專利名稱：用于遞送生物活性劑的可擠出的和擠出的組合物、其制造方法及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物活性產(chǎn)品、可擠出的生物活性組合物、用于制造生物活性產(chǎn)品的 方法以及用于將該產(chǎn)品中所含的生物活性劑遞送給使用者的方法等。該生物活性劑可以是 但不限于藥物。
背景技術(shù)：
固體藥物劑型的歷史是簡單明了的。它從生物活性粉末開始，它們演變成壓片。 壓片發(fā)展到膠囊和膠囊形片劑和最終的它們的變型，后者發(fā)展到液體核凝膠(liquid core gel)等?？蒯屍瑒?，例如由Zaffaroni博士在Alza開發(fā)的滲透泵體系，遵循并允許在胃腸 道中的控釋。接下來的進步是口腔溶解片(0DT)，它已用于對具有常規(guī)片劑和膠囊吞咽困 難的患者的容易的給藥；以及0DT基口腔輸送產(chǎn)品，例如C印halon的Fentora——一⑧種 用于芬太尼的口腔給藥的0DT體系。教導(dǎo)了制造這些0DT的各種新的方法，例如凍干快速 溶解形式(ZYDIS )、泡騰快速溶解體系(CIMA)和基于棉花糖基體的0DT(由本發(fā)明人發(fā) 明，見例如4，855，326)。然后銷售了次級0DT產(chǎn)品Copycat，它很大程度上基于使用低達(dá)因 壓力下的壓片工藝，導(dǎo)致提出FDA規(guī)定來保證0DT產(chǎn)品真正快速溶解(見2007年4月的 FDADraft Guidance, http://www. fda. gov/CDER/guidance/5909dft. htm)。下一個發(fā)展是快速溶解薄膜(部分地由本發(fā)明人發(fā)明)。薄膜通常使用濕法流 延制造工藝制造，并且的確是膜，因為它們僅可以最高達(dá)10密耳的最大厚度，通常認(rèn)為當(dāng) 它們超過10密耳的厚度時，類似基體的產(chǎn)品變成“薄片”。濕法流延膜的制造和產(chǎn)品記載 于本發(fā)明人發(fā)明的、最近授予的美國專利No. 7，425，292 “膜可以最初具有約500 u m至約 1，500 u m或約20密耳至約60密耳的厚度，并且干燥后具有約3 y m至約250 u m或約0. 1 密耳至約10密耳的厚度?？扇〉氖牵稍锏哪⒕哂屑s2密耳至約8密耳的厚度，更可取 約3密耳至約6密耳的厚度”。另外參見美國專利No. 5，948，430，其中公開了濕法流延薄膜 組合物，并且指出“膜的厚度應(yīng)當(dāng)不超過2. 7密耳，以防止不好的口感”。測量了市售的濕法 流延藥物膜產(chǎn)品的厚度，發(fā)現(xiàn)范圍為3密耳——標(biāo)明由MonoSol Rx生產(chǎn)的GSK的Breath
Right Snore Relief ；4 密耳-標(biāo)明由 MonoSol Rx 生產(chǎn)的 Fleet 的 Pedialax 番瀉葉
產(chǎn)品；和6密耳——據(jù)信由賓夕法尼亞Glen Rock的Adhesives Labs為Novartis生產(chǎn)的 Novartis 白勺 Triaminc7. 5mg。對濕法流延膜厚度的限制部分地反映為需要干燥高度水性的膜組合物，它對這些 膜的厚度產(chǎn)生了實際限制；并反映為難以在涂敷工藝自身中獲得某些濕厚度，這在本文中 討論并且涉及這樣的挑戰(zhàn)將具有足夠粘度的較高分子量聚合物流延以獲得較高的涂層厚 度。水也起到降低粘度的作用。濕法流延工藝實際上不能處理很高的粘度，因為這樣的粘 度不能夠用已知的流延系統(tǒng)可靠地流延。這樣的限制表明了本申請中所示的新的獨創(chuàng)性步 驟的功用。與濕法流延膜有關(guān)的厚度限制傾向于限制裝載，因為得到的劑型缺乏負(fù)荷承載能力。如果需要掩味，情況尤其如此(當(dāng)然，很多高值藥物靶點仍然處在濕法流延膜的裝載 能力內(nèi))。厚度限制也使得膜能夠快速溶解。例如，MonoSol Rx在其網(wǎng)站上指出它“專注 于快速溶解薄膜藥物產(chǎn)品”并且在其向美國證券交易委員會在有價證券申請上市登記表 S-I表中陳述“與快速溶解片技術(shù)相比，我們的條帶崩解得更快”。其它具有濕法流延膜制 造能力的公司，例如 Adhesives Research、LohmannTherapeutic Systems、瑞士的 Applied Pharmaceutical Research、德國的Labtec和希臘的Lavipharm類似地說明了它們的產(chǎn)品 和技術(shù)。
如上所述，可食用薄膜通常采用濕法流延工藝生產(chǎn)。在討論該技術(shù)時，申請人強調(diào) 使用術(shù)語“薄片”而不是“膜”。這是因為濕法流延生產(chǎn)工藝的固有特性——按照目前的理 解——不能生產(chǎn)較厚的薄片(我們也用專有名稱“板材(slab)”來指代“薄片”)。厚度往 往可以關(guān)系到溶解時間，特別是如果使用某些配方。濕法流延的可食用薄膜通常是快速溶 解的產(chǎn)品，并且從業(yè)者努力——但并不成功——延長濕法流延的可食用薄膜產(chǎn)品的崩解時 間，較慢溶解的產(chǎn)品將更適合于預(yù)期用途。主要問題之一是聚合物分子量經(jīng)常與粘度正相 關(guān)而濕法流延不能處理高粘度。用于各種食物和其他應(yīng)用的濕法流延可食用包裝薄膜的發(fā)展開始于至少五十年 以前(JaL http //www. watson-inc. com/about_history, php)。其他歷史先例可以參見亞洲 的果肉和稻米基薄膜的濕法流延生產(chǎn)。用于藥物和維生素遞送的濕法流延單分子膜組合物在Fuchs等人的頒布于1979 年1月23日的US 4，136，162中公開。在頒布于1989年7月18日的US 4，849，246中 Schmidt公開了用于藥物和食品用途的雙層薄膜組合物。發(fā)明人Horst Zerbe被授予了用于治療劑和口氣清新劑的薄膜組合物的專利 5，948，430。正如Zerbe指出的，薄膜厚度不應(yīng)超過2. 7密耳以便防止不良口感。這項專利 的受讓人Lohmarm Therapeutic Systems ( “LTS”)被認(rèn)為是第一個在生產(chǎn)可食用薄膜上 獲得商業(yè)成功——即2001年的支鏈淀粉基Listerine PocketPaks 口氣清新貼(Breath Strips)投放市場(一種在Leung等人的6596298 “快速溶解口服可消耗薄膜”和Leung等 人的6923981中更全面地描述的產(chǎn)品)。該Listerine PocketPaks 薄膜是一種非?？焖偃芙獾谋∧?。它十秒之內(nèi)溶解 并且僅有33mg的重量。該產(chǎn)品含有高水分含量，并用水來幫助賦予該產(chǎn)品柔性(通過將 Listerine清新貼干燥容易證明的特征——那時它變得很脆并且彎曲時會開裂和破碎)。濕法流延薄膜技術(shù)已經(jīng)從口氣清新轉(zhuǎn)移到了非處方藥物產(chǎn)品。重點仍然在于實現(xiàn) 在口中迅速崩解。著名薄膜藥物遞送公司MonoSol Rx LLC在其網(wǎng)站上這樣描述其薄膜技 術(shù)“M0n0S0l Rx已開發(fā)出一種比其它常規(guī)給藥形式更穩(wěn)定、更持久并且更快溶解的薄膜 藥物遞送技術(shù)。與郵票的尺寸、形狀和厚度相仿的該薄膜，有能力攜帶非常低劑量的高度均 一的處方產(chǎn)品，最高達(dá)80mg的較大劑量?！北绢I(lǐng)域技術(shù)人員技術(shù)人員將會理解，某些裝載成 就是獨特的。市售薄膜產(chǎn)品對于“常規(guī)”活性成分的最高裝載量是Bendadryl⑧的25毫克 二苯基醇胺。Novartis也以Gas-X 的商標(biāo)上市了 62. 5毫克二甲硅油產(chǎn)品，但是這樣的裝 載量是由于二甲硅油的獨特特性。其它藥物薄膜開發(fā)商，如LTS、Labtec、Adhesives Research、Lavipharm和Applied Pharma Research以類似的方式描述了它們的薄膜技術(shù)。應(yīng)該指出的是，這些濕法流延產(chǎn)品的描述沒有論述活性物質(zhì)是水可溶性的還是不溶性的以及是需要掩味還是不需要掩味。這 些因素可能對如上所述的活性成分的載入有重大影響。薄膜藥品遞送過渡到藥物產(chǎn)品需要致力于滿足藥品標(biāo)準(zhǔn)，如在濕法流延生產(chǎn)過程 期間實現(xiàn)和保持藥物含量一致。濕法流延組合物薄膜技術(shù)發(fā)展到可以加載越來越多的藥物 量并繼續(xù)強調(diào)該薄膜的快速崩解。(參見例如Yang等人的7，357，891和7，425，292，兩者 均包括本發(fā)明人)。濕法流延技術(shù)的一個局限是難以(實際上是不能)在一定厚度(或負(fù)載)范圍 之外進行薄膜的濕法流延。這是因為粘度與涂層厚度和干燥之間的關(guān)系，其產(chǎn)生對超過一 定厚度水平進行涂布的能力的實際限制，以及從超出一定厚度水平的薄膜中去除水分的困 難，即使它們被成功地流延。厚度的局限轉(zhuǎn)化為薄膜能夠承載的生物活性成分的量的限制以及是否可以承載 吸收改性劑例如離子交換樹脂。如上所述，市面上有售的薄膜遞送的固體有效成分最大 量為輝瑞的快速溶解Benadryl 帶中的25毫克苯海拉明。同樣地，厚度的局限也限制 了薄膜基體的溶解時間的延長。延長單層濕法流延介質(zhì)中的溶解時間的挑戰(zhàn)明顯存在于 Fankhauser等人的US2007/0202057 A1中，這是一個針對含有煙堿藥物的濕法流延薄膜的 案件。這一案件使用實驗室規(guī)模的包括冰水浴(以膠化聚合物)的配方技巧以使單層濕法 流延薄膜達(dá)到所主張的15分鐘崩解時間。顯而易見這種做法在-放大到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時 會面臨巨大的挑戰(zhàn)，可以說是不可能的。也有人提出多重流延膜迭片來減緩劑型的溶解(參見例如LTS的網(wǎng)站)。這種方 法無疑是比Fankhauser提出的解決方案從生產(chǎn)前景上更加切實可行，但是太昂貴而不能 實施——特別是在制藥領(lǐng)域。因此，不出所料，還沒有在市場上看到作為商品的這種多重薄 膜迭片。即使單層濕法流延也可能相對昂貴。商業(yè)設(shè)備包括長的烘干爐并且太重而不能移 動，需要專門和專用的生產(chǎn)套間。烘干需要大量的過濾空氣(這需要專門設(shè)備)和大量的 熱能以去除水分。這些成本可能能被藥物產(chǎn)品承受，但在成本競爭的全球煙草領(lǐng)域中可能 是個挑戰(zhàn)。隨著能源成本的提高，這在水性流延膜中越來越重要。另外必須提到兩點，即濕法流延薄膜的物理強度和物理穩(wěn)定性。濕法流延薄膜通 常流延在基板或背紙上。除其他事項外，基板在工藝中給薄膜增加物理強度，直到該薄膜從 基板上脫層。但是，在使用基板襯墊的情況下，涉及額外的成本和工藝步驟。另外，在基板 上的流延材料的均勻分布方面，襯墊會是個問題。如果這類薄膜缺乏必要的柔韌性和抗拉強度，它們往往會在包裝過程中破裂， 造成成品率的巨大損失。這種破裂問題很可能導(dǎo)致Novartis的薄膜粘接的方法的專利 (Slominski等人的20060207721 A1)的申請。MonoSolRx用其聚氧化乙烯(PE0)基組合物 做出了最柔韌的、牢固的濕法流延薄膜(見Yang等人的US 2005/0037055 A1)。這些薄膜 的強度導(dǎo)致隨后在Novartis在商業(yè)上出售的配制劑中使用PE0。現(xiàn)實情況是物理強度和造 成的破損和成品率問題已經(jīng)成為許多非PE0濕法流延膜的重要問題。濕法流延膜的干燥要求干燥空氣的精確定向，以避免形成表皮層，并且還要求足 夠的熱空氣流以弄干水含量。然而，再一次，在水性濕法流延膜中，空氣可以主要指向干燥 膜的頂部或底部，與現(xiàn)代干燥器中允許的流型一致(參見7，425，292)。
物理穩(wěn)定性的相關(guān)問題也是許多濕法流延膜的問題——昂貴的隔離包裝經(jīng)常是 必須使用的。不過，物理穩(wěn)定性并不總是已知的。Boots Chemists推出了由佛羅里達(dá)州坦 帕的BioProgress生產(chǎn)的必須下架的維生素C帶，因為它在包裝中碎裂了——獲得了 “碎片 而不是帶”的名字。這個故事不是唯一的——許多項目由于物理穩(wěn)定性問題都未能從開發(fā) 轉(zhuǎn)入商業(yè)化。此外，用于流延的濕基組合物的混合本身產(chǎn)生了一定的挑戰(zhàn)。首先，溶劑本身增加 了混合物的體積。濕組合物可能趨向于粘附在混合容器和任何輸送管道上，導(dǎo)致產(chǎn)量損失。 它們也可能在向流延頭的運送中涉及復(fù)雜的流動問題。泡沫可能是個問題。濕法混合物必須脫氣以避免可能降低內(nèi)容物均勻性的氣泡。 此外，當(dāng)水性混合物通過混合工藝形成時，流延水性膜組合物可能傾向于充氣。因而這需 要脫氣以便產(chǎn)生不均勻問題。流延膜的脫氣包括在濕混合物上抽真空，并且包括多種類型 的脫氣劑，例如二甲硅烷等。簡單地說，在流延膜中，混合過程可能在流延膜中的水性混合 物中引入空氣，并且可以使用真空和脫氣劑來將其去除并保持均勻性。見Fuisz等人的US 20080075825 A1。在我們的擠出的非水性膜中，不存在這樣的問題。以上關(guān)于水性濕法流延的很多論述同樣適用于使用非水溶劑的濕法流延。擠出的可食用產(chǎn)品具有很長歷史——在1920年代糖果被擠出(見P.B.Laskey US 1，492，600)。擠出最近已經(jīng)更多用于醫(yī)療設(shè)備制造和透皮給藥系統(tǒng)的形成——當(dāng)然， 這些都是非食用和不溶性的?？傮w上參見Pharmaceutical Extrusion Technology, Issac Ghebre-Sellassie 和 Charles Martin 編輯(2007)，其全部內(nèi)容納入本文。在透皮給藥系統(tǒng)的成功的鼓舞下，開始研究擠出藥品遞送用途的可溶性的可食用 薄片和薄膜。Schiraldi等人(US RE33，093)公開了生物粘附的單層擠出薄膜，它不足10密耳， 主要由聚氧化乙烯連同較少量的HPC、水不可溶的聚合物、增塑劑和藥劑共同組成。又見 Mooney和Schiraldi的US 6，072, 100，它公開了包含PE0或HPC、羧酸衍生出的水聚合物、 30-80%的增塑劑和最多達(dá)10%的藥劑的擠出的薄膜和薄片組合物。Michael Repka和James McGinnity公開了厚度為10-13密耳的熱熔擠出 薄片，其使用50-50比例的PE0和HPC連同3%的維生素E TPGS(見〃 Influence of Vitamin E TPGS on the properties of hydrophilic filmsproduced by hot melt extrusion, " International Journal ofPharmaceutics 202 (2000)63-70.)R印ka等人的頒布于2002年4月23日的US 6，375，963公開了一種熱熔擠出薄膜 及其制備方法。發(fā)明人指出“包含純的羥丙基纖維素(HPC)和其它水溶性或水溶漲性聚合 物的薄膜不能夠容易地通過熱熔擠出來生產(chǎn)，這是因為在擠出機上所表現(xiàn)出的高應(yīng)力。因 此將增塑劑加入HPC和其它聚合物中”，并且“現(xiàn)有技術(shù)沒有公開包含高比例HPC和其它水 溶性或水溶漲性聚合物的薄膜能夠在不存在增塑劑的情況下通過熱熔擠出而生產(chǎn)”。為解 決該問題，Repka等人提出使用生物粘附聚合物來代替增塑劑。Repka等人的薄膜由含有至 少一種水溶性或水溶漲性熱塑性聚合物(優(yōu)選HPC和/或PE0)的生物粘附聚合物的前體 組合物制得。該膜也可以含有治療劑、防腐劑、緩沖劑、抗氧劑、超級崩解劑或吸收劑、食用 香料、著色劑、水不溶性聚合物、有機酸、表面活性劑、薄膜改性劑和/或交聯(lián)劑。該薄膜不 含常規(guī)增塑劑或在本領(lǐng)域中通常被視為擠出薄膜的增塑劑的材料。Repka等人尤其要求保護包含一種或多種水溶性或水溶漲性熱塑性聚合物、治療劑和生物粘附聚合物的熱熔擠出 薄膜。生物粘附聚合物選自聚卡波非、卡波姆、一種或多種丙烯酸類聚合物、一種或多種聚 丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽、它們的 組合以及它們的鹽。橙皮書的回顧表明，上述擠出專利都沒有用于FDA批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品，也沒有任何 非處方產(chǎn)品參考了任何這樣的專利。