專利名稱：一種慶大霉素注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥品的制備方法，具體地說是一種慶大霉素注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸慶大霉素注射液為氨基糖苷類抗生素。主要成份為硫酸慶大霉素，為一種多 組分抗生素，含Cl、Cla, C2a、C2等組分。對各種革蘭陰性細(xì)菌及革蘭陽性細(xì)菌都有良好 抗菌作用，對各種腸桿菌科細(xì)菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌 屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬及銅綠假單胞菌等有良好抗菌作用。適用于治療敏感革蘭陰性桿 菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌以及葡萄 球菌甲氧西林敏感株所致的嚴(yán)重感染，如敗血癥、下呼吸道感染、腸道感染、盆腔感染、腹腔 感染、皮膚軟組織感染、復(fù)雜性尿路感染等。治療腹腔感染及盆腔感染時應(yīng)與抗厭氧菌藥物 合用，臨床上多采用慶大霉素與其他抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用。與青霉素(或氨芐西林)合用可治 療腸球菌屬感染。用于敏感細(xì)菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，如腦膜炎、腦室炎時，可同時用本 品鞘內(nèi)注射作為輔助治療。由于本品安全、有效、作用明確、針對性強(qiáng)、作用廣泛、患者對于 本品的療效與毒副作用了解程度較深便于合理用藥、有利于醫(yī)患溝通等優(yōu)勢，使得本品銷 售穩(wěn)定，市場占有率較高，前景廣闊。目前采用普通方法制備的硫酸慶大霉素注射液，色澤深，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性差。為 解決這一問題，研究人員采用在配制液中加入亞硫酸氫鈉、EDTA—2Na抗氧劑，在封裝時充 入氮?dú)獾却胧﹣矸乐巩a(chǎn)品氧化變色。但效果并不理想。如該方法所制備的產(chǎn)品有效期內(nèi)色 級會逐漸加深，且同一批次的產(chǎn)品可出現(xiàn)色澤不勻的現(xiàn)象。上海市食品藥品監(jiān)督管理局公 布的2008年第一季度對本市藥品、醫(yī)療器械和藥包材生產(chǎn)、經(jīng)營和使用情況進(jìn)行的質(zhì)量監(jiān) 督抽驗(yàn)結(jié)果顯示，四家、六個批次的硫酸慶大霉素注射液不合格。由此證明，現(xiàn)有的生產(chǎn)工 藝存在一定的技術(shù)缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種慶大霉素注射液的制備方法，以有效提高硫酸慶大 霉素注射液的質(zhì)量穩(wěn)定性，保證人民用藥安全。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所提供的慶大霉素注射液的制備方法，包括以下步驟(a)工藝處方為硫酸慶大霉素原粉40mg對羥基苯甲酸甲酯1.6 2. Omg對羥基苯甲酸丙酯0. 1 0. 3mg亞硫酸氫鈉3.0 3.2mgEDTA-—2Na0. 05 0. Img注射用水加至Iml (b)在配制罐內(nèi)放置氮?dú)夥植计鳎?br> (c)取總體積50 60%的注射用水，通過氮?dú)夥植计魍ㄈ氲獨(dú)?，水溫控制?0 60 "C。(d)將硫酸慶大霉素原粉投入配制罐中攪拌溶解，將對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯 甲酸丙酯、亞硫酸氫鈉、EDTA—2Na加入適量注射用水溶解后加入配制罐，攪勻；(e)調(diào)節(jié)配制液PH值5. 5 6. 0的范圍內(nèi)，加入活性炭，藥品含量檢測合格后，脫 碳、無菌壓濾、灌裝；在灌裝前后最好均對安剖進(jìn)行充氮處理，以盡量減少氧氣殘留，進(jìn)一步提高產(chǎn)品 質(zhì)量的穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的氮?dú)夥植计?