專利名稱：一種含有己酮可可堿和依托度酸的藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種西藥藥物組合物及其用途，具體涉及一種含有己 酮可可堿和依托度酸的藥物組合物及其用途。
背景技術：
關節(jié)炎是指由炎癥、感染、創(chuàng)傷或其他因素引起的關節(jié)炎性病變，屬風濕學科疾 病，較為常見的有骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎和痛風性關節(jié)炎，均會不同程 度地引起關節(jié)功能的障礙，且病程較長、纏綿難愈，共同特征是進行性發(fā)展的慢性炎癥過 程。主要臨床表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹、關節(jié)功能障礙等癥狀，是致殘的重要原因之一。據(jù) 統(tǒng)計，全球關節(jié)炎患者多達3. 55億，我國關節(jié)炎病人超過1億，且人數(shù)還在不斷增加。關節(jié) 炎嚴重影響了生活、工作和學習，所以有良好效果的關節(jié)炎治療藥物的開發(fā)具有重要的意 義。目前對于關節(jié)炎還沒有一個滿意的治愈方法，一般都是對癥治療，即減輕關節(jié)疼 痛，改善關節(jié)活動度，減小關節(jié)功能障礙。輕微的關節(jié)炎可采取保守療法，對于大多數(shù)骨關 節(jié)炎病人，輕度至中度疼痛可以通過服用止痛藥物控制，這些藥物主要包括依托度酸、雙氯 芬酸等非留體抗炎藥。非留體類抗炎藥對胃腸道及腎臟的副作用較明顯，因此基礎藥物聯(lián) 合治療的重要性得以突現(xiàn)。美國西爾大藥廠研制的奧克濕是由非留體抗炎藥雙氯芬酸和米 索前列醇組成的復方，治療關節(jié)炎療效顯著，復方中的米索前列醇有較強的抗?jié)冏饔茫?是由于價格昂貴，其應用得不到普及。痔瘡是一種常見病、多發(fā)病，非手術治療尤其是基礎藥物治療的重要性得到大多 學者的認可。原因是藥物治療能消腫止痛、緩解癥狀，又避免了手術的疼痛以及注射療法的 并發(fā)癥，所以絕大多數(shù)人仍然適合采用藥物治療。己酮可可堿為可可豆堿的衍生物，1985年在美國上市，是一種較好的周圍血管擴 張劑，能改善腦和四肢的血液循環(huán)，美國FDA批準主要用于外周循環(huán)障礙、局部缺血性潰瘍 等疾病的治療。臨床應用范圍很廣，由于療效好、副作用小、臨床用藥安全，該藥在國外備受
青昧?！碩reatment of sarcoidosis-from a basic sciencepoint of view〉(Intern
Med, 2003, 253)發(fā)現(xiàn)該藥物具有選擇性抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制TNF的表達。依托度酸是一種非留體抗炎藥，通過阻斷環(huán)氧合酶的活性，從而抑制了前列腺素 的合成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用，臨床上主要用于治療骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎及疼痛， 常見胃腸道刺激等不良反應?，F(xiàn)有的治療關節(jié)炎或痔瘡的藥物中，尚未見有以己酮可可堿和依托度酸為主要活 性成分的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種作用全面、毒副作用低和價格低廉的治療關節(jié)炎或 痔瘡的藥物組合物。本藥物含有特定比例的己酮可可堿和依托度酸，由于兩藥作用機制相互作用，組成組合物后抗炎作用更加全面，并且兩藥合用有協(xié)同作用，其抗炎作用明顯優(yōu)于 相同劑量的單方；此外，通過合理選擇組合物中己酮可可堿的用量，使組合物在有效抗炎的 同時又可降低的毒副作用。通過動物實驗研究，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的組合物能夠抑制 佐劑性關節(jié)炎大鼠模型的足跖腫脹，有效調(diào)節(jié)血漿TNF- α和組織中PGE2的活性，同時降低 巴豆油痔瘡模型小鼠的直腸血管通透性，抗炎鎮(zhèn)痛效果也較顯著。