作為技術(shù)示范，從業(yè)者們必須努力獲得熱熔擠出藥物薄膜所需的柔韌性，并依靠 PE0、聚卡波非或極端水平的增塑劑來獲得薄片或薄膜的這種柔韌性。PE0和聚卡波非兩者 都沒有在美國以外被批準(zhǔn)用于食品。此外，PE0是一種從成本角度不適合的非常昂貴的聚 合物，并且對于很多應(yīng)用往往溶解得太快。因此，擠出薄膜和薄片的制藥技術(shù)沒有對本發(fā)明 的組合物提供指引?？梢娕c含有活性成分的薄片和/或薄膜的熱熔擠出相關(guān)的制藥技術(shù)包含必須克 服的真正的挑戰(zhàn)，正如本發(fā)明所做的。因此，仍然需要提供生產(chǎn)含生物活性劑的薄片的更有效的途徑，以便可以進行生 物活性劑的吸收。這通過使用下述板材或薄片劑型而實現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種非水性的、可擠出的組合物，其包含至少一種超過總組合物 20襯％的量的熱塑性聚合物和生物活性劑。本發(fā)明還涉及一種藥物產(chǎn)品，其包含由包含至少一種熱塑性聚合物和一種或多種 生物活性成分的非水性組合物通過擠出或熱熔成型制成的薄片，該薄片包含基體，該基體 包含該至少一種熱塑性聚合物和分布于該基體中的一種或多種生物活性成分，該基體可溶 于使用者口中并導(dǎo)致生物活性劑控釋給使用者。本發(fā)明還涉及一種包含非水性組合物的藥物產(chǎn)品，該組合物包含至少一種熱塑 性聚合物和一種或多種生物活性成分，該產(chǎn)品為可以放在使用者的任何粘膜上，例如口腔 (頰、齒齦、舌下或顎上)、鼻、直腸或陰道粘膜上的形式并且具有5至50分鐘的平均溶解時 間以完全溶解在使用者的口腔中，所述平均溶解時間針對具有大約0. 25-1. 5平方英寸的 表面積和大約10-70密耳的厚度的薄片形式的組合物而測量。本發(fā)明還涉及一種藥物產(chǎn)品，其包含具有小于1000毫克、優(yōu)選小于500毫克、更優(yōu) 選小于100毫克的量的一種或多種生物活性成分的基體。本發(fā)明還涉及一種制造藥物產(chǎn)品 的方法，其包括通過擠出機擠出包含大于總組成的20wt%的量的至少一種熱塑性聚合物和 一種或多種生物活性成分的非水性組合物以形成該非水性組合物的擠出板材或薄片。本發(fā)明還涉及一種將超級生物利用度的生物活性劑從含有一種或多種生物活性 劑的藥物產(chǎn)品遞送給使用者的方法，其包括提供包含擠出的非水性組合物的薄片，所述組 合物包含至少一種熱塑性聚合物和該生物活性成分；并將該薄片放在使用者的頰腔粘膜中 或腭上或口腔中的舌下粘膜中。本發(fā)明還涉及一種將超級生物利用度的生物活性劑從含有一種或多種生物活性 劑的藥物產(chǎn)品遞送給使用者的方法，其包括提供包含擠出的非水性組合物的薄片，所述組 合物包含至少一種熱塑性聚合物和與生物活性成分聯(lián)用的離子交換樹脂；并將該薄片放在
13使用者的任何粘膜，例如口腔(頰、齒齦、舌下或顎上)、鼻、直腸或陰道粘膜上或傷口上或 傷口中。


圖1是顯示一種可以用于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的混合工藝的實例的示 意圖。圖2是顯示一種可以用于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的擠出工藝的實例的示 意圖。圖3是顯示一種可以用于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的小型擠出工藝的實例 的示意圖。圖4是顯示一種可以用于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的中型擠出工藝的實例 的示意圖。圖5是顯示一種可以用于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的大型擠出工藝的實例 的示意圖。圖6是顯示一種可以用于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的帶有可選的壓輥的擠 出工藝的實例的示意圖。圖7是顯示根據(jù)Gothiatek弓丨用的Lunell的研究的消費四種不同的鼻煙品牌和 一種2毫克煙堿口香糖所得到的煙堿血漿濃度對時間的曲線圖。圖8是根據(jù)本發(fā)明的含有煙草中天然存在的煙堿的薄片與根據(jù)實施例Q的2毫克 口香糖相比的煙堿血漿濃度對時間曲線圖。
具體實施例方式在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明涉及一種包含至少一種熱塑性聚合物和一種或多種生 物活性成分的非水性的、可擠出的組合物。申請人:已意外發(fā)現(xiàn)，與上述R印ka等人的專利中的教導(dǎo)相反，包含至少一種超過 總組合物20襯％的量的熱塑性聚合物和生物活性劑的非水性組合物可以容易地擠出以形 成薄片，盡管該組合物不一定含有PE0、聚卡波非或其它生物粘附材料(聚卡波非、卡波姆、 一種或多種丙烯酸類聚合物、一種或多種聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和 馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽、它們的組合以及它們的鹽)或增塑劑。申請人:用術(shù)語“非水性的”指的是該組合物包括多種材料但是除了可存在于該組 合物其他材料中的任何水、水分或水性溶液之外沒有添加水或其他水性溶劑。例如，該組 合物可含有可有少量殘留水分含量的生物活性成分和/或本身可能為水性的調(diào)味劑，但該 組合物除生物活性成分中的殘留水分含量和/或調(diào)味劑中的任何水之外不含有任何水；因 此，這樣的組合物仍被認(rèn)為是如本文所定義的術(shù)語“非水性的”。優(yōu)選地，本發(fā)明的非水性組 合物在擠出之前含有小于20wt%，更優(yōu)選小于12. 5wt%，并且更優(yōu)選小于10襯％的水，在 擠出或熱熔之后含有優(yōu)選小于6wt%，并且更優(yōu)選小于4wt%的水。作為熱塑性聚合物，優(yōu) 選可熱加工的聚合物和基體形成劑。該熱塑性聚合物可包括至少一種選自纖維素醚、聚氧 化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、泊洛沙姆、可擠出的碳水化合物、聚乙二醇(PEG)、PVP、聚乙烯醇、 丙烯酸酯、乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素、共聚物例如聚(乙烯-共聚-醋酸乙烯酯)共聚物和聚(甲基乙烯基醚/馬來酸酐)共聚物、聚醋酸乙烯酯、支鏈淀粉、羥丙基纖維素(HPC)、 羥丙基甲基纖維素(HPMC)、無定性多糖和聚卡波非的聚合物。優(yōu)選地，該熱塑性聚合物為可 水溶的。在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選諸如羥丙基纖維素(HPC)的纖維素醚。市面 上有售的可使用的HPC的例子包括特拉華州Wilmington的Hercules公司(Hercules Incorporated)的Aqualon部門銷售的KLUCEL EF、ELF和LF羥丙基纖維素(HPC)(在下 文中分別表示為HPCEF、HPCELF和HPCLF)。如果使用PE0，優(yōu)選PE0的分子量為100，000或更大并且小于1，000, 000。PE0也
可與其它聚合物結(jié)合使用。如果使用PE0，優(yōu)選將維生素E和維生素E的衍生物用作應(yīng)力裂 紋消除劑。1至15%的維生素E或維生素E的衍生物，優(yōu)選地5至10%并且最優(yōu)選5%，起 到消除這樣的應(yīng)力裂紋的作用。某些不溶性聚合物可以與水溶性聚合物結(jié)合使用以延長溶解時間。它們有時可以 以離子交換樹脂/藥物的組合的形式存在。希望顆粒尺寸小于500微米，優(yōu)選小于200微 米并且最優(yōu)選小于150微米。該非水性的、可擠出的組合物包含超過總組合物的20襯％的至少一種這樣的熱塑 性聚合物。優(yōu)選地，該組合物包含少于總組合物重量的50wt%，更優(yōu)選少于40wt%、最優(yōu)選 少于30重量％的至少一種這樣的熱塑性聚合物。本發(fā)明的生物活性劑優(yōu)選為藥物，但是可以是任何生物制品、抗原、植物制品、食 品或營養(yǎng)保健品、藥用化妝品或其它活性劑。藥物生物活性劑的實例包括但不限于痤瘡抑制劑，例如貝那普利，卡托普利，依那 普利，賴諾普利，莫昔普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利和群多普利；痤瘡治療劑，例如阿 達(dá)帕林，壬二酸，BenzaClin，必麥森，過氧化苯甲酰，克林霉素，Duac，紅霉素，羥基乙酸，異 維A酸，磺胺醋酰和硫，他扎羅汀和維A酸；光線性角化病，例如雙氯芬酸，氟尿嘧啶；戒癮 藥，例如丁丙諾啡，雙硫侖，納曲酮，Suboxone和伐侖克林；醛固酮拮抗藥，例如依普利酮和 螺內(nèi)酯；a -1類腎上腺素阻斷劑，例如阿夫唑嗪，多沙唑嗪，哌唑嗪，坦洛新和特拉唑嗪；肌 萎縮性側(cè)索硬化治療劑，例如利魯唑；阿爾茲海默病藥物，例如多奈哌齊，加蘭他敏，利斯的 明，他克林和美金剛；麻醉劑，例如右美托咪定，依托咪酯，氯胺酮，美索比妥，戊巴比妥，丙 泊酚和硫噴妥；血管緊張素II受體阻斷劑，例如坎地沙坦，甲磺酸依普羅沙坦，厄貝沙坦， 氯沙坦，奧美沙坦，替米沙坦和纈沙坦；解酸劑，例如氫氧化鋁，AI0H和三硅酸鎂；抗心律 失常藥，例如腺苷，胺碘酮，阿托品，溴芐銨，地高辛免疫抗原結(jié)合片段，丙吡胺，多非利特， 腎上腺素，艾司洛爾，氟卡尼，伊布利特，異丙腎上腺素，利多卡因，美西律，莫雷西嗪，普魯 卡因胺，普羅帕酮，奎尼丁，索他洛爾，妥卡尼和維拉帕米；抗生素，例如氨曲南，TMP/SMX， 氯霉素，克林霉素，氨苯砜，達(dá)托霉素，厄他培南，亞胺培南/西司他丁，利奈唑胺，美羅培 南，甲硝唑，呋喃妥因，奎奴普丁 /達(dá)福普汀，利福昔明，替加環(huán)素，泰利霉素和替硝唑；抗 膽堿能酸，例如雙環(huán)維林，Dormatal，黃酮哌酯，格隆溴銨，莨菪堿，奧昔布寧，丙胺太林和 托特羅定；抗痙攣藥，例如卡馬西平，氯硝西泮，地西泮，乙琥胺，非爾氨酯，磷苯妥英，加巴 噴丁，左乙拉西坦，拉莫三嗪，勞拉西泮，奧卡西平，苯巴比妥，苯妥英，普瑞巴林，撲米酮，噻 加賓，托吡酯和丙戊酸；抗抑郁藥，例如阿米替林，安非他酮，西酞普蘭，地昔帕明，多塞平， 度洛西汀，依地普侖，氟西汀，氟伏沙明，丙米嗪，米氮平，奈法唑酮，去甲替林，去甲替林，舍曲林，曲唑酮和文拉法辛；止瀉藥，例如地芬諾酯+阿托品，易蒙停和堿式水楊酸鉍；鎮(zhèn)吐 藥，例如阿瑞吡坦，多拉司瓊，氟哌利多，格拉司瓊，甲氧氯普胺，昂丹司瓊，丙氯拉嗪，東莨 菪堿和甲美芐胺；抗真菌劑，例如Ampho B, Ampho B脂，阿尼芬凈，卡泊芬凈，克霉唑氟康 唑，氟胞嘧啶，灰黃霉素，伊曲康唑，酮康唑，米卡芬凈，制霉菌素，泊沙康唑，特比萘芬，伏立 康唑，布替萘芬，環(huán)吡酮，克霉唑，益康唑，酮康唑，咪康唑，萘替芬，制霉菌素，奧昔康唑特比 萘芬和托萘酯；抗肝炎藥，例如阿德福韋，恩替卡韋，拉米夫定，聚乙二醇化干擾素a-2a， 聚乙二醇化干擾素a_2b，Rebetron和利巴韋林；抗皰疹劑，例如阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐 昔洛韋，阿昔洛韋，二十二烷醇和噴昔洛韋；抗組胺劑，例如西替立嗪，脫羧氯雷他定，非索 非那定，氯雷他定，撲爾敏，氯馬斯汀，賽庚啶，茶苯海明，苯海拉明，安太樂和異丙嗪；抗高 血壓藥，例如貝那普利&HCTZ，卡托普利&HCTZ，依那普利&HCTZ，賴諾普利&HCTZ，莫昔普利 &HCTZ，氯沙坦&HCTZ，纈沙坦&HCTZ，阿替洛爾&氯噻酮，比索洛爾&HCTZ，美托洛爾&HCTZ， 納多洛爾&芐氟噻嗪(bendroflumethazide)，普萘洛爾&HCTZ，噻嗎洛爾&HCTZ，氨氯地平 &貝那普利，維拉帕米&群多普利，阿米洛利&HCTZ，螺內(nèi)酯&HCTZ，氨苯喋啶&HCTZ，可樂 定&氯噻酮，胼屈嗪&HCTZ，甲基多巴&HCTZ和哌唑嗪&泊利噻嗪；抗高血壓藥，例如阿利 克侖，阿利克侖，依前列醇，非諾多泮，胼屈嗪，米諾地爾，硝普鈉，酚妥拉明和曲前列素；抗 流感劑，例如金剛烷胺，磷酸奧塞米韋，金剛乙胺和扎那米韋；抗瘧藥/抗原生動物藥/抗 阿米巴藥，例如阿托伐醌，氯喹，雙碘喹啉，甲氟喹，伯氨喹，乙胺嘧啶，乙胺嘧啶-磺胺多 辛和硫酸奎寧；抗血小板劑，例如阿昔單抗，雙嘧達(dá)莫/ASA，阿那格雷，西洛他唑，氯吡格 雷，雙嘧達(dá)莫，依非巴特，噻氯匹定和替羅非班；安定藥，例如阿立哌唑，氯丙嗪，氯氮平，氟 奮乃靜，氟哌啶醇，洛沙平，嗎茚酮，奧氮平，奮乃靜，匹莫齊特，喹硫平，利培酮，硫利達(dá)嗪， thiothixine，三氟拉嗪，齊拉西酮和鋰；解痙孿藥，例如雙環(huán)維林，Donnatal Extentabs， 丙胺太林，二甲硅油，莨菪堿，利眠寧，替加色羅和Bellergal-S ；鎮(zhèn)咳藥/祛痰藥，例如苯 佐那酯和愈創(chuàng)甘油醚；特應(yīng)性皮炎藥物，例如吡美莫司和他克莫司；苯二氮卓類和非苯二 氮卓類鎮(zhèn)靜藥，例如阿普唑侖，丁螺環(huán)酮，氯氮卓，氯氮卓，氯硝西泮，地西泮，艾司唑侖，右 佐匹克隆(eszcpiclone)，氟西泮，勞拉西泮，咪達(dá)唑侖，奧沙西泮，雷美替胺，替馬西泮，三 唑倉，扎來普隆和唑吡坦；0 -受體阻滯藥，例如阿替洛爾，倍他洛爾，比索洛爾，卡維地洛， 艾司洛爾，拉貝洛爾，美托洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾，普萘洛爾，索他洛爾和噻嗎洛爾；膽汁 酸螯合劑，例如消膽胺，考來維侖和考來替泊；二膦酸鹽，例如阿侖膦酸鹽，依替膦酸，帕米 膦酸二鈉，利塞膦酸鹽，替魯膦酸鈉和唑來膦酸，雷洛昔芬和特立帕肽；膀胱痙攣藥，例如 黃酮哌酯，莨菪堿，達(dá)非那新，奧昔布寧，索非那新，托特羅定和曲司氯銨；良性前列腺肥大 藥，例如阿夫唑嗪，多沙唑嗪，度他雄胺，非那雄胺，坦洛新和特拉唑嗪；燒傷制劑，例如醋酸 磺胺米隆和磺胺嘧啶銀鹽；鈣通道阻滯藥，例如氨氯地平，芐普地爾，地爾硫卓，非洛地平， 伊拉地平，尼卡地平，硝苯地平和尼索地平；補鈣劑，例如鈣和低鈣血癥；頭孢菌素，例如頭 孢羥氨芐，頭孢唑林，頭孢拉定，頭孢氨芐，頭孢克洛，頭孢替坦，頭孢西丁，頭孢丙烯，頭孢 呋辛，頭孢呋辛，氯碳頭孢，頭孢地尼，頭孢克肟，頭孢哌酮，頭孢噻肟，頭孢泊肟，頭孢他啶， 頭孢布烯，頭孢唑肟和頭孢吡肟；集落刺激因子，例如達(dá)依泊汀a，紅細(xì)胞生成素，非格司 亭，重組人白介素-11，聚乙二醇化非格司和沙格司亭；皮質(zhì)留類，例如布地奈德，醋酸可的 松，地塞米松，氟氫可的松，氫化可的松，甲潑尼龍和潑尼松；關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)留類，例如甲基氫 化潑尼松和曲安奈德；膀胱炎藥，例如木聚硫酸鹽，氯貝膽堿和明礬溶液；減充血劑，例如苯腎上腺素和偽麻黃堿；抗糖尿病藥，例如阿卡波糖，米格列醇和二甲雙胍，Avandamet , Glucovance, Metaglip, Metaglip,羅格列酮，羅格列酮，瑞格列奈，氯磺丙脲，格列美脲，格 列本脲，格列吡嗪，妥拉磺脲，甲苯磺丁脲，高血糖素，extenatide和普蘭林肽；直接凝血酶 抑制劑，例如阿加曲班，比伐盧定和來匹盧定；疾病修飾藥物，例如，阿達(dá)木單抗，阿那白滯 素，金諾芬，硫唑嘌呤，依那西普，羥基氯喹，英利昔單抗，來氟米特，甲氨喋呤和柳氮磺吡 啶；利尿劑，例如乙酰唑胺，阿米洛利，阿米洛利和HCTZ芐氟噻嗪，布美他尼，氯噻嗪，氯噻酮，雙氯非那胺，依普利酮，利尿酸，呋塞米，雙氫氯噻嗪，HCTZ/氨苯蝶啶，氫氟噻嗪，吲達(dá)帕 胺，醋甲唑胺，甲氯噻嗪，甲氯噻嗪，美托拉宗，泊利噻嗪，螺內(nèi)酯，螺內(nèi)酯，HCTZ托拉塞米， 三氯噻嗪和氨苯喋啶；內(nèi)分泌劑，例如溴代肉桂醛，西那卡塞，替可克肽，riptine，卡麥角 林，降鈣素，去氨加壓素，亮丙立德，奧曲肽和加壓素；勃起功能障礙藥，例如西地那非，他達(dá) 拉非，伐地那非；發(fā)熱藥，例如別嘌醇，抗組胺劑，硫唑嘌呤，巴比妥酸鹽，卡馬西平，頭孢菌 素，西咪替丁，葉酸，胼苯噠嗪，羥基脲，布洛芬，異煙胼，甲基多巴，呋喃妥因，青霉素類，苯 妥英，苯妥英，普魯卡因胺，丙硫氧嘧啶，奎尼丁，鏈霉素磺酰胺類，舒林酸，氨苯喋啶和萬古 霉素；貝特類，例如氯苯丁酯，非諾貝特和吉非貝齊；氟喹啉酮，例如環(huán)丙沙星，加替沙星， 左氧氟沙星，莫西沙星，諾氟沙星和氧氟沙星；腸胃病藥，例如阿洛司瓊，英利昔單抗，氨基 水楊酸，米索前列醇，新霉素，octreotidev，奧沙拉嗪，奧利司他，硫糖鋁，柳氮磺吡啶和加 