專利名稱：：一種海藻酸鹽軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及軟膠囊，尤其涉及徑向尺寸在毫米級(jí)的圓形海藻酸鹽軟膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
：軟膠囊包裝是繼片劑、硬膠囊、丸劑、口服液等劑型后發(fā)展起來的一種新型的藥物劑型。軟膠囊能將油或油狀與粉狀功能性物質(zhì)的混懸液定量壓注并包封于膠膜內(nèi)，形成大小、形狀各異的密封膠囊，具有優(yōu)良的隔離光、氧功能和良好的視覺效果。因其具有掩蓋不良?xì)馕丁⒈３钟托晕镔|(zhì)穩(wěn)定、使用方便、攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)而廣受消費(fèi)者歡迎。目前徑向尺寸在毫米級(jí)的圓形軟膠囊絕大部分是使用明膠作為包裹壁材，通過滴制或者壓制工藝生產(chǎn)而制得，例如魚肝油丸、維E丸等。上述明膠軟膠囊具有機(jī)械強(qiáng)度好、可以直接口服以及口服舒適度好等優(yōu)點(diǎn)，但其具有以下缺點(diǎn)1.明膠為動(dòng)物提取物，不方便具有禁忌的消費(fèi)者(如穆斯林民族或者素食主義者)使用，此外，動(dòng)物性傳染病的發(fā)生也提高了使用動(dòng)物性材料的危險(xiǎn)性。2.明膠軟膠囊的保存條件要求比較高，一旦保存溫度、濕度等條件超出范圍，明膠即發(fā)生溶化、老化等質(zhì)量問題。3.制備明膠軟膠囊需要比較復(fù)雜的設(shè)備或者模具，產(chǎn)量難以大幅度提高。海藻酸是從褐藻中提取的一種多糖類化合物，是甘露糖醛酸和古羅糖酸兩種單糖以不同比例組成形成的共聚物，海藻酸不溶于水，但海藻酸的一價(jià)鹽如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨等溶于水，因海藻酸一價(jià)鹽具有很好的生物相容性，并可與多價(jià)金屬離子發(fā)生不可逆性凝膠反應(yīng)，可制成以海藻酸鹽為壁材，油性液態(tài)物質(zhì)(或者含有粉末)為囊材的海藻酸鹽軟膠囊，其可很好的改善明膠軟膠囊的缺點(diǎn)，可廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域?，F(xiàn)有技術(shù)中用海藻酸鹽作為包裹壁材，通過與多價(jià)金屬離子發(fā)生離子交聯(lián)反應(yīng)成型，生成包裹固體或者液體的膠囊包裝形式有報(bào)道，并且，由于海4藻酸鹽凝膠具有在酸性條件下不溶解、不溶脹，而在弱堿性條件下緩慢溶解的特點(diǎn)，海藻酸鹽軟膠囊可以作為腸溶性控制釋放的藥物劑型。但現(xiàn)有關(guān)于海藻酸鹽凝膠包裹油性液體的膠囊的制備方法，一般只能制成膠囊徑向尺寸在微米甚至納米級(jí)別的微膠囊，這些微膠囊一般不直接用于口服，且含油量低，對(duì)機(jī)械性能和穩(wěn)定性要求不高?，F(xiàn)有技術(shù)中，有一種制備徑向尺寸在毫米級(jí)的圓形海藻酸鹽軟膠囊的方法是采用同軸雙層滴液器滴制成型，滴液器的滴頭外層的原料是海藻酸鈉溶液，內(nèi)層的原料是油溶液，在壓力或者重力的作用下，外層海藻酸鈉溶液和內(nèi)層油溶液以不同速度從同軸雙層滴頭裝置流出，在空中形成海藻酸鈉溶液包裹油溶液的形式，最終外層的海藻酸鈉溶液在鈣離子溶液中發(fā)生反應(yīng)，形成水不溶性的海藻酸鈣凝膠而固化成為軟膠囊。有公司專門利用這種原理而研發(fā)出專用的生產(chǎn)設(shè)備。但這種方法最大的缺點(diǎn)是由于內(nèi)外層溶液(油相水相)的比重差，很難保證在空中形成的海藻酸鈉溶液包裹油溶液的液滴及由其制作成的軟膠囊中的油滴不偏心，而且隨著內(nèi)含的油相比例增加，會(huì)使偏心情況更加嚴(yán)重，所得海藻酸鹽軟膠囊機(jī)械強(qiáng)度較低，重物壓破法測(cè)試的破碎壓力小于0.5公斤，在生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸過程中會(huì)很容易發(fā)生破裂，不適用于海藻酸鹽軟膠囊的實(shí)際生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供另一種徑向尺寸在毫米級(jí)的圓形海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，該方法制得的軟膠囊可以直接口服，軟膠囊中的油滴不偏心，軟膠囊牢固性好，含油量高，而且方法操作以及所用設(shè)備簡(jiǎn)單，制作成本低。