此外，組合物中的己酮可 可堿可有效抑制依托度酸誘導的胃粘膜損傷。本發(fā)明上述的藥物組合物含有己酮可可堿和依托度酸，其重量比為0.01 10 1，，本發(fā)明具有更好的療效，并且己酮可可堿和依托度酸聯(lián)合應用組成復方后，藥物 成分明確、性質(zhì)穩(wěn)定、相互影響較小，便于藥物制劑質(zhì)量控制的建立，有利于生產(chǎn)制備時質(zhì) 量的控制，非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。優(yōu)選地，己酮可可堿和依托度酸的重量比為0.05 2 1。本發(fā)明上述的藥物組合物以及制劑工藝上可接受的輔料賦形劑，經(jīng)大量實驗篩 選，栓劑適用賦形劑包括但不限于半合成脂肪酸甘油脂、甘油、明膠、聚乙二醇。凝膠劑適用賦形劑包括但不限于卡波姆、纖維素類衍生物。乳膏劑適用賦形劑包括但不限于單硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇、硬脂酸、白凡士 林、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、尼泊金乙脂。軟膏劑適用賦形劑包括但不限于單硬脂酸甘油酯、石蠟、白凡士林、液狀石蠟、丙 二醇、對羥基苯甲酸乙酯、司盤80。片劑適用賦形劑包括但不限于微晶纖維、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鹽、淀粉。膠囊劑適用賦形劑包括但不限于微粉硅膠、甘露醇、糖粉、羧甲基淀粉鈉。緩釋片劑適用賦形劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乳糖、80%乙醇溶液、硬脂 酸鎂。緩釋膠囊劑適用賦形劑包括但不限于微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、 60%乙醇。滲透泵控釋片劑適用賦形劑包括但不限于乳糖、蔗糖、PVPk30、硬脂酸鎂、乙基纖 維素、HPMC6cp、聚乙二醇4000、歐巴代II。本發(fā)明提供的藥物組合物是口服制劑或者是外用制劑，其中外用制劑包括栓劑、 凝膠劑、乳膏劑和軟膏劑。優(yōu)選的藥物劑型為口服制劑是緩釋片劑、緩釋膠囊劑或滲透泵控 釋片劑。本發(fā)明的目的之二是提供一種新的藥物組合物用于制備治療關節(jié)炎的藥物中的 用途。如實施實例1、3、4、5所述，本發(fā)明所提供的組合物通過改善微循環(huán)、消炎、止痛等綜 合作用達到治療關節(jié)炎的效果。本發(fā)明的目的之三是提供一種新的藥物組合物用于制備治療痔瘡的藥物中的用 途。如實施實例2、3、4、5所述，本發(fā)明所提供的組合物通過改善微循環(huán)、消炎、止痛等綜合 作用達到治療痔瘡的效果。本發(fā)明所提供的組合物可用于治療關節(jié)炎或痔瘡，同理，含有該組合物活性成分 的藥物同樣具有相同的功效。本研究證明己酮可可堿能夠降低依托度酸誘導的胃粘膜損 傷，并且價格低廉，為大多數(shù)患者所能接受。
具體實施例方式為了更好的理解本發(fā)明，下面通過對本發(fā)明較佳具體實施例的描述，詳細解釋說 明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例1大鼠佐劑性關節(jié)炎模型實驗實驗方法40只SD大鼠(200克左右)按體重隨機分成四組，即模型對照組、己酮可可堿組 (1. 5mg/kg)、依托度酸組(15mg/kg)、組合物組(含己酮可可堿1. 5mg/kg、依托度酸15mg/ kg)共4組，每組10只。對4組大鼠造模于大鼠右后肢的足跖部皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑0. ImL建立佐劑 性關節(jié)炎的病理模型。造模后第4天，對己酮可可堿組、依托度酸組、組合物組大鼠進行灌 胃給藥，每天1次，共21天。