專利名稱：：鹵代羥基芳香甲烷類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類新化合物及其制備方法和用途，具體為一種鹵代羥基芳香甲垸類化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：近年來，有關(guān)海藻活性物質(zhì)的研究已引起廣泛關(guān)注。其中，從海藻中提取得到的溴酚類化合物具有顯著的抗腫瘤、抗菌、降血糖、抗血栓和抗氧化多種生物活性(CN101177382A、CN1853618A、CN101283997A、CN101283998A),是極具潛力的藥物先導(dǎo)化合物。然而由于從海藻中提取的收率較低，成本較高，不能滿足新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用的需求，無法廣泛應(yīng)用。因此，尋找一種可以工業(yè)化生產(chǎn)的鹵代羥基芳香甲烷類化合物的合成方法并進行合理的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，有利于對其進一步的研發(fā)和臨床應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了解決天然來源的鹵代羥基芳香甲烷類先導(dǎo)化合物提取成本過高、收率低、難以開展后續(xù)研究的問題，提供一種新型的鹵代羥基芳香甲烷類化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的鹵代羥基芳香甲烷類化合物，為結(jié)構(gòu)式I所表示的化合物及該化合物的鹽、酯、醚，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，Rr為A環(huán)上任意位置的一個或多個羥基或氫原子，RV為B環(huán)上任意位置的一個或多個羥基或氫原子；X為A環(huán)上或B環(huán)上任意位置的一個或多個鹵素或氫原子，所述鹵素可以是氟、氯、溴、碘；A環(huán)、B環(huán)分別表示苯環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)可以是呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、妣啶、吡嗪、嘧啶以及吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶或其它雜原子取代的各種環(huán)狀結(jié)構(gòu)；上述n表示羥基、氫原子或鹵素的個數(shù)，n=0~5。制備所述鹵代羥基芳香甲烷類化合物的方法，合成路線包括以下步驟:I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R/、R2'、X、n、A環(huán)及B環(huán)的定義如權(quán)利要求1，為A環(huán)上任意位置的一個或多個烷氧基或氫原子，R2為B環(huán)上任意位置的一個或多個烷氧基或氫原子；上述合成路線包括以下步驟(1)化合物II在多聚磷酸作為催化劑和溶劑，并且反應(yīng)溫度為70150攝氏度，反應(yīng)時間為112小時的條件下，與烷氧基苯或烷氧基雜環(huán)化合物發(fā)生?；磻?yīng)制得化合物IV;或者化合物II在惰性溶劑中以酰氯化試劑和催化劑條件下反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯m，然后酰氯III與烷氧基苯或烷氧基雜環(huán)化合物發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)制得化合物IV，所述酰氯化反應(yīng)的酰氯化試劑為S0C12、三氯化磷、五氯化磷或三光氣，催化劑為DMF、吡啶或路易斯堿，反應(yīng)溫度為50150攝氏度，反應(yīng)時間為14小時，F(xiàn)riedd-Crafts反應(yīng)所用的催化劑為路易斯酸或質(zhì)子酸，反應(yīng)溫度為零下1520攝氏度，反應(yīng)時間為14小時；或者也可直接由酰氯III作為起始原料與烷氧基苯或垸氧基雜環(huán)化合物發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)制得化合物IV;(2)化合物IV在惰性溶劑中用溴化試劑或氯化試劑進行鹵化反應(yīng)，將得到的產(chǎn)物用堿液進行后處理得到化合物V，所述鹵化反應(yīng)采用的溴化試劑可以是NBS或液溴，氯化試劑可以是S02Cl2或氯氣，鹵化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0100攝氏度，反應(yīng)時間為124小時；(3)化合物V在惰性溶劑中并在路易斯酸或質(zhì)子酸催化下用還原劑還原得到化合物VI，還原反應(yīng)的還原劑為四氫鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鉀、鋅汞齊或水合肼；還原反應(yīng)的催化劑為路易斯酸或質(zhì)子酸，反應(yīng)溫度為50150攝氏度，反應(yīng)時間為l24小時；(4)化合物VI在惰性溶劑中用催化劑脫去烷氧基后生成化合物I，反應(yīng)的催化劑為路易斯酸或質(zhì)子酸，脫保護反應(yīng)的反應(yīng)溫度為零下780攝氏度，反應(yīng)時間為112小時。