壓素；痛風(fēng)治療藥，例如別嘌醇，秋水仙堿，丙磺舒，拉布立酶和磺吡酮；H2受體阻斷劑，例 如西米替丁，法莫替丁，尼扎替丁和雷尼替丁 ；抗皰疹劑，例如阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛 韋，阿昔洛韋，二十二烷醇和噴昔洛韋；高血壓緊急狀態(tài)藥，例如卡托普利，可樂定和拉貝 洛爾；高血壓急癥藥，例如依那普利，艾司洛爾，甲磺酸非諾多泮，胼屈嗪，拉貝洛爾，尼卡 地平，硝酸甘油和硝普鈉；痔瘡制劑，例如Anusol HC, Anusol Suppository，辛可卡因，1 % 普莫卡因，Proctofoam-HC和Analpram-HC ；炎性腸病藥，例如巴柳氮，布地奈德，英利昔單 抗，氨基水楊酸，奧沙拉秦和柳氮磺吡啶；干擾素，例如干擾素α-2Α，干擾素α _2b，干擾素 α-2b 和 Ribavirin combo Pack，干擾素 α-Ν3，干擾素 β_1Α，干擾素 β-IB (Betaseron)； 間歇性跛行藥，例如西洛他唑和己酮可可堿；免疫藥，例如Comvax，白喉-破傷風(fēng)類毒素， 肝炎A疫苗，肝炎B疫苗，流感疫苗，F(xiàn)luzone，萊姆(Lyme)病疫苗，PNEUM0VAX*23 ；輕瀉藥， 例如比沙可啶，鼠李皮提取物，多庫酯，F(xiàn)leet Phospho-Soda，甘油，Lacalutose，魯比前列 素，檸檬酸鎂，氫氧化鎂-M0M，礦物油，Pericolace，洋車前子和番瀉葉；低分子量肝素，例 如達(dá)肝素，達(dá)那肝素，依諾肝素，亭扎肝素，磺達(dá)肝素；大環(huán)內(nèi)酯，例如阿奇霉素，克拉霉素 和紅霉素；鎂，例如鎂鹽；偏頭痛治療藥，例如阿莫曲坦，依來曲坦，夫羅曲坦，那拉曲坦，利 扎曲坦，舒馬普坦，佐米曲，Cafergot Cafergot ，雙氫麥角胺和Midrin ；嘴和唇處理 藥，例如氨來咕諾，苯佐卡因，尿素，過氧化物，Kenalog in Orabase 苯酚，洗必太，克霉 唑，制霉菌素，噴昔洛韋，二十二燒醇，Gelclair, lidocaine viscous, BMX Cocktail，毛果 蕓香堿和人工唾液；多發(fā)性硬化治療藥，例如格拉替雷，干擾素β-1Α和干擾素β-lB;肌 肉松弛藥，例如巴氯芬，carisprodol，環(huán)苯扎林，環(huán)苯扎林，地西泮，美他沙酮，美索巴莫，奧 芬那君；鼻用制劑，例如氮卓斯丁，倍氯米松，布地奈德，色甘酸，鏈鎖加壓素醋酸鹽，氟尼縮 松，氟替卡松，異丙托溴銨，莫米松，羥甲唑啉，去氧腎上腺素，鼻用鹽水噴劑，舒馬普坦，曲 安西龍和佐米曲；泌尿治療藥，例如顛茄制劑和鴉片，黃酮哌酯，天仙子胺，天仙子胺，奧昔 布寧，索非那新，托特羅定和曲司銨；神經(jīng)肌肉阻斷劑，例如阿曲庫銨，順阿曲庫銨，杜什庫CN
銨，米庫銨，泮庫銨，羅庫銨，琥珀酰膽堿，維庫銨，咪伐庫銨，瑞帕庫銨(Rapacuronium)，羅 庫銨，琥珀酰膽堿，阿曲庫銨，順阿曲庫銨，泮庫銨，維庫銨，杜什庫銨，哌庫銨和筒箭毒堿; 硝酸鹽，例如硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，硝化甘油軟膏，Nitrobid和硝化甘油透皮劑； 非類固醇抗發(fā)炎劑，例如奧濕克，雙氯芬酸，依托度酸，吲哚美辛，酮咯酸，舒林酸，托美丁二 氟尼柳雙水楊酯美洛昔康，吡羅昔康，萘丁美酮氟比洛芬，布洛芬，酮洛芬，萘普生，奧沙普 秦，塞來考昔，羅非考昔和伐地考昔；眼藥，例如丙美卡因，丁卡因，環(huán)丙沙星，紅霉素，慶大 霉素，左氧氟沙星，左氧氟沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，Polysporin Polytrim,磺胺醋酰， 妥布霉素，Blephamide Blephamide Maxitrol Pred G @和 TobraDex ，地塞米 松，氟米龍，氯替潑諾，潑尼松，利美索龍，氮卓斯汀，色甘酸鈉，依美斯汀，依匹斯汀，酮替芬 延胡索酸鹽眼用溶液0. 025 %，左卡巴斯汀，洛度沙胺氨丁三醇，萘甲唑啉，Naphcon-A 奈多羅米，奧洛他定，吡嘧司特，倍他洛爾，倍他洛爾，左布諾洛爾，噻嗎洛爾，布林唑胺，多 佐胺，毛果蕓香堿，比馬前列素，拉坦前列素，曲伏前列素，烏諾前列酮，阿可樂定，溴莫尼 定，Cosopt @和Cosopt 阿托品，環(huán)噴托酯，后馬托品，去氧腎上腺素，去氧腎上腺素，雙 氯芬酸，氟比洛芬和酮咯酸；耳用制劑，例如Auralgan 過氧化脲，CIPR0DEX ，環(huán)丙沙 星和氫化可的松，Corti sporin , ，氧氟沙星，三乙醇胺和Voso 1 0tic ；鴉片制劑，例如 可待因芬太尼氫可酮氫可酮，麥啶美沙酮，嗎啡，羥考酮(xycodone)，右丙氧芬，Darvon Fioricet, Fiorinal, Soma compound,曲馬朵，Anexsia, Darvocet, Daryon Compound, Lorcet, Lortab, Percocet, Percodan, Roxicet, Tylenol with Codeine,泰勒寧(Tylox), Vicodin, ffygesic, Buprenorphene,布托啡諾，地佐辛，納布啡，噴他佐辛，納美芬納洛酮， Suboxone 和齊考諾肽；帕金森氏病治療藥，例如金剛烷胺，苯扎托品，溴隱亭，恩他卡朋， 培高利特，普拉克索，羅匹尼羅，司來吉蘭，Sinemet ,托卡朋和苯海索；PCA-患者自控鎮(zhèn) 痛藥，例如芬太尼，氫嗎啡酮，麥啶和嗎啡；青霉素，例如氨芐青霉素，氨芐西林/舒巴坦， 阿莫西林，阿莫西林/克拉維酸鹽，氯唑西林，雙氯西林，萘夫西林，青霉素G，青霉素VK，哌 拉西林，哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林，和替卡西林/克拉維酸鹽；磷酸鹽補充劑，例如 K-Phos 中性片劑，K-PH0S ORIGINAL，Neutra-Phos 補鉀劑，例如 K-L0R，Klor-Con Potassiumd印letion ；前列腺癌藥物，例如比卡魯胺，氟他胺，戈舍瑞林，亮丙立德和尼魯米 特；質(zhì)子泵抑制劑，例如埃索美拉唑，蘭索拉唑，奧美拉唑，泮托拉唑和雷貝拉唑鈉；牛皮癬 藥，例如阿曲汀，阿法賽特，地蒽酚，卡泊三醇，依法利珠和他扎羅?。荒I衰竭藥，例如氫氧化 鋁，乙酸鈣，骨化三醇，多西骨化醇，葡萄糖酸鐵鈉，帕立骨化醇和司維拉姆；肺藥，例如異丙 托銨，噻托銨，沙丁胺醇，比托特羅，左旋沙丁胺醇，吡布特羅，奧西那林，福莫特羅，沙美特 羅，Advair ，Symbicort 倍氯米松，布地奈德，氟尼縮松，氟替卡松，糠酸莫米他松，曲 安西龍，孟魯司特鈉Singulair ，扎魯司特，色甘酸鈉，奈多羅米，乙酰半胱氨酸和氨茶堿 /茶堿；疾病修飾藥物，例如阿達(dá)木單抗，阿那白滯素，金諾芬，硫唑嘌呤，依那西普，羥基氯 喹，英利昔單抗，來氟米特，甲氨喋呤和柳氮磺吡啶；HMG C0A還原酶抑制劑，例如阿伐他汀， 氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，羅蘇伐他汀，辛伐他汀，Advicor Vytorin 和依折麥 布；興奮劑，例如阿托西汀，芐非他明，咖啡因，右哌甲酯，右旋苯丙胺，安非拉酮，哌甲酯，莫 達(dá)非尼，匹莫林，苯甲曲秦，芬特明和西布曲明；四環(huán)素，例如多西環(huán)素，米諾環(huán)素和四環(huán)素； 血栓溶解劑，例如阿替普酶；抗甲狀腺劑，例如甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶；毒物學(xué)相關(guān)藥物，
18例如乙酰半胱氨酸，炭，去鐵胺，地高辛免疫抗原結(jié)合片段，氟馬西尼，甲吡唑，亞甲基藍(lán)， 納洛酮，聚磺苯乙烯鈉和山梨醇；抗結(jié)核藥，例如乙胺丁醇，異煙胼，吡嗪酰胺，利福布汀， Rifamate，利福平，利福噴汀和衛(wèi)非特；局部產(chǎn)品，例如阿利維A酸，貝卡普勒明，爐甘石，辣 椒堿，多塞平，利多卡因/丙胺卡因，氟尿嘧啶，馬索羅酚，吡美莫司，硫化硒和他克莫司；局 部抗病毒藥，例如阿昔洛韋，二十二烷醇，咪喹莫特，噴昔洛韋，普達(dá)非洛和鬼白素；局部抗 細(xì)菌藥，例如桿菌肽，甲硝唑，莫匹羅星，桿菌肽/新霉素/多粘菌素，桿菌肽/多粘菌素和 磺胺嘧啶銀鹽；局部抗真菌藥，例如布替萘酚，環(huán)吡酮，克霉唑，益康唑，酮康唑，，咪康唑，萘 替芬，制霉菌素，奧昔康唑，特比萘芬和托萘酯；局部抗寄生蟲藥，例如克羅米通，林旦，撲滅 司林，除蟲菊酯和胡椒基丁醚；局部燒傷制劑，例如醋酸磺胺米隆和磺胺嘧啶銀鹽；局部用 皮質(zhì)留類，例如Aclometasone diproprionate，地奈德，醋酸膚輕松，氫化可的松，二丙酸倍 他米松，戊酸倍他米松，三甲基乙酸氯可托龍，去羥米松，氟輕松，氟氫縮松，丙醋氟替卡松， Chydrocortisone butyrate，戊酸氫化可的松，糠酸莫米松，潑尼卡酯，曲安西龍，安西奈 德，強化的倍他米松二丙酸鹽，倍他米松二丙酸鹽，去羥米松，雙氟拉松二醋酸鹽，氟輕松， 醋酸氟輕松，哈西奈德，氯倍他索丙酸鹽，雙氟拉松二醋酸鹽和丙酸烏倍他索；泌尿藥物，例 如木聚硫酸鹽，貝膽堿和非那吡啶；陰道制劑，例如克林霉素，甲硝唑，布康唑，克霉唑，咪康 唑，特康唑和噻康唑；血管擴張藥甲磺酸非諾多泮，胼屈嗪，奈西立肽，尼卡地平，硝酸甘油， 和硝普鈉；以及血管加壓藥和強心劑，例如多巴酚丁胺，多巴胺，腎上腺素，氨力農(nóng)，米力農(nóng)， 去甲腎上腺素，苯腎上腺素和血管加壓素。食品或營養(yǎng)保健生物活性劑的實例包括但不限于食品或食品添加物中的負(fù)責(zé)改 變健康狀態(tài)的組分，例如植物的組分，尤其是水果和蔬菜，例如含有異黃酮和植物雌激素的 大豆，含有可具有抗癌性能的番茄紅素的番茄，含有可充當(dāng)抗氧劑的類黃酮如花青素的漿 果例如藍(lán)莓和懸鉤子，含有可具有抗癌性能的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)的綠茶， 來自紅葡萄產(chǎn)品的作為抗氧劑的白藜蘆醇，可溶性膳食纖維產(chǎn)品，例如用于降低血膽脂醇 過多的亞麻籽殼，作為防癌劑的椰菜(蘿卜硫烷)，以及改善動脈健康的大豆或三葉草(異 黃酮類)。類黃酮、抗氧劑、來自亞麻籽的a-亞油酸、提取物如人參、大蒜油等。生物學(xué)生 物活性劑的實例包括但不限于具有證實的(例如植物留醇類的膽固醇降低作用)或潛在的 對健康的有益效果的植物中的生物活性物質(zhì)，即植物性化學(xué)物質(zhì)或植物性營養(yǎng)物，特別是 葉子、莖、根、塊莖、芽、果實、種子和花中的植物性化學(xué)物質(zhì)，以及來自于植物的食品和飲料 (例如茶、咖啡、酒精飲料)，例如存在于很多來自于植物的食品中(包括茶、葡萄酒、洋蔥、 蘋果和漿果)的類黃酮，來自于十字花科植物的芥子油苷，例如茶和咖啡中的酚酸，以及普 遍存在于紅色、綠色和橙色水果和蔬菜中的類胡蘿卜素(其中一些是維生素A的前體)?？乖锘钚詣┑膶嵗ǖ幌抻谕庠纯乖?、內(nèi)源抗原、自體抗原和腫瘤抗原。 外源抗原是從外部通過例如吸入、攝食或注射而進入體內(nèi)的抗原。通過胞吞作用或吞噬作 用，這些抗原被攝入抗原呈遞細(xì)胞(APCs)中并被加工成片段。然后APC通過使用其表面上 的II類組織相容性分子將這些片段呈遞給T輔助細(xì)胞(⑶4+)。一些T輔助細(xì)胞對于肽是 特異的MHC復(fù)合物。它們變得活化并開始分泌細(xì)胞因子。細(xì)胞因子是可以激活細(xì)胞毒性 T淋巴細(xì)胞(CTL)、抗體分泌B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其它顆粒的物質(zhì)。內(nèi)源抗體是作為正常細(xì) 胞代謝的結(jié)果或者因為病毒或細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染而在細(xì)胞內(nèi)生成的抗體。然后這些片段呈遞 于細(xì)胞表面上與MHC I類分子的復(fù)合物中。如果激活的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞將它們識別，則T細(xì)胞開始分泌導(dǎo)致這些受感染細(xì)胞溶解或凋亡的多種毒素。為了避免細(xì)胞毒性細(xì)胞僅 僅為了呈遞自身蛋白而殺死細(xì)胞，自反應(yīng)性T細(xì)胞作為耐受性(也稱為負(fù)選擇)的結(jié)果從 所有組成成分中去除。它們包括異種的(異源的)、自體的和特應(yīng)的或異源的(同源的) 抗原。自體抗原通常是正常蛋白或蛋白的復(fù)合物(有時為DNA或RNA)，它們由經(jīng)受特異性 自體免疫疾病的患者的免疫系統(tǒng)識別。在正常條件下，這些抗原不應(yīng)當(dāng)是免疫系統(tǒng)的目標(biāo)， 但是，主要由于遺傳和環(huán)境因素，對這樣的抗原的免疫耐受在這些患者中喪失。腫瘤抗原或 新抗原是由腫瘤細(xì)胞表面上的MHC I或MHC II分子呈遞的那些抗原。這些抗原有時可以 由腫瘤細(xì)胞呈遞，但是從來不由正常細(xì)胞呈遞。在這種情況下，它們被稱為腫瘤特異性抗原 (TSAs)，并且通常由腫瘤特異性突變產(chǎn)生。更通常的是由腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞呈遞的抗原， 并且它們通常被稱為腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)。識別這些抗原的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可能能夠 在它們增生或轉(zhuǎn)移之前破壞腫瘤細(xì)胞。腫瘤抗原也可以以例如突變受體的形式存在于腫瘤 細(xì)胞表面上，在這種情況下它們將被B細(xì)胞識別。植物性生物活性劑的實例包括但不限于PMI_004(用于II型糖尿病的高級植物 制劑-代表多機理生物活性劑，它1)在脂肪細(xì)胞中提高脂連蛋白分泌，2)在肝臟中降低 PEPCK表達(dá)，并且3)在肌細(xì)胞中通過胰島素受體途徑提高細(xì)胞信號，提高葡萄糖攝取、糖原 合酶和糖原積聚)、PMI-005 (來源于普通植物的植物性生物活性劑，它抑制多種促炎細(xì)胞 因子(包括a-TNF、i-NOS、IL-lb和C0X-2)的表達(dá)。目前正在進行骨關(guān)節(jié)炎的人體臨床試 驗。也可以用于處置嚴(yán)重/危及生命的發(fā)炎病癥，例如處置敗血病患者)、PMI-006 (來源于 香料的植物性生物活性劑，它抑制一些發(fā)炎相關(guān)的酶(包括a-TNF和C0X-2)。也具有與脂 質(zhì)和葡萄糖代謝相關(guān)的新的生物活性(RXR受體)。)、PMI-007 (強效的中樞作用植物性食欲 抑制劑，它經(jīng)由營養(yǎng)感覺下丘腦神經(jīng)元中的單一中樞途徑通過提高ATP含量/生產(chǎn)而起作 用。它具有強效的厭食活性，沒有通常的CNS食欲抑制劑的副作用。臨床前數(shù)據(jù)表明該藥劑 抑制食欲并降低動物模型的體重，同時存在人體功效的支持性臨床證據(jù)。)、PMI-008(來源 于農(nóng)業(yè)廢料加工物流的植物性生物活性劑，它通過與多種脂肪酶(包括PL、LPL和HSL)的 相互作用而阻斷脂肪積累/吸收并促進重量減輕)以及PMI-016 (來源于植物的強效的合 成代謝/機能增進(ergogenic)劑，沒有雄激素副所用；能夠用于多種人類肌肉消瘦障礙， 包括與癌癥和AIDS相關(guān)的，以及一般的老化(肌肉減少癥)。已表明該藥劑誘導(dǎo)肌細(xì)胞中 的蛋白合成(類似于IGF)并促進蛋白降解的降低，同時也表明它提高生長激素基因轉(zhuǎn)錄并 降低泛素蛋白連接酶基因轉(zhuǎn)錄。與合成代謝類固醇不同，PMI-016不表現(xiàn)出與睪丸激素受 體的結(jié)合。)。FDA將藥物定義為“治愈、治療、減輕或防止疾病或影響人體的結(jié)構(gòu)或功能”的產(chǎn) 品。FDA將化妝品定義為“擬用于擦拭、傾注、噴灑或噴射于人體上，引入人體中，或以其它方 式施用于人體...用于清潔、美化、提高吸引力或改變外表”的制品。盡管藥用化妝品具有 兩者的性質(zhì)，但是FDA將它們歸結(jié)于化妝品的定義下，并且它們不被認(rèn)為是獨立的一類。由 于藥用化妝品不包括在FDA的藥物的定義中，因此它們不受制于相同的規(guī)定、限制和測試。本發(fā)明的組合物不要求存在PE0、增塑劑或聚卡波非。該非水性的、可擠出的組合物還可以包括粘膜吸收增強劑，即增強通過粘膜、粘膜 涂層以及上皮的吸收的物質(zhì)(或稱為(見美國專利申請公開第2006/0257463號)“促滲劑” 或“滲透增強劑”)。