分別于造模前、給藥前、給藥21天后用細線和直尺測量右后肢固定部位的足跖周 徑的變化。最后一次給藥后5小時，乙醚麻醉下無菌操作，自心臟抽血2 3mL，肝素抗凝，分 離出血漿，置于-20°C保存待測血漿TNF-α活性。在每只大鼠的左后踝關節(jié)上0.5cm處剪 下炎性腫脹足，稱重，去皮，剪碎，生理鹽水5rnl浸泡1小時，取出鼠爪，離心浸泡液，吸取上 清液0. IrnlJn 0. 5mol/L的KOH-甲醇溶液2ml，在50°C水浴中異構(gòu)化20分鐘，用甲醇稀 釋至20ml，于波長為278nm處測定其光密度值(OD)。以每克組織相當?shù)奈展饷芏戎当硎?PGE2的活性，作為評價抗炎指標。實驗結(jié)果一、給藥前后右后肢足跖周徑的比較各造模大鼠于造模后第3天右后足踝關節(jié)出現(xiàn)高度腫脹，給藥21天后，己酮可可 堿在抑制足跖腫脹上的效果較弱，依托度酸取得了 一定的效果，而聯(lián)合用藥后，二者在降低 佐劑性關節(jié)炎大鼠模型足跖腫脹上取得顯著的協(xié)同作用。結(jié)果見表1。表1給藥前后右后肢足跖周徑的比較
組別η造模前給藥前給藥21天后模型對照組1028.12±1.3839.41±1.53**45.26±3.47己酮可可堿組1028.06±2.0139.17±2.03"43.01^:2.15^依托度酸組1027.99±1.4639.98±2.18**37.06±2.33#Δ組合物組1028.04士2.1339.57±2.5l"32.59±1.38躲
與造模前比較廣P <0.01 ； 給藥前后自身比較，sP <0. 05, flflP < 0. 01 ； 與模型組比較，ΔΡ < 0. 05，δδΡ < 0.01 ； 與己酮可可堿組比較，**Ρ < 0.01 ； 與依托度酸組比較，P > 0. 05。 二、血漿TNF- α和組織中PGE2的測定
己酮可可堿能很好的降低佐劑性關節(jié)炎大鼠模型TNF- α的活性，但對PGE2沒有
5作用，依托度酸對PGE2有較好的降低作用，但對TNF-α幾乎沒有影響。而聯(lián)合用藥后，在 降低TNF-α和從PGE2兩個指標上均取得了很好的協(xié)同性作用。結(jié)果見表2。
表2各組血漿TNF- α和組織中PGE2結(jié)果比較
與模型對照組比較*ρ < 0. 05，**Ρ <0.01 ； 與己酮可可堿組比較，flflP < 0. 01 ； 與依托度酸組比較，Δρ < 0. 05，δδΡ < 0. 01
實施例2大鼠巴豆油痔瘡模型的實驗 實驗方法
50只SD大鼠(200克左右)按體重隨機分成五組，即模型對照組、己酮可可堿 組(含己酮可可堿1.0%)、依托度酸組(含依托度酸0.5% )、組合物組(含己酮可可堿 1.0%、依托度酸0.5% )、馬應龍組，每組10只。提前兩天大鼠直腸內(nèi)給藥，每天二次，用 IOmg棉球沾滿藥物，將棉球塞入直腸內(nèi)，下次給藥時，應先檢查直腸內(nèi)是否有棉球(如有棉 球應取出)。最后一次給藥應在造模后2小時。造模致炎劑用的巴豆油混合液用1份蒸餾水、4份吡啶、5份乙醚和10份15%巴豆 油乙醚溶液配制。用IOmg棉球沾滿巴豆油，將浸泡后的棉球放入大鼠肛門內(nèi)，停留15秒后 取出。造模7小時后，每只大鼠靜脈注射伊文氏蘭生理鹽水溶液(2ml/kg)，40分鐘 后放血處死動物，取直腸及肛門周圍組織，稱重后用丙酮生理鹽水7 3溶液浸泡48小時， 3000rpm離心10分鐘，取上清液于590nm測吸光度，作為評價血管通透性指標。實驗結(jié)果血管通透性測定己酮可可堿能很好的降低巴豆油痔瘡模型小鼠的直腸血管通透性，而且從實驗數(shù) 據(jù)中可見一定比例的組合物療效優(yōu)于其它給藥組。結(jié)果見表3。表3各給藥組和模型對照組吸光度值的比較
組別η吸光度值模型對照組100.150±0.063己酮可可堿組100.114±0.042*依托度酸組100.127±0.045*馬應龍組100.102±0.032*組合物組100.085士0.025"#δδτ
