專(zhuān)利名稱(chēng)：：含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是一種含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑。二
背景技術(shù)：
：2-甲氧基雌二醇(1，3，5-三烯-2，3，17P-三羥基-2-甲醚甾醇)是雌二醇在體內(nèi)的一生理代謝產(chǎn)物(SchumacherG等JCancerResClinOncoU27:405410,(2001)),具有明顯的抗腫瘤活性，其抗癌機(jī)理可能是誘導(dǎo)腫瘤和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡(LinHL等.Cancer.92'.500509(2001))，也有抗腫瘤血管形成(FiggWD等.InvestNewDrug.20:183~194(2002))以及其能抑制腫瘤細(xì)胞的增生有關(guān)(K醒rAP等.Carcinog.31:111-124(2001))，有學(xué)者在研究2-甲氧基雌二醇對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的作用中也發(fā)現(xiàn)2-甲氧基雌二醇是以時(shí)間劑量依賴(lài)的方式抑制細(xì)胞增殖，其在10iimol/L時(shí)抑制作用最強(qiáng)(DingliD等.ClinCancerRes.8:39483954(2002))，這就要求2-甲氧基雌二醇在用于臨床時(shí)一方面需要達(dá)到一個(gè)有效的血藥濃度，同時(shí)要求在體內(nèi)能夠長(zhǎng)時(shí)間維持一個(gè)有效的血藥濃度。但是2-甲氧基雌二醇的I期臨床研究結(jié)果表明2-甲氧基雌二醇口服無(wú)規(guī)律，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和劑量之間缺乏相關(guān)性(JamesJ等，InvestNewDrugs,25:41~48(2006))，口服藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和劑量之間缺乏相關(guān)性的原因是2-甲氧基雌二醇在水中溶解度太小，藥物不能有效吸收的緣故。2-甲氧基雌二醇是一種水屮難溶性藥物，水中溶解度小于0.25mg/L，對(duì)該類(lèi)藥物的注射液，目前一是可采用注射混懸劑，這種注射液要求藥物具有較高的藥理活性，即有較小的給藥劑量，并且只能肌內(nèi)和皮下注射，但2-甲氧基雌二醇的常規(guī)給藥劑量需要達(dá)到400mg以上；二是以有機(jī)溶劑為溶劑、或采用乙醇為溶劑加入聚氧乙烯氫化蓖麻油為增溶劑組成，使用有機(jī)溶劑及表面活性劑增溶的注射液的致命缺陷是容易引起溶血和過(guò)敏反應(yīng)，如已經(jīng)上市產(chǎn)品TAXOIiE)明確規(guī)定在臨床使用前需要使用皮質(zhì)激素、抗組胺藥先進(jìn)行脫敏處理，那么能否研制出一種2-甲氧基雌二醇的注射液，同時(shí)有具有較好的生物相容性？三
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，可有效解決2-甲氧基雌二醇難以水溶的問(wèn)題，其解決的技術(shù)方案是，由2-甲氧基雌二醇和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物制成的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，2-甲氧基雌—醇和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的克分子比1:210，2-甲氧基雌二醇注射劑的最終水溶液中2-甲氧基雌二醇質(zhì)量濃度為0.1mg/ml25mg/ml，所說(shuō)的環(huán)糊精衍生物為羥丙基e-環(huán)糊精、羥乙基e-環(huán)糊精、甲基e-環(huán)糊精、葡萄糖基e-環(huán)糊精、麥芽糖基e-環(huán)糊精、磺酸基P-環(huán)糊精中的任何一種。本發(fā)明用水溶性好、生物相容性好的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物和2-甲氧基雌二醇混制，從而有效解決了2-甲氧基雌二醇難以水溶的問(wèn)題，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、溶血活性明顯降低且具有良好的細(xì)胞抑制活性，穩(wěn)定性高，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)創(chuàng)新。四具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)際情況對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說(shuō)明。由技術(shù)方案給出，本發(fā)明由2-甲氧基雌二醇和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物制成的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，2-甲氧基雌二醇和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的克分子比1:47，所說(shuō)的2-甲氧基雌一醇注射劑為2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液、2-甲氧基雌二醇凍干粉針、2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針、2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液、2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液、2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液。所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液是由2-甲氧基雌二醇中加加注射用水混懸，加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，然后加注射用水，加熱回流攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌二醇澄明水溶液，經(jīng)0.22，微孔濾膜過(guò)濾、分裝，熱壓滅菌制成；如制成2-甲氧基雌二醇和羥丙基P-環(huán)糊精的克分子比為1:9.85的注射劑，是稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇140mg，加注射用水5ml混懸，加入羥丙基5-環(huán)糊精7g溶解，然后加注射用水至10ml，加熱回流攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得52-甲氧基雌二醇澄明水溶液，經(jīng)0.22(im微孔濾膜過(guò)濾、分裝，在121'C，熱壓滅菌12分鐘，得2