在內(nèi)部油性液態(tài)物相同的情況下，可以用本方法制得直接口服的軟膠囊來取代直接口服的明膠軟膠囊。本發(fā)明的技術(shù)方案如下-一種海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，采用乳化/去乳化以及乳液滴制的方式，將含有多價(jià)金屬離子的高油水比的水包油乳化液滴入海藻酸一價(jià)可溶性鹽溶液中，含有多價(jià)金屬離子的水包油乳化液液滴的外圍在所述海藻酸一價(jià)鹽溶液中形成海藻酸鹽凝膠包裹層，成為海藻酸鹽軟膠囊雛形，再經(jīng)過干燥脫水步驟，使得所述包裹層內(nèi)部的水包油乳化液發(fā)生去乳化作用，最終得到內(nèi)部為油性液態(tài)物、外部為海藻酸鹽凝膠包裹層的海藻酸鹽軟膠囊。進(jìn)一步的技術(shù)方案在于所述多價(jià)金屬離子是能與海藻酸一價(jià)鹽反應(yīng)而形成不溶性凝膠的金屬離子，包括但不限于Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2+、Fe3+、八13+中的一種或者多種；所述海藻酸一價(jià)鹽包括但不限于海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨等水溶性海藻酸鹽；所述海藻酸鹽凝膠包裹層占海藻酸鹽軟膠囊的總重量小于20%;以及對(duì)上述技術(shù)方案中工藝步驟的進(jìn)一步限定(1)水包油乳化液的制備將油性液態(tài)物質(zhì)于攪拌狀態(tài)下乳化在含有多價(jià)金屬離子的水溶液中，形成含有多價(jià)金屬離子的高油水比的水包油乳化液，所述多價(jià)金屬離子水溶液的濃度(質(zhì)量體積)為0.5%10%，所述高油水比是指油性液態(tài)物質(zhì)與多價(jià)金屬離子水溶液的體積比為1.02.0，油性液態(tài)物質(zhì)可以是具有活性功能的藥物或者香料等溶解在油性溶劑中形成的溶液，也可以是單獨(dú)的油性藥物或者香料，所述油性液態(tài)物質(zhì)中也可以混入粉末；(2)雛形海藻酸鹽軟膠囊的滴制將(1)步驟形成的水包油乳化液滴入攪拌狀態(tài)下的海藻酸一價(jià)鹽水溶液中，進(jìn)行凝膠化反應(yīng)230分鐘，成為雛形海藻酸鹽軟膠囊，所述海藻酸一價(jià)鹽水溶液的粘度不高于500mPas，根據(jù)使用的海藻酸鹽分子量不同，其濃度(質(zhì)量體積)為0.2%3%。(3)雛形海藻酸鹽軟膠囊的脫水去乳化將雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集，用水洗去表面多余的海藻酸鹽，然后在室溫下通風(fēng)晾干，或者在不高于6(TC溫度下加熱干燥，得到海藻酸鹽軟膠囊成品。其中，在步驟(1)所述多價(jià)金屬離子的水溶液中可以添加表面活性劑和/或助表面活性劑來提高所形成乳化液的穩(wěn)定性；所述添加的表面活性劑為高HLB無毒表面活性劑，包括但不限于吐溫系列，添加濃度(質(zhì)量體積)為0.16%;所述添加的助表面活性劑為耐鹽性并具有乳化穩(wěn)定功能的親水性高分子化合物，包括但不限于黃原膠、改性淀粉、瓊脂、卡拉膠、瓜爾膠、聚葡萄糖，添加濃度(質(zhì)量體積)為0.11%;上述高HLB的表面活性劑以及親水性高分子化合物均具有較高的吸水能力，這樣也使得軟膠囊在干燥后仍然能保存微量的水分含量以防止海藻酸鹽凝膠過度干燥而變脆，在步驟(3)去乳化完成后，高HLB的表面活性劑和親水性高分子化合物均沉積于海藻酸鹽凝膠膜內(nèi)表面，也可提高凝膠膜的機(jī)械強(qiáng)度和致密性。