專利名稱：姜黃素納米脂質(zhì)注射液、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種新的納米脂質(zhì)注射液、 其制備方法及用途，更具體地，本發(fā)明涉及一種姜黃素納米脂質(zhì)注射液及 其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
肝細(xì)胞癌(hepatocell carcinoma, HCC;簡稱肝癌)是世界上最常見， 惡性程度最高的腫瘤之一，位居全球惡性肺瘤死因的第3位、發(fā)病率的第5 位，在我國更是已經(jīng)成為惡性腫瘤第2位的殺手。經(jīng)醫(yī)學(xué)工作者幾十年的不 懈努力，肝癌臨床研究取得了許多重大進(jìn)展，部分肝癌病人因早期發(fā)現(xiàn)、早 期診斷、早期治療及綜合治療而獲得長期生存，肝癌已由"不治之癥"變成 "部分可治之癥"。但大部分病人診斷時(shí)已屬晚期，預(yù)后很差，肝癌的總5 年生存率仍不超過5%。其主要原因是經(jīng)侵犯門靜脈導(dǎo)致肝內(nèi)播散而出現(xiàn)的 高肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率及肝癌術(shù)后的高復(fù)發(fā)率。研究表明肝癌根治性切除后5年轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā)率為61.5% ,即使小肝癌也達(dá)43.50% ，肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)已經(jīng)成為進(jìn)一 步提高肝癌治療效果的最主要障礙。與其他惡性肺瘤容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移不同，肝癌最常見的是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，動物模型及臨床研究表明門靜脈 是肝癌細(xì)胞肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的主要途徑肝臟本身是肝癌轉(zhuǎn)移的主要器官。因此，探 明肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的機(jī)制、尋找有效的防治手段就成為進(jìn)一 步提高肝癌治療效 果的關(guān)鍵。
姜黃素(curcumin)是從姜科姜黃屬(Curcuma Ll)植物姜黃、莪術(shù)、郁 金等的根莖中提取的一種天然有效成分，不溶于水和乙醚。溶于乙醇、冰醋 酸，耐光、耐熱性較差。pH值為7.8時(shí)呈黃色，pH值為9.2時(shí)呈紅色。具 有利膽、抗菌、抗氧化、抗亞硝化、抗致癌、抗誘變、抗肝毒、抗感染、抗 病毒及抗凝血等作用。還可作為食品調(diào)味劑，防腐劑、著色劑、美容品、健 胃劑、止痛劑、利尿劑、利膽劑，化學(xué)工業(yè)上用于制姜黃試紙，pH值8 9，
4也可用于硼酸的定性分析，昂貴的天然顏料，用于食品等。因其具有抗腫瘤、
抗炎、抗HIV、抗菌、抗氧化等多種藥理作用，且毒性低，具有良好的臨床
應(yīng)用潛力，受到國內(nèi)外廣泛的關(guān)注，已經(jīng)成為開發(fā)的熱點(diǎn)。
姜黃素是從姜黃中提取的有效成分，姜黃素具有抗腫瘤，抗氧化，抗炎
癥，降血脂、抗動脈硬化等廣泛的藥理作用，而且毒性很低，小鼠的LD50 >2g/kg,人口服最大耐受量可達(dá)8000mg/d,目前美國國立腫瘤所已將其列 為第三代癌化學(xué)預(yù)防藥物，其抗腫瘤機(jī)制是多方面的Giuseppe Garcea等證 實(shí)每天口服3600mg姜黃素膠嚢，連服7天后，在惡性腫瘤組織中每107個(gè) 核苷酸中，M!G從4.8 ± 2.9降到2.0 ±1.8(p< 0.05),阻止前列素E2產(chǎn)生，和 環(huán)氧化酶-2量，而產(chǎn)生抗腫瘤效果。Shahar Lev-Ari, Ludmila Strierdeng等發(fā) 現(xiàn)當(dāng)姜黃素和環(huán)氧化酶-2抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，由于姜黃素阻止了前列素E2 合成，相應(yīng)降低了環(huán)氧化酶-2mRNA的表達(dá)，從而降低了環(huán)氧化酶-2抑制劑 用量，使他們在抗炎劑量情況下，起到抗腫瘤作用，降低了細(xì)胞毒性，更好 的發(fā)揮作用。