本發(fā)明所提供的結(jié)構(gòu)式I的非毒性鹽、酯、醚也屬于本發(fā)明的技術(shù)范疇之內(nèi)。本發(fā)明化合物及其非毒性鹽、酯、醚可以是晶態(tài)或溶劑化物(比如水合物)，兩種狀態(tài)都歸屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。同時該化合物成鹽、成酯、成醚和溶劑化方法在現(xiàn)有技術(shù)中是廣為人知的。上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑為水、冰醋酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或幾種以任意比例混合而成，所用的堿液為氨水、碳酸鹽、堿金屬、堿土金屬單質(zhì)或其氫氧化物。所述路易斯酸或質(zhì)子酸可為三氟甲磺酸、三氟乙酸、A1C13、HF、SnCU、H2S04、HC1。本發(fā)明還提供了一種鹵代羥基芳酮類化合物及該化合物的鹽、酯、醚，在制備抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗血管內(nèi)皮細胞損傷、抑制血管平滑肌細胞增殖藥物以及消毒劑、抗氧化劑、食品添加劑中的應(yīng)用，同時鹵代羥基芳酮類化合物及其藥學上可接受的衍生物的任一化合物或混合物可與醫(yī)藥上可接受的藥物載體混合制成注射劑、片劑、膠囊劑、口服液、栓劑、膜劑、氣霧劑、外用搽劑或軟膏劑劑型藥物。本發(fā)明制備的部分化合物的藥理活性測定(1)體外抗腫瘤活性測定釆用MTT法進行體外抗腫瘤活性測定，取對數(shù)生長期的HepG-2人肝癌細胞株、SGC-7901人胃癌細胞株和K562人白血病細胞株，分別用含10%胎小牛血清培養(yǎng)液配成單個細胞懸液，控制每孔1000至10000個細胞接種到96孔板，每孔體積200pl。在37。C，5%(302條件下常規(guī)培養(yǎng)3至5天，加入本發(fā)明制備的系列鹵代羥基芳香甲垸類化合物的胎小牛血清培養(yǎng)液溶液，濃度分別為O.l，1,10，100)ig/ml,每孔加入10pl，每個濃度均設(shè)3復(fù)孔。同時設(shè)相應(yīng)濃度的DMSO溶媒對照和化合物顯色濃度的平行空白對照。培養(yǎng)1天后，每孔加MTT溶液20pl，繼續(xù)孵育4小時后，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，懸浮細胞需離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加DMSO150nl，振蕩10分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。以酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀490nm波長測定各孔光吸收值(OD值)，記錄結(jié)果，計算抑制率，并用LOGIT法計算半數(shù)抑制濃度(IC5e)。實驗結(jié)果見下表l:表1部分鹵代羥基芳香甲烷類化合物體外抗腫瘤活性測試結(jié)果化合物結(jié)構(gòu)HepG-2(IC50)SGC-7901(IC50)K562(IC50)Cl、OH3.16jxg/ml5.55jxg/ml>10|ig/mlOHBr、OH6.51jxg/ml7.66pg/mlOH甲rBr、N,、OH》10嗎/ml2.33(xg/ml7.01pg/mlOH結(jié)果表明，本發(fā)明制備的系列鹵代羥基芳香甲垸類化合物對HepG-2人肝癌細胞株、SGC-7901人胃癌細胞株和K562人白血病細胞株均有不同程度的抑制作用，說明該類化合物具有抑制腫瘤細胞增殖的活性，提示該類化合物具有抗腫瘤作用。(2)抑菌活性測定采用微量肉湯稀釋法測定抑菌活性。無菌操作，將本發(fā)明制備的系列鹵代羥基芳香甲烷類化合物倍比稀釋為不同濃度的溶液(128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125^g/ml)，分別加到滅菌的96孔板中，每孔10pl，同時設(shè)定空白對照，冰凍干燥后密封，-20〔以下保存?zhèn)溆谩＿x用ATCC標準菌株金黃9色葡萄球菌、大腸桿菌和白色念珠菌的新鮮培養(yǎng)物，制備成濃度相當于0.5麥氏比濁標準的菌懸液。