此外，步驟(2)所述海藻酸一價(jià)鹽水溶液中可以通過添加表面活性劑來降低溶液表面的張力以利于乳液滴制，所述表面活性劑包括但不限于吐溫系列，添加濃度(質(zhì)量體積)不高于0.5%;步驟(3)所述的雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集并水洗后，可以再在濃度(質(zhì)量體積)為10%30%的多價(jià)金屬離子水溶液中進(jìn)一步固化雛形海藻酸鹽軟膠囊表面不少于10分鐘，以提高海藻酸鹽凝膠膜的離子交聯(lián)度，從而進(jìn)一步提高軟膠囊的穩(wěn)定性；以及步驟(3)所述的雛形海藻酸鹽軟膠囊在通風(fēng)晾干后，如果軟膠囊殘留水分較高，內(nèi)含的乳滴去乳化不徹底，可以再在脫水劑中脫水0.52小時(shí)，晾干脫水劑后得到海藻酸鹽軟膠囊成品，其中脫水劑包括但不限于無水乙醇、無水丙酮。。本發(fā)明與上述采用同軸雙層滴頭裝置的現(xiàn)有技術(shù)制備海藻酸鹽軟膠囊的方法相比，技術(shù)效果在于1、制得的軟膠囊中的油滴不偏心，這是因?yàn)楸景l(fā)明生成海藻酸鹽軟膠囊的方法與上述現(xiàn)有技術(shù)不同，本發(fā)明采用乳化/去乳化以及乳液滴制的方式，先將油性液態(tài)物質(zhì)乳化在含有多價(jià)金屬離子的水溶液中，再將該水包油乳化液滴入較低粘度的海藻酸一價(jià)可溶性鹽溶液中，所述乳滴內(nèi)含有的多價(jià)金屬離子迅速擴(kuò)散出來，在乳滴周圍與海藻酸一價(jià)鹽發(fā)生凝膠化反應(yīng)形成海藻酸鹽凝膠包裹層；再經(jīng)過干燥脫水步驟，使得所述包裹層內(nèi)部的水包油乳化液發(fā)生去乳化作用，最終得到內(nèi)部為油性液態(tài)物、外部為海藻酸鹽凝膠包裹層的海藻酸鹽軟膠囊。本發(fā)明的上述過程避免了同軸雙層滴頭裝置在空中形成的海藻酸鈉溶液包裹油溶液液滴存在的內(nèi)外層溶液(油相水相)比重差導(dǎo)致的油滴偏心弊病，本發(fā)明中多價(jià)金屬離子的擴(kuò)散和凝膠化反應(yīng)速度與重力、乳滴浮力等無關(guān)，因此能在乳滴表面形成均勻的海藻酸鹽凝膠包裹層，其中的油滴不偏心；2、步驟(1)中制備了高油水比的水包油乳液，軟膠囊在步驟(3)干燥脫水后縮水幅度較小，得到的軟膠囊表面光滑、圓整度好。3、由于形成的軟膠囊中的油滴不偏心，加上均勻而適當(dāng)?shù)哪z包裹層壁厚以及軟膠囊表面光滑、圓整度好，使得形成的軟膠囊牢固性好，破碎壓力大于0.5公斤，可確保在生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸過程中不發(fā)生破裂；4、步驟(2)所述雛形海藻酸鹽軟膠囊的滴制過程中，多價(jià)金屬離子從乳液中擴(kuò)散出來在乳滴周圍形成凝膠包裹層，可以通過調(diào)整海藻酸一價(jià)鹽的濃度、凝膠化時(shí)間等來控制凝膠包裹層的形成，使得凝膠包裹層的形成及厚7度可控制，可以形成徑向尺寸在毫米級(jí)的直接口服的圓形海藻酸鹽軟膠囊，并控制海藻酸鹽凝膠包裹層占海藻酸鹽軟膠囊的總重量比小于20%;在內(nèi)部油性液態(tài)物相同的情況下，可以用本方法制得直接口服的軟膠囊來取代直接口服的明膠軟膠囊，以克服明膠軟膠囊的所述缺點(diǎn)。5、在步驟(3)中，絕大部分水分通過晾干、加熱干燥或者脫水劑干燥從海藻酸鹽軟膠囊中除去，剩余的海藻酸鹽凝膠膜含水量比較低，因此得到的海藻酸鹽軟膠囊含油量高。6、工藝操作簡(jiǎn)單、無需復(fù)雜設(shè)備、成本低、產(chǎn)量容易大幅度提高。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的步驟包括乳化液的制備、軟膠囊滴制以及軟膠囊的干燥脫水。(1)乳化液的制備將油性液態(tài)物質(zhì)于攪拌(速度8001000轉(zhuǎn)/分)狀態(tài)下滴入及乳化在含有多價(jià)金屬離子的水溶液中，形成高油水比水包油乳化液。其中多價(jià)金屬離子是與海藻酸一價(jià)鹽反應(yīng)而形成不溶性凝膠的金屬離子；多價(jià)金屬離子水溶液的濃度(質(zhì)量體積)為0.5%10%，濃度過低使得海藻酸鹽凝膠化不夠，濃度過高形成浪費(fèi)，并使得形成的乳液穩(wěn)定性過低；上述乳化液的制備過程中，由于乳化液滴制的軟膠囊在后面的去乳化過程中，其中的乳滴會(huì)脫水而縮小，所以應(yīng)提高乳液油相的體積比，以降低后續(xù)處理的成本和降低乳滴縮水的程度，油水比(油相體積與多價(jià)金屬離子水溶液相體積比)應(yīng)在1.0以上，但如果油水比超過2.5，水包油乳液會(huì)破乳或轉(zhuǎn)化成油包水溶液，破乳液或油包水液在滴入海藻酸一價(jià)可溶性鹽溶液中時(shí)，多價(jià)金屬離子的擴(kuò)散并與海藻酸鹽凝膠化過程會(huì)變的毫無規(guī)律且滴制困難，無法形成海藻酸鹽凝膠均一的包裹層，大量油相外泄無法形成海藻酸鹽軟膠囊。