姜黃素作為藥物的使用前景廣泛，但是，姜黃素在酸性和中性條件下的 低水溶性、堿性條件下的高速分解以及在有機(jī)溶劑中的光降解性是限制其推 廣使用的重要因素。姜黃素的制劑學(xué)研究已經(jīng)越來越廣泛,目前國外已經(jīng)有從 中藥姜黃中提取的姜黃素粗提物制成膠嚢上市,用作營養(yǎng)藥和非甾體抗炎藥 物。但是姜黃素的血藥濃度低,生物利用度不高，體外穩(wěn)定性差，目前有人制備 了姜黃素固體分散體、軟膠嚢、納米緩釋膠嚢等口服制劑，還有人將姜黃素 制備成水包油乳劑后制備脂肪靜脈乳，或是脂質(zhì)體凍干粉針，雖然解決了姜 黃素水溶性差，不穩(wěn)定的難題，但制備方法過于復(fù)雜，所需的設(shè)備要求高。
鑒于上述原因，研究一種新型的自乳化給藥系統(tǒng)制備注射液有其現(xiàn)實(shí)意 義，自乳化藥物釋放體系常作為難溶性藥物的栽體，以提高其藥物溶解度和 穩(wěn)定性，改善藥物吸收，是一種具有巨大研究價(jià)值和發(fā)展前景的新型給藥系 統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于，提供一種以自乳化藥物釋放體系制備的姜黃 素納米脂質(zhì)注射液，以提高姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性。
本發(fā)明的又一個(gè)目的在于，提供一種制備上述姜黃素納米脂質(zhì)注射液 的方法。
5本發(fā)明的又一個(gè)目的在于，提供一種上述姜黃素納米脂質(zhì)注射液的用途。
針對以上發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下的技術(shù)方案
一方面，本發(fā)明提供一種姜黃素納米脂質(zhì)注射液，其包含以下成分
1) 活性成分姜黃素；
2) 自乳化藥物釋放體系該體系包含磷脂和酯類聚合物，優(yōu)選地，所 述磷脂衍生物為大豆卵磷脂、蛋黃磷脂及其混合物，所述酯類聚合物為聚乙 二醇-12-羥基硬脂酸酯；
所述姜黃素納米脂質(zhì)注射液為油狀混合物，其納米孩i粒的粒徑為 10-200nm。
優(yōu)選地，所述納米脂質(zhì)注射液中還包含助表面活性劑，所述助表面活 性劑選自1,2-丙二醇和/或丙三醇。
優(yōu)選地，所述納米脂質(zhì)注射液中還包含有機(jī)溶劑，優(yōu)選地，所述有機(jī) 溶劑為無水乙醇。
優(yōu)選地，所述姜黃素納米脂質(zhì)注射液的組成包括
姜黃素 1份，
磷脂 5-20份，
酯類聚合物 5-20份，
助表面活性劑15-45份，
有機(jī)溶劑10-50分。
另一方面，本發(fā)明提供一種姜黃素納米脂質(zhì)注射液的制備方法，所述 方法包括以下步驟
1) 將磷脂衍生物、酯類聚合物混合，優(yōu)選地所述磷脂衍生物為大豆卵 磷脂，所述酯類聚合物為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯；和
2) 再將姜黃素與上述混合物混合。
優(yōu)選地，所述制備方法的步驟l)中還包括將助表面活性劑混合入體 系中。
優(yōu)選地，所述制備方法的步驟2)中還包括將姜黃素溶解于無水乙醇 的溶劑中。
優(yōu)選地，所述制備方法還包括加入活性炭進(jìn)行過濾，其中所述過濾中 所Y吏用的濾月莫的孔徑為0.22 /J m或0.45 ]u m。
又一方面，本發(fā)明還提供姜黃素納米脂質(zhì)注射液在制備用于治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于本發(fā)明采用的自乳化藥物釋放體 系制備的姜黃素納米脂質(zhì)注射液熱力學(xué)穩(wěn)定性好，粒徑達(dá)到納米級，藥物 溶解量大，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)及臨床應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
以下參照具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些 實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的目的，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例l:
