專利名稱：用于植入式醫(yī)療器械的脂質涂層的制作方法
技術領域：
本發(fā)明公開了用于諸如植入式醫(yī)療器械(如支架等)之類的醫(yī)療器械的涂層、以 及該涂層的制備方法。所述支架具有經組合物涂覆或浸漬的有孔的多孔基材，其中所述組 合物包含一種或多種脂質和一種或多種治療劑。
背景技術：
植入式醫(yī)療器械具有廣泛的應用范圍，其應用范圍包括骨骼和牙齒替換物及其材 料、人造血管、分流器和支架、以及專為延長藥物釋放時間而設計的植入物。這些器械可由 金屬、合金、聚合物或陶瓷制成。在防止因動脈硬化或其它原因而造成的動脈血管狹窄在球囊血管成形術(球囊 血管擴張)后再狹窄的方面，動脈支架已有多年的應用。再狹窄涉及炎癥、以及動脈中膜 (血管壁中層)的平滑肌細胞向內膜(血管壁內層)和剛擴張的血管腔中的遷移和增生。 這種遷移和增生、以及由平滑肌細胞產生的細胞外基質，被稱為新內膜形成。所述炎癥至少 部分與巨噬細胞有關。另外已知巨噬細胞可分泌刺激平滑肌細胞非正常遷移和增生的細胞 活素和其它因子。支架能夠減少但不能消除再狹窄。已經開發(fā)出可以從非降解性聚合物涂層中洗脫抗增生藥物的藥物洗脫支架，這種 藥物洗脫支架現(xiàn)已用于進一步降低再狹窄的發(fā)生率。此類支架的例子有Cypher 支架(洗 脫西羅莫司)和Taxus 支架(洗脫紫杉醇)。最近發(fā)現(xiàn)，盡管這兩種支架能有效地防止再 狹窄，但在其植入幾個月或幾年后可能會導致致命的血栓形成(血凝塊)。晚期支架血栓被 認為是由支架上的某些毒性藥物或聚合物涂層或這二者的長期持續(xù)存在而造成的。對從患 者體內取出的一些支架進行的檢測往往表明，支架上沒有覆蓋血管內膜的血管內皮細胞。 這與殘留藥物或非降解性聚合物的可能的毒性是一致的。內皮不愈合可能會導致血凝塊的 形成。人們曾試圖開發(fā)不含聚合物的涂層。然而由于缺少進行器械制備和植入所需的機 械完善性等問題，并且還可能造成人們所不期望的治療劑的快速釋放，因此這些嘗試均未 能產生理想的結果。因此，仍然需要開發(fā)具有充分的療效、機械完善性和生物相容性表面的新型藥物 洗脫支架。發(fā)明概述一個實施方案提供了一種支架，其包括多孔基材；以及
浸漬所述多孔基材的至少一部分的至少一種組合物，其中所述組合物包含至少一 種藥物活性劑和至少一種脂質。另一實施方案提供了一種醫(yī)療器械，其包括至少一個覆蓋所述器械的至少一部分 的涂層，所述的至少一個涂層包括多孔基材；浸漬所述多孔基材的組合物，該組合物包含至少一種藥物活性劑和至少一種選自 脂肪酸、脂肪胺和中性脂質的脂質。另一個實施方案提供了一種支架，其包括至少一個覆蓋所述器械的至少一部分的 涂層，所述的至少一個涂層包括多孔基材；涂覆并且/或者浸漬所述多孔基材的組合物，該組合物包含至少一種藥物活性劑 和至少一種脂質。另一個實施方案提供了一種用于治療至少一種疾病或病狀的方法，其包括在有需要的對象中植入支架，該支架包括至少一個覆蓋所述器械的至少一部分的 涂層，所述的至少一個涂層包括多孔基材；涂覆或者浸漬所述多孔基材的組合物，該組合物包含至少一種藥物活性劑和至少 一種脂質；以及從所述器械中釋放所述的至少一種藥物活性劑。在一個實施方案中，所述的至少一種藥物活性劑與含有所述至少一種脂質的顆粒 一同從所述器械中釋放出來，其中所述顆粒選自微脂粒、納米膠囊、微膠囊、微滴、納米液 滴、微球、納米球和膠團。在一個實施方案中，所述組合物還包含至少一種表面活性劑(包 括本文所披露的任何表面活性劑)。另一個實施方案提供了一種用于治療至少一種疾病或病狀的方法，其包括在有需要的對象中植入醫(yī)療器械，該醫(yī)療器械包括至少一個覆蓋所述器械的至少 一部分的涂層，所述的至少一個涂層包括多孔基材；浸漬所述多孔基材的組合物，該組合物包含至少一種藥物活性劑和至少一種選自 脂肪酸、脂肪胺和中性脂質的脂質；以及從所述器械中釋放所述的至少一種藥物活性劑。附圖簡要說明

圖1為涂敷有經組合物浸漬后的多孔基材的器械的示意圖，所述組合物含有至少 一種脂質和至少一種藥物活性劑；圖2A、2B和2C為實施例2中所述的經涂敷支架的照片；圖3為實施例3中所述的經涂覆的現(xiàn)有器械的藥物累積釋放率％ (y軸)相對于 洗脫時間(天，X軸)的釋放曲線圖；圖4為實施例3中所述支架的藥物累積釋放率％ (y軸)相對于洗脫時間(天，χ 軸)的釋放曲線圖；圖5A為實施例4和5中所述的豬較低前降支(LAD)冠狀動脈部的照片，其示出了植入的Cypher 支架的典型組織學結構；以及圖5B為實施例4和5中所述的豬LAD的照片，其示出了管狀動脈部分和植入支架 的組織學結構。發(fā)明詳述本發(fā)明公開了用于諸如植入式醫(yī)療器械(如支架)之類的醫(yī)療器械的涂層。一個 實施方案提供了一種諸如支架之類的醫(yī)療器械，其包括多孔基材；浸漬所述多孔基材的至少一部分的組合物，其中該組合物包含至少一種藥物活性 劑和一種生物再吸收性載體。在一個實施方案中，所述多孔基材可具有足夠大的孔和空隙以容納藥物，該多孔 基材還具有通道，因此當多孔基材與水溶液接觸時，能夠使藥物從基材的孔中釋放出來并 進入水溶液中。在一個實施方案中，“水溶液”是指體外溶液，其包含水、并且可任選地含有 緩沖劑和/或其它組分，例如能將溶液調節(jié)至所需PH值的組分。在另一個實施方案中，水 溶液為體液?？梢哉{整基材孔隙的大小和體積比例以影響治療劑的釋放速率，例如調整孔隙體 積和/或孔的直徑。例如，與具有微米尺寸孔隙的多孔基材相比，具有納米尺寸孔隙的多孔 基材預計可以降低治療劑的釋放速率。當器械為支架時，諸如多孔陶瓷之類的多孔基材還 可以有助于使涂層具有足夠的撓性。在一個實施方案中，多孔基材本身即為醫(yī)療器械或支架。支架可由包括不銹鋼、 CoCr、鈦、鈦合金、NiTi在內的各種材料制成。支架可由聚合物制成，例如具有10個以上以 共價鍵連接的單體或共聚單體的聚合物。在一個實施方案中，聚合物選自通常用于植入式 醫(yī)療設備的那些聚合物。示例性的聚合物包括聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚乙酸乙 烯酯、聚硅氧烷、苯乙烯_異丁烯_苯乙烯嵌段共聚物(如苯乙烯_異丁烯-苯乙烯三嵌 段共聚物(SIBS))；聚乙烯吡咯烷酮(包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)；聚乙烯醇、諸如EVA之 類的乙烯基單體的共聚物；聚乙烯基醚；聚乙烯基芳烴；聚氧化乙烯；聚酯(包括聚對苯二 甲酸乙二醇酯)；聚酰胺；聚丙烯酰胺；聚醚(包括聚醚砜)；聚烯烴(包括聚丙烯、聚乙烯 和高分子量聚乙烯)；聚碳酸酯、硅氧烷聚合物；纖維素聚合物，如醋酸纖維素；聚合物分散 體，如聚氨酯分散體(BAYHDR0L )；角鯊烯乳劑；聚甲基丙烯酸正丁酯/聚乙烯乙酸乙烯 酯共聚物、聚丙烯酸酯、聚(交酯-共-ε-己內酯)、磷酰膽堿、PTFE、Paralyene C、聚乙 烯-共-乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸正丁酯、聚(苯乙烯-b-異丁烯-b-苯乙烯)(基于1， 3-二(2-甲氧基-2-丙基)-5_叔丁基苯的由苯乙烯和異丁烯亞基構成的三嵌段共聚物， Transelute )、以及由任何上述聚合物構成的混合物和共聚物。在另一個實施方案中，多孔基材包括覆蓋所述支架的至少一部分的材料。圖1示 意性地描繪出本發(fā)明所披露的經涂敷器械的一個實施方案。本文所用的“經涂敷醫(yī)療器械” 包括那些具有一個或多個涂層的器械，即，具有至少一個涂層的器械。所述的至少一個涂層 可包括覆蓋所述器械的至少一部分(例如，所述器械的全部或一部分)的一個涂層。例如， 當所述器械為支架時，涂層可以覆蓋整個支架，也可以僅覆蓋與體腔接觸的支架部分、或覆 蓋其它選定的部分。器械的不同的部位可采用一個以上的涂層，也可采用多層涂層。圖1中，示意性地繪制出了器械2的一部分的表面，器械2的一部分包括涂覆有多孔基材6的表面4。用以浸漬基材6的是這樣的組合物，其包含位于生物再吸收性載體8中 的藥物活性劑10，所述載體8用作活性劑的載料(vehicle)。所述載體8可以是一種或多 種脂質，或者為本文所公開的任何其他生物再吸收性載體。藥劑10可與多孔基材6接觸， 或者可以混懸在載體8 (例如，一種或多種脂質)中而不與基材6接觸。藥劑10可以以分 子或顆粒的形式埋置于載體8中。在一個實施方案中，可通過如下方式制備所述器械首先用基材6覆蓋器械，然后 用包含載體8 (例如，一種或多種脂質)和藥劑10的組合物涂覆所述器械。在另一個實施 方案中，采用電極沉積法將治療劑與多孔基材涂料共沉積(例如，可與諸如磷酸鈣之類的 陶瓷共沉積)。例如，溶于電解液的治療劑能夠與基材涂料共沉積。根據(jù)需要通過重復任何 所披露的成層工藝來形成多孔的生物兼容性涂層，可預計得到多個層，這種多個層的結構 含有由包含多種治療劑的制劑構成的多個層。每層可含有一種或多種藥劑，根據(jù)所需的藥 物進程這些藥劑可以相同或不同。如本文所述，不需要用于覆蓋支架的多孔基材6，支架本身即可包括多孔基材，其 中利用載體和活性劑對該多孔基材的至少一部分進行浸漬。在一個實施方案中，生物再吸收性載體包含至少一種脂質。