專利名稱：含有子囊霉素的局部用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有子囊霉素的局部用組合物，其用于治療皮膚疾病，如亞急性和慢性炎性和過量增生性(hyperproliferative)皮膚疾病，如特應(yīng)性皮炎、白斑、銀屑病、苔癬化皮膚病如扁平苔癬、苔癬化形式的特應(yīng)性皮炎。
子囊霉素具有多種有用的藥理學(xué)作用，如免疫抑制，而且它可局部施用。但是，尤其因為其理化特性，例如高分子量和親脂性，子囊霉素提出了局部施用的問題。
皮膚病尤其是苔癬化皮膚病如銀屑病也存在治療上的困難。在所述疾病中，皮膚被過量增生，皮膚屏障功能和皮膚脂類組成可能改變。用于治療苔癬化皮膚病如銀屑病的含有子囊霉素的局部用組合物存在特別的困難。
在深入試驗后，現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物用于例如苔癬化皮膚病如銀屑病的治療時可起到增強活性成分對人皮膚的穿透的作用。這些組合物顯示其它特別有益的特性，如它們可容易地應(yīng)用于大面積的皮膚，而且穩(wěn)定。
在一方面，本發(fā)明提供用于局部施用的子囊霉素組合物，該組合物含有包含如下物質(zhì)的載體賦形劑(i)保持水分在外皮層的物質(zhì)，和(ii)阻止水分從皮膚蒸發(fā)的物質(zhì)。
下文中子囊霉素被稱為活性成分。“子囊霉素”應(yīng)理解為子囊霉素本身或其衍生物、拮抗劑、激動劑或類似物，如FK506類化合物。
FK506是Streptomyces tsukubaensis No 9993產(chǎn)生的已知大環(huán)內(nèi)酯抗生素。它還是一種有效的免疫抑制劑。FK506的結(jié)構(gòu)在Merck索引(Merck Index)第11版的附錄中以項目A5給出。制備FK506的方法描述于EP184162。
“FK506類化合物”是指FK506本身或其衍生物、拮抗劑、激動劑或類似物，它們保持FK506的基本結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)FK506的至少一項生物學(xué)特性(例如免疫學(xué)特性)。已知有大量FK506類化合物。這些化合物描述于例如EP184162、EP315978、EP323042、EP423714、EP427680、EP465426、EP474126、WO91/13889、WO91/19495、EP484936、EP532088、EP532089、EP569337、EP626385、WO93/5059等。
還已知(例如從EP315978和EP474126)，子囊霉素衍生物如FK506類大環(huán)內(nèi)酯化合物在炎性和過量增生性皮膚病以及免疫調(diào)節(jié)疾病的皮膚癥狀的局部治療中特別有用。
因此，適于在本發(fā)明中應(yīng)用的子囊霉素衍生物的例子包括FK506；EP427680中實施例66a公開的33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素(以下稱為化合物A)；EP569337的實施例6d和71中公開的{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜-三環(huán)[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(下文稱為化合物B)；和EP626385的實施例8中所公開的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基1-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，也稱為5，6-脫氫-子囊霉素(下文稱為化合物C)；WO97/08182的實施例1中公開的式I化合物咪唑基甲基氧子囊霉素(imidazolylmethyloxyascomycin)(下文稱為化合物D)，WO97/08182的內(nèi)容按參考文獻并入本文；《移植》(Transplantation)65(1998)10-18，18-26，第11頁，

圖1中所公開的32-O-(1-羥基乙基吲哚-5-基)子囊霉素，也稱為吲哚基-ASC或L-732531(下文稱為化合物E)；和J.Inv.Derm.112(1999年5月)，729-738，第730頁，圖1中公開的(32-脫氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素，也稱為ABT-281(下文稱為化合物F)。
FK506、化合物A、B、C、D、E和F是優(yōu)選的子囊霉素，特別優(yōu)選的是化合物A、B和C，尤其化合物A。
例如，所述活性成分可按基于該組合物總重量的0.05％-3％重量，例如0.1-2％重量，例如0.4-1％重量的含量存在于本發(fā)明的組合物中。