經(jīng)MH肉湯i:iooo稀釋后，向96孔板中每孔中力tno(vi密封后置35。C普通空氣孵箱中，孵育24h。結(jié)果以在小孔內(nèi)完全抑制細菌生長的化合物濃度為該化合物的MIC(minimalinhibitoryconcentration最低抑菌濃度)值。實驗結(jié)果見下表2:表2部分鹵代羥基芳香甲烷類化合物抑菌活性測試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明，本發(fā)明制備的系列鹵代羥基芳香甲烷類化合物對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌均有抑菌活性，提示該類化合物具有抗菌作用。(3)對血管內(nèi)皮細胞損傷的保護作用的測定1、實驗原理血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和表達各種調(diào)節(jié)分子，在生理和病理狀態(tài)下對血管功能的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。血管內(nèi)皮細胞損傷不僅是動脈粥樣硬化的始動因素，而且對冠心病、高血壓等疾病的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。因此研究對血管內(nèi)皮細胞損傷的保護是防治心腦血管疾病的新途徑。過氧化氫作為活性氧家族中的一員，可直接作用于膜脂質(zhì)，形成脂質(zhì)過氧化物，從而MDA生成增加，質(zhì)膜通透性增加，外鈣內(nèi)流增多，LDH漏出也增多，同時SOD活性下降；過氧化氫可直接損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并可加劇線粒體功能障礙，使氧化磷酸化紊亂，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷甚至激活凋亡調(diào)控基因，促發(fā)凋亡。用H202造成血管內(nèi)皮細胞損傷，采用MTT法測定細胞線粒體活性。根據(jù)光密度值的變化觀察樣品對H202所致血管內(nèi)皮細胞損傷的保護作用。2、實驗材料與方法細胞株CRL-1730人臍靜脈內(nèi)皮細胞株，購自ATCCGlobalBioresourceCenter。試劑11202購自北京北化康泰臨床試劑有限公司；噻唑藍(MTT)購自Sigma公司。儀器微板光學測定儀。CRL-1730人臍靜脈內(nèi)皮細胞計數(shù)，培養(yǎng)于96孔平底培養(yǎng)板，每"乂104個細胞。24小時后，細胞先用樣品處理4小時，然后用H2O2(300nmol/L)處理20小時造成細胞氧化損傷模型，用MTT法測定血管內(nèi)皮細胞線粒體活性，以觀察樣品對H202所致血管內(nèi)皮細胞氧化損傷的保護作用。3、數(shù)據(jù)處理保護率(％)=(樣品孔OD-損傷孔OD)/(正?？譕D-損傷孔OD)*100%陽性評價標準保護率大于50%的樣品，進行復(fù)篩，并計算EQo值。4、實驗結(jié)果見下表3:表3對血管內(nèi)皮細胞損傷的保護作用的測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)果表明，本發(fā)明制備的系列鹵代羥基芳香甲烷類化合物對H202所致血管內(nèi)皮細胞損傷具有保護作用，提示該類化合物具有防治心腦血管疾病的作用。(4)對血管平滑肌細胞增殖的抑制活性的測定1、實驗原理血管平滑肌細胞(vascularsmoothmusclecell,VSMC)增殖和表型改變是動脈粥樣硬化的主要病理基礎(chǔ)。VSMC是構(gòu)成血管壁的主要細胞成分之一，在血管的動脈粥樣硬化病變中，增生的VSMC是粥樣斑塊中最主要的成分。細胞外基質(zhì)中的膠原除了是粥樣硬化斑塊中的重要組成成分外，還影響著VSMC的增殖及分化，因此在動脈粥樣硬化形成和發(fā)展過程中也起著重要的作用。本實驗建立血清(FBS)誘導(dǎo)VSMC細胞增殖模型，并進一步觀察樣品對FBS誘導(dǎo)VSMC增殖的抑制活性。2、實驗材料與方實驗材料與方法DMEM(Dulbecco，sModifiedEagleMedium)購自Gibco公司；噻唑藍(MTT)、胰蛋白酶均購自Sigma公司；標準胎牛血清(FBS)購自Hyclone公司；微板光學測定儀；顯微鏡。FBS誘導(dǎo)VSMC細胞增殖模型的建立和篩選原代培養(yǎng)血管平滑肌細胞用0.125%胰酶消化，接種于96孔板，培養(yǎng)24小時至亞融合狀態(tài)。換成無血清培養(yǎng)24h使細胞趨于靜止(G()期)，樣品處理4小時后，加入10。/。FBS培養(yǎng)20小時。用MTT法檢測細胞的增殖情況。