因此，另一個實施方案 提供了 一種支架，其包括多孔基材；浸漬所述多孔基材的至少一部分的組合物，其中所述組合物包含至少一種藥物活 性劑和至少一種脂質。可以采用本領域任何已知的方法將可藥用的藥劑與至少一種脂質合并。在一個實 施方案中，將所述的至少一種脂質溶于第一溶劑，并將所述藥劑溶于第二溶劑中，其中第一 溶劑和第二種溶劑是互溶的或是相同的(在第一溶劑和第二溶劑相同的情況下，也可將脂 質和藥劑溶解于溶劑中以形成單一的溶液)。然后，可將含脂質的溶液與含藥物的溶液合 并，從而得到預定百分比的治療劑和脂質。在一個實施方案中，所述藥劑在組合物中的百分 比可在至90%的范圍內變化，例如，至50%、1%至25%、1%至10%、或至5%?？梢愿鶕?jù)需要調節(jié)組合物的粘度，從而促進其對多孔基材的浸漬，并且/或者在 植入之前使組合物容納于支架的表面上。在一個實施方案中，可以通過調整第一溶液和第 二溶液的濃度從而調整所述含有脂質/藥物的溶液的粘度。例如，由低濃度的含脂質溶液 和含藥物溶液能夠得到低濃度的脂質/藥物溶液，從而可得到具有低粘度(相對于較高濃 度的溶液而言)的脂質/藥物溶液。在一個實施方案中，含脂質溶液的濃度為至少5% (w/ w)，或者至少10% (w/w)；所述含藥物溶液的濃度為至少2% (w/w)，或者至少4% (w/w)。在 一個實施方案中，所述含脂質溶液的濃度為10% (w/w)并且所述含藥物溶液的濃度為4% (w/w) O在一個實施方案中，將所述的至少一種藥物活性劑溶解于溶劑中，并且將所述的 至少一種脂質與該溶液合并，從而獲得在脂質中具有預定百分比的藥劑。含藥物溶液的濃 度可以確定最終的藥物/脂質溶液的粘度?；蛘?，將所述的至少一種脂質溶解于溶劑中， 并且將所述的至少一種藥物活性劑與該溶液合并，從而獲得在脂質中具有預定百分比的藥 劑。所述含脂質溶液的濃度可以確定最終的藥物/脂質溶液的粘度。在一個實施方案中，所述的至少一種藥物活性劑可以以顆粒的形式與所述的至少一種脂質合并。例如，可以將呈粉末形狀的治療劑直接與所述的至少一種脂質合并。進一 步采用均質機或超聲設備對所得到的混合物進行均質處理，從而獲得均勻的混合物。可通 過采用本領域已知的技術(如本文中所披露的任何一種或多種技術)將經過均質處理的混 合物施加于多孔基材上。在藥物活性劑中的至少一種與所述的至少一種脂質不混溶(例如，所述藥劑為親 水性)的實施方案中，可采用W/0(油包水)乳化技術將所述的一種或多種脂質與所述的一 種或多種藥劑混合。例如，可將一種或多種藥劑溶于水或者其它親水溶劑中。將一種或多 種脂質溶于第二溶劑中。如果含藥物的溶液與含脂質的溶液是互溶的，則可簡單地將二者 混合從而形成含藥物/脂質的溶液，在該溶液中，藥劑在脂質中具有預定的百分比。如果上 述兩種溶液不互溶，則可將含藥物的溶液與含脂質的溶液合并以形成乳液?？梢詫υ撊橐?進行超聲處理以使乳液均質化。在一個實施方案中，可將一種或多種表面活性劑與所述乳 液合并，從而使乳液穩(wěn)定。所述一種或多種表面活性劑可以是離子型或非離子型的。示例 性的離子型表面活性劑包括殼聚糖、雙十二烷基二甲基溴化銨、以及右旋糖酐鹽(例如天 然存在的離子性右旋糖酐(如硫酸右旋糖酐酯)或經合成改性的含有離子性官能團的右旋 糖酐)。示例性的非離子型表面活性劑包含右旋糖酐、蓖麻油聚氧乙烯醚、聚氧乙烯35豆油 甘油酯、甘油單油酸酯、三甘油單油酸酯、甘油單辛酸酯、甘油單辛?；锼狨ァ⒈紗卧?桂酸酯、三甘油單油酸酯、硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯(Span 60)、失水山梨 糖醇單油酸酯(Span 80)、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯失水山 梨醇三硬脂酸酯(Tween 65)、以及聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(Tween 80)?？刹捎帽绢I域已知的技術(例如噴涂、浸涂、輥涂或刷涂)將所述含脂質/藥物的 溶液施加于多孔基材上。在一個實施方案中，在真空條件下采用浸涂將含脂質/藥物的溶 液施加于覆蓋有多孔基材的器械上。在另一個實施方案中，在浸涂后進一步對器械進行旋 轉處理(spinning process)，從而除去經涂敷器械表面上多余的脂質/藥物溶液。在涂覆工序完成后，可采用諸如加熱、真空或室溫下(如空氣中)干燥之類的本領 域已知技術來除去殘留的溶劑。在一個實施方案中，將所述經涂敷器械置于真空中以除去 殘留的溶劑。在一個實施方案中，將所述經涂敷器械置于真空條件下或者其它任何的使器 械最低限度地暴露于濕氣的氣氛中(例如，置于干燥器中)。在一個實施方案中，將經涂敷器械靜置一段時間以使涂層穩(wěn)定，這樣可以提 高藥物釋放曲線的重現(xiàn)性。例如，某些未經穩(wěn)定的涂層可能會產生突釋狀的洗脫曲線 (burst-like elution curve)(例如，涂層中起始藥物含量的超過30%在24小時內釋放)。 在一個實施方案中，將涂層穩(wěn)定至少一星期、至少兩星期、至少三星期、或者至少一個月。在 一個實施方案中，將經涂敷器械在使涂層最低限度地暴露于濕氣的條件下穩(wěn)定。經過穩(wěn)定 后的涂層能使洗脫曲線具有重現(xiàn)性并減弱突釋行為。在一個實施方案中，涂層能夠持續(xù)傳遞藥物。在一個實施方案中，至少50 %的藥物 活性劑在7天至6個月、7天至3個月、7天至2個月、7天至1個月、10天至1年、10天至6 個月、10天至2個月、10天至1個月或者30天至40天的時間內從多孔基材中釋放出來。在一個實施方案中，所述多孔基材選自陶瓷，例如那些本領域已知的生物兼容性 陶瓷，例如金屬氧化物(如氧化鈦、氧化鋁、氧化硅和氧化銦)；金屬碳化物，如碳化硅；以及 一種或多種磷酸鈣類，如羥基磷灰石、磷酸八鈣、α -磷酸三鈣和β -磷酸三鈣、無定形磷酸鈣、磷酸氫鈣、缺鈣羥基磷灰石、以及磷酸四鈣。一個實施方案提供了一種金屬支架，其包括覆蓋該支架的至少一部分的至少一個 涂層，其中所述的至少一個涂層包含多孔磷酸鈣。磷酸鈣類可以用于涂覆由金屬或聚合物 制成的器械，從而使其具有更好的生物兼容性的表面。磷酸鈣類通常是有利的，這是因為它 們在體內可自然地形成，并且它們無毒、非炎性、并且是生物再吸收性的。這類器械或涂層 可以在整形設備中用作細胞和骨骼生長用的基質，或者用來控制治療劑從任何器械中的釋 放。在血管支架領域中，由于磷酸鈣涂層能夠提供生物兼容性表面而備受關注，所述表面可 以很快地被血管內膜的內皮細胞所覆蓋。在一個實施方案中，涂層為羥基磷灰石涂層。羥基磷灰石通常占天然骨成分的 70%，并且能夠提供很好的生物兼容性。已經證明，羥基磷灰石很少或不引發(fā)炎癥反應或異 體反應。可采用本文中披露的各種技術將多孔羥基磷灰石層沉積至醫(yī)療器械的表面上。在一個實施方案中，載體(例如至少一種脂質)為柔順的形式，其起到所述的至少 一種藥物活性劑的非水溶性載料的作用。載體(例如，一種或多種脂質)能有助于將藥劑容 納在基材的孔內并且/或者可有助于使藥劑從基材中釋放出來。在一個實施方案中，載體 (例如，一種或多種脂質)為生物可降解性的載體，并且能夠通過緩慢溶解、生物降解、或緩 慢釋放藥劑的方式釋放所述藥劑。在另一個實施方案中，脂質通過延遲或加快釋放速度從 而也可有助于控制藥物的釋放，這取決于脂質和藥物的相對互溶性。在另一個實施方案中， 藥物能夠從多孔基材中釋放出來，其中脂質呈顆粒狀，如膠囊(納米膠囊、微膠囊)、液滴狀 (微滴、納米液滴)、球狀(微球、納米球)、和/或膠團。在一個實施方案中，向組合物中添 加至少一種表面活性劑有助于顆粒的釋放。所述的至少一種表面活性劑可以是本文所公開 的任何離子或非離子表面活性劑。在一個實施方案中，藥物被包入到脂質顆粒中從而形成 膠囊。在另一個實施方案中，所述藥物在被溶解、分散、或者附著到脂顆粒上的同時會從涂 層中釋放出來。此類藥物/脂質顆?？梢蕴岣呒毎麑χ委焺┑臄z取并且/或者通過降低治 療劑在生理液中的溶解度從而延長藥物在周圍組織中的存留時間，這兩種情況都可以提高 藥物的效力。在一個實施方案中，所述器械為支架，并且包含一種或多種脂質和一種或多種藥 物活性劑的組合物能夠以浸漬或涂覆多孔基材的多種形式沉積。因此，一個實施方案提供 了一種支架，其包括覆蓋所述器械的至少一部分的至少一個涂層，所述的至少一個涂層包 括多孔基材；涂覆和/或浸漬所述多孔基材的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑和 至少一種脂質。在一個實施方案中，所述組合物呈薄膜、微脂粒納米膠囊、微膠囊、微滴、納米液 滴、微球、納米球、膠團、及其組合的形式。在另一個實施方案中，所述組合物以薄膜、微脂 粒納米膠囊、微膠囊、微滴、納米液滴、微球、納米球、膠團、及其組合的形式從支架中釋放出來。在一個實施方案中，支架在植入時會釋放一種或多種藥物活性劑以及脂質類顆 粒。在一個實施方案中，一種或多種藥物活性劑被包入到顆粒中而形成膠囊。顆粒的形式 有微脂粒、納米膠囊、微膠囊、微滴、納米液滴、微球、納米球、膠團、及其組合。