所述活性成分可溶解于，例如部分溶解于所述賦形劑中。另一方面，該活性成分可懸浮，例如部分懸浮于所述賦形劑中。優(yōu)選該活性成分部分溶解于該賦形劑中。
優(yōu)選地，該活性成分可以以微粉化形式使用。該懸浮液可含有從5微米例如從10微米到約90微米，優(yōu)選到約25微米直徑的子囊霉素顆粒。子囊霉素顆?？捎脗鹘y(tǒng)方式例如研磨或粉碎來制備。
如果需要，可存在其它活性成分。
載體賦形劑包含保持水分在外皮層的物質(zhì)，如保濕劑(moisturizer)。
“保持水分在外皮層的物質(zhì)”是指例如能例如穿透外皮層如角質(zhì)層并駐留在其中，并且能例如吸收、容納和保持水分以增加皮膚水分含量的可藥用保濕劑。
保持水分在外皮層的物質(zhì)，例如保濕劑，如Dermatika，編者R.Nieder、J.Ziegenmayer，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftStuttgart 1992，271-272中描述的保濕劑，可選自如下物質(zhì)i)尿素類，如尿素及其衍生物，如單乙酰脲、1-十二烷基脲、1，3-雙十二烷基脲、1，3-二苯脲或環(huán)狀脲衍生物，如1-甲基-4-咪唑啉-2-酮-3-亞甲基癸酸酯。尿素可由商業(yè)途徑例如從德國Merck獲得；ii)無機鹽，如氯化鈉，如已知并可由商業(yè)途徑從例如德國Merck獲得的；和
iii)羧酸，如單羧酸或環(huán)狀羧酸，其鹽和衍生物。尤其優(yōu)選例如乳酸；乙醇酸(glycolic acid)；乳酸鈉和/或銨鹽，如乳酸鈉，如已知并可由商業(yè)途徑從例如德國Merck獲得的；乙醇酸鈉和/或銨鹽；乳酰胺；氯化乳酰氨基丙基三銨；椰油基乳酸鈉(sodium cocoyl lactylate)；2-吡咯烷酮-5-羧酸鹽；2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉和/或鈣鹽，如2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉，如已知并可由商業(yè)途徑從例如英國A＋E Connock獲得的名為Sodium PCA的；氨基酸如賴氨酸或精氨酸的2-吡咯烷酮-5-羧酸衍生物；或具有例如C1-C30如C3-C18鏈長的分支或不分支的?；?，如2-吡咯烷酮-5-羧酸月桂酸酯(Fiedler，H.P.“Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，Editio CantorVerlag Aulendorf，Aulendorf，4th revised and expandededition(1996)，1，第720頁；2，第1013-1017頁；2，第1303頁)。
也可使用它們的混合物。
優(yōu)選地，該載體賦形劑包含尿素類，如尿素本身或其衍生物，如單乙酰脲、1-十二烷基脲、1，3-雙十二烷基脲、1，3-二苯脲或環(huán)狀脲衍生物，如1-甲基-4-咪唑啉-2-酮-3-亞甲基癸酸酯。特別優(yōu)選尿素本身。
保持水分在外皮層的物質(zhì)，如尿素，可基于組合物的總重量以0.1至約20％，如1至約15％，優(yōu)選約5％重量的含量存在。保持水分在外皮層的物質(zhì)可懸浮或分散在賦形劑中。它們可以微粉化或非微粉化的形式使用。特別優(yōu)選的是微粉化形式。懸浮液或分散液可含有例如從5微米例如從10微米到約90微米，優(yōu)選到約25微米直徑的尿素顆粒。非微粉化顆粒的大小可等于或小于500微米。尿素顆粒可用傳統(tǒng)方法如研磨或粉碎制備。
優(yōu)選地，子囊霉素和保持水分在外皮層的物質(zhì)以0.05到3∶0.1到20的重量比，更優(yōu)選以0.1到2∶5到15的重量比，甚至更優(yōu)選以0.4到1∶約5的重量比存在。
載體賦形劑還包含阻止水分從皮膚蒸發(fā)的物質(zhì)，如烴類化合物。烴類化合物可選自i)礦脂，如白礦脂，如已知并可通過商業(yè)途徑從例如德國MineralChemie AG獲得的；ii)液體石蠟，如已知并可通過商業(yè)途徑從例如瑞士Mobil BPOiltech獲得的；iii)固態(tài)石蠟；或微晶蠟，如已知并可通過商業(yè)途徑從例如德國Schlüter以商品名EsmaM獲得的；和iv)石蠟和聚乙烯的反應(yīng)產(chǎn)物，如分子量為10000到約400000道爾頓如21000道爾頓的聚乙烯，如被稱為Hydrophobes Basisgel DAC并可通過商業(yè)途徑以商品名Plastibase從例如德國Hansen & Rosenthal獲得的(Fiedler，H.P.，同上，2，第1198頁)。
也可使用它們的混合物。
烴類化合物可基于組合物的總重量以70到約95％，優(yōu)選75到約90％，更優(yōu)選約85％重量的含量存在。