3、數(shù)據(jù)處理抑制率(％)=(增殖孔OD-樣品孔OD)/正?？?0*100%陽性評價標準抑制率大于50%的樣品，進行復(fù)篩，并計算IC5o值。4、實驗結(jié)果見下表4:表4對血管平滑肌細胞增殖的抑制活性的測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結(jié)果表明，本發(fā)明制備的系列鹵代羥基芳香甲烷類化合物對血清誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞的增殖具有抑制活性，提示該類化合物具有防治動脈粥樣硬化的作用,(5)抗DPPH氧化活性的測定1、實驗原理二苯代苦味肼基自由基DPPH是一種比較穩(wěn)定的脂性自由基，其N上有一個游離電子，其乙醇溶液呈紫色，在515nm處有最大的吸收峰。加入抗氧化劑以后，DPPH捕捉一個電子與游離電子配對，紫色褪去，變?yōu)闊o色物質(zhì)，在515nm處的吸收消失，其褪色程度與其接受的電子數(shù)成定量關(guān)系。依此原理用分光光度計檢測DPPH自由基與試樣液反應(yīng)后吸光值的變化，可檢定試樣提供氫原子、清除自由基抗氧化的能力。2、數(shù)據(jù)處理樣品對脂性自由基DPPH清除率(。/。X空白OD-樣品OD)/空白ODX100%陽性評價標準清除率大于50%。3、實驗結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)果表明，本發(fā)明制備的系列鹵代羥基芳酮類化合物具有抗DPPH氧化活性，可用于制備抗氧化劑、防腐劑和食品添加劑。具體實施例方式實施例l:2，3-二溴-4,5-二羥基二苯甲烷1的制備(1)3,4-二甲氧基二苯甲酮IV的制備無水二氯甲烷30ml置于茄形瓶中，冰浴條件下加入1，2-二甲氧基苯5ml(0.036mol)，苯甲酰氯III5.600g(0.040mo1)，緩慢分批加入三氯化鋁5.800g(0.042mol)，體系變棕紅色，10min后撤冰浴室溫攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)4h后完全，加冰水終止反應(yīng)，以50ml二氯甲垸萃取兩次，收集油相以無水硫酸鈉千燥放置過夜，旋蒸除去溶劑，得到白色固體7.138g，熔點100°C102°C，產(chǎn)率82%。1HNMh)，7.602(t，lH,Ph)，7.7卯(d，2H，Ph)。ESI-MS(m/z):243.3([M+H]+)，265.2([M+Na〗+)。(2)2，3-二溴-4，5-二甲氧基二苯甲酮V的制備稱量3，4-二甲氧基二苯甲酮IV1.000g(4.132mmo1)于圓底燒瓶中，加入2Oml冰乙酸，室溫攪拌溶解后，滴加2.3ml液溴的10ml冰乙酸溶液，室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測lh后反應(yīng)完全。將反應(yīng)液緩慢加入適量冷NaOH飽和水溶液中，析出類白色固體，抽濾，以H20洗滌濾餅至中性，干燥后得到類白色固體1.558g，熔點112。C113。C，產(chǎn)率94%。1HNMR(500MHz，CDC13)S:3.99(d，6H，CH3)，6.87(s,lH,Ph),7.48(d,2H，Ph),7.55(d,lH,Ph),7.82(d,2H，Ph)。ESI-MS(m/z):398.7,401.0,402.6([M+H]+),420.9,423.0，425.0([M+Na]+)。(3)2,3-二溴-4，5-二甲氧二苯甲垸VI的制備在100ml兩口瓶中，加入新蒸無水乙醚50ml，緩慢分批加入三氯化鋁100Omg(8mmol)和四氫鋰鋁500mg(13mmo1)，加畢攪拌5min后，稱取2,3-二溴-4,5-二甲氧基二苯甲酮Vl.OOOg(2.5mmo1)，溶于無水乙醚約10ml，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入，保持反應(yīng)液微沸。滴畢油浴回流lh，溫度為50攝氏度，TLC監(jiān)測反應(yīng)至完全。將反應(yīng)混合液緩慢加入稀鹽酸中，乙酸乙酯30ml萃取兩次，合并油相以飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥過夜，旋干后以甲醇重結(jié)晶得白色固體627mg，產(chǎn)率65%。1HNMR(500MHz，CDCl3)S:3.78(d，6H,CH3)，3.99(s，2H，CH2),6.85(s，lH，Ph),7.50-7.55(m,2H,Ph)，7.62-7.72(m,3H,Ph)。ESI-MS(m/z):385.1，387,2,389.1([M+H]+)。(4)2,3-二溴-4,5-二羥基二苯甲烷1的制備稱取2,3-二溴-4，5-二甲氧二苯甲烷VI100mg(0.26mmol)，置于圓底燒瓶中，加入10ml無水二氯甲烷，攪袢溶解后，在零下78。