，即在通氣管體上排布有許多細(xì)小通孔，由此可使氮?dú)?迅速彌漫到整個配制罐中，全方位地營造出阻氧環(huán)境。氮?dú)夥植计髌涔荏w最好呈螺旋狀，以進(jìn)一步增大的瞬時氮?dú)獾耐ㄈ肓恳约皬浡?面積。采用本發(fā)明方法制備的硫酸慶大霉素注射液，通過加速試驗(yàn)和留樣觀察均未發(fā)現(xiàn) 變色、同批次色澤不均的現(xiàn)象。在規(guī)定的儲存條件以及產(chǎn)品有效期內(nèi)，產(chǎn)品色級合格率可達(dá) 到 100%。本發(fā)明工藝配方中的的亞硫酸氫鈉、EDTA—2Na為使用普遍而效果較好的抗氧 劑，但單用二者并沒有使硫酸慶大霉素注射液色級不均勻的現(xiàn)狀得到改善；對羥基苯甲 酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯具有廣譜抗菌活性，能抑制革蘭氏陰性、陽性細(xì)菌，對酵母菌 及霉菌有較強(qiáng)的抑制作用，抗氧化作用強(qiáng)。其在5%濃度下對人體無刺激，在體內(nèi)不會出 現(xiàn)生物累積，故本發(fā)明添加少量的羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，與亞硫酸氫鈉、 EDTA--2Na共用，以增強(qiáng)抗氧劑的抗氧作用。由于羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯適用 條件pH<6或7。而硫酸慶大霉素注射液的成品PH范圍是3. 5 6.0。故本發(fā)明方法調(diào) 節(jié)配制液PH值5. 5 6. 0的范圍內(nèi)，以適于羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但其并非對本發(fā)明進(jìn)行任何限制。實(shí)施例1按照如下工藝處方稱取以下原料藥以輔料硫酸慶大霉素原粉40mg對羥基苯甲酸甲酯1.5mg對羥基苯甲酸丙酯0. 2mg亞硫酸氫鈉3. 2mgEDTA-—2Na0. Img注射用水加至Iml 在配制罐設(shè)置氮?dú)夥植计?。在萬級條件下配制預(yù)接60%總體積的注射用水至配 制罐，通過氮?dú)夥植计魍渲乒迌?nèi)通如氮?dú)?；將原粉投入配制罐中攪拌溶解，將對羥基苯甲 酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯用80°C以上的注射用水充分溶解加入配制罐中攪拌，依次加入 亞硫酸氫鈉和EDTA-—2Na溶液充分?jǐn)嚢?5分鐘，采用碳酸氫鈉調(diào)PH至5. 5 6. 0的范圍 內(nèi)，加入0. 05%的活性炭充分?jǐn)嚢?0分鐘，要求全程充氮?dú)?，中間體檢測合格后脫碳進(jìn)行無菌壓濾，在萬級條件下灌封，灌封過程中加兩道氮?dú)馓畛浯胧?即注液前后均加設(shè)充氣 裝置，盡量減少氧氣殘留)實(shí)施例2(a)按照如下工藝處方稱取以下原料藥以輔料(b)接總體積50%的注射用水，采用氮?dú)夥植计魍ǖ獨(dú)?，并且水溫控制?0°C左
右ο(c)將原粉投入配制罐中攪拌溶解，將對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯用 850C的注射用水充分溶解加入配制罐中，依次加入亞硫酸氫鈉和EDTA—2Na溶液充分?jǐn)?拌15分鐘。(d)用10%的無水碳酸鈉調(diào)節(jié)PH至5. 5 6. 0的范圍內(nèi)，加入規(guī)定量活性炭充分 攪拌30分鐘，要求全程充氮?dú)猓亢细窈竺撎歼M(jìn)行無菌壓濾。(e)灌封過程中加兩道氮?dú)馓畛浯胧?即注液前后均加設(shè)充氣裝置，盡量減少氧 氣殘留)其他程序安正常進(jìn)行。實(shí)施例3按照如下工藝處方稱取以下原料藥以輔料硫酸慶大霉素原粉40mg對羥基苯甲酸甲酯1.6mg對羥基苯甲酸丙酯0. 3mg亞硫酸氫鈉3. 2mgEDTA-—2Na0. Img注射用水加至Iml工藝參照實(shí)施例2。