和傳統(tǒng)的一樣，所述組合物中烴類化合物的含量和類型可取決于該組合物的期望粘度。
優(yōu)選地，子囊霉素和烴類化合物以0.05到3∶70到95的重量比，更優(yōu)選以0.1到2∶75到90的重量比，甚至更優(yōu)選以0.4到1∶約85的重量比存在。
另一方面，本發(fā)明提供以上定義的組合物，該組合物包含含有如下物質(zhì)的載體賦形劑i)尿素類，無機鹽，或羧酸，和ii)烴類化合物。
“羧酸”是指單羧酸或環(huán)狀羧酸、其鹽和衍生物，例如上文所定義的?！澳蛩仡悺笔侵改蛩乇旧砘蚱溲苌?，例如上文所定義的。
另一方面，本發(fā)明提供上文定義的組合物，該組合物包含進一步含有如下物質(zhì)的載體賦形劑iii)溶解子囊霉素的液體物質(zhì)，如親脂性溶劑和/或極性溶劑。
親脂性溶劑可選自i)液體蠟，如天然、合成、半合成或乳化蠟。優(yōu)選地，可使用豆蔻酸異丙酯，如已知并可通過商業(yè)途徑從例如德國Henkel獲得的；芥酸油醇酯(oleyl erucate)，如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名CetiolJ600從例如德國Henkel獲得的；己二酸二異丙酯，如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Isopat1794從例如德國Dargoco獲得的；和/或油酸油醇酯，如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Cetiol從例如德國Henkel獲得的；ii)飽和和/或不飽和的，分支和/或不分支的，具有例如C8到C24鏈的液體脂肪族醇。優(yōu)選地，可使用油醇，例如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名HD Eutanol從例如德國Henkel獲得的；iii)飽和和/或不飽和的，分支和/或不分支的，具有例如C8到C24鏈的脂肪酸，例如油酸和/或月桂酸；和iv)含有例如C8到C24脂肪酸的脂肪油，包括甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，例如中鏈脂肪酸甘油三酯，如Miglyol812。Miglyol812是分子量約520道爾頓的含有辛酸-癸酸甘油三酯的分級椰子油。脂肪酸組成＝C6最多約3％，C8約50-65％，C10約30-45％，C12最多5％；酸值約0.1；皂化值約330-345；碘值最多1。Miglyol812可通過商業(yè)途徑從例如德國HülsChemie AG獲得。
極性溶劑可選自i)二醇，如甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇。丙二醇可通過商業(yè)途徑從例如Dow Chemical獲得；ii)具有例如C1到C7鏈的，分支和/或不分支的醇，如異丙醇；iii)二甲基異山梨醇，如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名ArlasolveDMI從德國ICI獲得的；和iv)碳酸丙烯酯。
溶解子囊霉素的液體物質(zhì)可由一種成分或多種成分的混合物組成。優(yōu)選地，該液體物質(zhì)可是肉豆蔻酸異丙酯。該液體物質(zhì)可基于組合物的總重量以1-20％，優(yōu)選2-15％，更優(yōu)選約5％重量的含量存在。
優(yōu)選地，所述組合物是不合添加水的軟膏形式，如水含量低于5或2％。
液體物質(zhì)可起部分溶解活性成分的作用。典型地，溶解1到5％的活性成分。優(yōu)選地，可獲得活性成分在組合物中的飽和溶液。
優(yōu)選地，子囊霉素和液體物質(zhì)以0.05到3∶1到15的重量比，更優(yōu)選以0.1到2∶2到10的重量比，甚至更優(yōu)選以0.4到1∶約5的重量比存在。
優(yōu)選地，當(dāng)存在時，子囊霉素、尿素、烴類化合物和液體物質(zhì)以0.05到3∶0.1到20∶70到95∶1到15的重量比，更優(yōu)選以0.1到2∶5到15∶75到90∶2到10的重量比，甚至更優(yōu)選以0.4到1∶約5∶約85∶約5的重量比存在。
載體賦形劑的成分可描述于Fiedler，H.P.，同上，其內(nèi)容作為參考文獻并入本文。
本發(fā)明的組合物可是無水的或基本無水的。但是，該組合物可含有水，例如含水量為基于該組合物總重量的0到約10％重量的量，如0.5-5％，如1-3％。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物可是無水的。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選采用軟膏形式。
如果需要，可包含防止尿素降解的穩(wěn)定劑，如尿囊素、乙酰甘油酯(acteylglyceride)、丙酸酯、?；撬?、膠原、膠原水解產(chǎn)物、氨基酸鹽、單烷基磷酸二乙醇胺、三醋精、乳酸、多糖、螯合劑如檸檬酸或EDTA，如Fiedler，H.P(同上，1，第737頁)所描述的。