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液，溶液中2-甲氧基雌二醇溶解度達(dá)到14g/L，水中溶解度提高5.6萬(wàn)倍，2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液中的2-甲氧基雌二醇和羥丙基P-環(huán)糊精的克分子比為1:9.85;根據(jù)中國(guó)藥典2005版規(guī)定進(jìn)行光照穩(wěn)定性試驗(yàn)，以同濃度的2-甲氧基雌二醇的無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，結(jié)果見(jiàn)表l;表l光穩(wěn)定性試驗(yàn)藥物含量(%)變化<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上表可知，2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液穩(wěn)定性顯著提高；以同濃度的2-甲氧基雌—醇的氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇聚溶液為對(duì)照，用豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，低劑量組0.7mg/kg、高劑量組2.8mg/kg，2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液供試品測(cè)定結(jié)果均為陰性；對(duì)照品均為陽(yáng)性反應(yīng)，用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，而對(duì)照品無(wú)紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，但紅細(xì)胞溶血明顯，故2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液毒性明顯降低，毒性??；2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，用人肺癌細(xì)胞株A-549進(jìn)行抗腫瘤活性試驗(yàn)，對(duì)照液的半數(shù)抑制濃度IQ為14.^ig/ml，2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液供試品半數(shù)抑制濃度IG。為11.4Hg7ml，得出2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液的抗腫瘤活性?xún)?yōu)于對(duì)照品。所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇凍千粉針是在2-甲氧基雌二醇中加注射用水混懸，再加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，再加注射用水，加熱回流攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌二醇澄明水溶液，經(jīng)0.22,微孔濾膜過(guò)濾除菌、無(wú)菌分裝、冷凍千燥制成；如制成2-甲氧基雌二醇和葡萄糖基p-環(huán)糊精的克分于比為1:7的注射劑，是稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇200mg,用5ml注射用水混懸，再加入葡萄糖基0-環(huán)糊精6g溶解，再加注射用水至10ml，加熱回流攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌二醇澄明水溶液，溶液中2-甲氧基雌二醇的濃度為20g/L，較水中溶解度提高8萬(wàn)倍，2-甲氧基雌二醇澄明水溶液經(jīng)0.22,微孔濾膜過(guò)濾除菌、無(wú)菌分裝lml/只、凍干得2-甲氧基雌二醇的凍干粉針。2-甲氧基雌二醇的凍干粉針屮的2-甲氧基雌二醇和葡萄糖基0-環(huán)糊精的克分子比為1:7,凍干品加入lml濃度為0.9%(W/V)氯化鈉溶液能快速溶解；根據(jù)中國(guó)藥典2005版規(guī)定對(duì)凍干品進(jìn)行光照穩(wěn)定性試驗(yàn)，以2-甲氧基雌一醇原料藥為對(duì)照，結(jié)果見(jiàn)表2:表2光穩(wěn)定性試驗(yàn)藥物含量(％)變化及外觀<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表得出，2-甲氧基雌二醇的凍干粉針的光穩(wěn)定性明顯提高;以同濃度的2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，2-甲氧基雌二醇的凍干粉針用lml濃度為0.9%的氯化鈉(W/V)溶解，用豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，低劑量組lmg/kg、高劑量組4mg/kg，2-甲氧基雌二醇的凍干粉針供試品測(cè)定結(jié)果均為陰性，對(duì)照品測(cè)定結(jié)果均為陽(yáng)性反應(yīng)；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，2-甲氧基雌二醇的凍干粉針供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，對(duì)照液有明顯的紅細(xì)胞溶血現(xiàn)象，由此得出，2-甲氧基雌二醇的凍干粉針的毒性較對(duì)照品明顯降低，毒性?。?-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，用人肺癌細(xì)胞株A-549進(jìn)行抗腫瘤活性試驗(yàn)，對(duì)照液品半數(shù)抑制濃度TG。為14.9嗎/ml，2-甲氧基雌二醇的凍干粉針供試品半數(shù)抑制濃度ICs。為10.2pg/ml，得出2--甲氧基雌二醇的凍干粉針的抗腫瘤活性?xún)?yōu)于對(duì)照品。所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針是在2-甲氧基雌二醇中加注射用水混懸，加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，再加注射用水，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌二醇澄明水溶液，經(jīng)0.22拜微孔濾膜過(guò)濾除菌，無(wú)菌噴霧干燥、無(wú)菌分裝制成；如制成2-甲氧基雌二醇和二甲基P-環(huán)糊精的克分子比為1:4.9的注射劑，是稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇500mg，用25ml注射用水混懸，加入二甲基3-環(huán)糊精19g溶解，再加注射用水至50ml，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌二醇澄明水溶液，溶液屮2-甲氧基雌二醇的濃度為10g/L，澄明水溶液經(jīng)0.22,微孔濾膜過(guò)濾除菌，無(wú)菌噴霧干燥，得白色粉狀物，白色粉狀物無(wú)菌分裝得2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針。