C(干冰丙酮浴)下滴加18lmg(0.72mmo1)三溴化硼的5ml無水二氯甲烷溶液，滴畢逐漸升溫至室溫，攪拌lh后TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。加入適量稀鹽酸淬滅反應(yīng)，以20ml二氯甲垸萃取兩次，油相以飽和食鹽水洗滌至中性，以無水硫酸鈉干燥過夜，過濾旋干后得到白色固體74mg，產(chǎn)率80%。！11>^11(5001^，DMSO-d6)S:3.78(d，6H,CH3),6.83(s,lH,Ph),7.51-7.59(m,2H,Ph),7.66-7.76(m,3H，Ph)，10.00-10.76(br,2H,OH)。ESI-MS(m/z):354.9，356.9，358.9([M-H]-)。實施例2:2-氯-3，,4，-二羥基二苯甲垸I的制備(1)2-氯-3'，4'-二甲氧基二苯甲酮V的制備無水二氯甲烷30ml置于茄形瓶中，20攝氏度下加入1，2-二甲氧基苯5m1(36mrao1)，對氯苯甲酰氯III5ml(40mmo1),緩慢加入三氯化鋁5.800g(42mmo1)，體系變棕紅色，IO分鐘后，室溫攪拌，lh后TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，加冰水終止反應(yīng)，以50ml二氯甲垸萃取兩次，收集油相，以無水硫酸鈉干燥放置過夜，旋蒸除去溶劑，得到白色固體9.832g，熔點137°C139°C，產(chǎn)率92%。'HNMR(57.51(m,2H，Ph)，7,62(s，lH,Ph)。ESI-MS(m/z):277.1,279.2([M+H]+)，299.1,301.1([M+Na]+)。(2)2-氯-3，，4，-二甲氧基二苯甲烷VI的制備在100ml兩口瓶中，加入新蒸無水乙醚50ml，緩慢分批加入三氯化鋁1000mg(8mmol)和硼氫化鈉500mg，加畢攪拌5min后，稱取2-氯3'，4'-二甲氧基二苯甲酮(V)1000mg(4mmol),溶于無水乙醚約10ml，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入，保持反應(yīng)液微沸。滴畢油浴回流24h，反應(yīng)溫度為150攝氏度，TLC監(jiān)測反應(yīng)至完全。將反應(yīng)混合液緩慢加入稀鹽酸中，乙酸乙酯30ml萃取兩次，合并油相以飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥過夜，旋干后以甲醇重結(jié)晶得白色固體520mg，熔點72。C73。C，產(chǎn)率55°/。。！HNMR(500MHz,CDCl3)3:3.79(d,6H，CH3),3.99(s，2H,CH2),6.64-6.71(m,2H，Ph),6.75(d，lH,Ph),7.05國7.15(m,3H,Ph),7.29國7.34(m,1H,Ph)。ESI陽MS(m/z):263.1,265.2([M+H〗+)，285.1,287.2([M+Na]+)。(3)2-氯-3，,4，-二羥基二苯甲烷I的制備在100ml茄形瓶中，加入2-氯-3，，4，-二甲氧基二苯甲烷(II)100mg(0.4mmo1)，加入無水二氯甲垸20ml，攪拌溶解后，置于冰鹽浴中，控制反應(yīng)液溫度零17度以下，從恒壓滴液漏斗緩慢滴加10。/。鹽酸的二氯甲烷溶液2ml。反應(yīng)液漸變紅色，滴畢升至室溫反應(yīng)4h。TLC監(jiān)控反應(yīng)至完全反應(yīng)。產(chǎn)物點對FeCl3顯深藍色。將反應(yīng)液緩慢傾入稀鹽酸中，以20ml二氯甲烷萃取兩次，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥過夜，旋干后以甲醇重結(jié)晶得白色固體77mg，熔點103。C105。C，產(chǎn)率87%。1HNMR(500MHz,CDCl3)S:3.94(s,2H,CH2),6.55(d，lH,Ph),6.67(d,lH，Ph),6.76(d,lH，Ph)，7.09-7.14(m，3H,Ph)，7.28-7.33(m，lH，Ph)。ESI-MS(m/z):233.0,235.0([M-H]-)。實施例3:2,6-二溴-3,3'，4，4',5-三羥基二苯甲烷I的制備(1)3，3',4,4',5-五甲氧基二苯甲酮IV的制備茄形瓶中加入l，2-二甲氧基苯5ml(36mmo1)，多聚磷酸20ml，攪拌溶解后，加入3,4，5-三甲氧基苯甲酸7.632(36mmo1)，油浴150。C反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)4h后完全，冰水淬滅反應(yīng)，加入100ml蒸餾水，析出灰色固體，甲醇重結(jié)晶得白色固體6.520g，熔點115。C117。