所以油性液態(tài)物質(zhì)與多價(jià)金屬離子水溶液的體積比以1.02.0為最佳范圍；上述油性液態(tài)物質(zhì)可以是具有活性功能的藥物或者香料等溶解在油性溶劑中形成的溶液，也可以是單獨(dú)的油性藥物或者香料，所述油性液態(tài)物質(zhì)中也可以混入粉末。為形成高油水比的水包油乳液，可采用在劇烈攪拌下(8001000轉(zhuǎn)/分)油相緩慢滴入到含有多價(jià)金屬離子水溶液的方式來制備，也可以在專用乳化器中完成乳化液的制備，并在所述多價(jià)金屬離子的水溶液中添加表面活性劑和/或助表面活性劑來提高所形成乳化液的穩(wěn)定性，所述表面活性劑為高HLB(親水親油平衡值)無毒表面活性劑，優(yōu)先使用可食用非離子表面活性劑，包括但不限于吐溫系列，例如添加高HLB非離子型表面活性劑吐溫80、吐溫60等，添加濃度(質(zhì)量體積)為0.16%，添加的助表面活性劑為耐鹽性并具有乳化穩(wěn)定功能的親水性高分子化合物，包括但不限于黃原膠、改性淀粉、瓊脂、卡拉膠、瓜爾膠、聚葡萄糖等，添加濃度(質(zhì)量體積)為0.11%。含有多價(jià)金屬離子的高油水比水包油乳液是熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，生產(chǎn)過程中需要現(xiàn)用現(xiàn)配。(2)雛形海藻酸鹽軟膠囊的滴制將(1)步驟形成的水包油乳化液脫去氣泡后，滴入攪拌(速度400600轉(zhuǎn)/分)狀態(tài)下的海藻酸一價(jià)鹽水溶液中，進(jìn)行凝膠化反應(yīng)230分鐘，成為雛形海藻酸鹽軟膠囊。海藻酸鹽軟膠囊最終成品的機(jī)械性能與滴制時(shí)海藻酸一價(jià)鹽溶液的濃度、平均分子量以及凝膠化時(shí)間有關(guān)，高濃度的海藻酸一價(jià)鹽溶液制得高強(qiáng)度的軟膠囊，但高濃度的海藻酸一價(jià)鹽溶液因粘度高，而高油水比乳液密度比水小(特別是所用的油是液體石蠟等比重低的油相)，而使得乳液液滴下落到海藻酸一價(jià)鹽溶液液面后不容易完全浸沒入溶液內(nèi)。海藻酸一價(jià)鹽溶液粘度越高，乳液滴制越困難，一般情況下，海藻酸一價(jià)鹽的水溶液的粘度不高于500mPas，根據(jù)使用的海藻酸一價(jià)鹽分子量不同，其濃度(質(zhì)量體積)為0.2%3%，例如高分子量海藻酸鹽適合采用低濃度，而低分子量海藻酸鹽采用較高濃度，如此使得海藻酸一價(jià)鹽溶液有合適的粘度，以使高油水比乳液滴制時(shí)，液滴易于完全浸沒入海藻酸一價(jià)鹽溶液內(nèi)，充分地進(jìn)行凝膠化反應(yīng)。適當(dāng)加快攪拌海藻酸一價(jià)鹽水溶液的速度可防止滴入的高油水比乳液滴在溶液內(nèi)粘連，并可使高油水比乳液滴入且完全浸沒入溶液內(nèi)的過程更順利，充分地進(jìn)行凝膠化反應(yīng)；此外，在海藻酸一價(jià)鹽水溶液中可添加少量表面活性劑，使得乳液滴制更容易，例如，在海藻酸一價(jià)鹽溶液中加入非離子型表面活性劑，添加濃度(質(zhì)量體積)不高于0.5%的吐溫系列表面活性劑，以降低海藻酸一價(jià)鹽溶液的表面張力；上述海藻酸一價(jià)鹽包括但不限于海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨等水溶性海藻酸鹽。含多價(jià)金屬離子的乳液滴入海藻酸一價(jià)鹽溶液中，乳液液滴表面迅速形成一層海藻酸多價(jià)金屬離子膜，其為雛形軟膠囊的海藻酸鹽凝膠包裹層，液滴在海藻酸一價(jià)鹽溶液中反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，包裹層會(huì)越厚，得到的海藻酸鹽軟膠囊機(jī)械性能也越好。在攪拌下，包裹層增加到一定程度后其增長(zhǎng)速度就會(huì)變慢，原因是最初形成的包裹層會(huì)成為乳液中多價(jià)金屬離子進(jìn)一步往外擴(kuò)散的屏障。如果凝膠化時(shí)間過長(zhǎng)包裹層的會(huì)導(dǎo)致過度增厚，甚至使整個(gè)海藻酸一價(jià)鹽溶液完全凝膠化。