與模型對照組比較，*P < 0. 05，**P <0.01 ；與己酮可可堿組比較，flP < 0. 05 ；與依托度酸組比較，△△ P < 0.01 ；與馬應龍組比較，^P < 0. 05。實施例3依托度酸誘導大鼠胃粘膜損傷實驗實驗方法50只SD大鼠(200克左右)按體重隨機分成五組，即正常對照組、依托度酸A組 (100mg/kg)、依托度酸B組(200mg/kg)、組合物A組(含己酮可可堿5. Omg/kg、依托度酸 100mg/kg)和組合物B組(含己酮可可堿5. 0mg/kg、依托度酸200mg/kg)每組10只。灌胃 后5小時，乙醚麻醉下無菌操作，自心臟抽血2 3mL，肝素抗凝，分離出血漿，置于-20°C保 存，檢測血漿TNF-α活性。將胃迅速取出，沿大彎側(cè)剪開，固定在平臺上照像后在IBAS圖 像分析系統(tǒng)(德國Tontron公司)上測定每個損傷區(qū)最大徑(DMAX)并積分，作為胃粘膜損 傷指數(shù)。實驗結(jié)果血漿TNF- α活性和胃粘膜損傷指數(shù)的測定依托度酸能使大鼠血漿TNF-α活性升高，胃粘膜損傷明顯，并有量效關系。給予 己酮可可堿后血漿TNF-α活性明顯下降，與此同時，胃粘膜大體損傷也明顯減輕。結(jié)果見 表4表4己酮可可堿對依托度酸誘導的胃粘膜損傷和血漿TNF-α活性的影響
組別ηTNF-a胃粘膜損傷指數(shù)(mm)正常對照組103.91±1.20依托度酸A組1010.2 士 2· Γ5.21±1.94依托度酸B組1021.4±4.θ"10.97^.73*組合物A組105,47±2.5#3.18±0.73#組合物B組1011.7±2.5δδ6.18±2.13δ與正常對照組比較ZP< 0. 05，**P < 0. 01 ；
與依托度酸A組比較，flP < 0. 05 ； 與依托度酸B組比較，ΔΡ < 0. 05，δδΡ < 0.01。 實施例4小鼠二甲苯抗炎實驗 實驗方法
40只KM小鼠，雌雄各半，體重25-30克，按體重隨機分成四組，即模型對照組、己酮 可可堿組(含己酮可可堿0.2%)、依托度酸組(含依托度酸1.0%)、組合物組(含己酮可 可堿0.2%、依托度酸1.0%)，每組10只。取二甲苯20μ 1，涂于各小鼠右耳。30分鐘后取 各受試藥分別均勻涂于小鼠右耳，右耳給二甲苯3. 5小時后處死。沿耳廓基線處剪下兩耳， 用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，稱重，耳重差=右耳片重-左耳片重。作為評價 抗炎指標。 實驗結(jié)果耳重差測定
給予己酮可可堿作用較弱，依托度酸均取得了一定的效果，而聯(lián)合用藥后，抗炎作 用增強，二者在降低小鼠二甲苯炎癥模型的耳重差上取得顯著的協(xié)同作用。結(jié)果見表5。表5各實驗組耳重差比較
組別η耳重差(mg)模型對照組107.69±2.08己酮可可堿組107.03 士 2.30依托度酸組105.89±2.89*組合物組104.81±2.10"#δ

與模型對照組比較，*p < 0. 05，**P < 0. 01 與己酮可可堿組比較，flP < 0. 05 ； 與依托度酸組比較，ΔP < 0. 05。
實施例5小鼠鎮(zhèn)痛作用實驗 實驗方法
40只KM小鼠，雌雄各半，體重25-30克，按體重隨機分成四組，即模型對照組、己酮 可可堿組(含己酮可可堿5.0%)、依托度酸組(含依托度酸1.0%)、組合物組(含己酮可 可堿5. 0%、依托度酸1. 0% )，每組10只。小鼠肛門給藥，用IOmg棉球沾滿藥物，將棉球塞 入直腸內(nèi)，每日1次，連續(xù)3天，于最后1次給藥完畢后30分鐘，肛門直腸壁注射0. 7 %冰醋 酸10ml/kg體重。記錄小鼠20分鐘內(nèi)扭體次數(shù)。實驗結(jié)果扭體次數(shù)的測定實驗數(shù)據(jù)顯示，己酮可可堿在鎮(zhèn)痛上的效果較弱，依托度酸效果明顯，而一定比例 的組合物療效優(yōu)于其它給藥組。結(jié)果見表6。
表6各實驗組扭體次數(shù)比較
組別η扭體次數(shù)模型對照組1048.8±8.04己酮可可堿組1040.5±3.89依托度酸組1037.5±6.39*組合物組1030.1+5,74"$
子之-