C,產(chǎn)率88%。1HNMR(500MHz，CDCl3)S:3.908(s,6H，CH3),3.977(t，9H，CH3)6.935(d，1H，Ph)，7.052(s，2H,Ph)，7.43O(d，1H,Ph)，7.487(s，lH,Ph)。ESI國MS(m/z):333.2([M+H]十)，355.2([M+Na〗+)。(2)2，6-二溴-3,3'，4，4，，5-五甲氧基二苯甲酮V的制備稱量3,3',4，4',5-五甲氧基二苯甲酮IV1.000g(3mmo1)于圓底燒瓶中，加入20ml四氫呋喃，室溫攪拌溶解，滴加2.0mlNBS的10ml四氫呋喃溶液，室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)，12h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)液緩慢加入適量碳酸鹽溶液中，析出類白色固體，抽濾，以H20洗滌濾餅至中性，干燥后得到類白色固體1.417g，熔點163。C166。C，產(chǎn)率96%。！HNMR(500MHz，CDCl3)S:3.958(s，6H,CH3)，3.997(t,9H,CH3)，6.869(d,lH,Ph),7.206(d,lH，Ph),7.672(s，lH，Ph)。ESI-MS(m/z):489.0,491.0，493.1([M+H]+)。(3)2，6-二溴-3,3，，4，4，，5-五甲氧基二苯甲垸VI的制備在100ml兩口瓶中，加入新蒸無水乙醚50ml，緩慢分批加入三氟化硼10OOmg和硼氫化鉀500mg，加畢攪拌5min后，稱取2，6-二溴-3,3，,4,4，,5-五甲氧基二苯甲酮V1000mg(2mmol),溶于無水乙醚約20ml，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入，保持反應(yīng)液微沸。滴畢油浴回流，TLC監(jiān)測反應(yīng)，15h后完全，反應(yīng)溫度為80攝氏度。將反應(yīng)混合液緩慢加入稀鹽酸中，乙酸乙酯30ml萃取兩次，合并油相以飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥過夜，旋干后以甲醇重結(jié)晶得白色固體505mg，產(chǎn)率52%。'HNMR(500MHz，CDCl3)S:3.92(s,2H，CH2),6.875(d，lH,Ph),7,226(d，lH,Ph),7.681(s，lH，Ph)。ESI-MS(m/z):473.6,475.1,477.1([M-Hp。(4)2,6-二溴-3,3，,4,4，,5-五羥基二苯甲垸1的制備稱取2，6-二溴-3，3，，4，4，，5-五甲氧基二苯甲烷V1100mg(0.21mmo1)，置于圓底燒瓶中，加入10ml無水二氯甲烷，攪拌溶解后，在零攝氏度下滴加145mg(0.58mmd)三氯化鋁的5ml無水二氯甲烷溶液，滴畢逐漸升溫至室溫，攪拌6h后TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。加入適量稀鹽酸淬滅反應(yīng)，以20ml二氯甲烷萃取兩次，油相以飽和食鹽水洗滌至中性，以無水硫酸鈉干燥過夜，過濾旋干后得到白色固體67mg，產(chǎn)率79%。1HNMR(500MHz，DMSO-d6):5:3.94(s，2H,CH2),6.866(d，lH,Ph)，7.236(d，lH，Ph)，7.665(s,lH，Ph)，10.00-10.76(br，5H，OH)。ESI國MS(m/z):402.9,404.9,406.9([M國Hp。實施例4:4-溴-3-(2-溴-4，5-二羥基苯甲基)吡啶I的制備(1)3-(4，5-二甲氧基苯甲酰基)吡啶IV的制備無水二氯甲烷30ml置于茄形瓶中，冰鹽浴條件下加入l，2-二甲氧基苯5ml(36mmol)，煙酰氯H15.680g(40mmo1)，發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，反應(yīng)緩慢分批加入三氯化鋁5.800g(42mmo1)，體系變棕紅色，10min后撤冰浴室溫攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)6h后完全，加冰水終止反應(yīng)，以50ml二氯甲烷萃取兩次，收集油相，以飽和氯化鈉20ml洗滌兩次，以無水硫酸鈉干燥放置過夜，旋蒸除去溶劑，石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體6.124g，產(chǎn)率70%。iHNMR(500MHz,CDCl3)S:3.953(d,6H,CH3),7.162(d，lH，Ph)，7.351(d，2H，Ph)，7.714(dd，lH,Ph)，8.250(dlH,Ph),8.811(d,lH,Ph)。ESI-MS(m/z):244.1([M+H]+)。