也可適當(dāng)包含其它成分，如防腐劑如微生物生長抑制劑，和抗氧化劑如芐醇、丁基羥基甲苯、棕櫚酸抗壞血酸酯、焦硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、山梨酸、氯甲酚(chlorcresol)和生育酚。防腐劑和抗氧化劑優(yōu)選以基于組合物總重量的約0.01到約2.5％重量的含量存在。
如果需要，可包含pH調(diào)節(jié)劑或通過加入可藥用緩沖系統(tǒng)調(diào)節(jié)所述組合物的pH至4-6之間。為避免皮膚刺激，pH期望在4-6之間。
如果需要，本發(fā)明組合物可進一步含有增稠劑，如用以穩(wěn)定該組合物，所述增稠劑例如i)具有例如C14到C24鏈的固體醇，如鯨蠟醇和/或十八烷醇。鯨蠟醇和十八烷醇可通過商業(yè)途徑例如分別以商品名LorolC16和LorolC18從德國Henkel獲得，；ii)具有例如C14到C24鏈的固體酸，例如硬脂酸及其鹽，如硬脂酸鋁或硬脂酸鎂；iii)甘油酯，如固體酯，如單酯、二酯、三酯，如甘油單硬脂酸酯和/或氫化蓖麻油。甘油單硬脂酸酯可通過商業(yè)途徑以商品名Atmul84K從德國ICI獲得，；iv)丙二醇的酯如固體酯，如單酯或二酯，如丙二醇單油酸酯；v)無機增稠劑，如硫酸鎂、膨潤土或硅酸鹽，包括親水二氧化硅產(chǎn)品，如烷基化例如甲基化的硅膠，特別是已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Aerosil，如Aerosil200、AerosilR812或AerosilR972從例如德國Degussa獲得的膠態(tài)二氧化硅產(chǎn)品(藥學(xué)賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceuticai Excipients)第二版，編者A.Wade和P.J.Weller(1994)，美國華盛頓美國藥學(xué)學(xué)會(Amcrican Pharmaeeutical Association，Washington，USA)和英國倫敦藥學(xué)出版社(The Pharmaceutical Press，London，England)聯(lián)合出版，第424-427頁)；vi)固體蠟，如蜂蠟或巴西棕櫚蠟；和vii)脂肪酸和脂肪族醇的酯化化合物。它們可包括具有例如C12-C14鏈之飽和或不飽和脂肪酸和具有例如C12-C24鏈之伯醇的酯化化合物，如鯨蠟醇十六酸酯。
增稠劑優(yōu)選以基于組合物總重量的約1％到約30％如約2％到約10％重量的含量存在。
本發(fā)明組合物還可包括乳化劑，如i)聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Tween獲得的單和三月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸酯(Fiedler，同上，p.1615ff)，包括產(chǎn)品Tween20[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯]，21[聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單月桂酸酯]，
40[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯]，60[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯]，65[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯]，80[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯]，81[聚氧乙烯(5)脫水山梨糖醇單油酸酯]，85[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三油酸酯]。
特別優(yōu)選的這類產(chǎn)品是Tween60和Tween65。
ii)脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Span或Arlacel獲得的脫水山梨糖醇單C12-18脂肪酸酯或脫水山梨糖醇三C12-18脂肪酸酯。尤其優(yōu)選的是產(chǎn)品可從德國ICI獲得的Arlacel83(脫水山梨糖醇倍半油酸酯)，或Span60(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)(Fiedler，同上，2，第1430頁；藥學(xué)賦形劑手冊，同上，第473頁)。