本實(shí)施例提供了本發(fā)明姜黃素納米脂質(zhì)注射液的一個(gè)優(yōu)選的處方:
姜黃素 1份
卵磷脂 5份
1,2-丙二醇 5份
聚乙二醇-12 -羥基硬脂酸酯 20份
無水乙醇 20份
丙三醇 10份
實(shí)施例2:
本實(shí)施例提供了本發(fā)明姜黃素納米脂質(zhì)注射液的另一個(gè)優(yōu)選的處方:
姜黃素 1份
卵磷脂 10份
1,2-丙二醇 10份
聚乙二醇-12 -羥基硬脂酸酯 20份
無水乙醇 15份
丙三醇 25<分
實(shí)施例3:
本實(shí)施例提供了本發(fā)明的姜黃素納米脂質(zhì)注射液一個(gè)優(yōu)選處方: 姜黃素 1份
卵磷脂 15份
1,2-丙二醇 15份聚乙二醇_ 12 -羥基硬脂酸酯 無水乙醇 丙三醇
實(shí)施例4:
本實(shí)施例提供了本發(fā)明的姜黃素納米脂質(zhì)注射液一個(gè)優(yōu)選處方:
姜黃素 卵磷脂 1,2-丙二醇
聚乙二醇-12 -羥基硬脂酸酯 無水乙醇 丙三醇
實(shí)施例5:
本實(shí)施例提供了本發(fā)明的姜黃素納米脂質(zhì)注射液一個(gè)優(yōu)選處方
姜黃素 1份
卵磷脂 30份
1，2-丙二醇 30份
聚乙二醇-12 -羥基硬脂酸酯 15份
無水乙醇 35份
丙三醇 20份
實(shí)施例6:
本實(shí)施例以舉例說明的方法說明根據(jù)前述的實(shí)施例1-5中任一實(shí)施例的 姜黃素納米脂質(zhì)注射液的制備方法，該制備方法具體步驟如下
1) 按各組份的重量配比，將乳化劑和表面活性劑、助表面活性劑混合， 用超聲、攪拌或渦旋等方式至溶液混勻備用；
2) 將姜黃素溶解于無水乙醇中，充分撹拌或超聲溶解，再與上述溶液混 合形成均勻的姜黃素脂質(zhì)溶液；
3) 加入適量活性炭，攪拌混勻；采用0.45^im和0.22^im微孔濾膜分別過濾， 分裝入玻璃并瓦后充氮，壓塞，軋蓋。
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10份 30份 20份
l份 20份 25份 20份 50份 15份所述方法制備的納米脂質(zhì)注射液，經(jīng)4全測，平均粒徑達(dá)到10 ~ 200nm， 且質(zhì)量符合注射劑的有關(guān)各項(xiàng)指標(biāo)。
實(shí)施例7:
本實(shí)施例使用實(shí)施例6所述方法來制備的姜黃素納米脂質(zhì)注射液，該 注射液為黃色透明溶液，可以與注射用水以^f壬意比例相混合，所形成的混 合液有乳光。利用透射電鏡及激光粒徑儀對其形態(tài)學(xué)進(jìn)行研究，表明實(shí)施 例6制備的姜黃素納米脂質(zhì)注射液粒度分布較窄，10 ~ 200nm粒度的納米 粒大于85%,粒度圓整，分散性好；采用HPLC法對游離姜黃素進(jìn)行測定， 納米粒載藥量大于98%;在加速條件下放置6個(gè)月，含量變化小于3%, 有關(guān)物質(zhì)小于1%，初步顯示實(shí)施例6制備的姜黃素納米脂質(zhì)注射液穩(wěn)定性 較好；與輸液配伍后，溶液在12小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，說明實(shí)施例6制備的姜黃 素納米脂質(zhì)注射液適合于注射給藥。
實(shí)施例8:
釆用實(shí)施例2的姜黃素納米乳注射液，放置在25士2。C加速試驗(yàn)箱中， 分別在O、 1、 2、 3、 6個(gè)月各取樣一次，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查性狀、平均粒徑、 pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量等，結(jié)果見下表
時(shí)間性狀平均粒徑(nm)pH值有關(guān)物質(zhì)含量
o月黃色溶液有乳光， 未分層85.65.60.8%98.6%
1月黃色溶液有乳光， 未分層92.35.81.3%97.8%
2月黃色溶液有乳光， 未分層101.85.61.4%98.2%
3月黃色溶液有乳光， 未分層111.55.72.2%97.5%
6月黃色溶液有乳光， 未分層106.65.92.5%97.3%
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權(quán)利要求