一般控制凝膠化反應(yīng)時(shí)間在230分鐘，目測(cè)乳滴周圍形成一層厚度不超過約lmm的濕態(tài)凝膠包裹層即可。(3)雛形海藻酸鹽軟膠囊的脫水去乳化使雛形海藻酸鹽軟膠囊在干燥脫水過程中除去水分并去乳化，其目的是硬化軟膠囊壁并使囊芯乳滴油水分離。將雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集，用水洗去表面多余的海藻酸鹽，然后將所得雛形軟膠囊在室溫下通風(fēng)晾干，或者在不高于60'C溫度下加熱干燥，形成海藻酸鹽軟膠囊成品。少數(shù)軟膠囊成品，如步驟(1)中使用了較高濃度表面活性劑/助表面活性劑，或步驟(2)中使用較高分子量的海藻酸鹽，因?yàn)楹^多保水能力強(qiáng)的成分不容易充分干燥，表面仍然較軟，內(nèi)容物去乳化不徹底，可在步驟(3)通風(fēng)晾干或加熱干燥后，再在無水乙醇或者無水丙酮等脫水劑中脫水0.52小時(shí)，再晾干乙醇或丙酮即可得到進(jìn)一步脫水去乳化的海藻酸鹽軟膠囊成品。在上述干燥脫水過程中，乳液在晾干和乙醇脫水過程中發(fā)生去乳化，大部分水分在晾干和脫水過程中被除去，乳滴逐漸轉(zhuǎn)化為油滴。干燥過程中應(yīng)盡量保持濕軟膠囊每個(gè)方位脫水速度基本一致，避免濕軟膠囊堆積，以防因干燥速度不同造成軟膠囊變形，優(yōu)選采用帶有翻動(dòng)裝置的干燥設(shè)備。雛形軟膠囊由于是從內(nèi)表面開始進(jìn)行的離子固化，外表面的海藻酸鹽交聯(lián)度不高，可以將步驟(3)收集的雛形海藻酸鹽軟膠囊再在濃度(質(zhì)量體積)為10%30%的多價(jià)金屬離子水溶液中進(jìn)一步固化軟膠囊表面不少于10分鐘。采用上述高濃度的多價(jià)金屬離子的目的是用過量的多價(jià)金屬離子使海藻酸鹽分子凝膠化完全，提高交聯(lián)度，進(jìn)一步提高軟膠囊濕熱穩(wěn)定性。上述乳化、滴制以及干燥脫水采用常規(guī)裝置或設(shè)備，其中滴制裝置中采用的滴頭直徑為lmm，液體靠自重滴落。如無特別提示，操作步驟、粘度數(shù)據(jù)的測(cè)量等均為室溫條件下進(jìn)行。步驟(1)或(3)所述多價(jià)金屬離子包括但不限于Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2+、Fe3+、A產(chǎn)中的一種或者多種，最佳為Ca2+。實(shí)施例1(1)、乳化液制備將1000mg氯化鈣、300mg黃原膠、500mg吐溫80溶解于50ml水；將100ml大豆油(溶有25g薄荷醇)緩慢滴入上述氯化鈣混合水溶液中并劇烈磁力攪拌UOOO轉(zhuǎn)/分)，得到白色水包油乳化液；(2)、雛形海藻酸鹽軟膠囊的滴制將30g海藻酸鈉(低分子量)、lg吐溫80溶解于1000ml水，制得粘度為400mPas的混合水溶液；將(1)步驟得到的乳化液靜置4小時(shí)脫去氣泡，滴入攪拌(600轉(zhuǎn)/分)狀態(tài)下的所制得海藻酸鈉混合水溶液中，滴入結(jié)束后再攪拌30分鐘，攪拌中進(jìn)行凝膠化反應(yīng)，形成包裹乳液液滴的雛形海藻酸鹽軟膠囊；(3)、雛形海藻酸鹽軟膠囊的脫水去乳化過濾收集上述軟膠囊，用水洗去軟膠囊表面多余的海藻酸鈉，再浸泡入濃度(質(zhì)量體積)為30%的氯化鈣水溶液中進(jìn)一步固化IO小時(shí)，得到的軟膠囊在室溫下晾干72小時(shí)，浸泡入無水乙醇中脫水2小時(shí)，晾干乙醇后得到海藻酸f丐軟膠囊成品。上述各物質(zhì)量對(duì)應(yīng)的濃度值或比值以及工藝參數(shù)值列于表1。所得海藻酸鈣軟膠囊成品目測(cè)其外觀，用千分尺測(cè)量其直徑，采用重物壓碎軟膠囊，稱量重物的重量得到其破碎壓力，破碎后測(cè)量軟膠囊囊皮與油狀液體占軟膠囊總重量的比例，用千分尺測(cè)量軟膠囊囊皮的厚度，測(cè)試其高溫高濕穩(wěn)定性(80%相對(duì)濕度下4(TC存放3個(gè)月后目測(cè)外觀是否有變化)，其結(jié)果列于表2。實(shí)施例2除在步驟(2)中使用海藻酸鈉為超低分子量的海藻酸鈉，使用量為30g之外(得到粘度為350mPas的混合水溶液)，其余均與實(shí)施例1相同。所得海藻酸鈣軟膠囊測(cè)試結(jié)果見表2。實(shí)施例3除在步驟(2)中使用海藻酸鈉為超低分子量的海藻酸鈉(20g)和中等分子量海藻酸鈉(5g)混合之外(得到粘度為400mPa's的混合水溶液)，其余均與實(shí)施例1相同。