專利名稱：：一種口服抗病毒藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及西多夫韋制劑，特別是含有西多夫韋的軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
：巨細(xì)胞病毒(CMV)是危害最大的皰疹病毒之一，人體的感染率高達(dá)50%-80%，一般呈隱形感染，在人體免疫功能低下時(shí)，如感染HIV，癌癥患者接受放療、化療、器官或骨髓移植用免疫抑制劑抗排異等均會激發(fā)為活動性感染，可引發(fā)急性視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎和腦炎等，未經(jīng)治療者致盲或致死率均在70%以上。隨著HIV感染率的上升及器官移植的廣泛開展，對抗CMV藥物的需求也日益增加。西多夫韋(英文名稱Cidofpvir)為開環(huán)核苷類似物，能抑制細(xì)胞毒DNA聚合酶，對人CMV(巨細(xì)胞病毒)有較強(qiáng)的抑制作用，對單純皰疹病毒(HSV)人類乳頭瘤病毒(HPV)也有很強(qiáng)的活性。本品被細(xì)胞吸收后，在細(xì)胞胸甘激酶的作用下轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物單磷酸酯、二磷酸酯和磷酸膽堿的加成物。西多夫韋二磷酸酯通過抑制CMV的DNA聚合酶，競爭性的抑制脫氧胞嘧啶核苷_5三磷酸酯整合入病毒的DNA，減緩DNA的合成，并使病毒DNA失去穩(wěn)定性，從而抑制病毒的復(fù)制。皮下注射生物利用度可達(dá)98%，但注射部位出現(xiàn)小結(jié)和疼痛，所以現(xiàn)在使用方法一般為靜脈注射。由于夫西多夫韋的體內(nèi)滲透性及與體內(nèi)的pH值相關(guān)的溶解性等原因，致使西多夫韋的口服生物利用度很低，只有小于5.3%的樣子。為了解決西多夫韋只有靜脈注射一種給藥途徑的問題，開發(fā)了西多夫韋的口服給藥劑型，優(yōu)選軟膠囊劑型，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，患者服用方便，每天一次，可以作為注射給藥的輔助維持治療手段。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種西多夫韋液態(tài)形式的穩(wěn)定制劑，特別是軟膠囊制劑，該制劑通過西多夫韋與聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油等物質(zhì)混溶，然后用明膠、甘油等制成軟膠囊。本發(fā)明的制劑含有西多夫韋和可溶解西多夫韋的可藥用的有機(jī)溶劑。本發(fā)明的制劑，由西多夫韋和可溶解西多夫韋的可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自，聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠，水，增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0:0.41.0，明膠與水的重量比為1.0:0.81.2。本發(fā)明的制劑，其中西多夫韋的量為50100mg，有機(jī)溶劑的量為100600mg。本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮，B.取西多夫韋溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制各成軟膠囊。3本發(fā)明藥物制劑的制備可以采用如下方法方法1明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比按1.0:0.41.0，明膠與水的用量比為l.O:0.81.2，再加適量防腐劑，制備膠殼，每粒膠丸內(nèi)裝溶有50100mg西多夫韋的聚乙二醇400的液體100600mg，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊干燥、清洗、干燥、即得。方法2明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比按1.0:0.41.0，明膠與水的用量比為1.0:0.81.2，再加適量防腐劑，制備膠殼，每粒膠丸內(nèi)裝溶有50100mg的西多夫韋的植物油和吐溫100mg600mg，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊，干燥、清洗、干燥、即得。方法3明膠或阿拉伯拉與增塑劑的重量比按1.0:0.41.0，明膠或阿拉伯拉與水的用量比為l.O:0.811.2再加適量防腐劑制備膠殼，每粒膠丸內(nèi)裝有50100mg的西多夫韋的吐溫80或甘油或丙二醇或異丙醇100600mg，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊，干燥、清洗、干燥、即得。本發(fā)明的藥物制劑與西多夫韋常規(guī)工藝和處方的片劑的生物利用度比較試驗(yàn)如下比較實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下1.消化管吸收試驗(yàn)法取一段小腸，將粘膜側(cè)翻向外側(cè)，將小腸的一端結(jié)扎，另一端固定在一套管上。試驗(yàn)時(shí)將套管上固定的腸囊浸在有充分氧氣供應(yīng)的1000ml、37t:溶液中，通過套管可隨時(shí)吸取漿膜側(cè)的溶液進(jìn)行分析。分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)西多夫韋軟膠囊的透過速度高于普通制備方法制作的片劑。(其中作為參考的普通西多夫韋的處方及制備工藝如下取西多夫韋的原料50g，與微晶纖維素200g，低取代的羥丙級纖維素混合均勻，以適量的15%的乙醇溶液潤濕制軟材，過30目篩制粒，烘干后，加入0.5%的硬脂酸鎂混合均勻，壓片。)西多夫韋軟膠囊的消化管透過率試驗(yàn)結(jié)果(ug/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>其中軟膠囊的透過率高于一般片劑的原因可能與西多夫韋在制劑中的分散狀態(tài)有關(guān)，也可能與軟膠囊的液體介質(zhì)的粗滲透作用有關(guān)。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1稱取明膠lkg、甘油0.4kg、純水lkg加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮，精密稱取西多夫韋50g，分散于112g聚乙二醇400，加適量水。經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊3500粒，干燥、清洗、干燥，即得。實(shí)施例2稱取明膠lkg、甘油0.4kg、純水lkg加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；精密稱取西多夫韋40g，溶于92g植物油和20g吐溫80，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊3600粒，干燥、清洗、干燥，即得。實(shí)施例3稱取明膠lkg、甘油0.4kg、純水lkg加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；精密稱取西多夫韋40g，溶于92g丙二醇20g吐溫80，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊3660粒，干燥、清洗、干燥，即得。權(quán)利要求一種西多夫韋軟膠囊制劑，其特征在于，含有西多夫韋和可溶解西多夫韋的可藥用的有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑選自，聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇，每一粒軟膠囊中含有西多夫韋的量為50～100mg，有機(jī)溶劑的量為100～600mg。2.權(quán)利要求1的制劑，由西多夫韋和可溶解西多夫韋的可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。3.權(quán)利要求2的制劑，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠，水，增塑劑和防腐劑。4.權(quán)利要求3的制齊U，其軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為i.o:o.4i.o，明膠與水的重量比為i.o:o.81.2。全文摘要本發(fā)明涉及一種口服抗病毒藥物，即一種西多夫韋口服制劑，特別是含有西多夫韋的軟膠囊及其制備方法。文檔編號A61K31/675GK101756936SQ20091008556公開日2010年6月30日申請日期2009年5月25日優(yōu)先權(quán)日2009年5月25日發(fā)明者張麗,李泓利申請人:北京誠創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司