在某些情況下，巨噬細胞可以吞噬直徑為約1-2 μ m或更大的顆粒。脂質類顆粒可 以設計為直徑為約l_2ym或更大，從而提高巨噬細胞對其的吞噬并減少炎癥(如再狹窄的 炎癥成分)。在一個實施方案中，所述組合物釋放出直徑為約1-2 μ m或更大的含治療劑的 顆粒(如，膠囊(納米膠囊、微膠囊)、液滴(微滴、納米液滴)、球(微球、納米球)、和/或 膠團)，從而抑制巨噬細胞并防止炎癥。在一個實施方案中，至少5%、至少10%或至少25% 的顆粒具有約1-2 μ m或更大的直徑，從而增加了其被巨噬細胞吞噬的可能性。所述粒徑分布能夠使藥物以不同的形式釋放出來，并且能使藥物表現(xiàn)出雙重作 用(1)與直徑大于1或2 μ m的顆粒相結合的藥物能夠被巨噬細胞吞噬以治療第一種情況 (如炎癥反應)，以及⑵呈自由形態(tài)或者與直徑小于1或2 μ m的顆粒相結合的上述相同 的藥物能夠治療第二種情況(如增生)。在一個實施方案中，為了治療再狹窄，已知作為抗 增生劑的藥物與直徑大于1 μ m或2 μ m的顆粒相結合而被釋放出來，以減少由巨噬細胞所 產生的炎性因子的數(shù)目；而呈自由形態(tài)的藥物或者與直徑小于1 μ m或2 μ m的顆粒相結合 的藥物能夠抑制平滑肌細胞的增生。所述脂質/藥物組合物能夠以多種方式沉積在所述基材之中或之上。在一個實施 方案中，將所述的至少一種脂質溶解于第一溶劑中，并將所述藥劑溶解于第二溶劑中，其中 所述第一溶劑和第二溶劑是互溶的或是相同的(在第一溶劑和第二溶劑相同的情況下，也 可將脂質和藥劑溶解于溶劑中以形成單一的溶液)。然后，可將含脂質的溶液與含藥物的溶 液合并，從而得到具有預定百分比的治療劑和脂質的溶液?？梢圆捎帽绢I域已知方法將所 得到的溶液形成為微球球/納米球，并沉積在所述多孔基材之中或之上。在一個實例中，可 將所述溶液加入水性溶液中(如0/W，水包油乳液)，并且可進行均質處理以形成含有藥物 的脂質微球/納米球。然后，可采用噴涂、浸涂、浸漬并旋涂、或者本領域已知的其它方法將 經過均質處理的組合物沉積在多孔基材中。在另一個實施方案中，可將所述乳液過濾以得 到所需尺寸的微球/納米球。然后，可將微球/納米球混懸于其它溶劑或溶液中，并采用諸 如噴涂、浸漬、或者浸漬并旋涂等本領域已知方法將其沉積在基材中。當微球/納米球暴露 在水性溶液(如體液)中時，微球/納米球能夠再次混懸于支架周圍的液體中，從而將藥物 包裹起來并形成膠囊，并被巨噬細胞或其它細胞吞噬。多孔基材中的藥劑可以為親水性、疏水性、或親水疏水兩性基材。在一個實施方案 中，浸漬多孔基材的藥劑可溶于所述的至少一種脂質中。在另一個實施方案中，藥劑不溶于 所述的至少一種脂質中。所述的至少一種脂質可以為中性或帶有電荷。中性脂質包括單酸甘油酯、二脂酸 甘油酯、三酸甘油酯、神經酰胺、留醇、留醇酯、蠟狀物、生育酚、單烷基-二酰基甘油、包含 具有至少8個碳原子的烴鏈的脂肪醇(如C8-C3tl脂肪醇，或包含具有至少12個碳原子的 烴鏈的脂肪醇，如C12-C3tl脂肪醇)、N-單?；拾贝肌，0- 二?；拾贝?、以及三酰基鞘氨 醇。在一個實施方案中，所述單酸甘油酯、二脂酸甘油酯和三酸甘油酯衍生自鏈長至少為4 個碳原子的脂肪酸，例如，衍生自鏈長至少為8個碳原子的脂肪酸、或者鏈長至少為12個碳 原子的脂肪酸。在一個實施方案中，所述的至少一種脂質選自植物油、動物油以及合成脂質。在一 個實施方案中，所述的至少一種脂質選自三酸甘油酯和植物油。帶電荷的脂質包括磷脂、脂肪酸和脂肪胺。示例性的磷脂包括二?；视土姿狨ァ熙；视土姿狨ァ⑿牧字?、縮醛磷脂、鞘脂和糖脂。脂肪酸和脂肪胺的鏈長可為至少8個 碳原子，或鏈長可為至少12個碳原子。脂質不溶或難溶于水。在一個實施方案中，不超過10重量％的所述至少一種脂質 是可溶于水的，例如，不超過5重量％的所述至少一種脂質是可溶于水的、不超過3重量％ 的所述至少一種脂質是可溶于水的、不超過1重量％的所述至少一種脂質是可溶于水的、 或者不超過0. 1重量％的所述至少一種脂質是可溶于水的。示例性的脂質包括大豆油、棉子油、菜子油、芝麻油、玉米油、花生油、紅花油、魚 油、三油精、甘油三亞油酸酯、三棕櫚精、三硬脂精、三肉豆蔻精、二十碳四烯酸甘油三酯 (triarachidonin)、氮酮、蓖麻油、膽留醇、以及膽留醇衍生物(如膽留醇油酸酯、膽留醇亞 油酸酯、膽留醇肉豆蔻酸酯、膽留醇棕櫚酸酯、膽留醇花生酸酯)。在一個實施方案中，所述的至少一種脂質選自脂肪酸、脂肪胺和中性脂質。在一個實施方案中，除了所述的至少一種脂質之外，所述組合物還含有至少一種 另外的脂質。示例性的另外的脂質包括磷脂、糖脂、鞘磷脂、腦苷脂、神經節(jié)苷脂和硫腦苷 脂。這些類型的脂質和其它脂質的例子在2007年6月7日提交的美國臨時專利申請 No. 60/952，565中有所披露，其內容以引用的方式并入本文。所述的至少一種藥物活性劑可以是抗炎劑、抗增生劑、愈合促進劑、基因治療劑、 細胞外基質調節(jié)劑、抗血栓劑、抗血小板劑、抗腫瘤劑、抗血管生成劑、抗血管成形劑、反義 劑、抗凝劑、抗生素、骨形態(tài)形成蛋白、整合素(肽)和去整合素(肽和蛋白質)、再狹窄抑 制劑、平滑肌細胞抑制劑、免疫抑制劑、抗血管生成劑、紫杉醇、西羅莫司、依維莫司、他克莫 司、biolimus、吡美莫司、米哚妥林、二膦酸鹽(如唑來膦酸)、肝素、慶大霉素、或者甲磺酸 伊馬替尼(gleevec)。示例性的抗炎劑包含吡美莫司、腎上腺皮質類固醇(例如，皮質醇、可的松、氟氫 可的松、強的松、潑尼松龍、6 α -甲基強的松龍、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非留體制 劑(水楊酸衍生物，如阿司匹林；對氨基苯酚衍生物，如醋氨酚；噴哚乙酸和茚乙酸類(如 吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)；雜芳基乙酸(如托美汀、雙氯芬酸和酮咯酸)；芳基丙酸 (布洛芬及衍生物)；鄰氨基苯甲酸類(甲芬那酸和甲氯滅酸)；烯醇酸類(吡羅昔康、替諾 昔康、苯丁唑酮和oxyphenthatrazone))。示例性的抗增生劑包括西羅莫司、依維莫司、放線 菌素D(ActD)、紫杉酚、紫杉醇和米哚妥林。示例性的愈合促進劑包括雌二醇。示例性的基 因治療劑包括基因傳遞載體，如VEGF基因和c-myc反義劑。示例性的細胞外基質調節(jié)劑包 括巴馬司他。示例性的抗血栓劑/抗血小板劑包括肝素鈉、低分子量肝素、水蛭素、阿加曲 班、福斯高林、外普魯斯特、前列環(huán)素和前列環(huán)素類似物、葡聚糖、D-苯丙氨酸_脯氨酸_精 氨酸-氯甲酮(如合成抗凝血酶)、潘生丁、糖蛋白Ilb/IIIa血小板膜受體拮抗劑、重組水 蛭素和凝血酶抑止劑。示例性的抗血管成形劑包括塞替派(thiphosphoramide)。示例性的 反義劑包括低核苷酸及其組合物。示例性的抗凝劑包括水蛭素、肝素、合成肝素鹽和其它凝 血酶抑制劑。示例性的抗生素包括萬古霉素、放線菌素(如放線菌素D)、柔紅霉素、阿霉素 和伊達比星。示例性的去整合素包括蝮蛇蛇毒肽(saxatilin peptide) 0上述示例的衍生 物及其類似物也包括在內。其它示例性的藥劑包括抑制再狹窄的藥劑、平滑肌細胞抑制劑、免疫抑制劑和反JtlJ|i.^lJ (anti-antigenic agent)。示例性的藥物包括西羅莫司、紫杉酚、他克莫司、肝素、吡美莫司、米哚妥林、甲磺 酸伊馬替尼(gleevec)和二膦酸鹽。所述藥物在組合物中的濃度根據(jù)特定的靶細胞、疾病程度、腔體類型等進行調整。 在一個實施方案中，藥物在脂質膜中的濃度為固體膜總重量的0. 001重量％至75重量％， 例如，濃度為固體膜總重量的0. 1重量％至50重量％。在另一個實施方案中，藥物在脂質 膜中的濃度為固體膜總重量的0. 01重量％至40重量％，例如，濃度為固體膜總重量的0. 1 重量％至20重量％。在另一個實施方案中，藥物在脂質膜中的濃度為所述固體膜總重量的 1重量％至50重量％、2重量％至45重量％、5重量％至40重量％、或10重量％至35重 量％。在另一個實施方案中，對于所給出的支架結構，每毫米支架長度中承載0. Ing至5yg 藥物，例如藥物承載量為Ing至5μ g、或0. Ing至1 μ g、或Ing至1μ g、或0. Ing至lOOng、