所得海藻酸鈣軟膠囊測(cè)試結(jié)果見表2。實(shí)施例4除在步驟(1)中使用500mg氯化鈣，500mg黃原膠，50mg吐溫80之外，其余均與實(shí)施例l相同。所得海藻酸鈣軟膠囊測(cè)試結(jié)果見表2。實(shí)施例5除在步驟(O中使用2000mg氯化鈣，50mg黃原膠之外，其余均與實(shí)施例1相同。所得海藻酸鈣軟膠囊測(cè)試結(jié)果見表2。實(shí)施例6除在步驟(1)中使用4000mg氯化鈣，400mg黃原膠之外，其余均與實(shí)施例l相同。所得海藻酸鈣軟膠囊測(cè)試結(jié)果見表2。實(shí)施例7(1)、乳化液制備將250mg氯化鐵、300mg黃原膠、1500mg吐溫60溶解于50ml水；將50ml魚肝油緩慢滴入上述氯化鐵混合水溶液中并劇烈磁力攪拌(900轉(zhuǎn)/分)，得到水包油乳化液；(2)、雛形海藻酸鹽軟膠囊的滴制將2g海藻酸鉀(高分子量)溶解于1000ml水，制得粘度為100mPa.s的水溶液；將(1)步驟得到的乳化液靜置4小時(shí)脫去氣泡，滴入攪拌(500轉(zhuǎn)/分鐘)狀態(tài)下的所制得海藻酸鉀混合水溶液中，滴入結(jié)束后再攪拌2分鐘，攪拌中進(jìn)行凝膠化反應(yīng)，形成包裹乳液液滴的軟膠囊；(3)、雛形海藻酸鹽軟膠囊的脫水去乳化過濾收集上述軟膠囊，用水洗去軟膠囊表面多余的海藻酸鹽，再浸泡入濃度(質(zhì)量體積)為10%的氯化鐵水溶液中進(jìn)一步固化IO分鐘，得到的軟膠囊在50。C下干燥6小時(shí)，得到海藻酸鐵軟膠囊成品。所得海藻酸鐵軟膠囊測(cè)試結(jié)果見表2。實(shí)施例8(1)、乳化液制備將5g氯化鋇、3g吐溫80溶解于50ml水；將75ml精制花生油(溶有15g維生素E)緩慢滴入上述氯化鋇混合水溶液中并劇烈磁力攪拌(800轉(zhuǎn)/分)，得到白色水包油乳化液；(2)、雛形海藻酸鹽軟膠囊的滴制將15g海藻酸銨(中等分子量)、5g吐溫80溶解于1000ml水，制得粘度為500mPas的混合水溶液；將(1)步驟得到的乳化液水泵減壓脫泡30分鐘，滴入攪拌(400轉(zhuǎn)/分鐘)狀態(tài)下的所制得海藻酸銨混合水溶液中，滴入結(jié)束后再攪拌8分鐘，攪拌中進(jìn)行凝膠化反應(yīng)，形成包裹乳液液滴的軟膠囊；(3)、雛形海藻酸鹽軟膠囊的脫水去乳化過濾收集上述軟膠囊，用水洗去軟膠囊表面多余的海藻酸銨，得到的軟膠囊在室溫下晾干IO小時(shí)，浸泡入無水乙醇中脫水0.5小時(shí)，晾干乙醇后得到海藻酸鋇軟膠囊成品。12所得海藻酸鋇軟膠囊測(cè)試結(jié)果見表2。對(duì)比實(shí)施例1除在步驟(1)中使用40ml大豆油(溶有10g薄荷醇)之外，其余均與實(shí)施例l相同。所得海藻酸鈣軟膠囊表面有皺褶，圓整度差，呈不規(guī)則多面體形狀，單個(gè)軟膠囊之間差異明顯，為不合格軟膠囊。對(duì)比實(shí)施例1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明含有氯化鈣的低油水比水包油乳化液滴入中粘度或者低粘度規(guī)格的海藻酸鈉溶液中，所得海藻酸鈣軟膠囊的性能遠(yuǎn)不如含有氯化鈣的高油水比水包油乳化液滴入同樣規(guī)格海藻酸鈉溶液中所得海藻酸鈣軟膠囊的光滑度和圓整度。對(duì)比實(shí)施例2采用現(xiàn)有技術(shù)中的同軸雙層滴液器滴制海藻酸鈣軟膠囊，其中外層滴頭直徑lmm，內(nèi)層滴頭直徑0.4mm;外層滴頭與配制好的含濃度(質(zhì)量體積)3%海藻酸鈉(低粘度規(guī)格)以及粘度為150mPa*s的混合水溶液儲(chǔ)料罐相連，其中海藻酸鈉混合水溶液的配制方法與實(shí)施例1的步驟(2)相同；內(nèi)層滴頭與大豆油(大豆油溶有薄荷醇的比例與實(shí)施例1步驟(1)相同)儲(chǔ)料罐相連，外層海藻酸鈉溶液靠自重流出，內(nèi)層大豆油用2個(gè)大氣壓的壓力流出；雙層滴液器形成的液滴滴入2%氯化鈣的混合水溶液中，其中氯化鈣混合水溶液的配制方法與實(shí)施例1步驟(1)相同，凝膠化反應(yīng)時(shí)間30分鐘，得到的雛形軟膠囊在濃度(質(zhì)量體積)30%氯化鈣水溶液中繼續(xù)固化IO小時(shí)，然后在室溫晾干72小時(shí)。