1.一種姜黃素納米脂質(zhì)注射液，其特征在于，所述納米脂質(zhì)注射液包含以下成分1)活性成分姜黃素；2)自乳化藥物釋放體系所述體系包含磷脂和酯類聚合物，優(yōu)選地，所述磷脂衍生物選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、其混合物以及磷酯酰膽堿，所述酯類聚合物選自聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇化聚乳酸乙醇酸以及聚乙二醇化聚乳酸；所述姜黃素納米脂質(zhì)注射液為油狀混合物，其納米微粒的粒徑為50-100nm。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素納米脂質(zhì)注射液，其特征在于，所述 納米脂質(zhì)注射液中還包含助表面活性劑，所述助表面活性劑選自1,2-丙二 醇、丙三醇和山梨醇中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的姜黃素納米脂質(zhì)注射液，其特征在于， 所述納米脂質(zhì)注射液中還包含有機(jī)溶劑，優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自無水 乙醇、二氯曱烷、乙酸乙酯和乙醚中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的姜黃素納米脂質(zhì)注射液，其特征 在于，所述納米脂質(zhì)注射液中還包含穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑選自丙二醇、丙 三醇、油酸、甘膽酸鈉和膽固醇、枸椽酸中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的姜黃素納米脂質(zhì)注射液，其特征 在于，所述姜黃素納米脂質(zhì)注射液的組成包括姜黃素 1份，磷脂衍生物 5-20份， 酯類聚合物 5-20份， 助表面活性劑15-45份， 有機(jī)溶劑10-50份。
6. —種制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的姜黃素納米脂質(zhì)注射 液的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟1) 將磷脂衍生物、酯類聚合物混合，優(yōu)選地所述磷脂衍生物為大豆卵 磷脂，所述酯類聚合物為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯；和2) 再將姜黃素與上述1 )得到的混合物相混合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法的步 驟1 )中還包括將助表面活性劑混合入體系中。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法的步 驟2)中還包括將姜黃素溶解于無水乙醇的溶劑中。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包 括加入活性炭進(jìn)行過濾，其中所述過濾中所使用的濾膜的孔徑為0.22 jum 或0.45 ju m。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的姜黃素納米脂質(zhì)注射液在制備 用于治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述腫瘤為肝癌。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新型抗腫瘤制劑——姜黃素納米脂質(zhì)注射液及其制備方法。本發(fā)明是利用自乳化藥物釋放體系來制備姜黃素納米脂質(zhì)注射液。所述的自乳化藥物釋放體系包含磷脂和酯類聚合物。得到的姜黃素納米脂質(zhì)注射液平均粒徑達(dá)到10～200nm，具有優(yōu)異的水溶性和穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的姜黃素納米脂質(zhì)注射液可以應(yīng)用于制備用于治療腫瘤，例如肝癌的藥物中。
文檔編號A61P1/16GK101548946SQ20091000909
公開日2009年10月7日 申請日期2009年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月17日
發(fā)明者劉悉承, 李志高, 瑩 沙, 陳義弘 申請人:?？谑兄扑帍S有限公司