該粘膜吸收增強劑可以包括但不限于聚乙二醇(PEG)、二乙二醇單乙醚(TranSCUtol)、23-十二烷基醚、抑肽酶、氮酮、苯扎氯銨、西吡氯銨、十六烷基甲基溴化 銨、硫酸葡聚糖、月桂酸、月桂酸/丙二醇、溶血磷脂酰膽堿、薄荷醇、水楊酸甲酯，油酸、磷 脂酰膽堿、聚氧乙烯、聚山梨酯-80、乙二胺四乙酸鈉、甘氨膽酸鈉(sodium glycholated), 甘氨脫氧膽酸鈉(sodiumglycodeoxycholate)、十二烷基硫酸鈉、水楊酸鈉、?；悄懰徕c、 牛磺脫氧膽酸鈉、亞砜以及各種烷基苷類或如美國專利申請公開第2006/0257463號中所 述的諸如脫氧膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c和甘氨膽酸鈉的膽汁鹽，諸如十二烷基 硫酸鈉、聚山梨酯-80和月桂醇聚醚_9、苯扎氯銨、西吡氯銨的表面活性劑和諸如BRIJ 和MYRJ 系列的聚氧乙烯單烷基醚，諸如水楊酸鈉和水楊酸甲酯的苯甲酸類，諸如月桂 酸、油酸、十一酸和油酸甲酯的脂肪酸，諸如辛醇、壬醇、月桂氮卓酮、多羥基化合物、丙二 醇和甘油、環(huán)糊精的脂肪醇，諸如二甲基亞砜和十二烷甲基砜的亞砜，諸如薄荷醇、麝香草 酚、檸檬油精、尿素、殼聚糖的萜烯類和其他天然及合成聚合物。優(yōu)選地，該粘膜吸收增強 劑為多羥基化合物，例如聚乙二醇(PEG)、甘油、麥芽糖醇、山梨醇等，或二乙二醇單乙醚 (Transcutol)。另外，需要時可以將0. 1至10%，優(yōu)選0. 1至5%，更優(yōu)選0. 1至3%的PEG添加到 這一混合物中以助于粘膜層滲透。為了提高使用者對生物活性成分的吸收，優(yōu)選該非水性的、可擠出的組合物具有 針對給定的生物活性成分的吸收進行了優(yōu)化的PH值。緩沖劑可用于控制pH值，不帶限制 地包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、磷酸氫二鉀、檸檬酸鉀、磷酸鈉以及任 何其他這樣的緩沖體系。考慮到在使用過程中的唾液影響，該緩沖體系可以設(shè)計為動態(tài)控 制產(chǎn)品的pH值，即動態(tài)緩沖體系。獲得優(yōu)選的pH值的緩沖體系的例子包括磷酸氫二鈉和 磷酸二氫鈉。兩者都是FDA認(rèn)可的緩沖材料，并被列在非活性成份清單中。一個實例是煙 堿吸收，它在7至8的pH值得到強化。例如，對于7的pH值，二氫鹽/氫二鹽的比例可以 是4. 6/8.6 ；對于7.5的pH值，二氫鹽/氫二鹽的比例可以是1.9/11.9 ；而對于8. 0的pH 值，二氫鹽/氫二鹽的比例可以是0. 6/13. 4。這些是數(shù)學(xué)計算的緩沖數(shù)并且會需要根據(jù)加 入配方中的其他成分來調(diào)整。它們還需要針對板材劑型在頰粘膜上的指定溶解時間長度進 行調(diào)整，因為唾液可以為約6.8的pH值，但是隨著它在口中的量更大，唾液有時可以變得更 加偏堿性。因此，在板材劑型中通過緩沖體系的量調(diào)整該動態(tài)緩沖范圍，因為唾液是在口中 隨時更新的。該非水性、可擠出的組合物還可以任選性地包括甜味劑例如蔗糖素，和/或 調(diào)味劑例如薄荷、櫻桃、波旁酒、朗姆酒、煙熏玫瑰(smokey rose)、甜棕和辣(sweet brown&spicy)、冬青、冰涼薄荷、佛手柑、citramint和甘草。合適的調(diào)味添加劑可以從 Ungerer&Companyor 或從馬里蘭州 Eldersburg 白勺煙草技術(shù)公司(Tobacco Technology, Inc.)購得。大多數(shù)調(diào)味劑優(yōu)選地使用乙醇作溶劑，或無溶劑。盡管該非水性的、可擠出的組合物不要求使用增塑劑，但是也可以包含增塑劑。增 塑劑可以以基于熱塑性聚合物重量的最高達(dá)30%的量存在?；蛘咭缘偷讲淮嬖诘姆秶?在。該增塑劑可以非限制性地為聚氧化乙烯、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、可食用多羥基化合 物、丙三醇、多羥基化合物、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇和還原糖的至少之一。某些增塑劑的使 用可以起增強粘膜粘附的作用(例如聚丙二醇或甘油)，并可以用于該目的?？梢允褂脷ぞ?糖。高裝載量的該材料可以用于傷口中以通過導(dǎo)致紅血球形成凝塊而止血。這代表了擠出的薄片材料的局部使用?？梢匀芜x性地添加著色劑。最高達(dá)百分之五重量的二氧化鈦的使用得到白色或淺 色產(chǎn)品。可以使用其他可食用色素，例如Colorcon Red#40。此外，可以使用最高達(dá)10%，優(yōu)選3-5%的可接受的硅酸鹽，特別是如果該生物活 性成分具有顯著的水分含量以提高組合物的流動性和均勻的加工。本發(fā)明的意圖不僅在于制造方便的劑型，而且在于制造由于更高的藥物吸收(即 改善的藥代動力學(xué))而附加了臨床益處的劑型。這樣的改善可以呈現(xiàn)以下形式更快的起 效、更慢的起效、控釋、與其它遞送載體相比對于給定的劑量更好的藥物吸收、更低的劑量、 降低的副作用等。實現(xiàn)這一點的一種方式是使用口腔粘膜來吸收藥物，其中劑型的表面積 抵靠該粘膜。另外，為控制藥物的釋放，劑型的溶解速率也是重要的。與常規(guī)劑型如舌下片 劑的相比，用于粘膜遞送的薄片劑型的使用提高了藥物的接觸面積。粘膜遞送使得活性劑 可以避免正常的活性劑從胃腸道中的首過(從而避免與藥物在胃腸道中釋放相關(guān)的肝代 謝)。通過制造厚度為10至100密耳的非水性的、非濕法流延的擠出產(chǎn)品，我們提供了活性 藥物的控釋。將會看到，通過改變該產(chǎn)品的這些厚度并將其與多種聚合物結(jié)合，可以控制吸 收的時間長度(控釋)。另外，通過使用某些聚合物和其它賦形劑，使得該產(chǎn)品具有很高的 粘膜粘附性并且容易地根據(jù)情況粘著到使用者的頰腔或舌下。此外，通過向這些生物活性 劑中摻入離子交換鹽，可以對任何不好的藥物味道進行掩味。離子交換樹脂/藥物的組合 可以附加地或替代地用于導(dǎo)致活性劑的分子分散或?qū)е禄钚詣┑募{米顆粒分散或幫助藥 物的控釋。重要的是，離子交換樹脂在快速溶解薄膜劑型中的使用限于掩味和薄膜，如美國 專利No. 7，067，116中所討論。盡管這些樹脂的小顆粒尺寸對于薄膜應(yīng)用可能特別需要， 但是對于給定量的樹脂材料它們的相對低的藥物含量使得難以在薄膜中使用樹脂技術(shù)， 這是因為本文中所討論的薄膜固有的藥物裝載限制。這是為什么在薄膜用途中美國專利 No. 7，067，116要求保護3比1至1比3的藥物/樹脂比例關(guān)系的原因。他們沒有能力達(dá)到 3倍以上。存在兩種對溶解于口中的味道不好的藥物進行掩味的途徑包衣和離子交換。目 前，在常規(guī)的水性流延膜中，兩者均可使用，但是空間可能阻止將每種途徑優(yōu)化。申請人不 知曉在擠出薄片中存在對掩味和控釋的教導(dǎo)。像任何工藝一樣，擠出工藝參數(shù)(溫度和剪 切力)形成它們自身的困難。申請人在本申請中教導(dǎo)了使用與熱熔擠出工藝相容且有益的 掩味和控釋。然而，擠出導(dǎo)致某些很獨特的問題。因此，在擠出中，離子交換和環(huán)糊精是能 夠耐受高剪切的兩種僅有的方法。這是因為在離子交換和環(huán)糊精中，大部分活性劑在某種 程度上在工藝中被鎖定。在擠出中，涂布尺寸不像在流延膜中那樣是限制性因素。同樣，在 擠出中，離子交換和環(huán)糊精是可以使用的兩種附加技術(shù)。目前離子交換的其它好處還有活性劑的分子釋放(由于與交換樹脂的分子反 應(yīng))、納米尺度的活性劑的釋放以及還有受控釋放(取決于與交換樹脂的結(jié)合強度)。本發(fā)明還可以在所有主要的治療類別中用于藥物(包括植物藥)掩味，只要它們 需要掩味。另外，在所有主要的治療類別中，分子或納米尺度的活性劑是期望的，以用于更 有效的攝入。此外，本發(fā)明為給定的化合物提供控釋。最后，主要由于能夠使用較低劑量， 本發(fā)明還可以將副作用最小化。
優(yōu)選用于本發(fā)明的薄片的離子交換樹脂是水溶性的，并且由含有共價結(jié)合的官能 團的在藥物學(xué)上為惰性的有機或無機基質(zhì)組成，所述官能團為離子的或能夠在合適的PH 值條件下離子化。有機基質(zhì)可以是合成的(例如丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二 乙烯基苯的聚合物或共聚物)或部分合成的(例如改性纖維素和葡聚糖)。無機基質(zhì)也可 以是例如通過加入離子基團而改性的硅膠。共價結(jié)合的離子基團可以是強酸性的(例如磺 酸)、弱酸性的(例如羧酸)、強堿性的(例如季銨)、弱堿性的(例如伯胺)，或酸性基團和 堿性基團的組合。通常，適合用于離子交換色譜和用于諸如水的去離子的應(yīng)用的那些類型 的離子交換劑適合用于這些控釋藥物制劑。這樣的離子交換劑可以是但不限于H. F. Walton 在“Principlesof Ion Exchange”(離子交換原理)中所記載的那些，該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通 過引用納入本文中(312-343頁)。可用于本發(fā)明的離子交換樹脂具有低于約6毫當(dāng)量每克 (meq/g)的交換容量，并且優(yōu)選低于約5. 5meq/g。該樹脂用選自能夠使聚苯乙烯交聯(lián)的雙官能化合物的交聯(lián)劑進行交聯(lián)；它們本領(lǐng) 域公知的。優(yōu)選地，交聯(lián)劑是二乙烯基或多乙烯基化合物。最優(yōu)選地，交聯(lián)劑是二乙烯基苯。 該樹脂交聯(lián)到約3至約20重量％的程度，優(yōu)選約4至約16重量％，更優(yōu)選約6至約10重 量％，最優(yōu)選約8重量％，基于全部樹脂。通過本領(lǐng)域公知的方式用交聯(lián)劑使樹脂交聯(lián)。離子交換樹脂的尺寸應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地落在約20至約200微米的范圍內(nèi)。顯著低于下限的顆粒尺寸難以在工藝的所有步驟中處理。顯著高于上限的顆粒尺寸，例如具有球形和最 高達(dá)約1000微米的直徑的市售離子交換樹脂在液體劑型中有如沙粒，并且當(dāng)經(jīng)受干燥-水 合周期時具有更大的破裂傾向?？捎糜诒景l(fā)明的代表性的樹脂包括AMBERLITE IRP-69 (從Rohm&Haas獲得)和 Dow XYS-40010. 00 (從Dow化學(xué)公司獲得)。兩者均為用8%的二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯 組成的磺化聚合物，離子交換容量為約4. 5至5. 5meq/g干燥樹脂(H+-形式)。它們的主要 區(qū)別是物理形式。AMBERLITE IRP-69包含尺寸范圍在47至149微米的不規(guī)則形狀的顆粒， 它通過AMBERLITEIRP-120的大尺寸母體球的碾磨而產(chǎn)生。Dow XYS-40010. 00產(chǎn)品包含尺 寸范圍在45至150微米的球形顆粒。另一種有用的交換樹脂DowXYS-40013. 00是用8%的 二乙烯基苯交聯(lián)并用季銨基團官能化的聚苯乙烯組成的聚合物；它的交換容量通常在3至 4meq/g干燥樹脂范圍內(nèi)。最優(yōu)選的樹脂是AMBERLITE IRP_69。然而，在不太優(yōu)選的實施方案中，掩味劑不需 要是離子交換樹脂。在這些實施方案中，掩味劑可以是例如三硅酸鎂。參見Peters等人的 美國專利No. 4，650, 663和4，581，232。也可以用聚合物例如EUDRAGIT E(Rohm&Haas)和/ 或纖維素制品例如乙基纖維等進行掩味。生物活性劑與離子交換樹脂之比或樹脂與生物活性劑之比可以從小于1 100例 如 0. 1 100 變化到 100 0. 1。然而，離子交換生物活性劑/樹脂的組合具有很對其它功能，主要是將生物活性 劑以其分子狀態(tài)釋放并從而強化生物活性材料的吸收。和薄膜不同，板材劑型可以攜帶高 得多的材料負(fù)荷，并因而首次在口腔溶解控釋劑型中使得可以以任何需要的比例以及在更 高劑量的藥物中使用該組合。這可以通過注意美國專利No. 7，067，116中的比例限制而歸 納地看出。此外，板材的攜帶能力還使得該頰用劑型可以攜帶滲透/吸收增強劑(例如環(huán) 糊精或perscutol等)并且因而有助于難于溶解的生物活性劑的使用。
除了通過藥物_離子交換樹脂復(fù)合物實現(xiàn)持續(xù)釋放或控釋，還可以通過改變含生 物活性劑的基體本身的溶解而實現(xiàn)持續(xù)釋放。從實施例中看出，教導(dǎo)了具有崩解時間的單 層產(chǎn)品。該時間可以通過包括不溶性層的多層產(chǎn)品以及向組合物中加入不溶性材料而延 長。由于它們出色的工藝簡單性，單層薄片仍然是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。也可以使用用于掩味的普通包衣以及用于掩味和控釋的常規(guī)封裝技術(shù)。上述非水性組合物可以通過下文更詳細(xì)說明的擠出或熱熔成形形成包含薄片或 板材的藥物產(chǎn)品形式，所述薄片包含基體，所述基體包含至少一種熱塑性聚合物和分布于 該基體中的生物活性成分，該基體可溶于使用者口腔粘膜中并獲得生物活性成分向使用者 的持續(xù)釋放。該藥物產(chǎn)品可以為具有有助于放置在使用者粘膜上的形狀(折疊或非折疊狀態(tài)) 的板材形式，例如矩形或圓形，所述粘膜例如為頰粘膜、上顎粘膜、舌下粘膜、齒齦粘膜、鼻 粘膜、直腸粘膜、陰道粘膜等。此外，該板材可以對半彎曲以形成V形結(jié)構(gòu)，這將有助于它停 留在粘膜上并且可能是某些人喜歡的。此外，可以將該材料咀嚼一次或兩次，然后“?？俊痹?粘膜上。通過用含煙堿的薄片來遞送藥物煙堿，證明了通過薄片與頰粘膜的持續(xù)接觸來進 行頰遞送的有效性。通過將煙草以25%的裝載量放置在薄片中(總煙草量為75毫克，具有 大的表面積，花費大約四十五分鐘時間溶解于頰中)，獲得了比兩種常規(guī)無煙煙草產(chǎn)品所遞 送的大5倍以上的煙堿吸收，并且峰值煙堿血漿濃度比2毫克煙堿policrilex咀嚼口香糖 大接近50%，這種口香糖含有與通常認(rèn)為75毫克煙草中所含的相同量或者甚至略多的煙 堿。這種在吸收上的顯著差異可以歸結(jié)為薄片劑型相對于參照產(chǎn)品的含藥口香糖遞送的優(yōu) 越性。當(dāng)制備薄片劑型時，可以避免對增塑劑的需求。在柔韌性上依賴于增塑劑的薄片 會具有物理穩(wěn)定性問題，因為增塑劑在某些情況下會傾向于隨著時間揮發(fā)，從而降低產(chǎn)品 的柔韌性。防止增塑劑損失可能需要采取預(yù)防措施，例如昂貴的阻隔包裝和縮短的保存期 以保證在產(chǎn)品壽命期間保持物理穩(wěn)定性。還希望避免薄片組合物的過度粘著。由于這樣的組合物通常在制造后并且在最終 包裝之前進行卷繞，過度的粘著將需要使用背襯將卷中的產(chǎn)品層分開。除了背襯自身的成 本以外，在包裝過程中將薄片卷從背襯上分離將是個問題。因此，不粘的組合物和產(chǎn)品是期望的。本發(fā)明不限于口服，也可以用于局部、陰道、直腸和體內(nèi)。例如，可以擠出含殼聚糖 的薄片。高裝載的該材料可以用于傷口，通過導(dǎo)致紅血球形成凝塊而止血。由于該擠出薄 片的總體裝載能力，該材料也可以含有苯坐卡因或利多卡因。這是該擠出薄片的另一種局 部用途。該藥物產(chǎn)品薄片優(yōu)選地具有至少2磅的抗拉強度，優(yōu)選4磅(根據(jù)以下實施例所 述的拉伸/撕裂試驗測量)，以便進行有效的包裝操作。該藥物產(chǎn)品薄片優(yōu)選地具有在士 10%范圍內(nèi)，更優(yōu)選士 5%范圍內(nèi)的含量均勻 性。也就是說，薄片的厚度和生物活性劑含量優(yōu)選地在其整個表面積內(nèi)相對該薄片的平均 厚度以最多士 10%，更優(yōu)選士5%并且最優(yōu)選2%的比例變化。該薄片可以用許多不同的方 法包裝，其中一些對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是明顯的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，螺桿設(shè)計對于薄片的含量均勻性是重要的，以保證發(fā) 生合適的混合并且組成部分不分離。加工溫度與使用的聚合物的類型、擠出機中使用的壓力、通過擠出機的傳送時間 以及最終混合物的粘度有關(guān)。在給出的實施例中，溫度范圍從140F至350F，并且暴露時間 通常< 3分鐘，優(yōu)選< 2分鐘并且最優(yōu)選< 90秒。