iii)聚氧乙烯烷基醚，例如C12-C18醇的聚乙二醇醚，如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Brij從例如德國ICI獲得的聚氧乙烯(2-，10-或20-)十六烷基醚(Polyoxyl 2-，10-or 20-cetyl ether)，或聚氧乙烯(4-或23-)月桂基醚(Polyoxyl 4-or 23-lauryl ether)，或聚氧乙烯(2-，10-或20-)油基醚(Polyoxyl 2-，10-or 20-oleylether)，或聚氧乙烯(2-，10-，20-或100-)十八烷基醚(Polyoxyl2-，10-，20-or 100-stearyl ether)。這類產(chǎn)品特別優(yōu)選的是例如Brij30(聚氧乙烯4-月桂基醚(Polyoxyl 4 lauryl ether))或Brij72(聚氧乙烯2-十八烷基醚(Polyoxyl 2 stearyl ether))(Fiedler同上，1，第259頁；藥學(xué)賦形劑手冊，同上，第367頁)。
iv)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Myrj獲得的聚氧乙烯硬脂酸酯(Fiedler，同上，2，第1042頁；藥學(xué)賦形劑手冊，同上，第379頁)。這類產(chǎn)品特別優(yōu)選的是D25約1.1、熔點約40-44℃、HLB值約16.9、酸值約0-1、皂化值約25-35的Myrj52(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。
v)蔗糖酯，如蔗糖脂肪酸酯。脂肪酸部分可含有飽和或不飽和脂肪酸或其混合物。特別適合的是C6-18脂肪酸糖單或二酯，特別是水溶性C6-18脂肪酸糖單或二酯。尤其適合的是己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕櫚酸(C16)、油酸(C18)、蓖麻油酸(C18)和12-羥基硬脂酸(C18)糖單或二酯，如蔗糖二硬脂酸酯，如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Sucro Ester從法國Gattefossé獲得的。
vi)硅氧烷乳化劑，如laurylmethicone copolyoi，如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Emulsifier10從Dow Corning獲得的，或cetyldimethicone copolyol、聚甘油-4-異硬脂酸酯和月桂酸己酯的混合物，如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名AbilWE-09從Goldschmidt獲得的。
vii)磷脂，特別是卵磷脂(Fiedler，H.P.，“Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，EditioCantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，4threvised and expandededition(1996)，第2卷，第910，1184頁)。適于在本發(fā)明組合物中應(yīng)用的卵磷脂包括蛋卵磷脂或大豆卵磷脂，特別是大豆卵磷脂，如已知并可通過商業(yè)途徑以商品名Phospholipon80從Rhone Poulenc Rorer獲得的。Phospholipon80是含有約76％磷脂酰膽堿、約8％磷脂酸、約4％磷脂酰乙醇胺和約9％其它脂質(zhì)的磷脂部分(廠家信息)。
viii)羊毛脂，如無水羊毛脂(Fiedler，H.P.，同上，2，第896頁)。
應(yīng)該理解，乳化劑可以是含有其制備中涉及的副產(chǎn)物或未反應(yīng)起始產(chǎn)物的復(fù)雜混合物，例如，通過聚氧乙烯化作用制備的乳化劑可含有另一種副產(chǎn)品如聚乙二醇。
如果期望容易將它們從皮膚上洗去，另外包含乳化劑的組合物可能是特別適合的。
本發(fā)明的組合物還可適當(dāng)包括例如香料和/或著色劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于治療亞急性和慢性炎性和過量增生性皮膚病以及免疫介導(dǎo)疾病的皮膚癥狀。這些疾病的例子是銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、苔癬化形式的特應(yīng)性皮炎、白斑、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚性嗜酸粒細胞增多、紅斑狼瘡和斑形脫發(fā)。
另一方面，本發(fā)明提供以上定義的用于治療炎性和過量增生性皮膚病以及免疫介導(dǎo)疾病的皮膚癥狀的組合物。