粉狀物500mg/支，含2-甲氧基雌二醇25mg/支，無(wú)菌粉針中2-甲氧基雌二醇和二甲基e-環(huán)糊精的克分子比為1:4.9，取本品一支加入0.9%氯化鈉(W/V)溶液2ml，能快速溶解，溶液中2-甲氧基雌二醇達(dá)到12.5mg/ml;根據(jù)中國(guó)藥典2005版規(guī)定對(duì)無(wú)菌粉針進(jìn)行光照穩(wěn)定性試驗(yàn)，以2-甲氧基雌二醇原料藥為對(duì)照，結(jié)果見(jiàn)表2，得出2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針的光穩(wěn)定性明顯提高；以同濃度2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針用2ml濃度為0.9%的氯化鈉溶解，用豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，低劑量組0.62mg/kg、高劑量組2.5mg/kg，2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針供試品測(cè)定結(jié)果均為陰性，對(duì)照品均為陽(yáng)性反應(yīng)；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，對(duì)照液有明顯的紅細(xì)胞溶血現(xiàn)象，得出2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針的毒性較對(duì)照品明顯降低，毒性?。?-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，用人腫癌細(xì)胞株A-549進(jìn)行抗腫瘤活性試驗(yàn)，對(duì)照液品半數(shù)抑制濃度ICs。為14.9pg/tnl，2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針供試品半數(shù)抑制濃度IC;-，。為9.7pg/ml，得出2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針的抗腫瘤活性?xún)?yōu)亍對(duì)照品。所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液是在2-甲氧基雌二醇中加注射用水混懸，再加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，加注射用水，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，再加注射用水得2-甲氧基雌二醇溶液，再加入葡萄糖攪拌溶解，經(jīng)0.22(im微孔濾膜過(guò)濾，分裝，熱壓滅菌制成；如制成2-甲氧基雌—醇和麥芽糖基P-環(huán)糊精的克分子比為1:2的注射劑，是稱(chēng)取2-甲氧基雌二醇500mg，用12.5ml注射用水混懸，再加入麥芽糖基P-環(huán)糊精5.4g溶解，2-甲氧基雌二醇和麥芽糖基P-環(huán)糊精的克分子比為1:2，加注射用水至25ml，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，溶液中2-甲氧基雌二醇的濃度為20g/L，再加注射用水至250ml，得到2mg/ml的2-甲氧基雌二醇溶液，再加入12.5g葡萄糖攪拌溶解，經(jīng)0.22,微孔濾膜過(guò)濾，分裝，在115°C，熱壓滅菌30分鐘，得2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液；根據(jù)中國(guó)藥典2005版規(guī)定進(jìn)行光照穩(wěn)定性試驗(yàn)，以2-甲氧基雌二醇的無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，結(jié)果見(jiàn)表1，得出2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液的光穩(wěn)定性明顯提高-,取2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液，用5%葡萄糖注射液稀釋后為對(duì)照，用豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，低劑量組0.5mg/kg、高劑量組2mg/kg，2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液供試品測(cè)定結(jié)果均為陰性，對(duì)照品均為陽(yáng)性反應(yīng)；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，而對(duì)照品無(wú)紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，但紅細(xì)胞溶血明顯，得出2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液的毒性顯著低于對(duì)照品，毒性??；2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，用人肺癌細(xì)胞株A-549進(jìn)行抗腫瘤活性試驗(yàn)，對(duì)照液的半數(shù)抑制濃度ICs。為14.9|ag/ml，2-甲氧基雌—醇的葡萄糖注射液半數(shù)抑制濃度ICs。為8.5網(wǎng)/ml，得出2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液的抗腫瘤活性?xún)?yōu)于對(duì)照品。所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液是在2-甲氧基雌二醇中加注射用水混懸，再加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，再加注射用水，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，再加注射用水，得2-甲氧基雌二醇溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，經(jīng)0.22，微孔濾膜過(guò)濾，分裝，熱壓滅菌得2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液；在制成2-甲氧基雌二醇和羥丙基e-環(huán)糊精的克分子比為1:5的注射劑，是稱(chēng)取2-甲氧基雌—醇500mg，用12.5ml注射用水混懸，再加入羥丙基P-環(huán)糊精12.7g溶解，2-甲氧基雌二醇和羥丙基P-環(huán)糊精的克分子比為1:5，再加注射用水至25ml，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，溶液中2-甲氧基雌二醇的濃度為20g/L，再加注射用水至250ml得到2mg/ml的2-甲氧基雌二醇溶液，再加入2.25g氯化鈉攪拌溶解，經(jīng)0.22，微孔濾膜過(guò)濾，分裝，在121°C，熱壓滅菌12分鐘，得2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