lygH5iig、$0. lygHliig、$liigH5iig。在一個實施方案中，在醫(yī)療器械上設置有諸如陶瓷之類的生物兼容性基材，以提 供能夠促進血管內膜的內皮細胞生長(即內皮愈合)的表面。之前已開發(fā)出能夠從非降解 性芳香族聚合物涂層中洗脫抗增生藥物的藥物洗脫支架，并且現(xiàn)在使用這種洗脫支架以進 一步降低再狹窄的發(fā)生率?？缮藤彽乃幬锵疵撝Ъ?如Cypher 支架，其洗脫西羅莫司；以 及Taxus 支架，其洗脫紫杉醇)均不能促進內皮愈合，這最可能是由于其為非降解性聚合 物。在一個實施方案中，在通過水溶液或體液來再吸收組合物(例如，脂質/藥物) 時，生物兼容性陶瓷的表面會暴露在體液中。陶瓷能夠在體內持續(xù)存在一年或多年，并且已 證實了生物兼容性陶瓷(如羥基磷灰石涂層)的內皮愈合功能，因此在體內穩(wěn)定且持續(xù)存 在的涂層是可取的。在一個實施方案中，可以調整多孔基材涂層的厚度，以提供組合物沉積所需要的 體積，其中所述組合物含有一種或多種脂質和一種或多種藥物活性劑。多孔基材涂層對醫(yī) 療器械表面的粘附應使得在植入過程中多孔基材不會從醫(yī)療器械的表面脫離。在一個實施方案中，多孔基材的厚度小于或等于10 μ m。在其它實施方案中，例 如當器械為整形外科植入物時，多孔基材的厚度可為IOym至5mm，例如厚度為100 μ m至 Imm0在另一個實施方案中，器械為支架，選取基材的厚度以提供足夠柔韌的涂層，使得 即使在安裝和擴張支架時，該涂層也能夠粘附在支架上。典型的安裝工藝包括將網狀支架 蜷曲于導管的球囊上，這樣可以將其初始直徑減少75%、65%、或者甚至50%。當安裝于球 囊上的支架發(fā)生擴張并使支架與體腔壁(如動脈管壁)相鄰時，支架(其為不銹鋼支架的 情況下)直徑能夠擴張至其蜷縮直徑的兩倍甚至三倍。例如，可將初始直徑為1. 7mm的支 架蜷縮至直徑降低為1. 0mm。然后，支架能夠從蜷縮直徑1.0mm擴張至3. 0mm。因此，在一 個實施方案中，基材的厚度不超過2 μ m，例如，厚度不超過1 μ m、或者厚度不超過0. 5 μ m。在一個實施方案中，涂層中的磷酸鈣是多孔性的，其體積孔隙率為30%至70%， 平均孔徑為0.311111至0.611111。在其它實施方案中，體積孔隙率為30%至60%、40%至 60%、30%至50%、或者40%至50%、或者甚至體積孔隙率為50%。在另一個實施方案 中，平均孔徑為0. 4 μ m至0. 6 μ m、0. 3 μ m至0. 5 μ m、0. 4 μ m至0. 5 μ m、或者平均孔徑可為0. 5 μ m。也可制備能夠顯示出所披露厚度、體積孔隙率或平均孔徑的多種組合的磷酸鈣。在一個實施方案中，在將支架安裝至球囊導管上并通過擴張而將其置于動脈中 時，基材牢固地結合在支架表面上，基材既不形成明顯的裂紋也不會從支架上剝落。在一個 實施方案中，不會產生明顯裂紋的涂層也可存在輕微的裂紋，只要裂紋小于300nm，例如小 于200nm的裂紋、或者甚至小于IOOnm即可。在另一個實施方案中，所述涂層可以承受住疲勞試驗以滿足"FDA Draft Guidance for the Submission of Research and MarketingApplications for Interventional Cardiology Devices"的要求，從而表明在為期至少一年的植入時間內 該器械在機械疲勞失效方面是安全的。設計該項試驗以模擬由所植入血管的擴張和收 縮而引起的支架疲勞。例如，可采用EnduraTec疲勞試驗機(ElectroForce 9100系列， EnduraTecSystem公司，明尼蘇達州，美國)，在37°C 士3°C下在磷酸鹽緩沖液(PBS)中測試 經涂敷的支架，該試驗機可以模擬相當于體內植入一年的情況，例如，大約4000萬個周期 的疲勞應力，這模擬了心跳速率為每分鐘50至100次的情況。在一個實施方案中，基材為磷酸鈣涂層，例如羥基磷灰石?？梢圆捎秒娀瘜W沉積 法(ECD)或電泳沉積法(EPD)來沉積該磷酸鈣涂層。在另一個實施方案中，可以采用溶膠 凝膠(SG)工藝或氣-溶膠凝膠(ASG)工藝來沉積所述涂層。在另一個實施方案中，可以采 用仿生(BM)法來沉積所述涂層。在另一個實施方案中，可以采用磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement, CPC)工藝進行涂層的沉積。在骨水泥工藝的一個實施方案中，向預先 涂覆有亞微米厚的溶膠凝膠羥基磷灰石涂層的支架(該支架如美國專利No. 6，730，324中 所述，其內容以引用的方式并入本文)施加磷酸鈣骨水泥涂層，該磷酸鈣骨水泥涂層的孔 大小為約16nm，孔隙率為約45%，并含有已分散或溶解的治療劑。所形成的涂層將藥劑封 裝起來，并且通過使溶解涂層來控制藥劑的釋放。結晶態(tài)的磷酸鈣類(如羥基磷灰石)能夠在器械上保持一年或多年。通常，結晶 態(tài)羥基磷灰石涂層釋放藥劑的速率會受到孔的大小和形狀的控制、而不會受到涂層溶解的 控制。然而由于結晶態(tài)羥基磷灰石的內皮愈合功能已得到證明，因此在體內穩(wěn)定并且持續(xù) 地存在的磷酸鈣涂層(例如羥基磷灰石涂層)是可取的。相反，現(xiàn)有技術中的藥物洗脫支 架的聚合物涂層不能促進內皮愈合。另一個實施方案提供一種金屬支架，其包括覆蓋所述支架至少一部分的至少一個 涂層，所述的至少一個涂層的厚度不超過2 μ m，該涂層包含多孔磷酸鈣，該多孔磷酸鈣的體積孔隙率為30-70%、平均孔徑為0.3μπι至 0. 6μ ；以及浸漬所述多孔磷酸鈣的至少一種藥物活性劑，其中所述涂層不含聚合材料。另一個實施方案提供一種支架，其包括多孔基材；浸漬所述多孔基材的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑和不含聚合物 的生物再吸收性載體。多孔基材可以是支架本身，或者為覆蓋支架至少一部分的其它材料，例如為金屬 氧化物、金屬碳化物和磷酸鈣類。
在一個實施方案中，本文所用的“生物再吸收性”是指這樣的基材其能夠經分解、 變性、降解、解聚、或其它任何機理從而使得載體溶解在所得到的體液中，或者在載體不溶 于體液的情況中，則使載體懸浮在體液中，并從植入位置處被輸送走、而不會阻塞體液的流 動。體液可以是哺乳動物體內的任何液體，其包括(但不限于)血液、尿液、唾液、淋巴液、 血漿、胃液、膽汁、或腸液、精液、以及黏膜液或體液(humors)。在一個實施方案中，可生物降 解聚合物為如前所述的可溶解、可降解的聚合物，或者為由可溶解和/或可降解材料與不 可溶材料構成的團聚體，這樣隨著可溶解和/或可降解材料的再吸收，殘留的不可溶材料 的尺寸足夠小，從而使這些不可溶材料能夠懸浮在體液中并從植入位置處被輸送走、而不 會阻塞體液的流動。最終，降解后的化合物通過汗液、尿液或糞便等而被排出體外，或者經 溶解、降解、腐蝕或代謝為可溶性成分，然后被排出體外。示例性的生物再吸收性載體包括任何的不含聚合物的載體，例如本文所公開的脂 質及其混合物，或者非脂質，例如，包括氮酮和烴類(如礦物油)在內的柔順材料。脂質(例如以蓖麻油為代表的三酸甘油酯)可以通過一種或多種機制而在其植入 位置處被再吸收。隨著時間的推移，其可以以分子水平溶解在局部體液中。在體液中，脂質 可同時溶解一個或多個分子于血清蛋白、脂蛋白或類似的脂質結合蛋白中。其可在植入位 置處經化學降解或酶降解而成為溶解性更高的成分，如脂肪酸和單酸甘油酯或二脂酸甘油 酯。其可作為脂質顆?；蛑|液滴而被再吸收。在一個實施方案中，可對磷酸鈣涂層的體積孔隙率和孔尺寸加以選擇，使磷酸鈣 涂層作為存儲區(qū)以控制藥物活性劑的釋放。在一個實施方案中，所述藥物活性劑選自那些 用于治療再狹窄的藥劑，例如抗炎劑、抗增生劑、愈合促進劑、基因治療劑、細胞外基質調節(jié) 劑、抗血栓劑/抗血小板劑、抗腫瘤劑、反義劑、抗凝血劑、抗生素、骨形成蛋白、整合素(肽) 和去整合素(肽和蛋白質)，或者本文公開的任何藥劑及其混合物。其它示例性的藥劑包 括再狹窄抑制劑、平滑肌細胞抑制劑、免疫抑制劑和抗-抗原劑(anti-antigenic agent)。 示例性的藥物包括西羅莫司、紫杉醇、他克莫司、肝素、吡美莫司、米哚妥林、甲磺酸伊馬替 尼(gleevec)和二膦酸鹽。對于現(xiàn)有技術中的藥物洗脫支架用的聚合物涂層來說，藥物由該聚合物涂層中的 釋放主要取決于藥物擴散通過該聚合物涂層的速率。盡管擴散機制對藥物釋放而言是適合 的，但是藥物從聚合物涂層釋放的速率可能太慢，以至于不能夠在所需的時間內向體內輸 送需要量的藥物。結果，大量的藥物可能留存在聚合物涂層中。與此相對的是，本文公開的 一個實施方案允許對體積孔隙率和平均孔徑進行選擇，從而為藥物提供了從涂層中釋放出 來的路徑，因此與聚合物涂層相比，該實施方案提高了藥物釋放的速率。在另一個實施方案 中，可以對這些孔隙特性加以調整，以控制藥物釋放的速率。在一個實施方案中，在至少7 天、或者至少10天、甚至長達1年的時間內由支架釋放出至少50%的藥劑。在另一個實施 方案中，在7天至6個月、7天至3個月、7天至2個月、7天至1個月、10天至1年、10天至 6個月、10天至2個月、或者10天至1個月的時間內由支架釋放出至少50%的藥劑。另一個實施方案提供了一種支架，其包括多孔基材；以及浸漬所述多孔基材的至少一部分的組合物，該組合物包含至少一種藥物活性劑和 非顆粒狀生物再吸收性載體。