另一方面，本發(fā)明提供用于治療炎性和過量增生性皮膚病以及免疫介導(dǎo)疾病的皮膚癥狀的方法，其包括給有該需要的患者的皮膚施用以上定義的組合物。
另一方面，本發(fā)明提供以上定義的組合物在制備給有需要之患者的皮膚施用的藥物中的應(yīng)用。
再另一方面，本發(fā)明提供以上定義的組合物在制備用于治療炎性和過量增生性皮膚病以及免疫介導(dǎo)疾病皮膚癥狀的藥物中的應(yīng)用。
再另一方面，本發(fā)明提供以上定義的載體賦形劑在增強子囊霉素對人皮膚的穿透中的應(yīng)用。
該載體賦形劑可采用軟膏的形式。
本發(fā)明組合物可按傳統(tǒng)方式通過將所述成分混合成藥物組合物來制備。
例如，本發(fā)明組合物可通過將子囊霉素和尿素懸浮在液體烴類化合物與親脂性或極性溶劑的混合物中來獲得?？砂磦鹘y(tǒng)方式將固體烴類化合物混合進該懸浮液中。另一種方法是，本發(fā)明的組合物可按傳統(tǒng)方式通過將子囊霉素和尿素懸浮在液體烴類化合物、固體烴類化合物和所述溶劑的混合物中來獲得?？稍谶m當(dāng)?shù)臅r候加入其它賦形劑例如傳統(tǒng)賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的效用可在標(biāo)準(zhǔn)臨床實驗例如下面進行的實驗中觀察到。
按如下所述進行代表性臨床實驗對慢性斑型銀屑病(plaque type psoriasis)患者進行隨機雙盲的以賦形劑為對照的研究，比較在例如10cm2內(nèi)給予0.1-2％重量(基于所述組合物的總重量)活性成分的劑量的本發(fā)明組合物，該劑量相當(dāng)于約0.1-1mg/cm2的劑量，如果需要，以0.005％卡泊三醇軟膏和/或0.05％丙酸氯倍他索軟膏作為陽性對照。用所述組合物處理總共16-26名患者，每天二次，處理3周。從紅斑、硬結(jié)和鱗屑產(chǎn)生三個臨床病征評價所述組合物對紅斑、硬結(jié)和鱗屑產(chǎn)生的治療效果。此外，使用癥狀部分消失的時間來評價有效性。記錄所研究的給藥方案的局部耐受性和常規(guī)安全參數(shù)，包括血液學(xué)和臨床化學(xué)參數(shù)。
我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物在沒有通過技術(shù)手段如芬蘭小杯(Finnchamber)技術(shù)進行密封時也可在例如敞開應(yīng)用的條件下有效。
待施用的子囊霉素和組合物的確切量取決于若干因素，例如期望的治療持續(xù)時間和子囊霉素的釋放速率。在較大哺乳動物如人中，在待治療區(qū)域每天一次或數(shù)次(例如每天2-5次)局部應(yīng)用0.1-2％重量，優(yōu)選1％重量濃度的子囊霉素，獲得了滿意的結(jié)果。通常該組合物可應(yīng)用于小到1cm2至大到1m2的皮膚區(qū)域。子囊霉素的適合皮膚用量在0.001mg/cm2到約3mg/cm2，例如0.1cm/cm2到1mg/cm2的范圍內(nèi)。
特別地，使用0.1-2％重量(基于組合物的總重量)活性成分的濃度，根據(jù)本發(fā)明的組合物的效用可在標(biāo)準(zhǔn)臨床實驗如下面實施例1所示的實驗中觀察到。我們發(fā)現(xiàn)，實施例1的制劑對銀屑病有效。
本發(fā)明在組合物可被皮膚良好耐受。使用本發(fā)明組合物可實現(xiàn)良好的皮膚穿透和滲透率。
本發(fā)明組合物具有成分很少的優(yōu)點，制備簡便，并可與皮膚良好耐受。
以下實施例用以對本發(fā)明舉例說明。
實施例1.1制備具有如下組成的軟膏(單位為g)化合物A 1尿素10礦脂39微晶蠟 10液體石蠟35肉豆蔻酸異丙酯 5總計100該組合物制備如下將化合物A和尿素在液體石蠟和肉豆蔻酸異丙酯中懸浮并加熱至約70℃。將白礦脂和微晶蠟加熱至約85℃，冷卻到約70℃，并緩慢加至上述子囊霉素混合物中。然后將該組合物冷卻至室溫。形成軟膏。
處理共20名患者，處理時間為3周。從紅斑、硬結(jié)和鱗屑產(chǎn)生三個臨床病征評價所述組合物對紅斑、硬結(jié)和鱗屑產(chǎn)生的治療影響。此外，使用癥狀部分消失的時間來評價有效性。記錄所研究給藥方案的局部耐受性和常規(guī)安全參數(shù)，包括血液學(xué)和臨床化學(xué)參數(shù)。
實施例1的配方是有效的。被測的研究給藥方案的局部耐受性是良好的，并且未觀察到全身性副作用。
