專利名稱：異土木香內(nèi)酯氨基類衍生物及其鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異土木香內(nèi)酯氨基類衍生物及其鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是一種常見病、多發(fā)病，其中惡性腫瘤極大地威脅著人類健康，全世界每年死 于癌癥的人數(shù)達630萬。因此，抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是當今生命科學中極富挑戰(zhàn)性且 意義重大的領(lǐng)域。目前臨床上用于治療食道癌、胃癌和婦科等惡性腫瘤的藥物，因其在抑制 癌細胞增殖的同時，無選擇地也抑制骨髓等細胞的增殖，因而普遍存在毒副作用大的問題。 目前臨床急切期待研究人員能夠研發(fā)出毒副作用低、選擇性高的抗惡性腫瘤藥物。內(nèi)酯類化合物在抗腫瘤藥物的應(yīng)用近年來引起了人們的重視。國內(nèi)外的研究表 明，異土木香內(nèi)酯(下式化合物)具有良好的抗腫瘤生物活性，毒副作用低。但由于其在水 中的溶解度較小，口服生物利用度也較低，而且難于作為注射液應(yīng)用，所以成藥性較差。 本研究對異土木香內(nèi)酯的13位碳進行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)13位的氨基化物具有較好 的水溶性，口服生物利用度較高，在抗腫瘤活性方面，其藥效較原化合物更高，毒性更小。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及異土木香內(nèi)酯氨基類衍生物及其鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，結(jié)構(gòu) 如通式(I)。 其中Rl和R2相同或不同，并彼此獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈(1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?、(1-6C)烷氧基羰基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或是含 有C、N、0、S四個原子中一個或一個以上的3元、4元、5元、6元或7元環(huán)。這些烷基、烷酰 基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基或環(huán)合物可以沒有取代基或有1個或多個取代基，取代基是 鹵素、羥基、羧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或雜芳基。且其中Rl 和R2基團中任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子可以直接連接或被以下的基團任選分隔0、S、SO、S02、CO、N、CON、S02N、NS02、CH = CH 禾口 C 三 C?；蛘逺1和R2與連接它們的氮原子一起形成含有C、N、0、S四個原子中一個或一 個以上的3元、4元、5元、6元或7元環(huán)，這些環(huán)可以為飽和或不飽和環(huán)，可以沒有取代基或 有1個或多個取代基，取代基是商素、羥基、羧基、(1-6C)直鏈或支鏈烷基、(1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或雜芳基。R1和R2可以彼此獨立地為如下基團氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁 氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、乙?；⒈；?、正丁?；?、異丁酰基、戊酰基、 新酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、 叔丁氧基羰基或是含有C、N、0、S四個原子中一個或一個以上的3元、4元、5元、6元或7 元環(huán)，這些環(huán)可以為芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或環(huán)烷基團。以上 基團可以沒有取代基或有1個或多個取代基，取代基是商素、羥基、羧基、(1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或雜芳基。且其中以上基團中任何(2-6C)亞烷基鏈上的 相鄰碳原子可以直接連接或被以下的基團任選分隔0、S、SO、S02、CO、N、CON、S02N、NS02、CH =CH 禾口 C 三 C。本發(fā)明用途的優(yōu)選化合物為R1和R2優(yōu)選氫原子、直鏈或支鏈(1-4C)烷基、 (2-4C)烷酰基、(1-5C)烷氧基羰基、芳基或雜芳基，其中雜芳基可以選自如下基團 其中R3選自氫、三氟甲基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基。R4選自氫、(1-3C)烷 基和(1-3C)烷氧基。R1和R2更優(yōu)選氫原子、甲基和乙基。本發(fā)明用途的最優(yōu)選化合物為其中R1和R2分別為甲基的式(I)化合物。所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苯 甲酸鹽、醋酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽。其中優(yōu)選鹽酸鹽、硫 酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽。最優(yōu)選鹽酸鹽。式⑴化合物或其鹽含0. 5 6分子的結(jié)晶水。本發(fā)明人經(jīng)過長期大量的研究發(fā)現(xiàn)了通式(I)的化合物及其鹽新的藥理活性，從 而完成了其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的發(fā)明目的。本發(fā)明所述通式(I)的化合物或其鹽在制備抗腫瘤藥物時，可按照常規(guī)的制劑方 法以通式(I)的化合物或其鹽為藥物活性成分，添加適宜的藥物載體或稀釋劑，制成各種 藥物劑型，如片劑、滴丸、膠囊劑、散劑、注射劑、緩控釋劑等等。在用于治療腫瘤疾病時，口服制劑的用量一般可控制在每日0. 5mg_lg，其他劑型 的用量可參考該用量，可以一次或分數(shù)次給藥。本發(fā)明的藥物用法用量，也不完全限于此， 臨床醫(yī)師也可以根據(jù)病人的具體情況決定藥物的用法用量。