另一個實施方案提供了一種支架，其包括覆蓋所述支架的至少一部分的多孔基材，所述基材包括選自金屬氧化物、金屬碳 化物和磷酸鈣類中的陶瓷；以及浸漬所述多孔基材的至少一部分的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑 和生物再吸收性載體。在這些實施方案中，生物再吸收性載體可以包括本文公開的任何不含聚合物 的載體，例如本文公開的脂質及其混合物，或者柔順的非脂質材料(如氮酮、礦物油)， 或者甚至是生物再吸收性聚合物。示例性的生物再吸收性聚合物包括聚(乙烯乙酸 乙烯酯)、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、聚酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚原酸酯、聚酐、 聚己內酯、聚氨酯、聚酯酰胺、聚二氧雜環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯 (polyorthocarbonate)、聚磷嗪、聚羥基丁酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥 珀酸酯、聚蘋果酸、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、聚亞烷基二醇(PAG)(如 聚乙二醇)、聚烷基碳酸酯、甲殼質、殼聚糖、淀粉、纖維素、聚羥基酸類(如聚乳酸和聚乙 醇酸)、聚(丙交酯-共_乙交酯)(PLGA)、聚(1-丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚(d， 1-丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚(d，1-丙交酯)、聚(d，1-丙交酯-共-乙交酯)、 聚羥基纖維素、聚丁酸、聚戊酸、蛋白質和多糖(如膠原蛋白、透明質酸、白蛋白、明膠、纖維 素、葡聚糖、纖維蛋白原)、以及它們的共混物和共聚物。在一個實施方案中，生物再吸收性 聚合物具有生物兼容性，其中生物兼容性聚合物為可與活體組織或活體系統(tǒng)兼容的聚合物 材料，并且其完全為無毒或無損傷性的，并且如果出現(xiàn)免疫反應或免疫排斥的話，所導致的 免疫反應或免疫排斥程度也非常低。在一個實施方案中，非顆粒狀載體的直徑大于500nm，例如，直徑大于1 μ m、直徑 大于2 μ m，直徑大于5 μ m，直徑大于10 μ m，直徑大于25 μ m，直徑大于100 μ m，直徑大于 500μπι，甚至直徑大于1mm。在另一個實施方案中，非顆粒狀載體不具有確定的直徑，例如， 其為連續(xù)的膜，或者為區(qū)域尺寸大于500nm的非連續(xù)膜，如區(qū)域尺寸大于1 μ m、大于2 μ m、 大于5 μ m、大于10 μ m、大于25 μ m、大于100 μ m、大于500 μ m、或者區(qū)域尺寸大于1_。另一個實施方案提供了一種支架，其包括覆蓋所述支架的至少一部分的多孔基材，該多孔基材包含陶瓷；浸漬所述多孔基材的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑和不含聚合物 的生物再吸收性載體。另一個實施方案提供了一種支架，其包括多孔金屬基材；浸漬所述多孔基材的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑和不含聚合物 的生物再吸收性載體。在一個實施方案中，多孔金屬基材為支架本身。在另一個實施方案中，多孔金屬基 材覆蓋支架的至少一部分。在一個實施方案中，多孔金屬基材選自通常用于支架的金屬，例 如不銹鋼、CoCr、鈦、鈦合金和NiTi。另一個實施方案提供了一種支架，其包括多孔聚合物基材；浸漬所述多孔基材的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑和不含聚合物
16的生物再吸收性載體。在一個實施方案中，所述支架包含多孔聚合物，從而提供了多孔聚合物表面。在另 一個實施方案中，多孔聚合物基材覆蓋金屬支架或聚合物支架的至少一部分。在上述兩個 方案中，合適的聚合物包括本文公開的任何的非再吸收性聚合物和生物再吸收性聚合物。另一個實施方案提供了一種支架，其包括覆蓋所述支架的至少一部分的多孔基材，該多孔基材包含至少一種磷酸鈣；浸漬所述多孔基材的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑和生物再吸收 性載體，例如不含聚合物的生物再吸收性載體。在一個實施方案中，多孔基材包括羥基磷灰石。在一個實施方案中，所述的至少一 種藥物活性劑選自抗炎劑和抗增生劑。在一個實施方案中，所述的至少一種藥物活性劑選 自米哚妥林和西羅莫司。另一個實施方案提供了一種支架，其包括覆蓋所述支架的至少一部分的多孔基材，該多孔基材包含羥基磷灰石；浸漬所述多孔基材的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑和生物再吸收 性載體，例如不含聚合物的生物再吸收性載體。在一個實施方案中，所述生物再吸收性載體包含至少一種脂質，例如三酸甘油酯。 在一個實施方案中，所述至少一種脂包括蓖麻油。在一個實施方案中，所述至少一種藥物活性劑選自抗炎劑和抗增生劑。在一個實 施方案中，所述至少一種藥物活性劑選自米哚妥林和西羅莫司。另一個實施方案提供了一種支架，其包括覆蓋所述支架的至少一部分的多孔基材，所述多孔基材的體積孔隙率為 30% -70%、平均孔徑為 0. 3μπι 至 0. 6μπι;浸漬所述多孔基材的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑和生物再吸收 性載體，例如不含聚合物的生物再吸收性載體。在一個實施方案中，所述多孔基材包含陶瓷，例如本文所公開的任何陶瓷，如磷酸 鈣類。在一個實施方案中，所述多孔基材包含羥基磷灰石。在一個實施方案中，所述載體包 含至少一種脂質，例如三酸甘油酯。在一個實施方案中，所述至少一種脂質包括蓖麻油。在 一個實施方案中，所述至少一種藥物活性劑選自抗炎劑和抗增生劑。在一個實施方案中，所 述至少一種藥物活性劑選自米哚妥林和西羅莫司。另一個實施方案提供了一種制備經涂敷支架的方法，其包括用第一堿性溶液對不銹鋼支架進行蝕刻；采用電化學方式沉積至少一種磷酸鈣以覆蓋所述支架的至少一部分，從而形成經 涂敷支架；以及用第二堿性溶液對所述經涂敷支架進行處理。在一個實施方案中，所述第一堿性溶液為氫氧化鈉溶液。在一個實施方案中，所述 氫氧化鈉溶液具有足夠的濃度，使得所述不銹鋼支架表面的粗糙度為200nm或更小，例如 粗糙度為IOOnm或更小。與磷酸鈣和光滑的支架表面之間的粘合力相比，該粗糙度提高了 磷酸鈣與支架間的粘合力?？蛇x地，在蝕刻步驟后，繼續(xù)對不銹鋼支架進行加熱處理，例如 在400°C至600°C的溫度下進行加熱。
可以對電化學沉積加以改變以獲得所需的孔隙特征。其變量包括電流密度(如 0. 5mA/cm2至2mA/cm2)、沉積時間(如2分鐘或更短，或1分鐘或更短)、以及電解液組 成、pH 值和濃度。可以按照 Tsui、Manus Pui-Hung 在〃 Calcium Phosphate Coatings on CoronaryStents by Electrochemical Deposition " (M. A. Sc. diss., University ofBritish Columbia, University, 2006)中所公開的內容進行這些變量的調整，其公開的 內容以引用的方式并入本文。在一個實施方案中，經電化學沉積的磷酸鈣為混合相涂層，其包含部分結晶的羥 基磷灰石和磷酸二鈣二水合物?？捎玫诙A性溶液處理該經涂敷支架，隨后在400°C至 7500C (如400°C至600°C)的溫度下加熱該經涂敷支架，從而獲得基本上純的羥基磷灰石。 可采用X-射線衍射或本領域已知的其他方法來監(jiān)測所述相。在一個實施方案中，通過所述 方法會得到多孔磷酸鈣，如多孔羥基磷灰石。所述多孔磷酸鈣(如多孔羥基磷灰石)可在 體液中穩(wěn)定存在至少一年的時間，甚至長達至少兩年的時間，從而為在磷酸鈣表面上發(fā)生 的內皮愈合提供充足的時間。在一個實施方案中，對鈣鹽和磷酸鹽的組成比例加以選擇，從而在沉積后得到所 需要的磷酸鈣。例如，可以將Ca/P比值選擇為1. O至2. O。在另一個實施方案中，從磷酸鈣涂層釋放治療劑的速率可以通過磷酸鈣本身的生 物再吸收性或生物降解性來進行控制。通常，生物再吸收性和生物降解性可通過以下因素 中的至少一種或多種來進行控制(1)生化溶解性，例如，降解取決于局部PH值和生物材料 的溶解度；(2)物理分解，例如，通過分解為小顆粒而發(fā)生降解；以及(3)生物因素，例如，通 過生物應答導致局部PH值降低而引起的降解，如炎癥。在一個實施方案中，生物再吸收或生物降解的速率可以通過磷酸鈣的溶解性來控 制。一般來說，溶解性好的磷酸鈣比水溶性差的磷酸鈣的溶解速度更快。溶解性更好從而 生物降解更快的磷酸鈣能夠緩慢地從支架上溶解下來，而留下裸金屬支架。已知這種裸金 屬支架與內皮細胞層兼容。磷酸鈣的溶解度取決于如下特性中的一種或多種，如表面積、密度、孔隙率、組成、 Ca/P比值、晶體結構和結晶度。通常，無定形磷酸鈣的溶解速度高于部分結晶的磷酸鈣(例 如，由無定形磷酸鈣和結晶磷酸鈣構成的混合物、或者晶體結構較差的磷酸鈣)。這種部分 結晶的磷酸鈣通常比完全結晶的磷酸鈣的溶解速度更快。在一個實施方案中，選擇煅燒溫度以得到磷酸鈣。在另一個實施方案中，選擇較低 的煅燒溫度以得到部分結晶的磷酸鈣。在另一個實施方案中，選擇較低的煅燒溫度以得到 由無定形磷酸鈣和結晶磷酸鈣構成的混合物。在另一個實施方案中，甚至選擇更低的煅燒 溫度以提供無定形磷酸鈣。在另一個實施方案中，選擇較低的煅燒溫度以提供磷酸鈣的混 合物?？