(2)4-溴-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯甲?；?吡啶V的制備稱量3-(4,5-二甲氧基苯甲?；?吡啶IV1.000g(5mmo1)于圓底燒瓶中，加入20ml甲醇，冰浴下攪拌溶解后，滴加2.3ml液溴的10ml甲醇溶液，冰浴反應(yīng)，TLC監(jiān)測24h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)液緩慢加入適量氨水中，析出類白色固體，抽濾，以H20洗滌濾餅至中性，干燥后得到類白色固體1.386g，產(chǎn)率84%。'HNMR(500MHz，CDC13)S:3.92(d，6H,CH3),7.29(s,lH，Ph),7.40(s,lH,Ph)，8.20(d,lH,Ph),8.82(d,lH，Ph),8.90(s,m,Ph),7.82(d,2H，Ph)。ESI-MS(m/z):398.9，概6,402.9([M誦Hp。(3)4-溴-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯甲基)吡啶VI的制備在100ml兩口瓶中，加入新蒸無水乙醚50ml，緩慢分批加入氫溴酸1000mg和鋅汞齊500mg,加畢攪拌5min后，稱取4-溴-3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯甲?；?吡啶V1000mg(2.5mmol),溶于無水乙醚約20ml，用恒壓滴液漏斗緩慢滴入，保持反應(yīng)液微沸。滴畢油浴回流，TLC監(jiān)測反應(yīng)，15h后完全，反應(yīng)溫度為100攝氏度。將反應(yīng)混合液緩慢加入稀鹽酸中，乙酸乙酯30ml萃取兩次，合并油相以飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥過夜，旋干后以甲醇重結(jié)晶得白色固體521mg，產(chǎn)率54%。tHNMR(500MHz，CDCl3)5:3.99(s,2H,CH2)，7.31(s，lH，Ph)，7.42(s,lH,Ph)，8.23(d，lH，Ph)，8,84(d,lH，Ph)，8.91(s，lH，Ph)。ESI誦MS(m/z):384.8,386.9,388.8([M-Hp。(4)4-溴-3-(2-溴-4，5-二羥基苯甲基)吡啶I的制備稱取4-溴-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯甲基)妣啶VI100mg(0.26mmo1)，置于圓底燒瓶中，加入10ml無水二氯甲烷，攪拌溶解后，在零下50攝氏度下滴加182mg(0.72mmo1)三溴化硼的5ml無水二氯甲垸溶液，滴畢逐漸升溫至室溫攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)，12h后反應(yīng)完全。加入適量稀鹽酸淬滅反應(yīng)，以20ml二氯甲烷萃取兩次，油相以飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾旋干，以甲醇和水重結(jié)晶，得到白色固體72mg，產(chǎn)率78%。iHNMRC500MHz，DMSO-d6》8:3.97(s,2H，CH2)，7.32(s，lH，Ph)，7.44(s,lH，Ph),8.24(d,lH，Ph)，8.84(d，lH,Ph),8.93(s，lH,Ph)，9.76-10.02(br，2H，OH)。ESI-MS(m/z):356.9,358.9,360.8([M-町)。權(quán)利要求1、一種鹵代羥基芳香甲烷類化合物，其特征是為結(jié)構(gòu)式I所表示的化合物及該化合物的鹽、酯、醚，其中，R1′為A環(huán)上任意位置的一個或多個羥基或氫原子，R2′為B環(huán)上任意位置的一個或多個羥基或氫原子；X為A環(huán)上或B環(huán)上任意位置的一個或多個鹵素或氫原子，所述鹵素可以是氟、氯、溴、碘；A環(huán)、B環(huán)分別表示苯環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)可以是呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶以及吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶或其它雜原子取代的各種環(huán)狀結(jié)構(gòu)；上述n表示羥基、氫原子或鹵素的個數(shù)，n＝0～5。