用以上方法操作時(shí)，雙層滴液器形成的液滴在滴入氯化鈣水溶液中就有少量的雛形海藻酸鹽軟膠囊發(fā)生破裂。晾干后的成品軟膠囊的直徑為1.2mm。目測(cè)最終所得成品軟膠囊外觀不圓整，偏心嚴(yán)重。采用實(shí)施例l相同方法測(cè)試最終的成品海藻酸鈣軟膠囊的破碎壓力為0.3公斤，機(jī)械強(qiáng)度遠(yuǎn)低于實(shí)施例1至8所得海藻酸鹽軟膠囊。對(duì)比實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在原料(海藻酸鈉混合水溶液、大豆油以及氯化鈣的混合水溶液)及工藝條件相同或相近的情況下，采用本發(fā)明方法所得海藻酸鈣軟膠囊的性能遠(yuǎn)優(yōu)于采用同軸雙層滴液器滴制的海藻酸鈣軟膠囊的性能。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>脫水去乳化多價(jià)離子液濃度30303030303010-10~303030再固化時(shí)間10h10h10h10h10h10h10分-》10分10h10h晾干時(shí)間(h)727272727272-10晾干為止7272或干燥溫度時(shí)間('c/h)50/6《60°C烘干為止乙醇脫水(h)222222-0.50.5~22-表2各實(shí)施例結(jié)果數(shù)據(jù)\實(shí)\施工藝\例乙參\數(shù)\1234678對(duì)比例1對(duì)比例2合格標(biāo)準(zhǔn)破碎壓力(kg)1.50.91.2l.i1.21.00.81.0一0.3》0.5油量占比(％)8788838584858980一一》80囊皮占比(％)1312171516151120一—《20囊皮厚度()0.20.20.20.20.20.20.10.10.2一—徑向尺寸()3.73.63.43.73.53.73.53.6一——圓整度好好好好好好好好差較差好表面平整度好好好好好好好好差好好膠囊間均一性好好好好好好好好一般不好好油滴是否偏心否否否否否否否否否是否高溫高濕穩(wěn)定好好好好好好好好好好好性綜合評(píng)價(jià)合格合格合格合格合格合格合格合格不合格不合格注表2中囊皮厚度值為干態(tài)囊皮的厚度。1權(quán)利要求1、一種海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，采用乳化/去乳化以及乳液滴制的方式，將含有多價(jià)金屬離子的高油水比的水包油乳化液滴入海藻酸一價(jià)可溶性鹽溶液中，含有多價(jià)金屬離子的水包油乳化液液滴的外圍在所述海藻酸一價(jià)鹽溶液中形成海藻酸鹽凝膠包裹層，成為海藻酸鹽軟膠囊雛形，再經(jīng)過干燥脫水步驟，使得所述包裹層內(nèi)部的水包油乳化液發(fā)生去乳化作用，最終得到內(nèi)部為油性液態(tài)物、外部為海藻酸鹽凝膠包裹層的海藻酸鹽軟膠囊。2、按權(quán)利要求1所述海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于所述多價(jià)金屬離子是能與海藻酸一價(jià)鹽反應(yīng)而形成不溶性凝膠的金屬離子，包括但不限于&2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2+、Fe3+、A產(chǎn)中的一種或者多種。3、按權(quán)利要求1所述海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于所述海藻酸一價(jià)鹽包括但不限于海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸銨等水溶性海藻酸鹽。4、按權(quán)利要求1所述海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于所述海藻酸鹽凝膠包裹層占海藻酸鹽軟膠囊的總重量小于20°/。。