該生物活性產(chǎn)品的一種包裝實施方案是在單個的類似袋的容器中，其可以根據(jù)需 要具有或不具有防止兒童的功能。作為一種防止袋中的各劑量單位粘著或膠粘的方法，如 果需要，可以將可食用材料的顆粒撒布或噴撒在該薄片上。這樣的噴撒可以在成卷備料生 產(chǎn)過程中或在最后切割和包裝過程中完成?？梢允褂萌魏慰墒秤玫姆歉蓴_性的非吸濕性粉 末材料。還可以使用該薄片上的隆起的表面并起防粘著功能。該包裝可以見于獨立的小袋(sachet)，類似于目前由NovartisConsumer Health 以Triaminic 的商標(biāo)銷售的帶狀產(chǎn)品?；蛘呤褂肅ardinal Health的Delpouch的獨立 的小箔袋。這樣的小袋的很多實例目前存在于市場上，用于多種薄膜藥物產(chǎn)品，包括Pfizer ^ Benadryl , FleetLabs Pedialax GSK ^ Breathe Right Anti Snore Strip , 及Gas-X(r)帶。因而，一次用包裝可以包含生物活性產(chǎn)品的薄片以及封裝該薄片的包裝， 所述生物活性產(chǎn)品的薄片包含擠出的非水性組合物，該組合物包含至少一種熱塑性聚合物 和除煙草以外的生物活性劑，該薄片具有將生物活性劑的單次劑量給與使用的尺寸。降低薄片的粘著或膠粘的另一方法是生產(chǎn)沒有平滑表面區(qū)域的薄片。表面區(qū)域越 平滑，薄片和容器之間的接觸表面積越大。相反，較粗糙的表面區(qū)域會趨向于減小其間的接 觸表面積。通常，這樣的接觸表面積減小會降低粘著或膠粘的趨勢。較粗糙的表面區(qū)域可 以用各種方法獲得。例如可以使用足夠大小的不溶顆粒以在最終產(chǎn)品中保留粒狀質(zhì)地。這 樣的不溶顆粒可以是非活性成分或活性成分，包括成分顆粒。薄片的表面也可以用有紋理 的輥進行物理破壞——基本上將粗糙性壓印到薄片的表面。用可食用油墨的噴墨印刷可以用來在產(chǎn)品上印刷標(biāo)簽、商標(biāo)名稱或其他圖案。該產(chǎn)品可以通過將上述非水性組合物熱熔成型或者特別地?zé)崛蹟D出而生產(chǎn)。申請 人知道的目前制作這種產(chǎn)品的最有效的方法是使用熱熔擠出技術(shù)，以便該產(chǎn)品在經(jīng)濟上可 行并且具有優(yōu)良的流變性能。該產(chǎn)品可以用現(xiàn)有技術(shù)的單螺桿或多螺桿擠出機擠出，該擠 出機優(yōu)選地帶有適當(dāng)?shù)睦鋮s罩、管和泵以及通氣口。某些組合物可能需要在通氣口上抽真 空。例如，當(dāng)使用其中可能有多余水分的混合物時，通過擠出機通氣口抽真空可能會有用。 如果那樣，應(yīng)當(dāng)調(diào)整操作溫度以補償由各種調(diào)味劑包造成的沸點的降低和升高?；蛘?，可以將該產(chǎn)品在例如下部的熱平板上的箔層之間熔化，并且用上部的熱表 面壓成所需的形狀和厚度?？梢杂美鋮s液冷卻該箔來冷卻該產(chǎn)品，然后將該產(chǎn)品從箔層上 剝離。其他熱熔系統(tǒng)像加熱槍也可以用來熔化該組合物。然而，制作該藥物產(chǎn)品的一種優(yōu)選的方法是通過擠出機擠出上述非水性組合物以 形成非水性組合物的擠出板材或薄片。優(yōu)選地，組合物的擠出在沒有氣體注入該組合物的 情況下完成。該擠出薄片然后被切成許多更小的板材，該更小的板材具有適當(dāng)?shù)拇笮『托螤睿?即產(chǎn)生舒適的口感并且抵靠頰、舌、舌下或齒齦粘膜的大小和形狀。這樣的切割成片可以用 大量現(xiàn)有的切割方法完成，包括F&G旋轉(zhuǎn)式刀片組和包裝機、閘刀式切割機、沖切機、DoyenMedipharm的獨立小袋生產(chǎn)裝置等。
在很多情況下，可以將切割后丟棄的該擠壓薄片的任何部分循環(huán)到擠出機的進 口。例如，該產(chǎn)品可以在包裝中經(jīng)受一定的產(chǎn)品損失，例如成卷備料的邊緣可被修剪或切掉 以確保所有產(chǎn)品具有統(tǒng)一外觀。此外，可在包裝步驟中產(chǎn)生廢料。為重新使用這些損失的 產(chǎn)品，可以將該損失的產(chǎn)品切碎并添加到放在擠出機中的組合物中。這種重新使用的方法使得可以使用非矩形形狀。這樣的形狀可以從薄片上沖切， 但在濕法流延薄膜工業(yè)中因為造成的產(chǎn)品損失(理論上等于矩形的面積減去沖切量的面 積并且實際上更大)而一般不受歡迎。重要的是要指出，在這一系統(tǒng)中，正常消耗的碎片可以再次使用，因為它們具有與 其放入用來再擠出的混合物相同的組成，所以不妨礙最終產(chǎn)品的含量均勻性。然而，并不認(rèn) 為這是必須的，因為非水性擠出的產(chǎn)出百分比非常高，這是因為在混合步驟中幾乎不存在 損失，并且開始擠出合格產(chǎn)品時涉及的損失也非常少。擠出的薄片可以卷繞在輥上以形成一卷擠出薄片，而不是馬上切割該擠出薄片。 該擠出產(chǎn)品是非粘性的并且可以在沒有背襯且不存在相互粘著的卷層的情況下進行卷制。 該卷可以用垂直于該輥的軸的普通縱斷器在一些地方切開以形成多個寬度為例如1英寸 的卷或線軸。然后將這些切開的線軸切成片。也可以將該擠出薄片通過一個切割刀片網(wǎng)絡(luò) 切割，以便將在線軸上已經(jīng)切割-從而在擠出之后且卷起之前切割該產(chǎn)品。標(biāo)識符，不帶限制地包括商標(biāo)名稱和圖案，可以用目前在薄膜藥物遞送工業(yè)中使 用的常規(guī)的可食用噴墨技術(shù)印在每片上。對于較厚的薄片，可能需要在薄片的外部添加口香糖糖膠樹膠(chewing gum chickle)。這提供了最初的令人愉快的味道并使得更容易放在口中。較厚的薄片，例如大于10密耳，優(yōu)選大于25密耳，即使沒有添加糖膠樹膠也可以 由使用者咀嚼。也可以將其咀嚼然后留在嘴唇或頰褶皺中。擠出之后可以使該薄片立即通過至少一個輥的一部分。該至少一個輥可以是光滑 或可以是有紋理的，來給擠出薄片的一面或兩面提供有紋理的表面。在一面或兩面上有紋 理的表面能幫助或阻礙粘膜粘附。例如，該至少一個輥可以為經(jīng)刻制的以向該擠出薄片的 至少一面的表面上提供圖案。在又一種替代方案中，擠出后該薄片可以通過雙加熱輥以確保對應(yīng)于輥間距的絕 對一致的厚度。如果兩個輥都加熱會獲得更好的傳熱，但不是絕對必要。如果加熱使該薄 片變粘，可以提供用有機硅處理的或做成不粘的背襯基板，它可以通過該薄片的一面或兩 面以便防止粘在輥上，然后馬上卷在卷帶盤上，或者該輥可以做成具有不粘的(如聚四氟 乙烯)表面。該背襯基板恰好使粘性的聚合物不粘在輥上。此外，為了提高工藝速度，可以 包括將降低薄片的后加熱/拉平步驟的溫度的冷卻輥。某些熱塑性聚合物需要更多的增塑 劑以便增塑并且不粘，例如支鏈淀粉可需要20-30%的甘油，而其他聚合物像HPC LF不能 加多達(dá)3或4%的甘油而不發(fā)粘。這是天然聚合物的Tg的問題。HPC LF具有比支鏈淀粉 低得多的Tg，不需要那么多分子間結(jié)合的中斷，而增塑劑趨向于這樣的中斷。LF聚合物是 粘的，因為該塑化聚合物的Tg低于室溫。如果Tg是例如45°C，那么它在室溫下觸摸不會發(fā) 粘。但是，如果溫度升高到45°C，同樣的聚合物將會發(fā)粘。這就是為什么為了得到低擠出 溫度聚合物人們應(yīng)該尋找低Tg的聚合物(像HPC)或者在低溫下結(jié)晶和熔化的聚合物(像PE0)。在某些情況下，可能需要使薄片一端(橫跨其寬度)比另一端更厚，即大體上為楔 形薄片。擠出時，通過一邊比另一邊寬的模具很容易實現(xiàn)這一點。擠出機可以為單螺桿擠出機。在本發(fā)明的一個實施方案中，該非水性組合物通過 單螺桿擠出機擠出。或者，擠出機可以為帶有泵的雙螺桿擠出機，該泵把該非水性組合物在 恒壓下泵送通過其模具。該擠出機可以包含齒輪泵和衣架型模具以控制擠出機中的壓力和 整個薄片寬度上的薄片厚度。它也可以包括非常精密的進料器以便于將操作壓力保持在窄 參數(shù)范圍。另外，在任一實施方案中，beta型量規(guī)可以不斷地監(jiān)測產(chǎn)品厚度，并且甚至成為 向壓力控制點的反饋網(wǎng)絡(luò)的一部分。因此，可以通過用厚度計(例如beta)系統(tǒng)監(jiān)測擠出 薄片的厚度并且根據(jù)監(jiān)測的厚度控制向擠出機進料的進料器和將非水性組合物泵送通過 模頭的泵的壓力，而控制擠出薄片的厚度。擠出機模頭可以帶有通過壓入造成標(biāo)記或線條的小的突起部。該標(biāo)記或線條用來 為使用者標(biāo)示薄片上的折疊標(biāo)記，出于上文所述的V形結(jié)構(gòu)的原因。優(yōu)選地，為了有效的包 裝操作，該薄片具有至少2磅的抗拉強度，優(yōu)選4磅以下)。包裝的效率是指包裝速度/產(chǎn) 量和產(chǎn)率。良好的抗拉強度是指該薄片原料在包裝過程中在放于這樣的原料上的拉伸下不 會破裂。源于這樣的拉伸的破裂由于停機時間而降低了產(chǎn)量也降低了產(chǎn)率，因為包裝機必 須重新穿進。優(yōu)選地，組合物在加工中暴露于加熱的時間小于90秒以減少生物活性成分暴露 于加熱。在擠出過程中，可以向擠出機提供諸如C02液體的超臨界液體注入，以制造快速溶 解擠出泡沫板材。本發(fā)明可用于制造由多個擠出薄片組成的多層產(chǎn)品。這樣的多層復(fù)合物是可含有 一個或多個具有或不具有生物活性成分的層的疊片。包括不溶性層在內(nèi)的附加層可用于采 用可變的溶解速度。另一實施方案包括使用帶有PH值緩沖系統(tǒng)的附加層來動態(tài)控制pH值 以優(yōu)化生物活性劑的吸收。層也可以用來增加總組合物的生物活性劑含量?？梢栽谏a(chǎn)工 藝中將附加層直接擠出在前面擠出的層之上或與前面擠出的層聯(lián)合擠出(共擠出)。酶介導(dǎo)材料可以用于組合物中，例如CMC酶，以幫助板材或薄片在口腔的潮濕環(huán) 境下破裂。另一個例子是將淀粉酶添加到組合物中(也在唾液中自然存在)以幫助所含的 淀粉的溶解。可能需要在該產(chǎn)品的某些實施方案中通過使用某些局部有效的試劑來增強麻刺 感的感覺。例如薄荷醇可以提供一種與生物活性成分的功效有關(guān)的相似的局部感受。有其 他試劑能夠造成這樣的結(jié)果，例如薄荷、留蘭香、冬青和許多不勝枚舉但為本領(lǐng)域的技術(shù)人 員所熟知的其他試劑。此外，為了幫助吸收，可能還需要在薄片中形成泡騰。進入擠出機的干燥混合物的流動性是重要的。有團聚或趨向于團聚的混合物可造 成不均勻、不一致的擠出組合物。因此，在某些情況下需要使用諸如二氧化硅衍生物(例如 硅酸鈣)的助流劑來提高流動性和產(chǎn)生最終產(chǎn)品的均勻性和一致性。流動性也可以通過適當(dāng)?shù)幕旌霞夹g(shù)產(chǎn)生。例如，可能需要使用高剪切混合機來防 止源于成分中的調(diào)味劑或殘留水分的“魚眼”或團聚的形成。當(dāng)把任何帶水分的產(chǎn)物(通
27常殘留在前面的配料工藝中)添加到產(chǎn)品混合物時，高剪切混合是必不可少的。魚眼或團 聚一旦形成，它們極其難以消除；因此必須從一開始就采用高剪切混合。一個實例是使用有 高殘留水分的植物性生物活性成分，當(dāng)在沒有高剪切的情況下時，形成了導(dǎo)致劣質(zhì)的不均 勻薄片的團聚。如果在具有高剪切混合的情況下(例如高速Cuisinart刀片式混合)添加 相同原料，不會發(fā)生這種情況并且該薄片很好。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該生物活性產(chǎn)品可以通過如圖1和2所示的非限制性實 例的方法生產(chǎn)。如圖1所示，所有固體原料用天平2稱量并在攪拌機中與切碎的循環(huán)料( chopped recycle)預(yù)混合。也稱量調(diào)味劑和增塑劑并可以在混合攪拌機4中混合。可以將混合攪拌 機4中的混合物添加到帶有切碎機6的攪拌機中，也可以將切碎的循環(huán)料添加入其中，在此 完成混合。然后可以將該混合物儲存在制成料容器8中。與水性組合物相區(qū)別的是，本發(fā)明的非水性組合物更容易混合。非水性組合物意 味著較低的混合體積且不存在脫氣問題?？梢允褂贸Ｒ?guī)攪拌機?；旌衔锵驍D出機的送料必 須在受控的速率下(例如，使用ktronic進料器)進行以確保擠出機中和槽模上恒定的壓 力。圖2是顯示一種可以用于本發(fā)明的生物活性產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的擠出工藝/擠出機 10的一個實例的示意圖。將典型的帶加熱區(qū)11、冷卻區(qū)13、模頭15和驅(qū)動器19的單螺桿 擠出機根據(jù)該實施方案改進以更好地加工本發(fā)明的組合物。擠出機螺桿軸12的前部的冷 卻可以通過水冷孔14完成。由附加的套筒和送料部分冷卻區(qū)17對套筒16和通過送料料 斗20送料的送料部分18周圍區(qū)域的冷卻，避免產(chǎn)品熔化和塞住料斗20。螺桿設(shè)計非常均 衡以使螺桿12充滿而沒有空洞，以保持壓力恒定。提供排氣口 22以去除蒸氣/氣體以使 薄片保持無氣泡且平滑。圖3是顯示一種可以用于本發(fā)明的生物活性產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的小型擠出工藝的 一個實例的示意圖。在圖3中，把完成的混合料24，包括固體和液體，從失重給料器26送料 到擠出機10的料斗20。來自模頭15的擠出薄片27圍繞冷輥28傳送并經(jīng)過輥30的某些 部分。再通過轉(zhuǎn)矩卷繞機32將其卷繞到輥29上。圖4是顯示一種可以用于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的中型擠出工藝的一個 實例的示意圖。圖4顯示了一種類似于圖3那樣的工藝，但是可以將固體混合物24'和液 體形式的調(diào)味劑/增塑劑混合物25由配量泵34單獨送料。這一實施方案具有減少交叉污 染和減少清理時間的優(yōu)點。圖5是顯示一種可以用于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的大型擠出工藝的一個 實例的示意圖。圖5顯示了一種類似于圖4那樣的工藝，但是可以將聚合物24a、小部分固 體混合物24b和藥物生物活性劑24c分別用失重給料器26a、26b和26c單獨送料。這一實 施方案具有減少交叉污染、減少清理時間、減少批次數(shù)量和減小攪拌器尺寸的優(yōu)點。圖6是顯示一種可以用于本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方法的擠出工藝的一個實例 的示意圖，其帶有可選的壓輥36和加熱輥38以保證整個薄板的厚度均勻性。本發(fā)明的另一方面是一種通過提供包含擠出的非水性組合物的薄片，該組合物包 含至少一種熱塑性聚合物和一種或多種生物活性劑，并將該薄片放在使用者的頰腔中、腭 上或舌下或肛門中或陰道中或用于使用者局部，把產(chǎn)品的生物活性劑從煙草產(chǎn)品遞送給使用者的方法。本發(fā)明使生物活性劑能夠以可生物利用的形式遞送給使用者。在將薄片放在 如頰腔中之前，該薄片可以在大約其長度的中點折疊以形成V型折疊薄片。使用本發(fā)明的生物活性薄片時，通過使用者折疊該薄片以形成本文所稱的“V結(jié) 構(gòu)”可以實現(xiàn)將薄片粘在頰腔中并增加崩解或溶解時間。可以把該生物活性薄片出售或切 割成舒適性和用途所要求的尺寸。然后這種切割藥物薄片由消費者或制造商在該薄片的大 約中點處折疊，做成0.5x乘y的薄片。術(shù)語“V結(jié)構(gòu)”指的是產(chǎn)生的形狀。該藥物薄片目前 更厚并顯示出彈簧般的特性來向外推。然后將該薄片放在頰腔中并且該彈簧般的特性使該 藥物薄片無論怎么放都更容易粘在頰腔中。生物活性劑在擠出機內(nèi)的停留時間可以通過使用適當(dāng)?shù)母苫旌衔锏木_進料裝 置，連同適當(dāng)?shù)穆輻U設(shè)計以便有時可以避免泵的使用來降低。此外，可以在維持熔化基材(hold melt base)已經(jīng)形成之后再把生物活性劑注入擠出機。還已發(fā)現(xiàn)，對于大約1英寸以上的大尺寸螺桿，需要具有從螺桿芯進入并排出的冷
卻管線。以下是本發(fā)明的非限制性的實施例。實施例B、C和D使用的工藝設(shè)備為天平Ohaus Model CD-Il攪拌機Cuisinart杯式處理機進料器Randcastle Volumetric Conveyer 型擠出機RandcastleTaskmaster 1000，具有 3 個通氣口，L/D 為 36/1，具有 3 個加 長的具有專利的螺桿板材出口 Aandcastle 6英寸柔性唇模頭，具有2英寸的冷卻輥和轉(zhuǎn)矩卷繞機實施例A以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量10千克的干燥混合物。