實施例1.2制備與實施例1.1組合物具有相同組成的軟膏。該組合物通過將液體石蠟、微晶蠟、白礦脂和肉豆蔻酸異丙酯加熱至約85℃，冷卻到約70℃，并將化合物A和尿素懸浮在所獲得的混合物中來獲得。然后將該組合物冷卻至室溫。形成軟膏。實施例2 3 4 5 6 7化合物A 1 0.11 2 2 1.5保持水分在外皮層的物質(zhì)尿素 5 0.110 7.510 2防止水分從皮膚蒸發(fā)的物質(zhì)礦脂 44 99.8 84 85.5 86 73微晶蠟10 - - - - -液體石蠟 35 - - - - 20液體物質(zhì)肉豆蔻酸異丙酯5 - - - - -己二酸二異丙酯- - 5 - - -芥酸油醇酯- - - - - 3.5油醇 - - - 5 - -丙二醇- - - - 2 -總計 100100100100100100實施例 8 9 10 1112 13化合物A 1 1 0.20.5 0.51保持水分在外皮層的物質(zhì)尿素 - - - 103 10乳酸鈉 5 - - - - -氯化鈉 - 15- - 3 -2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉 - - 2 - - -防止水分從皮膚蒸發(fā)的物質(zhì)礦脂 69 - 75.8 61.5 87.5 87微晶蠟 - - 5 2 - -液體石蠟 15 - 15 - - -Plastibase- 84- - - -液體物質(zhì)油酸油醇酯 - - - - - 7油醇 - - - 10- -Miglyol812- - 2 - - -丙二醇 - - - 5 - -二甲基異山梨醇 - - - - 2 -增稠劑鯨蠟醇 5 - - - - -十八烷醇 5 - - - - -甘油單硬脂酸酯 - - - 5 - -Aerosil200- - - 4 - -乳化劑失水山梨糖醇倍半油酸酯 - - - - 5 5水 - - - 2 - -總計 100100 100100 100100
實施例1-13所述組合物中的化合物A可用化合物B、C、D、E或F或FK 506替代。
化合物A、B、C、D、E或F或FK 506可以以微粉化或非微粉化形式使用。
尿素可以以微粉化或非微粉化形式使用。
實施例2-13可根據(jù)實施例1.1或1.2來制備。
權(quán)利要求
1.用于局部施用的子囊霉素組合物，該組合物包含含有如下成分的載體賦形劑(i)保持水分在外皮層的物質(zhì)，和(ii)防止水分從皮膚蒸發(fā)的物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中保持水分在外皮層的物質(zhì)包含尿素類、無機鹽或羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中保持水分在外皮層的物質(zhì)是尿素類。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的組合物，其中防止水分從皮膚蒸發(fā)的物質(zhì)是烴類化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中烴類化合物包含礦脂、液體石蠟、微晶蠟、固體石蠟、或石蠟與聚乙烯的反應(yīng)產(chǎn)物。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的組合物，其中載體賦形劑還包含(iii)溶解子囊霉素的液體物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述液體物質(zhì)包含蠟、脂肪醇、脂肪酸或脂肪油。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述液體物質(zhì)是肉豆蔻酸異丙酯。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的組合物，其中子囊霉素以該組合物0.1-2.0％重量的含量存在。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的組合物，其中保持水分在外皮層的物質(zhì)以該組合物0.1-20％重量的含量存在。
11.權(quán)利要求1的載體賦形劑在增強子囊霉素對人皮膚的穿透中的應(yīng)用。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的組合物在制備用于治療炎性和過量增生性皮膚病以及免疫介導(dǎo)疾病的皮膚癥狀的藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的組合物在制備用于給有需要之患者的皮膚施用的藥物中的應(yīng)用。
14.這里基本參考實施例所描述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于局部施用的含有子囊霉素和載體賦形劑的組合物,所述載體賦形劑包含保持水分在外皮層的物質(zhì)和防止水分從皮膚蒸發(fā)的物質(zhì)。
文檔編號A61P31/00GK1329507SQ99814013
公開日2002年1月2日 申請日期1999年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月3日
發(fā)明者K·克里威特, D·萊德格伯, J·里德爾 申請人:諾瓦提斯公司