對比實(shí)施例1 硫酸慶大霉素原粉4mg亞硫酸氫鈉20mgEDTA-—2Na4mg注射用水加至Iml在萬級條件下配制預(yù)接60%總體積的注射用水至配制罐，將原粉投入配制罐中攪 拌溶解，依次加入亞硫酸氫鈉和EDTA-—2Na溶液充分?jǐn)嚢?5分鐘，加入0. 05 %的活性炭充 分?jǐn)嚢?0分鐘，ph全部在合格范圍內(nèi)無需調(diào)節(jié)，中間體檢測合格后，脫碳進(jìn)行無菌壓濾，在 萬級條件下灌封，灌封過程中加一道氮?dú)馓畛浯胧?。?shí)施例4產(chǎn)品穩(wěn)定性對比試驗(yàn)硫酸慶大霉素原粉對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸丙酯亞硫酸氫鈉
40mg
2.Omg 0. Img
3.Omg 0. 05mgEDTA-—2Na注射用水
加至Iml
5
試驗(yàn)藥品本發(fā)明實(shí)施例1所制產(chǎn)品、對比實(shí)施例1所制產(chǎn)品。試驗(yàn)方法同條件進(jìn)行正常儲存，各取出100支做加速試驗(yàn)，期間定期進(jìn)行色級比 對，色級無明顯變化均為1號，同時檢測含量和PH值。數(shù)據(jù)列表如下試驗(yàn)結(jié)果詳見表1、表2、表3、表4。表 1 表2 表 3 表4 實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明方法解決了硫酸慶大霉素注射液色級加深及同一批次色澤不勻 的現(xiàn)象，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
一種慶大霉素注射液的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(a)工藝處方為硫酸慶大霉素原粉40mg對羥基苯甲酸甲酯 1.6～2.0mg對羥基苯甲酸丙酯 0.1～0.3mg亞硫酸氫鈉 3.0～3.2mgEDTA 2Na 0.05～0.1mg注射用水 加至1ml(b)在配制罐內(nèi)放置氮?dú)夥植计鳎?c)取總體積50～60％的注射用水，通過氮?dú)夥植计魍ㄈ氲獨(dú)猓疁乜刂圃?0～60℃；(d)將硫酸慶大霉素原粉投入配制罐中攪拌溶解，將對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、亞硫酸氫鈉、EDTA 2Na加入適量注射用水溶解后加入配制罐，攪勻；(e)調(diào)節(jié)配制液PH值5.5～6.0的范圍內(nèi)，加入活性炭，藥品含量檢測合格后，脫碳、無菌壓濾、灌裝；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的慶大霉素注射液的制備方法，其特征在于在灌裝前后均對安 剖進(jìn)行充氮處理。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的慶大霉素注射液的制備方法，其特征在于所述的氮?dú)夥植?器，為通氣管體上排布有細(xì)小通孔。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的慶大霉素注射液的制備方法，其特征在于所述的氮?dú)夥植计?氮的管體呈螺旋狀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硫酸慶大霉素注射液的制備方法，包括以下步驟在配制罐內(nèi)放置氮?dú)夥植计鳎蝗】傮w積50～60％的注射用水，將硫酸慶大霉素原粉投入配制罐中攪拌溶解，加入輔料及適量注射用水；調(diào)節(jié)配制液PH值；藥品含量檢測合格后，脫碳、無菌壓濾、灌裝；采用本發(fā)明方法制備的硫酸慶大霉素注射液，通過加速試驗(yàn)和留樣觀察均未發(fā)現(xiàn)變色、同批次色澤不均的現(xiàn)象。在規(guī)定的儲存條件以及產(chǎn)品有效期內(nèi)，產(chǎn)品色級合格率可達(dá)到100％。
文檔編號A61P31/04GK101897664SQ20091007460
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者劉書睿, 張西果, 李曉斌, 王志良, 程麗霞, 趙輝, 趙霞, 路玉鋒 申請人:華北制藥集團(tuán)制劑有限公司