陣下，在長(zhǎng)于一個(gè)月的時(shí)期內(nèi)，降解少于1%。15、根據(jù)權(quán)利要求14的組，，其中所述的、鵬J^勺5'C。16、根據(jù)權(quán)利要求2至15中任一項(xiàng)的組，，其中所述的微晶纖維素占所述組合物的約30至約56%wt/wt。17、根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中所述的微晶纖維素占所述組合物的約54%wt/wt。18、根據(jù)權(quán)利要求2至17中任一項(xiàng)的組合物，其中所述的無(wú)水乳糖占所述組，的約30至約56%wt/wt。19、根據(jù)權(quán)利要求18的組，，其中所述的^7K乳糖占所述組，的約37%wtAvt。20、根據(jù)權(quán)利要求2至19中任一項(xiàng)的組合物，其中所述的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占所述組合物的約2至約6%wt/wt。21、根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中所述的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉占所述組^7的約6c/。wt/wt。22、根據(jù)權(quán)利要求2至21中任一項(xiàng)的組合物，其中所述的硬脂酸鎂占所述組合物的約0.25至約0.5%wt/wt。23、根據(jù)權(quán)利要求22的組，，其中所述的硬脂勝美占所述組合物的約0.25%wt/wto24、根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組，被配制成片劑。25、根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中所述的片劑包含約100嗎、200叱或300昭的tanaproget。26、根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中所述的片齊抱含約20嗎的炔雌醇。27、一種藥物組，，其中包含約0.175%wt/wt的微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽，約0.035%wt/wt的炔雌醇，約54.5q/。wt/wt的微晶纖維素，約37.3%wtAvt的55tK乳糖，約6%wtAvt的交甲基纖維素鈉，和約0.25%wt/wt的硬脂,美。28、一種藥物組合物，其中包含約0.35。/。wt/wt的微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽，約0.035%wtAvt的炔雌醇，約54.4%wt/wt的微晶纖維素，約37.2%wt/wt的^tK乳糖，約6%wt/wt的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和約0.25%wtAvt的硬脂麟。29、一種藥物組，，其中包含約0.525%wt/wt的微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽，約0.035%wt/wt的炔雌g享，約54.3%wt/wt的微晶纖維素,約37.1%wt/wt的^tK乳糖，約6%wt/wt的交自甲基纖維素鈉，和約0.25%wt/wt的硬脂,。30、一種制備含有微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接魏的口月隨合物的方法，其包括(a)將所述的微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽和炔雌醇混合；以及(b)將步驟(a)的產(chǎn)品制粒。31、根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中步驟(a)進(jìn)一步包含微晶纖維素，交麟甲基纖維素鈉，^K乳糖，和硬脂,。32、根據(jù)權(quán)利要求30或31中的方法，其中步驟(b)是干法制粒。33、根據(jù)權(quán)利要求30至32中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)~^包含壓緊所述組，，研磨組合物，或?qū)⑺鼈兿嘟Y(jié)合。34、根據(jù)權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)的方法，其中所述的約94至約100%的tanaproget經(jīng)大約15射中后M^述口服組合物中釋出。35、根據(jù)權(quán)利要求30至34中任一項(xiàng)的方法，其中所鄉(xiāng)合物t贓縮并壓緊成適于口S,用的片劑。36、根據(jù)權(quán)利要求25至34中任一項(xiàng)的方法，其中所述的片齊喊裝入膠囊中形囊。37、一種藥盒，其中含有權(quán)利要求35中所述的片劑，利要求36中所述的膠囊的每日劑量單元。38、一種藥學(xué)上有用的藥盒，其包含(a)—種含有tanaproget和炔雌醇的制劑的14至21天的每日劑量單元的第一相；和(b)—種口服且藥學(xué)可接受的安慰劑的0至7天的每日齊懂單元的第二相；其中每日齊懂單元的總數(shù)是28天。39、根據(jù)權(quán)利要求38中的藥盒，進(jìn)一步包含一種抗孕激素劑。40、根據(jù)權(quán)利要求38或39的藥盒，其中第一相包含14天的每閂劑量單元。41、根據(jù)權(quán)利要求38或39的藥盒，其中第一相包含17天的每日劑量單元。42、根據(jù)權(quán)利要求38或39的藥盒，其中第一相包含21天的每日劑量單元。43、根據(jù)權(quán)利要求38至42中任一項(xiàng)的藥盒，其中所述的制劑包含約100叱、200昭或300pg的tanaproget。44、根據(jù)權(quán)禾腰求38至43中任一項(xiàng)的藥盒，其中所述的制劑包含約20昭的炔雌醇。45、一種避孕方法，包含給育齡女性施用權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的組，。46、一種、麟替代療法，包含給有需要的女性施用權(quán)禾腰求1至29中任一項(xiàng)的組合物。47、一種產(chǎn)品，其中含有微粉化的tan叩roget或其藥學(xué)上可接受的鹽和炔雌醇，其作為聯(lián)用制劑同時(shí)、^Hf或頓^(OT，供育齡婦女避孕之需或者供有需要的女性實(shí)行激素替代療法之用。全文摘要本發(fā)明提供了含有微粉化的tanaproget或其藥學(xué)上可接受的鹽和炔雌醇的組合物，以及制備該組合物的方法。本發(fā)明還提供含有該組合物的藥盒，以及避孕和激素替代療法的方法，所述方法包括施用一種含有微粉化的tanaproget和炔雌醇的組合物。文檔編號(hào)A61K31/536GK101193639SQ200680020195公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年6月7日優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日發(fā)明者A·納吉,M·戈拉布,R·查特拉帕利,S·哈桑,Z·阿利申請(qǐng)人:惠氏公司