梢酝ㄟ^在較低溫度(例如低于400°C )下進行加熱(煅燒)，從而使無定形磷酸 鈣涂層成為部分結晶。在一個實施方案中，可以通過在較高溫度(例如高于400°C )下進行 加熱，從而使所述經沉積的磷酸鈣具有過高的溶解性(如，在數(shù)小時內溶解)、并且具有更 高的結晶度。與由溶解性較低的化合物構成的涂層相比，由溶解性較高的化合物構成的涂 層能夠在更短的時間內釋放出所含藥劑。盡管磷酸鈣的生物降解性會受到多種變量的影響，但是在一個實施方案中，在接近中性PH值環(huán)境中的溶解度的一般順序如下所示(從高到低)無定形磷酸鈣(ACP) >磷酸二鈣(DCP) >磷酸四鈣(TTCP) >磷酸八鈣(OCP) > α -磷酸三鈣(α -TCP) > β -磷酸三鈣(β -TCP) >羥基磷灰石(HAp)。在一個實施方案中，所述涂層包含選自磷酸八鈣、α-磷酸三鈣和β-磷酸三鈣、 無定形磷酸鈣、磷酸二鈣、缺鈣羥基磷灰石和磷酸四鈣中的至少一種磷酸鈣；例如，涂層可 包含任何純相磷酸鈣或其混合物，甚至由這些磷酸鈣與羥基磷灰石構成的混合物。在另一個實施方案中，可根據(jù)Dorozhkin 和 Epple (Biological andmedical significance of calcium phosphates, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 41 3130-3146(2002)) 中所報導的固有溶解度或Kip來選擇磷酸鈣的溶解度。Kip為離子產物的以M表示的濃度的 負對數(shù)。各種磷酸鈣的Kip值列于下表1中。表1 25 °C下磷酸鈣類在水中的溶解度 相應地，一個實施方案提供了一種金屬支架，其包括覆蓋所述支架的至少一部分 的至少一個涂層，所述至少一個涂層包含沉積于所述金屬支架上的至少一種磷酸鈣，所述至少一種磷酸鈣在水中具有足夠 高的溶解度以使得所述涂層在水中的溶解度(由-Iog(Kip)確定)小于100。另一個實施方案提供了一種金屬支架，其包括覆蓋所述支架的至少一部分的至少 一個涂層，所述至少一個涂層包含沉積于所述金屬支架上的至少一種多孔磷酸鈣，所述至少一種多孔磷酸鈣在水中 具有足夠高的溶解度以使得所述涂層在水中的溶解度(由-Iog(Kip)確定)小于100 ；以及浸漬所述至少一種多孔磷酸鈣的至少一種藥物活性劑。在一個實施方案中，所述至少一種藥物活性劑與載體(例如本文所公開的任何的 生物再吸收性載體)相結合。在任意實施方案中，可通過部分地將鈣離子替換為其它離子(如鈉離子、鉀離子、 和/或鎂離子)并且/或者部分地將磷酸根替換為碳酸根或氯離子，從而使磷酸鈣更易溶 解(吸收更快、藥物釋放更快)。在一個實施方案中，可在支架上化學沉積由磷酸二鈣二水合物和結晶度較低的羥 基磷灰石構成的混合物。在中性PH值環(huán)境中，該涂層能在40分鐘內溶解。在另一個實施 方案中，通過堿處理使該涂層轉變?yōu)榱u基磷灰石，從而得到能夠在6. 5小時內溶解的涂層。 在另一個實施方案中，將所述經堿處理的涂層加熱至500°C，從而得到結晶的羥基磷灰石涂 層，該涂層在> 4個星期的時間內溶解。在一個實施方案中，可采用Varian溶解儀(Varian VK750D, Varian公司，加利福 尼亞，美國)進行溶解試驗。變量包括精確的水浴溫度和轉速控制，并采用密封瓶以防止溶 解介質蒸發(fā)?？稍谒囟葹?7°C且轉速為20rpm的條件下進行溶解試驗?？墒褂玫葷B的 磷酸鹽緩沖液(PBS)作為溶解介質以維持恒定的pH值(7.4)。所述PBS溶液可含有IOmM 的磷酸鹽、140mM的NaCl和3mM的KCl。例如，可將經E⑶涂敷支架放入到溶解儀器中，該 溶解容器的密封瓶內裝有IOmL的PBS，在30分鐘至4周的時間內對經ECD涂敷支架進行稱 量以確定由溶解而造成的涂層重量損失。在一個實施方案中，在支架上沉積單層形式的至少一種磷酸鈣。在另一個實施方 案中，在支架上沉積多層形式的一種磷酸鈣。在另一個實施方案中，沉積一層磷酸鈣，然后 在這第一層上連續(xù)沉積一層或多層的一種或多種其它磷酸鈣。另一個實施方案提供了一種治療與再狹窄相關的至少一種疾病或病狀的方法，該 方法使用涂覆有至少一種穩(wěn)定的、可以再吸收的多孔磷酸鈣的支架，其允許藥物通過磷酸 鈣的孔隙而釋放出來。在另一個實施方案中，支架涂覆有可以相對快速地被再吸收從而可 將浸漬磷酸鈣的藥物釋放出來的多孔磷酸鈣。在另一個實施方案中，在藥物釋放過程中或之后，可以促進內皮愈合的表面被暴 露出來。在一個實施方案中，所述方法包括以下步驟在有需要的對象中植入金屬支架，該支架包括覆蓋所述器械的至少一部分的至少 一個涂層，所述至少一個涂層包含至少一種多孔磷酸鈣，該多孔磷酸鈣的體積孔隙率為30 % -60 %并且平均孔徑為0. 3 μ m至0. 6 μ m，以及
浸漬所述至少一種多孔磷酸鈣的至少一種藥物活性劑；通過使所述至少一種多孔磷酸鈣溶解從而將所述至少一種藥物活性劑從涂層中 釋放出來；以及使所述至少一種多孔磷酸鈣完全溶解，從而暴露出所述金屬支架的金屬表面。在該實施方案中，在所述金屬支架的金屬表面上發(fā)生內皮愈合，已知該金屬支架 無致血栓性。因此，所述完全溶解的步驟發(fā)生在不到6個月的時間內，例如，不到2個月的 時間內、不到一個月的時間內、或者不到兩個星期的時間內。另一個實施方案提供了一種治療與再狹窄相關的至少一種疾病或病狀的方法，該 方法包括在有需要的對象中植入金屬支架，該支架包括覆蓋所述器械的至少一部分的至少 一個涂層，所述至少一個涂層包含至少一種多孔磷酸鈣，該多孔磷酸鈣的體積孔隙率為30 % -60 %并且平均孔徑為0. 3 μ m至0. 6 μ m，以及浸漬所述至少一種多孔磷酸鈣的至少一種藥物活性劑；通過使所述至少一種多孔磷酸鈣溶解從而將所述至少一種藥物活性劑從涂層中 釋放出來；以及使所述至少一種多孔磷酸鈣在所述支架上保持至少6個月的時間。在該實施方案中，在磷酸鈣表面上發(fā)生了內皮愈合。在一個實施方案中，所述磷酸 鈣在所述支架上保持了至少一年、至少兩年、或者甚至至少三年的時間。
實施例本文所公開的實施例描述了 2007年10月10日提交的美國臨時專利申請 No. 60/978, 988中所制備的經羥基磷灰石涂覆的支架的應用，該專利申請的內容以引用的 方式并入本文。本領域技術人員應該理解的是，以下實施例也可以采用經磷酸鈣涂敷支架 或經羥基磷灰石涂覆支架來進行，如美國專利公開No. 2006/0134160中所述的那些器械， 該專利公開的內容以引用的方式并入本文。實施例1本實施例描述了TSui 和 Manus Pui-Hung 在〃 Calcium PhosphateCoatings on Coronary Stents by Electrochemical Deposition " (M. A. Sc. diss., University of British Columbia, University，2006)(其內容以引用的方式并入本文)中所披露的支架 預處理工藝和在支架上沉積羥基磷灰石。所用支架為316L不銹鋼支架，其長度為14mm、外半徑為0.85mm。所述支架表面 經電拋光，然后在超聲浴中先后用蒸餾水和乙醇清洗。然后將所述支架在75°C下在10N的 NaOH(溶液)中浸泡15小時，隨后在500°C下熱處理20分鐘。該熱處理為可任選的，經微 蝕刻的支架可以不經過熱處理而直接進行涂覆。在50°C下，用 400mL 由 0. 02329M 的 Ca(NO3)2 ·4Η20 和 0. 04347Μ 的 NH4H2PO4 構成的 電解液進行磷酸鈣的電化學沉積。將經過預處理的支架作為陰極，并將鎳環(huán)作為陽極。在 施加0. 90mA的電流60秒后，在所述支架上沉積了羥基磷灰石涂層的薄膜。在其它的實施 方案中，根據(jù)支架的尺寸可采用0. 5-2mA/cm2的電流密度。然后用流動的蒸餾水將涂覆后的支架洗滌1分鐘，并空氣干燥5分鐘。然后對所述支架進行后處理工序在75°C下將所述支架在0. IN的NaOH(溶液)中 浸泡24小時，然后用蒸餾水進行超聲清洗，并在500°C下熱處理20分鐘。涂層均勻地覆蓋在支架上，其厚度為 0.5um。與在未氧化支架上的經電化學沉積 的羥基磷灰石涂層相比，該涂層的表面形態(tài)未發(fā)生改變。在將具有電化學沉積的羥基磷灰 石涂層的預氧化支架干燥后進行擴張試驗。使用Encore 26 INFLATION DEVICE KIT對導 管充氣加壓至170psi。在SEM下觀察擴張后的支架。在最高放大10，000倍的情況下，即使 在因擴張而產生最大應力的區(qū)域也未觀察到涂層發(fā)生分離的現(xiàn)象。通過涂層的納米尺寸的 局部開裂(該裂縫在顯微鏡下看不到)使所述支架應變得到調節(jié)。實施例2本實施例描述了經HAp涂敷支架的制備，所述支架含有位于蓖麻油載體中的西羅莫司。將蓖麻油(IOOOmg)加入到9000mg的乙醇中并混合，從而形成澄清溶液。將西羅莫 司(IOOmg)加入到660mg的上述溶液中并混合。將2. Og乙醇加入到所述西羅莫司混合物 中，攪拌而形成澄清溶液。將按照實施例1制備的經HAp涂敷支架(長14mm、外半徑0. 85mm) 稱重，然后在真空箱內將其浸入到澄清的西羅莫司溶液中。