Γ%供應(yīng)商
HPC LF58. 75Aqualon(Hercules)
丙二醇 FCC，NF3Spectrum
木糖醇 NF5Γ25Roquette
苦味遮蔽劑2Ungerer
三氯蔗糖2Tate&Lyle 把該干燥混合物送入每分鐘轉(zhuǎn)速設(shè)置為180并且初始區(qū)的套筒溫度設(shè)置為230 T 且后續(xù)區(qū)和槽模為300下的單螺桿擠出機(L/D比36)。向擠出機以每小時7千克材料的速 度送料。調(diào)味劑的液體基材從擠出機排出。槽模設(shè)置為30密耳。該槽模具有10英寸的寬 度。薄片用牽引輥擠出并且顯示出13密耳的厚度，然后卷在不使用任何背襯材料的輥上。 材料在擠出機中的停留時間為大約90秒。測量厚度并且確定在薄板的橫向和輥的各處是 一致的。該薄片柔韌且結(jié)實。切成尺寸為1英寸乘1英寸的碎片。該碎片可以彎曲180度 而不破裂。將這些碎片折疊并放在上齒齦上，顯示出12-25分鐘的溶解時間。當(dāng)放在有更 多唾液的下齒齦上時，該折疊樣本顯示出8-15分鐘的溶解時間。長期的溶解導(dǎo)致了很長一 段時間獨特的薄荷氣息。這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了常規(guī)流延薄膜和流延薄膜口氣清新劑的持續(xù)影響。 觀察到不含有煙草的該實施例的組合物作為長效口氣清新劑將非常有用。實施例B以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量3千克的干燥混合物。
把該干燥混合物送入每分鐘轉(zhuǎn)速設(shè)置為180并且初始區(qū)的套筒溫度設(shè)置為160 T 且后續(xù)區(qū)和槽模升至240 單螺桿擠出機(L/D比36)。向擠出機以每小時7千克材料 的速度送料。調(diào)味劑的液體基材從擠出機排出。槽模設(shè)置為30密耳。該槽模具有10英寸 的寬度。薄片用牽引輥擠出并且顯示出15密耳的厚度，然后卷在不使用任何背襯材料的輥 上。材料在擠出機中的停留時間為大約90秒。測量厚度并且確定在薄板的橫向和輥的各 處是一致的。該薄片柔韌且結(jié)實。切成碎片，并且該碎片可以重復(fù)彎曲180度而不破裂。將這 些碎片由4個健康的志愿者取樣試驗，每個志愿者均反映口味很好_從而證實通過基礎(chǔ)工 藝后樹脂結(jié)合的完整性得以保持。在最終的薄片中觀察到藥物/樹脂顆粒，其外觀沒有被工藝改變。將這些碎片不 加以分離地放置在容器中，并且觀察到碎片之間彼此保持分離(即沒有粘著)；也沒有在成 卷備料中觀察到粘連。實施例C以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量4千克的干燥混合物。
把該干燥混合物送入每分鐘轉(zhuǎn)速設(shè)置為180并且初始區(qū)的套筒溫度設(shè)置為160 T 且后續(xù)區(qū)和槽模升至最高240下的單螺桿擠出機(L/D比36)。向擠出機以每小時7千克材 料的速度送料。調(diào)味劑的液體基材從擠出機排出。槽模設(shè)置為30密耳。該槽模具有10英 寸的寬度。薄片用牽引輥擠出并且顯示出16密耳的厚度，然后卷在不使用任何背襯材料的 輥上。材料在擠出機中的停留時間為大約90秒。測量厚度并且確定在薄板的橫向和輥的 各處是一致的。該薄片柔韌且結(jié)實。切成碎片，并且該碎片可以重復(fù)彎曲180度而不破裂。將這些碎片由4個健康的志愿者取樣試驗，每個志愿者均反映口味很好_從而證 實通過基礎(chǔ)工藝后樹脂結(jié)合的完整性得以保持。在最終的薄片中觀察到藥物/樹脂顆粒， 其外觀沒有被工藝改變。溶解時間為大約20多分鐘，具有良好的頰粘附。將這些碎片不加 以分離地放置在容器中，并且觀察到碎片之間彼此保持分離(即沒有粘著)；也沒有在成卷 備料中觀察到粘連。實施例D以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量4千克的干燥混合物。
把該干燥混合物送入每分鐘轉(zhuǎn)速設(shè)置為180并且初始區(qū)的套筒溫度設(shè)置為160 T 且后續(xù)區(qū)和槽模升至最高240下的單螺桿擠出機(L/D比36)。向擠出機以每小時7千克材 料的速度送料。調(diào)味劑的液體基材從擠出機排出。槽模設(shè)置為30密耳。該槽模具有10英 寸的寬度。薄片用牽引輥擠出并且顯示出16密耳的厚度，然后卷在不使用任何背襯材料的 輥上。材料在擠出機中的停留時間為大約90秒。測量厚度并且確定在薄板的橫向和輥的 各處是一致的。該薄片柔韌且結(jié)實。切成碎片，并且該碎片可以重復(fù)彎曲180度而不破裂。將這些碎片由4個健康的志愿者取樣試驗，每個志愿者均反映口味很好_從而證 實通過基礎(chǔ)工藝后樹脂結(jié)合的完整性得以保持。在最終的薄片中觀察到藥物/樹脂顆粒， 其外觀沒有被工藝改變。溶解時間為大約20多分鐘，具有良好的頰粘附。將這些碎片不加 以分離地放置在容器中，并且觀察到碎片之間彼此保持分離(即沒有粘著)；也沒有在成卷 備料中觀察到粘連。實施例E以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量8千克的干燥混合物。
根據(jù)實施例B中所述的工藝將該產(chǎn)品擠出。這得到殼聚糖薄片的很好的卷材，將 其切割成各種尺寸的碎片。該產(chǎn)品具有全身用途和傷口護理用途(顯然，將不對其使用調(diào) 味劑)。產(chǎn)品為16密耳厚。實施例F以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量5千克的干燥混合物。
根據(jù)實施例B中所述的工藝將該產(chǎn)品擠出，并且發(fā)現(xiàn)薄板具有15密耳的均勻厚 度。使用沖切機從薄板上切下二百二十毫克的碎片。四個健康的志愿者測試了該產(chǎn)品，在 舌上測試以向喉嚨釋放活性物并且在頰腔中測試。察覺到很強烈的麻木作用并且產(chǎn)品在頰 腔中持續(xù)二十至三十分鐘。該產(chǎn)品表現(xiàn)出相當(dāng)高水平的粘性，這是由于苯佐卡因充當(dāng)增塑劑的傾向。觀察到 應(yīng)當(dāng)使用背襯層或噴粉以避免成卷備料中的產(chǎn)品層彼此粘合。實施例G以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量5千克的干燥混合物。
把該干燥混合物送入每分鐘轉(zhuǎn)速設(shè)置為180并且初始區(qū)的套筒溫度設(shè)置為230 T 且后續(xù)區(qū)和槽模為300下的單螺桿擠出機(L/D比36)。擠出機以每小時7千克材料的速度 送料。調(diào)味劑的液體基材從擠出機排出。槽模設(shè)置為30密耳。槽模具有10英寸的寬度。 薄片用牽引輥擠出并且顯示出12密耳的厚度，并卷在不使用任何背襯材料的輥上。材料在 擠出機中的停留時間為大約9 0秒。測量厚度并且確定在薄板的橫向和輥的各處是一致的。該薄片柔韌且結(jié)實。切成尺寸為1英寸乘1英寸的碎片。該碎片可以彎曲180度 而不破裂。這一配方表現(xiàn)出粘膜粘附性。實施例H以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量10千克的干燥混合物。
把該干燥混合物送入每分鐘轉(zhuǎn)速設(shè)置為180并且初始區(qū)的套筒溫度設(shè)置為230 T 且后續(xù)區(qū)和槽模為300下的單螺桿擠出機(L/D比36)。擠出機以每小時7千克材料的速度送料。調(diào)味劑的液體基材從擠出機排出。槽模設(shè)置為30密耳。槽模具有10英寸的寬度。 薄片用牽引輥擠出并且顯示出13密耳的厚度，然后卷在不使用任何背襯材料的輥上。材料 在擠出機中的停留時間為大約90秒。測量厚度并且確定在薄板的橫向和輥的各處是一致 的。該薄片柔韌且結(jié)實。切成尺寸為1英寸乘1英寸的碎片。該碎片可以彎曲180度 而不破裂。將這些碎片折疊并放在上齒齦上，顯示出12-25分鐘的溶解時間。當(dāng)放在有更 多唾液的下齒齦上時，該折疊樣本顯示出8-15分鐘的溶解時間。實施例I以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器混 合成總量11磅的干燥混合物。 該組合物按照實施例A闡述的工藝擠出，并獲得同樣一致的產(chǎn)品薄板。如預(yù)期的， 甘油的減少降低了得到的薄片的粘著性。實施例.T以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量6磅的干燥混合物。 該組合物按照實施例A闡述的工藝擠出，并獲得同樣一致的產(chǎn)品薄板。其他配方 中含有的增塑劑即丙二醇的去除沒有不利地影響該薄片的柔韌性和強度。把樣本從輥上切 割下來，并在60天的觀察期內(nèi)保持其柔韌性和強度。增塑劑的缺失對于極端氣候條件下的 穩(wěn)定性(和粘著性的缺乏)是可取的。實施例K以下成分分多批次在Hamilton 8杯Hamilton Beach/Cuisinart式食品處理器中 混合成總量6磅的干燥混合物。
把該干燥混合物送入每分鐘轉(zhuǎn)速設(shè)置為180并且初始區(qū)的套筒溫度設(shè)置為260 T 且后續(xù)區(qū)和槽模為260下的單螺桿擠出機(L/D比36)。向擠出機以每小時7千克材料的速 度送料。一些調(diào)味劑的液體基材揮發(fā)物從擠出機排出。槽模設(shè)置為30密耳。槽模具有10 英寸的寬度。薄片用牽引輥擠出并且顯示出13密耳的厚度，然后卷在不使用任何背襯材料 的輥上。材料在擠出機中的停留時間為大約90秒。測量厚度并且確定在薄板的橫向以及 輥的各處是一致的。該薄片柔韌且結(jié)實，盡管組合物中沒有任何常規(guī)增塑劑。檢查該輥并且發(fā)覺淀粉 添加到該組合物中用來進一步降低粘著。據(jù)觀察，硅酸鹽也可以起到這種作用。據(jù)觀察，淀 粉和硅酸鹽的添加對于避免極端氣候條件下的粘著是可取的。實施例L把來自實施例K的薄片切割并堆疊在塑料冰球式容器中。將Bruton鼻煙灑入該 容器。發(fā)現(xiàn)添加的松散煙草使該容器打開時氣味芳香。此外，該容器暴露于極端的溫度和 濕度，沒有觀察到薄片碎片的粘著。這歸因于松散煙草在碎片之間保持分離的作用。實施例M從實施例A的產(chǎn)品上切割每片重350毫克的碎片，對折，在四個健康志愿者中在頰 腔中測試崩解時間。頰腔中的崩解花費六十五至八十分鐘。實施例N進行測試以確定產(chǎn)品的pH值是否穩(wěn)定。把實施例A的薄片溶解-10克薄片溶解 在20克的水瓶中。用0吐切11酸堿計，確定？11值為6.8。兩個月后以同樣的方式測試同樣 的材料，結(jié)果是6. 71。實施例0根據(jù)實施例A的工藝將六磅的以下組合物混合并擠出。進行測試以確定碳酸氫鈉 的加入對組合物PH值的影響。確定pH值為7. 34。
實施例P拉伸/斷裂試驗將來自實施例A的樣本的上端夾在連接于Baker 0-25磅彈簧秤底部吊鉤上的強 力長尾夾上，將下端夾在另一強力長尾夾上。把夾在測試樣本的底部的強力長尾夾在秤 設(shè)置為10磅的情況下慢拉直到該樣本產(chǎn)品失效(斷裂)。Listerine PocketPaks 口氣 清新貼(冰涼薄荷)(剛購買的)在0. 5磅失效，由Monosol Rx, LLC生產(chǎn)的Cough，Cold and Allergy 帶(Cough, Cold and Allergy strip)在 0. 25 磅失效，而根據(jù)本發(fā)明的煙草 / NICOTINE薄片在7. 5鎊失效。這些拉伸結(jié)果是如此重要的主要原因之一是抗拉強度的缺失(如兩個比較產(chǎn)品 樣品所示的)在分切和包裝方面非常成問題。如果輥突然折斷，生產(chǎn)線會停下。適當(dāng)?shù)漠a(chǎn) 品，如本發(fā)明的那種，應(yīng)該有足夠的撕裂強度以承受住分切和包裝。實施例Q本發(fā)明的煙草口腔薄片中的煙堿生物利用度vs. Nulife Chewettes中的煙堿生物 利用度該實施例使用含有75毫克煙草的實施例A的薄片。來自無煙煙草的煙堿吸收被普遍認(rèn)為是煙草滿足感的一個關(guān)鍵組成部分。來自無 煙煙草的煙堿攝入已被廣泛研究。大多數(shù)公共健康專家認(rèn)為，瑞典鼻煙型無煙煙草提供了目前市場上的無煙煙草產(chǎn)品的最好的煙堿吸收。“瑞典鼻煙的相對高的煙堿遞送與香煙相 似，并遠(yuǎn)高于大多數(shù)現(xiàn)有的煙堿替代療法，包括煙堿口香糖、糖錠、吸入器和鼻用噴霧。”(見 "IsLow-nicotine Marlboro snus really snus, “ Jonathan FouldsfPHelenaFurberg, Harm Reduction Journal 2008 5 :9)。領(lǐng)先的鼻煙制造商Swedish Match已經(jīng)將Erik Lunell和MarienneLunell進行的 煙堿吸收研究吸收為其Gothiatek標(biāo)準(zhǔn)的一部分。Lunell的研究的題目是“Steady state nicotine plasma levels following use offour different types of Swedish Snus compared with a 2_mg Nicorette(R)chewing gum :crossover study. ”(Nicotine&Tobacco Research 第 7 卷，第 3 期(2005 年 6 月)397-403)。
在Gothiatek中引用了 Lunell的研究，患者服用-每小時一次共12小時-四種 不同強度的瑞典鼻煙之一，并以不同的時間間隔服用2毫克煙堿口香糖。由此產(chǎn)生的煙堿 血漿濃度曲線如圖7所示。Lunell的研究表明，來自2毫克口香糖的煙堿吸收幾乎反映了來自“Catch Dry Mini”的煙堿吸收。Catch Dry Mini是含有300毫克煙草的鼻煙袋(參見Lunell)。煙堿 血漿水平比含有800毫克煙草的Catch Licorice的2毫克口香糖幾乎翻倍。為了測試本發(fā)明，對六位患者進行單劑量研究(區(qū)別于患者以附加劑量每小時服 用的Limel 1的研究)，把來自含有75毫克煙草的煙草薄片的煙堿吸收與2毫克口香糖進行 比較。煙堿血漿濃度的時間曲線如圖8所示。更特別地，進行一個開放標(biāo)簽、隨機、雙治療、兩期、兩序列、單劑量、交叉對比生物 利用度的研究，把本發(fā)明的煙草產(chǎn)品薄片的煙堿與印度Ceejay Healthcare Private Ltd. (與美國紐約Positive Healthcare LLC技術(shù)合作)的Nulife Chewettes (含有相當(dāng)于2 毫克煙堿的煙堿PolacrilexUSP)相比較，給六個健康成年男性受試者在飽食條件下的每 次施用之間至少有7天洗脫期。研究的產(chǎn)品測試單個口服劑量的本發(fā)明的頰用煙草薄片(以下簡稱為“FT_TBF”)75毫克。參照單個口服劑量的由印度Ceejay Healthcare Private Ltd.(與美國紐約 Positive Healthcare LLC技術(shù)合作)生產(chǎn)的Nulife Chewettes (含有相當(dāng)于2毫克煙堿 的煙堿 Polacrilex USP)。這項研究是按照ICH-良好臨床實踐指南、印度良好臨床實踐指南(2005)， ICMR-對人類參與者的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則(2006)和赫爾辛基宣言(WMA General Assembly，東京2004年)中闡述的原則實施的。該研究的目標(biāo)是⑴研究兩種產(chǎn)品在健康成年男性受試者在飽食條件下的相對 煙堿生物利用度，和(2)監(jiān)測臨床狀況、不良事件，評估FT-TBF和Nulife Chewettes的相對 安全性和耐受性。健康成人男性志愿者從一組志愿者中挑選，并在涵蓋包括人口統(tǒng)計學(xué)、醫(yī) 學(xué)、個人及家庭史以及常規(guī)檢查的研究中篩選。此外，進行諸如X射線胸片、心電圖、血液、 生化、血清學(xué)及尿液分析的實驗室化驗作為篩選程序的一部分。對選定的健康志愿者進行 評估預(yù)檢查。所有選定的受試者都進行酒精呼氣分析和藥物濫用試驗。如醫(yī)療/用藥史、 身體檢查、實驗室化驗、心電圖和X射線所確定的并且滿足該研究的入選及排除標(biāo)準(zhǔn)的所 有受試者是健康的。