與模型對照組比較，*p < 0. 05，**P < 0. 01
與己酮可可堿組比較，flflP < 0. 01 ；
與依托度酸組比較，P > 0. 05。
PGE2是一種高效的炎性物質(zhì)，TNF-α是與炎癥反應關系最為密切的前炎癥細胞因 臨床醫(yī)生認為高水平的PGE2和TNF- α是導致關節(jié)炎患者一系列臨床癥狀及局部 關節(jié)組織的破壞關鍵因素。文獻報道，非留體抗炎藥均可通過減少關節(jié)炎患者體內(nèi)的PGE2 生成而發(fā)揮作用，同時也抑制了生理性的PGE2而呈現(xiàn)出消化道和腎臟疾病等不良反應。己酮可可堿可以調(diào)節(jié)TNF-α的合成和釋放并能顯著降低胃粘膜的損傷。實驗結(jié)果顯示，依托 度酸可引起血漿TNF-α活性呈劑量依賴性地升高，胃粘膜的損傷也較明顯。聯(lián)合使用己酮 可可堿能抑制血漿TNF-α活性，同時能降低依托度酸誘導的胃粘膜的損傷指數(shù)。實驗中我 們還發(fā)現(xiàn)己酮可可堿和依托度酸以合理的配比聯(lián)合使用對大鼠關節(jié)炎模型和痔瘡模型均 有良好的治療效果，并且能降低炎癥引起的毛細血管通透性增加，鎮(zhèn)痛作用也比較明顯。實施例6復方栓劑的制備己酮可可堿 0. 5g依托度酸 50g吐溫805g甘油2500g明膠IOOOg純化水 加至4500g制備工藝稱取處方量的明膠，置器皿中加入處方量的純化水，放置，使其溶脹變 軟，然后加入處方量甘油后置水浴上加熱，使明膠溶解，繼續(xù)加熱并攪拌；取已酮可可堿、依 托度酸、吐溫80混勻后加入已制好的甘油明膠溶液中，攪拌均勻后，趁熱灌入已涂好的潤 滑劑的栓模中，冷卻，削去?？谏弦绯龅牟糠?，脫模，質(zhì)檢、包裝，即得。實施例7復方栓劑的制備己酮可可堿IOg依托度酸Ig半合成脂肪酸甘油脂300g吐溫801. 2g制備工藝取半合成脂肪酸甘油脂置器皿中，水浴加熱融化，待溫度降至50°C左 右，加入吐溫80，攪拌均勻，加入己酮可可堿、依托度酸，攪拌均勻，后注入涂有潤滑劑的栓 模中至稍溢出模口為度，冷卻，凝固后削去溢出部分，脫模，質(zhì)檢，包裝，即得。實施例8復方凝膠劑的制備己酮可可堿 0. 2g依托度酸 IOg卡波姆IOg丙二醇60ml甘油50ml三乙醇胺適量純化水加至IOOOg制備工藝將卡波姆緩慢加入到處方量50%左右的水中，邊加邊攪拌直至形成透 明的凝膠基質(zhì)，將己酮可可堿、依托度酸溶于適量水中，再加入基質(zhì)中，攪拌均勻，加入丙二 醇、甘油、純化水至全量，三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至中性，即得。實施例9復方凝膠劑的制備己酮可可堿 5g依托度酸 IOg卡波姆IOg
丙二醇 60ml甘油50ml三乙醇胺 適量純化水加至IOOOg制備工藝將卡波姆緩慢加入到處方量50%左右的水中，邊加邊攪拌直至形成透 明的凝膠基質(zhì)，將己酮可可堿、依托度酸溶于適量水中，再加入基質(zhì)中，攪拌均勻，加入丙二 醇、甘油、純化水至全量，三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至中性，即得。實施例10復方乳膏劑的制備己酮可可堿0. 5g依托度酸IOg單硬脂酸甘油酯50g硬脂酸140g白凡士林80g三乙醇胺15g尼泊金乙脂1.5g十二烷基硫酸鈉IOg甘油30g純化水加至IOOOg制備工藝按處方量取單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加熱至 熔化，混勻，作為油相。另外取適量的純化水，將己酮可可堿、依托度酸溶解到水中。取甘油、 十二烷基硫酸鈉、純化水、尼泊金乙脂混合加熱至80°C左右，作為水相。待油相溫度為80°C 左右時，攪拌下將己酮可可堿、依托度酸溶液加入其中，并使溫度保持在80°C左右。將攪拌 均勻后的油相，在慢速攪拌下，緩緩加入水相中，后加速攪拌30分鐘，停止攪拌，即得乳膏。實施例11復方乳膏劑的制備己酮可可堿IOg依托度酸5g單硬脂酸甘油酯 50g硬脂酸140g白凡士林80g三乙醇胺15g尼泊金乙脂1.5g十二烷基硫酸鈉 IOg甘油30g純化水 加至IOOOg制備工藝按處方量取單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加熱至 熔化，混勻，作為油相。另外取適量的純化水，將己酮可可堿、依托度酸溶解到水中。取甘油、 十二烷基硫酸鈉、純化水、尼泊金乙脂混合加熱至80°C左右，作為水相。待油相溫度為80°C 左右時，攪拌下將己酮可可堿、依托度酸溶液加入其中，并使溫度保持在80°C左右。將攪拌 均勻后的油相，在慢速攪拌下，緩緩加入水相中，后加速攪拌30分鐘，停止攪拌，即得乳膏。