將真空箱抽空至壓力達20mmHg。 解除真空后將所述支架置于心軸上，以5000rpm的轉速旋轉10秒。然后將所述支架在室溫 下、在30mmHg真空下干燥12小時并稱重。經計算，涂層中西羅莫司的含量為30 μ g。圖2A-2C為經涂敷支架的照片，其示出了支架的形貌。所述涂層是連續(xù)的，不存在 可觀察到的剝落現(xiàn)象或裂紋。實施例3本實施例描述了對實施例2的經涂敷支架中藥物釋放隨時間變化情況進行的監(jiān) 測。將按照實施例2制備的經涂敷支架置于含有0. 02%的十二烷基硫酸鈉(SLS)的 PBSOml)中，然后將其置于22°C的旋轉水浴中。按照不同的時間間隔對液體進行替換，并 采用HPLC法對使用后的液體進行進一步分析。按下式計算所釋放藥物的累積量藥物累積釋放率％ =當前間隔時間之前以及當前間隔時間時的所有藥物釋放量 之和/涂層中藥物的總重量為了進行對比，僅用西羅莫司來對經多孔羥基磷灰石涂敷的支架1進行進一步涂 覆，而未使用脂質載體。圖3為西羅莫司累積釋放率％ (y軸)與洗脫時間(χ軸)的曲線 圖。圖3表明最初的突釋量為西羅莫司總量的70%。此外，在幾天之內釋放了大約80%的 藥物。這種給藥過程不適合于治療晚期支架血栓(其經常伴隨支架植入而發(fā)生)。與此形成對比的是，本實施例中經涂敷支架的類似曲線圖(圖4，藥物累積釋放 率％ (y軸)與洗脫時間(χ軸)的曲線圖)表明突釋得以大幅降低，其中，僅有
的藥物被很快釋放。而且，在5天內僅釋放了 20%的藥物，并且在25天內釋放了 60%的藥 物。該曲線圖表明用西羅莫司和蓖麻油進行浸漬后的經羥基磷灰石涂敷支架適合于持續(xù) 給藥以及晚期支架血栓的治療。實施例4本實施例描述了如下操作對植入了實施例2的經HAp涂敷支架(其含有蓖麻油
22和西羅莫司)的豬正常冠狀動脈中的晚期管腔損失(late lumen loss)和即刻管腔獲得 (acute lumen gain)進行確定，并與含有西羅莫司的Cypher 支架進行對比。動物準備用Yorkshire-Landrace幼豬(25kg_30kg)進行實驗。在實驗開始前一 天，口服給藥300mg的氯吡格雷和300mg的阿司匹林。禁食一晚后，用20mg/kg的鹽酸氯胺 酮和咪達唑侖使動物鎮(zhèn)靜。吸入戊硫代巴比妥(12mg/kg)進行麻醉并進行氣管插管后，用 呼吸機給這些豬供給氧氣和一氧化二氮的混合物(體積比為1 2)。采用0. 5體積％ -2. 5 體積％的異氟烷進行持續(xù)麻醉。肌肉注射預防性抗生素。在無菌條件下對左側頸動脈實施 動脈切開術，并放置8F導管鞘。服用阿司匹林(250mg)和10. 000IU的肝素鈉。動脈內給 予2mg 二硝酸異山梨酯后，采用非離子型造影劑(碘克沙醇)在兩個正交視野方向上進行 冠狀血管造影。血管介入通過血管造影定量分析系統(tǒng)對血管造影的在線分析，在各冠狀動脈中 選擇直徑為2. 5mm-3. 2mm的動脈段。按照前面所述的隨機區(qū)組的設計，按照球囊_動脈比 值為1. 1來放置支架。重復對放置支架后的動脈進行血管造影，然后去除導管和導管鞘，分 兩層修復切開的動脈并使皮膚閉合。使動物從麻醉中恢復，每天給藥阿司匹林300mg和氯 吡格雷75mg。組規(guī)模采用來自Thoraxcenter的早期冠狀動脈植入支架的數(shù)據(jù)來計算組規(guī)模。 與對照物相比，新生內膜厚度的差異為40%，用檢驗功效(power)為0. 8的“樣本容量的配 對T檢驗”(Sigmastat，JandelScientific Software)得到樣本量為每組13個冠狀動脈 植入物。后續(xù)追蹤經過28天的后續(xù)追蹤，采用與植入時相同的X-射線設備進行放置支架 后的動脈血管造影，以評價經治療的動脈段的腔體狹窄情況。然后，對該冠狀動脈進行原位 壓力固定以進行組織學分析。實驗組和組規(guī)模 經E⑶-HAp涂敷支架+30 μ g位于蓖麻油載體中的西羅莫司n = 13個冠狀動 脈植入物· Cypher 支架(140 μ g西羅莫司)n = 13個冠狀動脈植入物動物數(shù)量13頭 豬用于該研究。常規(guī)組織學用光學顯微鏡對所有的組織樣品進行檢查以發(fā)現(xiàn)對于血管介入是否 有異常血管反應，并給出組織學外觀的總體評價。對切片進行染色，其中蘇木紫-伊紅作為 常規(guī)染色，雷瑣辛品紅作為彈性蛋白染色。根據(jù)需要進行特定的染色。定量組織學對炎癥和退行性病變進行半定量評價，將其評價為無(0)、輕微 (1)、中度(2)或嚴重(3)。免疫細胞化學通過對白細胞(CD45)、類纖維蛋白(血型糖蛋白)、平滑肌細胞 (肌動蛋白)和內皮細胞(如，外源凝集素)進行特定的染色，從而對放置支架后的動脈段 的愈合和組織化進行評價。在適當?shù)臅r候，參數(shù)被量化。形態(tài)測定法采用影像分析系統(tǒng)追蹤外部彈性層及內部彈性層和內皮下層 (lining)，從而對彈性蛋白染色部分進行形態(tài)學分析以確定內膜和中膜的厚度及面積。將 內部彈性層和外部彈性層之間的層定義為中膜。將內皮下層與內部彈性層之間的距離作為 內膜的厚度。
觀察指標(endpoints)形態(tài)測量新內膜面積、中膜面積、外膜面積、新內膜厚度、中膜厚度、外膜厚度組織學損傷評分、炎癥評分、血管愈合、內皮愈合血管造影平均腔體直徑(放置有支架的動脈段處)、晚期管腔損失實施例5本實施例描述了對實施例4中所述的實驗和測定進行的分析。血管造影實施例4的血管造影結果如下表2所示。Pre =基線血管造影時的動脈直徑(mm)；最大支架=放置過程中支架擴張最大直 徑(mm) ；Β/Α比值=損傷前的球囊與動脈的比值；S/A比值=支架與動脈的比值；Post = 支架植入后的動脈直徑(mm) ；FU =后續(xù)追蹤后的動脈直徑(mm) ；LL =晚期管腔損失(mm， FU-Post) ；AG =即刻管腔獲得(mm，Post-Pre)。表2 實施例4中HAp-E⑶-西羅莫司支架和Cypher支架的血管造影結果 實施例4的實驗的形態(tài)測量下表3示出了實施例4中HAp-ECD-西羅莫司支架 和Cypher支架的組織形態(tài)學結果。在新內膜厚度及面積、中膜厚度、以及腔體面積方面，含 30 yg西羅莫司的HAp-E⑶支架與含140 μ g西羅莫司的Cypher支架之間沒有明顯的區(qū)別。表3 實施例4中HAp-E⑶-西羅莫司支架和Cypher支架的組織形態(tài)學結果 NI 支架支撐物上的新內膜厚度這兩種涂層作用相似。統(tǒng)計分析表明HAp-E⑶-西羅莫司支架和Cypher 支架在 定量組織應答方面沒有區(qū)別。實施例4的實驗的組織學定性分析實驗分為兩組=HAp-E⑶-西羅莫司支架和 Cypher 支架。圖5A和5B示出了所植入的Cypher 支架和E⑶-HAp-西羅莫司支架的典型 組織學結構。這兩幅圖分別為植入Cypher 支架(圖5A)和E⑶-HAp-西羅莫司支架(圖 5B)的較低前降支(LAD)動脈的中間剖面。具體而言，圖5B示出了涂覆有羥基磷灰石和西 羅莫司的植入支架(如實施例3所述)在植入到豬較低前降支動脈28天后的組織學結構。 在這些單獨的顯微照相中，HAp-西羅莫司支架呈現(xiàn)出薄的新內膜，而并未出現(xiàn)大的炎癥。經 HAp-ECD-西羅莫司涂敷的支架表明總體上，含內膜區(qū)域與含中膜區(qū)域之間的邊界區(qū)相對 而言是無細胞的。這些區(qū)域也含有不同量的類纖維蛋白和密集堆積的紅細胞。內膜的腔體 外觀表明有更多的正常新內膜，這些新內膜具有部分凸起的白細胞和粘附白細胞。存在一 些炎癥以及少許嗜酸性細胞。Cypher 該組表現(xiàn)出極小至中等程度的新內膜增厚，其具有適度的內皮層。在少 數(shù)情況下，發(fā)現(xiàn)未愈合的支撐物具有顆粒狀新內膜、嗜酸性細胞和勉強多的內皮。類纖維蛋 白和紅細胞的含內膜區(qū)域與含中膜區(qū)域之間的邊界區(qū)為部分無細胞的，并具有顆粒狀或無 定形物質。在具有大量新內膜和細胞外基質的區(qū)域內，發(fā)現(xiàn)細胞死亡的液泡指示物。在有 炎癥(全部或部分)的情況下經常會出現(xiàn)嗜酸性細胞，在管腔的情況下也是如此?；诮M織學和血管造影的結果，實施例4的支架在非常低的劑量下具有與Cypher 支架相當?shù)男Ч?例如，30 μ g相當于Cypher中的140 μ g)。實施例6本實施例描述了利用實施例2的經HAp涂敷支架進行人體臨床試驗的情況。在本 實施例，長度為19mm、直徑為3. Omm和3. 5mm的支架分別載有55 μ g和58 μ g的西羅莫司。將支架植入到16名冠狀動脈有單一新發(fā)生損傷的患者體內，其中15人每人植入 一個支架，另1人植入4個支架(其中兩個為所研究的支架，另外兩個為常規(guī)的裸金屬支 架)。通過定量冠狀動脈血管造影(QCA)和血管內超聲波(IVUS)對損傷進行評價。主要療 效觀察指標為支架內腔管損失，通過QCA對其進行評價。在植入前，損傷處的平均最小管腔 直徑(MLD)為0.99士0. 30mm，并且平均直徑狹窄％為62. 8士 10. 3%。在植入之后，立即采用定量冠狀動脈血管造影(QCA)和血管內超聲波(IVUS)對 所有的患者進行評價，并且間隔4個月后再次進行評價。9個月時再次評價。在支架內血 管長度內，支架的植入使術前最小管腔直徑從0. 99士0. 30mm增加至2. 62士0. 33mm,并使 直徑狹窄％從62. 8 士 10. 3%降低至3. 3 士8. 1 %。后來的4個月時，13名患者的支架內最小管腔直徑為2. 34士0. 36mm，并且直徑狹窄％為10.4士8.1%。支架內晚期管腔損失為 0. 27士0. 27mm。上述結果以及其它測量結果如表4所示。表4 :13個實施例3中的經脂質-西羅莫司-羥基磷灰石涂敷支架植入13名患者