用藥前2小時提供給所有受試者一份標(biāo)準(zhǔn)食物。整個研究期間受試者被禁止吸煙 /酒精/碳酸飲料/葡萄柚或含有葡萄柚的產(chǎn)品/含有黃嘌呤的產(chǎn)品。受試者用藥前后15 分鐘不準(zhǔn)吃或喝。第一期08年04月05日和第二期08年04月12日在上午九點半給受試 者服用單劑量的75毫克的FT-TBF或2毫克的Nulife Chewettes0在一個研究期中接受 了測試產(chǎn)品的受試者按照隨機進度接受另一期的參照產(chǎn)品。兩期之間有7天的洗脫期。在 每期中，在用藥后 00. 00 小時(用藥前),00. 08,00. 16,00. 25,00. 50,00. 75,01. 00,01. 25、 01. 50,02. 00,03. 00,04. 00,06. 00和08. 00小時采集總計14例血液樣本(各1 X 5毫升)。 每位受試者在該研究中被提取的血液總量為大約166毫升。采集后，血液樣本以3000轉(zhuǎn)/ 分鐘在4°C下離心10分鐘以分離血漿。將所有血漿樣本等分成兩份(2組)并在-20°C儲 存。第一份1毫升的血漿樣本在第一等份中采集而剩余量的血漿樣品在第二等份中采集。 對所有受試者監(jiān)測任何不良事件。分析物煙堿、可替寧和內(nèi)標(biāo)美托洛爾是從0. 250毫升等份的人EDTA血漿中通過 固相萃取法用劍橋的 Phenomenex Strata-X 33Jm, 30mg/lml SPE 濾筒(cartridge)提取 的。用Phenomenex Luna HILIC 200A，100X 2毫米，5J柱把樣品注入液相色譜結(jié)合質(zhì)譜儀 (LC-MS/MS)。流動相由10毫摩爾的甲酸銨緩沖液(pH 3.5)乙腈(10 90)的混合物組 成。通過峰面積比值法定量。進行加權(quán)(1/χ2)線性回歸分析以確定分析物的濃度。每期服用單個口服劑量的本發(fā)明的頰用煙草薄片(FT-TBF)或Nulifechewettes。 治療期通過每種藥物服用之間的7天洗脫期分隔。將所有受試者分配給兩種治療。在FT-TBF的服用之后，全部受試者保留該薄片直 到其完全溶解。該薄片用了 19-34分鐘完全溶解。當(dāng)該研究的臨床階段結(jié)束時，生命體征 的測量和研究后實驗室化驗證實，受試者的健康狀況沒有重大變化。兩種配方都有很好的 耐受性并且沒有觀察到制劑之間的安全藥歷的差異。樣本分析用質(zhì)譜儀(LC-MS/MS)完成。整個研究中受試者具有正常生命體征并且 沒有過敏反應(yīng)報告。數(shù)據(jù)分析時觀察到，該測試產(chǎn)品(FT-TBF)顯示出比參照產(chǎn)品(R)印度Ceejay Healthcare Private Ltd.的Nulife Chewettes (含有相當(dāng)于2毫克煙堿的煙堿 Polacrilex USP)更好的生物利用度藥歷。用于測試和參照的煙堿的PK參數(shù)Cmax、AUCt和 AUCinf分別為5. 66、19. 54、27. 30和3. 89、15. 30、22. 87。用于測試和參照的可替寧的PK 參數(shù) Cmax、AUCt 和 AUCinf 分別為 19. 34、112. 41,886. 01 和 15. 37,87. 01,233. 17。煙堿及 可替寧的測試和參照的Vz (分布容量)分別為14260188. 25,488454. 45和4319888. 30、 127879. 28，甚至清除率(Cl)也描繪出更好的煙堿及可替寧的測試和參照藥歷，例如分別 為 3378838.03、110488.18 和 153492. 40,9106. 64。上述中
Cfflax =在指定時間跨度期間最高測定血漿濃度。AUCt=血漿濃度對時間的曲線以下的面積，從時間0到最后可測量的濃度，以線性 梯形法計算。AUCinf =血漿濃度對時間的曲線以下的面積，時間從0到無窮大。AUCO-⑴定義為 AUCO-t加上最后可測量的血漿濃度與消除速率常數(shù)之比的總和。AUCExtrap =血漿濃度對時間以下的外推面積
Vz基于末端相的分布容積CI =全部體清除率，并且定義為CL =劑量/AUCMRTlast =當(dāng)藥物濃度分布曲線沒有外推到無窮大，而是基于直到并包括最后測定的濃度時的平均停留時間MRTlast = AUMClast/AUClastMRTINF =當(dāng)藥物濃度分布曲線外推到無窮大時的平均停留時間AUMClast =最后一次觀察計算的力矩曲線以下的面積。TBF=煙草頰膜(薄片)CRF =病例報告表AE=不良事件ANOVA=方差分析對于本發(fā)明的樣本(曲線40)和參照樣本(曲線41)，所有受試者的血液中的煙堿 的濃度的平均值對時間繪制在圖8中。本發(fā)明的75毫克煙草薄片具有5. 66的平均Cmax (最大血漿濃度)，相比2毫克 口香糖的3. 89的平均Cmax-超過參照口香糖30 %。75毫克煙草薄片具有27. 30的平均 AUCinf(血漿濃度對時間從零到無窮大的曲線以下的面積)，相比2毫克口香糖的22. 87的 平均AUCinf-超過參照口香糖16 %。這項研究表明本發(fā)明的薄片中含有的煙草的煙堿生物利用度顯著提高。75毫克薄 片遞送的煙堿大大超過2毫克煙堿口香糖，而Limel 1的研究表明，300毫克鼻煙袋僅僅模擬 了 2毫克煙堿口香糖的煙堿遞送。實施例R將每片1. 2克的十片Nicorette浸泡在水中以浸泡掉糖膠樹膠(chickle)涂層； 浸泡掉糖膠樹膠涂層之后，目前每片各1克，因此全部十片共計10克。將這10克加到30 克的實施例A的起始組合物中，徹底混合并加熱以在兩片冷箔片之間形成薄片。作為對照 實例，將10克的實施例A的起始組合物做成薄片。然后都切成500毫克的碎片。將對照實 施例A吸吮5分鐘則重量降為155毫克。7分鐘時，存在痕量的對照品。然后完成500毫克 Nicorette (25%或125毫克為口香糖基材)的吸吮試驗，則5分鐘時重277毫克，7分鐘時 261毫克，10分鐘時237毫克。因此，結(jié)論是Nicorette中使用的不溶的聚合物polacrilex 會延長溶解時間，因為它不溶于水。用500毫克的對照實例重復(fù)該試驗，獲得如下結(jié)果2分鐘吸吮試驗462毫克4分鐘301毫克5分鐘119毫克7分鐘痕量用500毫克的這一帶有不溶的聚合物(polacrilex)和(125毫克口香糖基材)的 實施例P重復(fù)該試驗2分鐘470毫克4分鐘370毫克5分鐘310毫克
7分鐘275毫克10分鐘230毫克結(jié)論是不溶的聚合物會延長溶解時間。也會傳遞微粒的不受歡迎的味道。 (Polacrilex是一種以Hydrogen形式提供的高純度交聯(lián)聚丙烯酸共聚物。這一聚合物具有 以下技術(shù)特性樹脂類型弱酸性陽離子交換樹脂基體結(jié)構(gòu)交聯(lián)的聚丙烯酸共聚物官能團羧基外觀白色至灰白色精細(xì)的自由流動的粉末離子形式氫(Hydrogen)顆粒尺寸(美國篩制)+100-0%+200-15% 最大-200-85% 最小總交換容量10. Omeq/dry gram(min)溶解性不溶于所有一般溶劑)實施例S將五磅的實施例A的初始組合物用與實施例A相同的方法混合。用相同的工藝條 件擠出薄片，不同之處在于模頭被完全打開并且牽引輥放緩。這具有將薄片的厚度增加到 25密耳的效果。據(jù)觀察，通過從180轉(zhuǎn)/分鐘增加螺桿的每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)，該組合物還可以做得 更厚。切割成一英寸見方的碎片，并大約花45分鐘溶解。發(fā)現(xiàn)該卷材制成后以及暴露于環(huán) 境條件60天后是柔韌的。實施例T通過實施例A的組合物和工藝制備成卷備料并將其用常規(guī)方法切割成小碎片。將 3磅的實施例A的組合物混合，包括30%的所述切割的材料。然后將該新的材料根據(jù)實施 例A的工藝參數(shù)擠出。擠出的成卷備料很好并且與根據(jù)實施例A制造的成卷備料區(qū)分不出 來。因此，觀察到本發(fā)明的方法支持廢料的再利用。實施例U將一磅的實施例A的初始組合物用與實施例A相同的方法混合。將該混合料壓在 兩片鋁箔之間。將該箔夾心材料夾在一塊325華氏度的熱板和壓在夾層上的熱熨斗之間。 高溫和壓力使該組合物熔成薄片。由此產(chǎn)生的薄片厚度不均，平均厚度為30密耳并且是柔 韌的。實施例V將實施例A的擠出組合物的樣本送往一家認(rèn)證的第三方實驗室以便化驗其煙堿
濃度。結(jié)果如下 這些結(jié)果的回顧顯示了碎片的極好的含量均勻性，如煙堿濃度的標(biāo)準(zhǔn)偏差所表現(xiàn) 出的。
權(quán)利要求
一種非水性的、可擠出的組合物，其包含至少一種超過總組合物20wt％的量的熱塑性聚合物和除煙草以外的生物活性劑，該組合物不包含聚卡波非。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波 姆、丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共 聚物的水溶性鹽，或它們的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波 姆、丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共 聚物的水溶性鹽，和它們的鹽，以及增塑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波 姆、丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共 聚物的水溶性鹽，和它們的鹽、增塑劑以及聚環(huán)氧乙烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該至少一種熱塑性聚合物包含 羥丙基纖維素(HPC)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的非水性的、可擠出的組合物，其中該HPC包括HPCLF、HPCELF或 HPCEF。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該至少一種聚合物包含從由纖 維素醚、聚環(huán)氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、泊洛沙姆、可擠出的碳水化合物、聚乙二醇、PVP、聚 乙烯醇、丙烯酸酯、乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚(乙烯_共聚-醋酸乙烯酯)共聚物、 聚醋酸乙烯酯、聚(甲基乙烯基醚/馬來酸酐)共聚物、支鏈淀粉、羥丙基纖維素(HPC)、羥 丙基甲基纖維素(HPMC)、無定形多糖和聚卡波非組成的組中選出的至少一種聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該至少一種熱塑性聚合物包含 聚環(huán)氧乙烷(PE0)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該生物活性劑是干燥粉末。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該生物活性劑是非水性液體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的非水性的、可擠出的組合物，其中該生物活性劑是二甲硅油。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其進一步包含粘膜吸收增強劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的非水性的、可擠出的組合物，其中該粘膜吸收增強劑為聚乙二
14.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其進一步包含用于控制該組合物的 PH值的緩沖劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的非水性的、可擠出的組合物，其中該緩沖劑以當(dāng)該組合物在使 用者口中時向該組合物提供3至9的pH值的量存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的非水性的、可擠出的組合物，其中該緩沖劑以當(dāng)該組合物在使 用者口中時向該組合物提供6至8的pH值的量存在。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該組合物包含小于10襯％的水。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該生物活性劑可溶于水。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該生物活性劑不溶于水。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其進一步包含調(diào)味劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其進一步包含增塑劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的非水性的、可擠出的組合物，其中該增塑劑為聚丙二醇、聚乙二 醇、甘油、丙三醇及水溶性可食用多元醇中的至少一種。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的非水性的、可擠出的組合物，其中該增塑劑以最高達(dá)基于該熱 塑性聚合物重量的30%的量存在。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的非水性的、可擠出的組合物，其中該至少一種聚合物包含HPC， 并且該增塑劑包含聚環(huán)氧乙烷。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該至少一種熱塑性聚合物包含 水溶性聚合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該至少一種熱塑性聚合物以全 部組合物的至少30wt%的量包含。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該至少一種熱塑性聚合物以全 部組合物的最高達(dá)50wt%的量包含。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該生物活性劑包含離子交換樹脂。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的非水性的、可擠出的組合物，其中該生物活性劑包括殼聚糖。
30.一種擠出的生物活性產(chǎn)品，其包含通過非水性組合物的擠出或熱熔成型制成的薄 片，所述非水性組合物包含至少一種熱塑性聚合物和除煙草以外的生物活性劑，該組合物 不包含聚卡波非，該薄片包含含有至少一種熱塑性聚合物的基體和分布于該基體中的生物 活性劑，該基體可溶于使用者粘膜中并導(dǎo)致生物活性劑控釋給該使用者。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、 丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物 的水溶性鹽，或它們的鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、 丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物 的水溶性鹽，和它們的鹽，以及增塑劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、 丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物 的水溶性鹽，和它們的鹽、增塑劑以及聚環(huán)氧乙烷。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該薄片具有矩形形狀。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該薄片具有10至50密耳的厚度。
36.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該至少一種聚合物包含聚環(huán)氧乙烷 (PE0)。
37.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該至少一種聚合物包含羥丙基纖維 素(HPC)。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該HPC包括HPCLF、HPCELF或HPCEF。