實施例12軟膏劑的制備己酮可可堿5g依托度酸5g單硬脂酸甘油酯IOOg石蠟IOOg白凡士林46g液狀石蠟53g丙二醇50g司盤805g對羥基苯甲酸乙酯Ig純化水加至IOOOg制備工藝取石蠟、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟、丙二醇、司盤80和對羥 基苯甲酸乙酯于水浴上加熱熔化并保持80°C，攪拌下緩慢加入80°C的水，邊加邊攪拌至冷 凝，即軟膏基質(zhì)。取己酮可可堿、依托度酸溶于適量的純化水中，加入到基質(zhì)中，最后加水至 lOOOg，即得。實施例13軟膏劑的制備己酮可可堿0. 2g依托度酸IOg單硬脂酸甘油酯IOOg石蠟IOOg白凡士林46g液狀石蠟53g丙二醇50g司盤805g對羥基苯甲酸乙酯Ig純化水加至IOOOg制備工藝取石蠟、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟、丙二醇、司盤80和對羥 基苯甲酸乙酯于水浴上加熱熔化并保持80°C，攪拌下緩慢加入80°C的水，邊加邊攪拌至冷 凝，即軟膏基質(zhì)。取己酮可可堿、依托度酸溶于適量的純化水中，加入到基質(zhì)中，最后加水至 lOOOg，即得。實施例14片劑的制備己酮可可堿 Ig依托度酸5g微晶纖維素 200g羧甲基淀粉鈉IOg硬脂酸鎂2g8%淀粉漿 適量制備工藝將己酮可可堿、依托度酸和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻， 加入適量的淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。
實施例15膠囊劑的制備己酮可可堿5g依托度酸Ig微粉硅膠IOOg羧甲基淀粉鈉20g甘露醇200g蔗糖60g8%淀粉漿適量 制備工藝將己酮可可堿、依托度酸粉碎過160目篩，微粉硅膠、甘露醇、糖粉、羧 甲基淀粉鈉過100目篩，備用；按處方量稱取己酮可可堿、依托度酸、甘露醇、糖粉、羧甲基 淀粉鈉，混勻，噴入適量的8%淀粉漿制軟材，過40目篩制濕顆粒，50 60°C干燥2小時，過 30目篩整粒，加入處方量滑石粉，混勻，即得。實施例16緩釋片劑的制備
己酮可可堿Ig
依托度酸3g
羥丙基甲基纖維素8g
乳糖12g
80%乙醇溶液適量
硬脂酸鎂0. Ig
制備工藝先將己酮可可堿、依托度酸過100目篩；羥丙基甲基纖維素、乳糖過80
目篩。按處方量稱取己酮可可堿、依托度酸、羥丙基甲基纖維素及乳糖，將其混勻，加80%乙 醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在50 60°C干燥，干顆粒經(jīng)16目篩整粒，加硬脂酸
鎂，混勻，壓片，即得。
實施例17緩釋膠囊劑的制備
己酮可可堿2g
依托度酸3g
微晶纖維素16g
乙基纖維素15g
羥丙甲纖維素13g
60%乙醇適量
制備工藝采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸。先將己酮可可堿、依托度酸與輔料
粉碎，過100目篩。稱取處方量己酮可可堿、依托度酸及乙基纖維素、羥丙甲纖維素，混合均 勻，加60%乙醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板(孔徑0. 8mm)擠成直徑相當?shù)募殫l狀，然后使 條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于50 60°C烘干3h左右，使水分含量控制在 3%。然后取18 24目的緩釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例18滲透泵控釋片劑的制備片芯組成