2、制備如權(quán)利要求l所述的鹵代羥基芳香甲烷類化合物，其特征是合成路線包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R/、R2'、X、n、A環(huán)及B環(huán)的定義如權(quán)利要求1，Ri為A環(huán)上任意位置的一個或多個烷氧基或氫原子，R2為B環(huán)上任意位置的一個或多個垸氧基或氫原子；上述合成路線包括以下步驟(1)化合物II在多聚磷酸作為催化劑和溶劑，并且反應(yīng)溫度為70150攝氏度，反應(yīng)時間為112小時的條件下，與烷氧基苯或垸氧基雜環(huán)化合物發(fā)生?；磻?yīng)制得化合物IV;或者化合物II在惰性溶劑中以酰氯化試劑和催化劑條件下反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯III，然后酰氯III與烷氧基苯或垸氧基雜環(huán)化合物發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)制得化合物IV，所述酰氯化反應(yīng)的酰氯化試劑為S0C12、三氯化磷、五氯化磷或三光氣，催化劑為DMF、吡啶或路易斯堿，反應(yīng)溫度為易斯酸或質(zhì)子酸，反應(yīng)溫度為零下1520攝氏度，反應(yīng)時間為14小時；(2)化合物IV在惰性溶劑中用溴化試劑或氯化試劑進行鹵化反應(yīng)，將得到的產(chǎn)物用堿液進行后處理得到化合物V，所述鹵化反應(yīng)采用的溴化試劑可以是NBS或液溴，氯化試劑可以是S02Cl2或氯氣，鹵化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0100攝氏度，反應(yīng)時間為124小時；(3)化合物V在惰性溶劑中并在路易斯酸或質(zhì)子酸催化下用還原劑還原得到化合物VI，還原反應(yīng)的還原劑為四氫鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鉀、鋅汞齊或水合肼；還原反應(yīng)的催化劑為路易斯酸或質(zhì)子酸，反應(yīng)溫度為50150攝氏度，反應(yīng)時間為124小時；(4)化合物VI在惰性溶劑中用催化劑脫去烷氧基后生成化合物I，反應(yīng)的催化劑為路易斯酸或質(zhì)子酸，脫保護反應(yīng)的反應(yīng)溫度為零下780攝氏度，反應(yīng)時間為112小時。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹵代羥基芳香甲烷類化合物的制備方法，其特征是上述反應(yīng)中所用的惰性溶劑為水、冰醋酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或幾種以任意比例混合而成，所用的堿液為氨水、碳酸鹽、堿金屬、堿土金屬單質(zhì)或其氫氧化物。4、一種鹵代羥基芳香甲烷類化合物及該化合物的鹽、酯、醚，在制備抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗血管內(nèi)皮細胞損傷、抑制血管平滑肌細胞增殖藥物以及消毒劑、抗氧化劑、食品添加劑中的應(yīng)用。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種鹵代羥基芳香甲垸類化合物及該化合物的鹽、酯、醚，在制備抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗血管內(nèi)皮細胞損傷、抑制血管平滑肌細胞增殖藥物以及消毒劑、抗氧化劑、食品添加劑中的應(yīng)用，其特征是鹵代羥基芳酮類化合物及其藥學上可接受的衍生物的任一化合物或混合物可與醫(yī)藥上可接受的藥物載體混合制成注射劑、片劑、膠囊劑、口服液、栓劑、膜劑、氣霧劑、外用搽劑或軟膏劑劑型藥物。全文摘要本發(fā)明涉及一類新化合物及其制備方法和用途，具體為一種鹵代羥基芳香甲烷類化合物及其制備方法和用途，解決天然來源的鹵代羥基芳香甲烷類先導(dǎo)化合物提取成本過高、收率低、難以開展后續(xù)研究的問題，結(jié)構(gòu)式為右式，R₁′為A環(huán)上任意位置的一個或多個羥基或氫原子，R₂′為B環(huán)上任意位置的一個或多個羥基或氫原子；X為A環(huán)上或B環(huán)上任意位置的一個或多個鹵素或氫原子，該合成方法具有反應(yīng)條件較溫和，原料廣泛易得，制備方法簡便，產(chǎn)率較高，成本低等優(yōu)點，適于工業(yè)化生產(chǎn)。合成的鹵代羥基芳香甲烷類化合物及其非毒性的鹽、酯、醚具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗血管內(nèi)皮細胞損傷和抑制血管平滑肌細胞增殖活性。文檔編號A61P31/10GK101602653SQ200910074950公開日2009年12月16日申請日期2009年7月16日優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日發(fā)明者馮秀娥,李青山,趙萬一申請人:山西醫(yī)科大學