其中所述的腫瘤為肺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、腦癌、乳腺癌、骨癌、淋巴 癌、腸癌、胃癌、食道癌、腎癌。其中優(yōu)選肺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢透明癌、卵巢囊腺 癌、肝癌、黑色素瘤、腦轉(zhuǎn)移癌、乳腺癌。最優(yōu)選肺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢透明癌、乳 腺癌。
具體實施方式

下列實施例用于說明本發(fā)明，但它們并不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1 藥理學試驗以式(I)中的一個優(yōu)選化合物即Rl和R2為甲基的化合物為例。(一 )急性毒性試驗對每組包含8只小鼠(26士2克)的數(shù)組動物口服給藥后評價急性毒性。在第一 天中以規(guī)則間隔觀察動物，然后在處理后連續(xù)兩周每天都觀察動物，得LD50 = 1002mg/kg, 結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有低毒性(環(huán)磷酰胺的LD50 = 350mg/kg)。( 二)抑制腫瘤細胞增殖活性試驗試驗用細胞株A549，H460和H520 人肺癌細胞株；HeLa 人子宮頸癌細胞株；HEC-I 人子宮內(nèi)膜 癌細胞株；SHIN-3和H0C-21 人卵巢透明癌細胞株；HAC-2 人卵巢囊腺癌細胞株；HLE 人 肝癌細胞株；MMl-CB和HMV-I 人黑色素瘤細胞株；KT 腦轉(zhuǎn)移細胞株；BT20 乳腺癌細胞株實驗方法細胞增殖實驗法。在含有20%胎牛血清的D-MEM/hams培養(yǎng)基中，將細胞調(diào)成密度為2X105細胞/ mL。將上述腫瘤細胞株懸液接種于96孔培養(yǎng)板，每孔50μ 1，分別加入空白對照磷酸鹽緩 沖液(PBS)、溶劑對照0. 二甲基亞砜、陽性對照順鉬(DDP)以及不同濃度單體化合物各 50 μ 1，每組均設(shè)3個復孔。置于飽和濕度、37°C和5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h，在培養(yǎng)結(jié)束前 4h，各培養(yǎng)孔加入5mg/ml四氮唑鹽(MTT) 10 μ 1，培養(yǎng)結(jié)束后，棄去培養(yǎng)上清，懸浮細胞需離 心后棄去上清，每孔加入反應(yīng)停止液150 μ 1，靜置lh，用酶聯(lián)免疫檢測儀檢測各孔吸光度 (OD)值，計算腫瘤細胞生存率。將Rl和R2為甲基的式(I)優(yōu)選化合物溶解于DMS0，添加后的最終濃度在0. 1 % 以下。只添加DMSO的培養(yǎng)基作為對照。試驗結(jié)果本發(fā)明化合物的抑制腫瘤細胞增殖活性以相對于對照(添加DMS0)的結(jié)果在下表表不。 以上試驗表明，Rl和R2為甲基的式(I)化合物具有良好的腫瘤細胞增殖活性抑 制作用，其可在制備抗癌藥物中得到應(yīng)用。
同樣，本發(fā)明以Rl和R2為如上其它所述基團的化合物進行藥效實驗，其中濃度為 10 μ M，結(jié)果如下表
抑制細胞增殖活性(％) 實驗表明，上述式(I)化合物具有良好的腫瘤細胞增殖活性抑制作用，可在制備 抗癌藥物中得到應(yīng)用。實施例2藥物組合物每片含IOmg活性成分的1000片片劑配方Rl和R2為甲基的式(I)化合物---------------------------IOg羥丙基纖維素--------------------------------------------2g小麥淀粉------------------------------------------------IOg乳糖---------------------------------------------------IOOg硬脂酸鎂-------------------------------------------------3g滑石粉---------------------------------------------------3g
權(quán)利要求