己酮可可堿 IOOg依托度酸 400g乳糖50g蔗糖IOOgPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素 12gHPMC6cp3g聚乙二醇4000 2. 5g隔離薄膜衣層歐巴代II通過如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與己酮 可可堿、依托度酸混合均勻，以含5% HPMC6cp的50%乙醇溶液為潤濕劑，制軟材，過20目 篩制粒，5°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術壓制1000片。(2) 片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置IOOml的量 瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內(nèi)溶 物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在35 45°C之 間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h， 并揮干殘留溶劑。按己酮可可堿、依托度酸含量計算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣 層，平均增重2%即得。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其特征在于它含有活性成分己酮可可堿和依托度酸。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于己酮可可堿和依托度酸的重量比是 0. 01 10 1。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于己酮可可堿和依托度酸的重量比是 0. 02 5 1。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于己酮可可堿和依托度酸的重量比是 0. 05 2 1。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特征在于它是外用制劑或口服制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的外用制劑是凝膠劑、乳膏劑、栓 劑或軟膏劑。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的口服制劑是片劑、膠囊劑、緩釋 片劑、緩釋膠囊劑或滲透泵控釋片劑。
8.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物用于制備治療關節(jié)炎的藥物中的用途。
9.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物用于制備治療痔瘡的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種含有己酮可可堿和依托度酸的藥物組合物及其用途。本發(fā)明公開的藥物組合物含有己酮可可堿和依托度酸兩種活性成分，二者的比例為0.01～10∶1，優(yōu)選為0.05～2∶1。通過大量的實驗研究表明，本發(fā)明的藥物組合物對關節(jié)炎的治療效果顯著，同時，實驗研究也證明該組合物對大鼠痔瘡模型也有較好的改善作用。
文檔編號A61P9/14GK101919859SQ20091014685
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者王璐璐, 趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司