液；根據(jù)中國(guó)藥典2005版規(guī)定進(jìn)行光照穩(wěn)定性試驗(yàn)，以2-甲氧基雌二醇的無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，結(jié)果見(jiàn)表1，得出2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液的光穩(wěn)定性明顯提高；，取2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液，用0.9%氯化鈉(W/V)注射液稀釋后為對(duì)照，用豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，低劑量組0.5mg/kg、高劑量組2mg/kg，2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液供試品測(cè)定結(jié)果均為陰性；對(duì)照品均為陽(yáng)性反應(yīng)；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞溶血和紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，而對(duì)照品無(wú)紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，但紅細(xì)胞溶血明顯，得出2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液毒性明顯降低，毒性小；2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，用人肺癌細(xì)胞株A-549進(jìn)行抗腫瘤活性試驗(yàn)，對(duì)照液的半數(shù)抑制濃度ICs。為14.9|ag/ml，2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液供試品半數(shù)抑制濃度IG。為11.9pg/ml，得出2-甲氧基雌一醇的氯化鈉注射液的抗腫瘤活性?xún)?yōu)于對(duì)照品。所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液是在2-甲氧基雌二醇中加注射用水混懸，再加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，再加注射用水，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，再加注射用水，得2-甲氧基雌二醇溶液，再加入氯化鈉、葡萄糖攪拌溶解，經(jīng)0.22,微孔濾膜過(guò)濾，分裝，熱壓滅菌制成；如制成2-甲氧基雌二醇和Y環(huán)糊精的克分子比為1:6的注射劑，是取2-甲氧基雌二醇500mg，用12.5ml注射用水混懸，再加入y-環(huán)糊精12.8g溶解，2-甲氧基雌二醇和Y-環(huán)糊精的克分子比為1:6，再加注射用水至25ml，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，溶液中2-甲氧基雌二醇的濃度為20g/L，再加注射用水至250ml，得到2mg/ml的2-甲氧基雌二醇溶液，再加入2.25g氯化鈉、12.5g葡萄糖攪拌溶解，經(jīng)0.22pra微孔濾膜過(guò)濾，分裝，在115°C，熱壓滅菌30分鐘，得2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液；根據(jù)中國(guó)藥典2005版規(guī)定進(jìn)行光照穩(wěn)定性試驗(yàn)，以2-甲氧基雌二醇的無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，結(jié)果見(jiàn)表1，得出2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液的光穩(wěn)定性明顯提高；取2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液，用葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后為對(duì)照，用豚鼠進(jìn)行全身主動(dòng)性過(guò)敏反應(yīng)測(cè)定，低劑量組0.5mg/kg、高劑量組2mg/kg,2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液供試品測(cè)定結(jié)果均為陰性，對(duì)照品均為陽(yáng)性反應(yīng)；用紅細(xì)胞懸液測(cè)定其溶血性，2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液供試品在3小時(shí)內(nèi)均未見(jiàn)紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，但有輕微紅細(xì)胞溶血，而對(duì)照品無(wú)紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，但紅細(xì)胞溶血明顯，得出2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液毒性低于對(duì)照品，毒性??；2-甲氧基雌二醇的聚氧乙烯氫化蓖麻油無(wú)水乙醇溶液為對(duì)照，用人肺癌細(xì)胞株A-549進(jìn)行抗腫瘤活性試驗(yàn)，對(duì)照品的半數(shù)抑制濃度IC,5。為14.9pg/ml，2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液供試品半數(shù)抑制濃度ICs。為11.l嗎/ml，得出的抗腫瘤活性?xún)?yōu)于對(duì)照品。由以上所述可知，本發(fā)明主要優(yōu)點(diǎn)是2-甲氧基雌二醇和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的克分子比為l:210，優(yōu)選l:47，可以使2-甲氧基雌二醇在水中溶解度達(dá)到1025g/L，較2-甲氧基雌二醇原料藥水中溶解度提高4萬(wàn)10萬(wàn)倍，2-甲氧基雌二醇注射液能滿足2-甲氧基雌二醇的時(shí)間劑量依賴(lài)性的藥理作用模型；本發(fā)明具有較好的生物相容性，同2-甲氧基雌二醇的有機(jī)溶劑及表面活性劑增溶的注射液相比，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生、溶血活性明顯降低；體外抗腫瘤細(xì)胞活性試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明注射劑也具有好的細(xì)胞抑制活性；本發(fā)明穩(wěn)定性好，這對(duì)提高2-甲氧基雌二醇注射劑的安全性也有重要意義，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益巨大。