異土木香內(nèi)酯氨基類衍生物及其鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其通式為式中R1和R2相同或不同，并彼此獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷氧基羰基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或是含有C、N、O、S四個原子中一個或一個以上的3元、4元、5元、6元或7元環(huán)。這些烷基、烷?；?、烷氧基羰基、芳基、雜芳基或環(huán)合物可以沒有取代基或有1個或多個取代基，取代基是鹵素、羥基、羧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或雜芳基。且其中R1和R2基團中任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子可以直接連接或被以下的基團任選分隔O、S、SO、SO2、CO、N、CON、SO2N、NSO2、CH＝CH和C≡C?；蛘逺1和R2與連接它們的氮原子一起形成含有C、N、O、S四個原子中一個或一個以上的3元、4元、5元、6元或7元環(huán)，這些環(huán)可以為飽和或不飽和環(huán)，可以沒有取代基或有1個或多個取代基，取代基是鹵素、羥基、羧基、(1-6C)直鏈或支鏈烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或雜芳基。F2009100742161C0000011.tif
2.權(quán)利要求1的用途，R1和R2彼此獨立地代表氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、乙?；⒈；⒄□；?、異丁酰基、 戊?；?、新?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧 基羰基、叔丁氧基羰基或是含有C、N、0、S四個原子中一個或一個以上的3元、4元、5元、6元 或7元環(huán)，這些環(huán)可以為芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、非芳香族雜環(huán)基團或環(huán)烷基團。 以上基團可以沒有取代基或有1個或多個取代基，取代基是商素、羥基、羧基、(1-4C)烷氧 基、(1-4C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或雜芳基。且其中任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳 原子可以直接連接或被以下的基團任選分隔0、S、SO、S02、CO、N、CON、S02N、NS02、CH = CH和C三C。
3.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中Rl和R2彼此獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈(1-4C) 烷基、(2-4C)烷?；?、(1-5C)烷氧基羰基、芳基或雜芳基，其中雜芳基選自如下基團 其中R3選自氫、三氟甲基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基。R4選自氫、(1-3C)烷基和 (1-3C)烷氧基。
4.權(quán)利要求1的用途，其中R1和R2與連接它們的氮原子一起形成含有C、N、0、S四個 原子中一個或一個以上的3元、4元、5元或6元環(huán)，這些環(huán)可以為芳基、雜芳基、非芳香族雜 環(huán)基團。這些環(huán)可以沒有取代基或有1個或多個取代基，取代基是商素、羥基、羧基、(1-6C) 烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或雜芳基。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述的腫瘤為肺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、腦癌、 乳腺癌、骨癌、淋巴癌、腸癌、胃癌、食道癌、腎癌。
6.權(quán)利要求5，其中所述的腫瘤為肺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢透明癌、卵巢囊 腺癌、肝癌、黑色素瘤、腦轉(zhuǎn)移癌、乳腺癌。
7.權(quán)利要求1，其中式⑴化合物或其鹽以0.5mg lg/天的劑量給予。
8.權(quán)利要求1，其中式(I)化合物或其鹽含0.5 6分子的結(jié)晶水。
9.一種藥用組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求1-8中任一項或多項的式 (I)化合物或其鹽以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
10.前述權(quán)利要求所述的應(yīng)用化合物的鹽，所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、醋酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、馬來酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及異土木香內(nèi)酯氨基類衍生物及其鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)如通式(I)。R1和R2相同或不同，并彼此獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?、(1-6C)烷氧基羰基、芳基或雜芳基?；蛘逺1和R2與連接它們的氮原子一起形成含有C、N、O、S四個原子中一個或一個以上的3元、4元、5元、6元或7元環(huán)，所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、醋酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽。
文檔編號A61K31/506GK101869560SQ20091007421
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者劉華 申請人:劉華