5、按權(quán)利要求1所述海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于對(duì)其中所述步驟的進(jìn)一步限定(1)水包油乳化液的制備將油性液態(tài)物質(zhì)于攪拌狀態(tài)下乳化在含有多價(jià)金屬離子的水溶液中，形成含有多價(jià)金屬離子的高油水比的水包油乳化液，其中攪拌速度為8001000轉(zhuǎn)/分，所述多價(jià)金屬離子水溶液的濃度(質(zhì)量體積)為0.5%10%，所述高油水比是指油性液態(tài)物質(zhì)與多價(jià)金屬離子水溶液的體積比為2.0，油性液態(tài)物質(zhì)可以是具有活性功能的藥物或者香料等溶解在油性溶劑中形成的溶液，也可以是單獨(dú)的油性藥物或者香料，所述油性液態(tài)物質(zhì)中也可以混入粉末；(2)雛形海藻酸鹽軟膠囊的滴制將(1)步驟形成的水包油乳化液滴入攪拌狀態(tài)下的海藻酸一價(jià)鹽水溶液中，進(jìn)行凝膠化反應(yīng)230分鐘，成為雛形海藻酸鹽軟膠囊，其中攪拌速度為400600轉(zhuǎn)/分，所述海藻酸一價(jià)鹽水溶液的粘度不高于500mPa"，根據(jù)使用的海藻酸一價(jià)鹽分子量不同，其濃度(質(zhì)量體積)2%3%。(3)雛形海藻酸鹽軟膠囊的脫水去乳化將雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集，用水洗去表面多余的海藻酸鹽，然后在室溫下通風(fēng)晾干，或者在不高于6(TC溫度下加熱干燥，得到海藻酸鹽軟膠囊成品。6、按權(quán)利要求5所述海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于在步驟(1)所述多價(jià)金屬離子的水溶液中添加表面活性劑和/或助表面活性劑來提高所形成乳化液的穩(wěn)定性。7、按權(quán)利要求6所述海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于在步驟(l)所述多價(jià)金屬離子的水溶液中添加的表面活性劑為高HLB無毒表面活性劑，包括但不限于吐溫系列，添加濃度(質(zhì)量體積)為0.16%，添加的助表面活性劑為耐鹽性并具有乳化穩(wěn)定功能的親水性高分子化合物，包括但不限于黃原膠、改性淀粉、瓊脂、卡拉膠、瓜爾膠、聚葡萄糖，添加濃度(質(zhì)量體積)為0.11%。8、按權(quán)利要求5所述海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于在步驟(2)所述海藻酸一價(jià)鹽水溶液中可以通過添加表面活性劑來降低溶液表面的張力以利于乳液滴制，所述表面活性劑包括但不限于吐溫系列，添加濃度(質(zhì)量體積)不高于0.5%。9、按權(quán)利要求5所述海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的雛形海藻酸鹽軟膠囊過濾收集并水洗后，可以再在濃度(質(zhì)量體積)為10%30%的多價(jià)金屬離子水溶液中進(jìn)一步固化雛形海藻酸鹽軟膠囊表面不少于IO分鐘，以提高海藻酸鹽凝膠膜的離子交聯(lián)度，從而進(jìn)一步提高軟膠囊的穩(wěn)定性。10、按權(quán)利要求5所述海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的雛形海藻酸鹽軟膠囊在通風(fēng)晾干后，可以再在脫水劑中脫水0.52小時(shí)，晾干脫水劑后得到海藻酸鹽軟膠囊成品，其中脫水劑包括但不限于無水乙醇、無水丙酮。全文摘要本發(fā)明涉及一種海藻酸鹽軟膠囊的制備方法，其采用乳化/去乳化以及乳液滴制的方式，將含有多價(jià)金屬離子的高油水比的水包油乳液滴入海藻酸一價(jià)可溶性鹽溶液中，多價(jià)金屬離子與海藻酸一價(jià)鹽反應(yīng)形成不溶性海藻酸鹽凝膠，得到外層包裹有海藻酸鹽凝膠的軟膠囊雛形，然后經(jīng)過干燥脫水步驟，使得軟膠囊內(nèi)部的乳液發(fā)生去乳化作用，最終得到內(nèi)部為油性液態(tài)物質(zhì)、外部為海藻酸鹽凝膠包裹層的圓形軟膠囊，圓形軟膠囊的徑向尺寸在毫米級(jí)，可以直接口服。本方法所得到的軟膠囊機(jī)械性能好、外觀均勻圓整、油滴不偏心，含油量高，本方法制備簡(jiǎn)單、成本低。在內(nèi)部油性液態(tài)物相同的情況下，可以用本方法制得直接口服的軟膠囊來取代直接口服的明膠軟膠囊。文檔編號(hào)A61K9/48GK101564667SQ200910027900公開日2009年10月28日申請(qǐng)日期2009年5月19日優(yōu)先權(quán)日2009年5月19日發(fā)明者張文輝申請(qǐng)人:無錫福爾順科技有限公司