1權(quán)利要求1、一種含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，2-甲氧基雌二醇注射劑中含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，2-甲氧基雌二醇和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的克分子比為1∶2～10。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇注射劑中含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，2-甲氧基雌二醇和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的克分子比為1:47。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，所說(shuō)的環(huán)糊精衍生物為羥丙基0-環(huán)糊精、羥乙基e-環(huán)糊精、甲基e-環(huán)糊精、葡萄糖基P-環(huán)糊精、麥芽糖基e-環(huán)糊精、磺酸基p-環(huán)糊精中的任何一種。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇注射劑為2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液、2-甲氧基雌二醇凍干粉針、2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針、2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液、2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液、2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇的水溶性注射液是由2-甲氧基雌二醇屮加注射用水混懸，加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，然后加注射用水，加熱回流攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌二醇澄明水溶液，經(jīng)0.22,微孔濾膜過(guò)濾、分裝，熱壓滅菌制成。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇凍干粉針是由2-甲氧基雌二醇中加注射用水混懸，再加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，再加注射用水，加熱回流攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌—醇澄明水溶液，經(jīng)0.22,微孔濾膜過(guò)濾除菌、無(wú)菌分裝、冷凍千燥制成。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇無(wú)菌粉針是由2-甲爭(zhēng)t基雌二醇中加注射用水混懸，加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，再加注射用水，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，得2-甲氧基雌二醇澄明水溶液，經(jīng)0.22,微孔濾膜過(guò)濾除菌，無(wú)菌噴霧干燥、無(wú)菌分裝制成。8、根據(jù)權(quán)利要求4所述的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇的葡萄糖注射液是由2-甲氧基雌二醇中加注射用水混懸，再加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，加注射用水，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，再加注射用水得2-甲氧基雌二醇溶液，再加入葡萄糖攪拌溶解，經(jīng)0.22^m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，熱壓滅菌制成。9、根據(jù)權(quán)利要求4所述的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液是由2-甲氧基雌二醇中加注射用水混懸，再加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，再加注射用水，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，再加注射用水，得2-甲氧基雌二醇溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，經(jīng)0,22，微孔濾膜過(guò)濾，分裝，熱壓滅菌得2-甲氧基雌二醇的氯化鈉注射液。10、根據(jù)權(quán)利要求4所述的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，其特征在于，所說(shuō)的2-甲氧基雌二醇的葡萄糖氯化鈉注射液是由2-甲氧基雌二醇中加注射用水混懸，再加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物溶解，再加注射用水，加熱回流，攪拌至2-甲氧基雌二醇完全溶解，再加注射用水，得2-甲氧基雌二醇溶液，再加入氯化鈉、葡萄糖攪拌溶解，經(jīng)0.22，微孔濾膜過(guò)濾，分裝，熱壓滅菌制成。全文摘要本發(fā)明涉及含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，有效解決2-甲氧基雌二醇難以水溶的問(wèn)題，其解決的技術(shù)方案是，由2-甲氧基雌二醇和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物制成的含環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的抗腫瘤藥2-甲氧基雌二醇注射劑，2-甲氧基雌二醇和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的克分子比1∶2～10，2-甲氧基雌二醇注射劑的最終水溶液中2-甲氧基雌二醇質(zhì)量濃度為0.1mg/ml～25mg/ml，本發(fā)明用水溶性好、生物相容性好的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物和2-甲氧基雌二醇混制，從而有效解決了2-甲氧基雌二醇難以水溶的問(wèn)題，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、溶血活性明顯降低且具有良好的細(xì)胞抑制活性，穩(wěn)定性高，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)創(chuàng)新。文檔編號(hào)A61K9/19GK101502486SQ200910064338公開(kāi)日2009年8月12日申請(qǐng)日期2009年3月6日優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日發(fā)明者偉劉,洋劉,張振中,張正全,胡海英,馬偉峰申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)