體內的定量冠狀動脈血管造影的臨床結果 表5中IVUS容積測量結果表明血管容積、支架容積和管腔容積從術后至后續(xù)的 4個月間變化很小或者沒有明顯的變化。支架堵塞百分比為2.8% +/-2.4。表5 基線(術后)和4個月后的IVUS參數(shù) 這些結果表明經脂質-西羅莫司-羥基磷灰石涂敷的支架與現(xiàn)有的藥物洗脫支架 的作用相當。另外，不含聚合物的生物吸收性羥基磷灰石涂層可以使得在支架上發(fā)生內皮 愈合，并能防止現(xiàn)有的藥物洗脫支架所伴隨發(fā)生的后期支架內血栓形成。損傷區(qū)內的平均 晚期管腔損失可以為0. 00至0. 50mm。
權利要求
一種支架，包括多孔基材；以及浸漬所述多孔基材的至少一部分的至少一種組合物，其中所述組合物包含至少一種藥物活性劑和至少一種脂質。
2.權利要求1所述的支架，其中所述多孔基材包含覆蓋所述支架的至少一部分的材料。
3.權利要求2所述的支架，其中所述材料包括陶瓷。
4.權利要求3所述的支架，其中所述陶瓷選自磷酸鈣類和金屬氧化物。
5.權利要求3所述的支架，其中所述陶瓷選自磷酸鈣類。
6.權利要求5所述的支架，其中所述磷酸鈣類包括羥基磷灰石。
7.權利要求1所述的支架，其中所述的至少一種脂質選自單酸甘油酯、二脂酸甘油酯、 三酸甘油酯、神經酰胺、留醇、留醇酯、蠟、生育酚、單烷基-二?；视汀哂兄辽?個 碳原子的烴鏈的脂肪醇、N-單?；拾贝?、N, 0- 二酰基鞘氨醇、以及三酰基鞘氨醇。
8.權利要求7所述的支架，其中，所述脂肪醇選自(8至(3(|脂肪醇。
9.權利要求7所述的支架，其中，所述脂肪醇選自C12至C3tl脂肪醇。
10.權利要求7所述的支架，其中所述單酸甘油酯、二脂酸甘油酯和三酸甘油酯衍生自 鏈長至少為4個碳原子的脂肪酸。
11.權利要求7所述的支架，其中所述單酸甘油酯、二脂酸甘油酯和三酸甘油酯衍生自 鏈長至少為8個碳原子的脂肪酸。
12.權利要求7所述的支架，其中所述單酸甘油酯、二脂酸甘油酯和三酸甘油酯衍生自 鏈長至少為12個碳原子的脂肪酸。
13.權利要求1所述的支架，其中所述的至少一種脂質選自植物油、動物油以及合成脂質。
14.權利要求1所述的支架，其中所述的至少一種脂質選自三酸甘油酯和植物油。
15.權利要求1所述的支架，其中所述的至少一種脂質選自磷脂、脂肪酸和脂肪胺。
16.權利要求15所述的支架，其中所述磷脂選自二?；视土姿狨ァ熙；视土姿?酯、心磷脂、縮醛磷脂、鞘脂和糖脂。
17.權利要求15所述的支架，其中所述脂肪酸和脂肪胺的鏈長為至少8個碳原子。
18.權利要求15所述的支架，其中所述脂肪酸和脂肪胺的鏈長為至少12個碳原子。
19.前述任意一項權利要求所述的支架，其中不超過10重量％的所述至少一種脂質是 溶于水的。
20.前述任意一項權利要求所述的支架，其中不超過5重量％的所述至少一種脂質是 溶于水的。
21.前述任意一項權利要求所述的支架，其中不超過3重量％的所述至少一種脂質是 溶于水的。
22.前述任意一項權利要求所述的支架，其中所述至少一種脂質選自大豆油、棉子油、 菜子油、芝麻油、玉米油、花生油、紅花油、魚油、三油精、甘油三亞油酸酯、三棕櫚精、三硬脂 精、三肉豆蔻精、二十碳四烯酸甘油三酯、蓖麻油、膽留醇、以及諸如膽留醇油酸酯、膽甾醇 亞油酸酯、膽留醇肉豆蔻酸酯、膽留醇棕櫚酸酯、膽留醇花生酸酯的膽留醇衍生物。
23.權利要求1所述的支架，其中所述至少一種脂質選自脂肪酸、脂肪胺和中性脂質。
24.前述任意一項權利要求所述的支架，其中所述至少一種藥物活性劑選自抗炎劑、抗 增生劑、愈合促進劑、基因治療劑、細胞外基質調節(jié)劑、抗血栓劑、抗血小板劑、反義劑、抗凝 劑、抗生素。
25.前述任意一項權利要求所述的支架，其中所述至少一種藥物活性劑選自抗增生劑 和抗炎劑。
26.前述任意一項權利要求所述的支架，其中所述至少一種藥物活性劑選自紫杉醇、西 羅莫司、依維莫司、他克莫司、biolimus、吡美莫司、米哚妥林、二膦酸鹽類、肝素、慶大霉素、 以及甲磺酸伊馬替尼。
27.前述任意一項權利要求所述的支架，其中所述組合物以薄膜、微脂粒、納米膠囊、微 膠囊、微滴、納米液滴、微球、納米球、膠團、及其組合的形式從所述支架中釋放出來。
28.權利要求27所述的支架，其中從所述器械中釋放的至少一種藥物活性劑是封裝在 所述顆粒中的。
29.權利要求27所述的支架，其中所述顆粒的粒度分布使得至少5%的顆粒大于1μ m。
30.權利要求29所述的支架，其中所述大于1μ m的顆粒能夠被巨噬細胞吞噬。
31.一種醫(yī)療器械，其包括覆蓋所述器械的至少一部分的至少一個涂層，所述至少一個 涂層包括多孔基材；浸漬所述多孔基材的至少一部分的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑、以 及選自脂肪酸、脂肪胺和中性脂質中的至少一種脂質。
32.權利要求31所述的器械，其中，所述中性脂質選自單酸甘油酯、二脂酸甘油酯、三 酸甘油酯、神經酰胺、留醇、留醇酯、蠟、生育酚、單烷基-二?；视汀哂兄辽?個碳 原子的烴鏈的脂肪醇、N-單?；拾贝?、N, 0- 二酰基鞘氨醇和三?；拾贝?。
33.權利要求32所述的器械，其中所述中性脂質選自單酸甘油酯、二脂酸甘油酯、三酸 甘油酯。
34.權利要求32所述的器械，還包含至少一種另外的脂質，該脂質選自磷脂、糖脂、鞘 磷脂、腦苷脂、神經節(jié)苷脂和硫腦苷脂。
35.權利要求31所述的器械，其中所述的至少一個涂層不含聚合物。
36.權利要求31所述的器械，其中所述多孔基材選自至少一種陶瓷。
37.權利要求36所述的器械，其中所述至少一種陶瓷選自金屬氧化物和磷酸鈣類。
38.權利要求37所述的器械，其中所述至少一種陶瓷選自磷酸鈣類。
39.權利要求38所述的器械，其中所述磷酸鈣類包括羥基磷灰石。
40.權利要求31所述的器械，其中所述陶瓷的厚度不超過1μ m。
41.權利要求31所述的器械，其中所述的至少一種藥物活性劑選自抗炎劑、抗增生劑、 愈合促進劑、基因治療劑、細胞外基質調節(jié)劑、抗血栓劑、抗血小板劑、反義劑、抗凝劑、抗生器ο
42.權利要求41所述的器械，其中所述至少一種藥物活性劑選自抗增生劑和抗炎劑。
43.權利要求31所述的器械，其中所述至少一種藥物活性劑抑制再狹窄。
44.權利要求31所述的器械，其中所述至少一種藥物活性劑選自平滑肌細胞抑制劑和免疫抑制劑。
45.權利要求31所述的器械，其中所述至少一種藥物活性劑選自西羅莫司、紫杉醇、他 克莫司、肝素、吡美莫司、甲磺酸伊馬替尼、慶大霉素和米哚妥林。
46.權利要求31所述的器械，其中所述陶瓷為生物再吸收性的，并且在所述陶瓷被再 吸收時釋放出所述的至少一種與該陶瓷相接觸的藥物活性劑。
47.權利要求31所述的器械，其中所述器械為植入式醫(yī)療器械。
48.權利要求31所述的器械，其中所述器械為支架。
49.一種治療至少一種疾病或病狀的方法，包括在有需要的對象中植入醫(yī)療器械，該醫(yī)療器械包括多孔基材；浸漬所述多孔基材的至少一部分的組合物，該組合物包含至少一種藥物活性劑和選自 脂肪酸、脂肪胺和中性脂質中的至少一種脂質，并且從所述器械中釋放出所述的至少一種藥物活性劑。
50.權利要求49所述的方法，其中所述至少一種藥物活性劑選自抗增生劑和抗炎劑。
51.權利要求49所述的方法，其中所述的至少一種疾病或病狀與再狹窄相關。
52.一種支架，其包括多孔基材；浸漬所述多孔基材的至少一部分的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑、以 及不含聚合物的生物再吸收性載體。
53.一種支架，其包括覆蓋所述支架的至少一部分的多孔基材，所述基材包括選自金屬氧化物、金屬碳化物 和磷酸鈣類中的陶瓷；以及浸漬所述多孔基材的至少一部分的組合物，所述組合物包含至少一種藥物活性劑和生 物再吸收性載體。
54.權利要求53所述的支架，其中所述生物再吸收性載體選自聚合物和脂質。
全文摘要
本發(fā)明公開一種醫(yī)療器械(如支架)，其包括多孔基材、以及涂覆和/或浸漬所述多孔基材的組合物，所述組合物包含生物再吸收性載體(例如，至少一種脂質)和至少一種藥物活性劑。
文檔編號A61L31/00GK101918050SQ200880118314
公開日2010年12月15日 申請日期2008年4月1日 優(yōu)先權日2007年10月10日
發(fā)明者多爾納·哈基米-梅爾, 寬察·楊, 瓦爾德·布曾斯基, 邁克爾·N·C·陳, 阿列克西·茨韋特科夫, 馬克·蘭迪, 馬努斯·楚依 申請人:Miv治療有限公司