39.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性劑為粉末形式。
40.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性劑為非水性液體形式。
41.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其進一步包含粘膜吸收增強劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其進一步包含用于控制該組合物的pH值 的緩沖劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該緩沖劑以當(dāng)該組合物在使用者口 中時提供具有2. 5至9的pH值的產(chǎn)品的量存在。
44.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性劑包含離子交換樹脂。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性產(chǎn)品為具有大于10密耳 的厚度的薄片的形式。
46.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性產(chǎn)品為具有大于10密耳 的厚度的薄片的形式。
47.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性劑包括殼聚糖。
48.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該擠出組合物包含小于4wt%的水。
49.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其進一步包含調(diào)味劑。
50.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其進一步包含增塑劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中增塑劑為聚丙二醇、聚乙二醇、甘油 和丙三醇中的至少一種。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該增塑劑以最高達(dá)基于該熱塑性聚 合物重量的30%的量存在。
53.根據(jù)權(quán)利要求50的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該增塑劑以最高達(dá)基于該熱塑性聚 合物重量的30%的量存在。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該薄片具有5至50分鐘的平均溶解 時間并具有大約10-50密耳的厚度以溶解在口腔中。
55.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該薄片具有至少4磅的抗拉強度。
56.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該薄片具有士10%范圍內(nèi)的均勻性。
57.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該至少一種熱塑性聚合物以全部組 合物的至少20wt%的量包含。
58.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該至少一種熱塑性聚合物包含水溶 性聚合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求30的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該組合物含有小于80襯％的生物活 性劑。
60.一種擠出的生物活性產(chǎn)品，其包含非水性組合物，所述非水性組合物包含至少一種 熱塑性聚合物和除煙草以外的生物活性劑，該組合物不包含聚卡波非，為可以放置在粘膜 組織上的形式并具有5至50分鐘的平均溶解時間，該平均溶解時間針對薄片形式的組合 物而測定，該薄片具有適應(yīng)于舒適性和生物活性劑加載的表面積以及大約10-50密耳的厚度。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、 丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物 的水溶性鹽，或它們的鹽。
62.根據(jù)權(quán)利要求60的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物 的水溶性鹽，和它們的鹽，以及增塑劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求60的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、 丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物 的水溶性鹽，和它們的鹽、增塑劑以及聚環(huán)氧乙烷。
64.根據(jù)權(quán)利要求60的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性劑包含離子交換樹脂。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性產(chǎn)品為具有大于10密耳 的厚度的薄片的形式。
66.根據(jù)權(quán)利要求60的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性產(chǎn)品為具有大于10密耳 的厚度的薄片的形式。
67.根據(jù)權(quán)利要求60的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性劑包括殼聚糖。
68.根據(jù)權(quán)利要求60的擠出的生物活性產(chǎn)品，其進一步包含調(diào)味劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求60的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該生物活性產(chǎn)品為薄片形式。
70.根據(jù)權(quán)利要求60的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該組合物包含少于50襯％的生物活 性劑。
71.一種擠出薄片形式的擠出的生物活性產(chǎn)品，其包含至少一種熱塑性聚合物和生物 活性材料，所述生物活性材料包含除煙草以外的生物活性劑和離子交換樹脂。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的擠出的生物活性產(chǎn)品，其中該薄片具有大于10密耳的厚度。
73.一種擠出的含煙堿的生物活性產(chǎn)品，其包含熱塑性聚合物基體和煙堿并且在單劑 量服用時具有大于4納克/毫升的最大測定煙堿血漿濃度。
74.一種制造劑量單位的方法，其包括通過擠出機擠出包含大于全部組合物的20wt% 的量的至少一種熱塑性聚合物和除煙草以外的生物活性劑的非水性組合物以形成該非水 性組合物的擠出薄片，其中該組合物不包含聚卡波非。
75.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合 物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽， 或它們的鹽。
76.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合 物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽， 和它們的鹽，以及增塑劑。
77.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合 物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽， 和它們的鹽、增塑劑以及聚環(huán)氧乙烷。
78.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該生物活性劑包含離子交換樹脂。
79.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中該擠出薄片具有大于10密耳的厚度。
80.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中生物活性劑與離子交換樹脂之比為0.1 100至 100 0.1。
81.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該擠出薄片具有大于10密耳的厚度。
82.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該生物活性劑包括殼聚糖。
83.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該組合物的擠出是在沒有將氣體注入該組合物的情況下進行的。
84.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該至少一種聚合物包含聚環(huán)氧乙烷(PE0)。
85.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該至少一種聚合物包含羥丙基纖維素(HPC)。
86.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該擠出薄片具有10至50密耳的厚度。
87.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中將該組合物以足夠低的溫度和足夠短的時間擠出以 便不使生物活性劑降解。
88.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中將該組合物在低于200溫度下擠出。
89.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中將該組合物在350更低的溫度下并且用2分鐘 或更少的時間擠出。
90.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中將該組合物在400更低的溫度下并且用2分鐘 或更少的時間擠出。
91.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該非水性組合物進一步包含調(diào)味劑。
92.根據(jù)權(quán)利要求91的方法，其中該非水性組合物的調(diào)味劑為液體形式并且使該擠出 機排氣。
93.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中使該擠出機排氣。
94.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，該非水性組合物進一步包含增塑劑。
95.根據(jù)權(quán)利要求94的方法，其中增塑劑為聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、丙三醇及水溶 性可食用多元醇中的至少一種。
96.根據(jù)權(quán)利要求95的方法，其中該增塑劑以最高達(dá)基于該熱塑性聚合物重量的30% 的量存在。
97.根據(jù)權(quán)利要求94的方法，其中該增塑劑以最高達(dá)基于該熱塑性聚合物重量的30% 的量存在。
98.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其進一步包括切割擠出薄片以形成多個更小的薄片。
99.根據(jù)權(quán)利要求98的方法，其中各個該更小的薄片具有矩形細(xì)帶形狀或卵形形狀。
100.根據(jù)權(quán)利要求99的方法，其中該薄片具有矩形細(xì)帶形狀，該矩形細(xì)帶具有1/16英 寸至4英寸長的長度，1/16英寸至4英寸的寬度和5至50密耳的厚度。
101.根據(jù)權(quán)利要求98的方法，其進一步包括將擠出薄片的任何丟棄部分循環(huán)到該擠 出機的入口。
102.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其進一步包括將該擠出薄片卷繞在輥上以形成一卷該 擠壓薄片。
103.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其進一步包括將該擠出薄片圍繞至少一個輥的一部分 傳送。
104.根據(jù)權(quán)利要求103的方法，其中該至少一個輥是平滑的或有紋理的。
105.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其進一步包括使擠出薄片在兩個輥之間通過以便為該 擠出薄片提供對應(yīng)于兩個輥之間的距離的厚度。
106.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其進一步包括通過用厚度計監(jiān)測擠出薄片的厚度并且 根據(jù)監(jiān)測的厚度控制向擠出機進料的進料器和將非水性組合物泵送通過模頭的泵的壓力， 而控制擠出薄片的厚度。
107.根據(jù)權(quán)利要求103的方法，其中該至少一個輥是經(jīng)刻制的以在擠出薄片的至少一面的表面上提供圖案。
108.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該擠出機為單螺桿擠出機。
109.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中該非水性組合物通過該單螺桿擠出機擠出。
110.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該擠出機是雙螺桿擠出機，其帶有泵以把該非水性 組合物在恒壓下泵送過其中的模頭。
111.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該擠出機包括模頭和控制該模頭上的壓力的泵。
112.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中該組合物在加工中暴露于加熱的時間小于90秒。
113.一種用于把煙堿從生物活性產(chǎn)品遞送給使用者的方法，包括提供包含擠出的非水性組合物的生物活性產(chǎn)品的薄片，該組合物包含至少一種熱塑性 聚合物和煙堿；和將該薄片放在使用者的頰腔中、腭上或舌下。
114.根據(jù)權(quán)利要求113的方法，其進一步包括在將薄片放在頰腔中之前，在其長度的 大約中點折疊該薄片以形成V型折疊薄片。
115.根據(jù)權(quán)利要求113的方法，其中該非水性組合物包含口氣清新材料并且該方法導(dǎo) 致使用者的長時間的清新口氣。
116.根據(jù)權(quán)利要求113的方法，其中該組合物不包含聚卡波非。
117.根據(jù)權(quán)利要求113的方法，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合 物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽， 或它們的鹽。
118.根據(jù)權(quán)利要求113的方法，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合 物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽， 和它們的鹽，以及增塑劑。
119.根據(jù)權(quán)利要求113的方法，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合 物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽， 和它們的鹽、增塑劑以及聚環(huán)氧乙烷。
120.—種用于給與凝血劑的方法，包括提供包含擠出的非水性組合物的生物活性產(chǎn)品的薄片，該組合物包含至少一種熱塑性 聚合物和凝血劑；和將該薄片放在受傷的使用者的體表或體內(nèi)。
121.根據(jù)權(quán)利要求120的方法，其中該凝血劑是殼聚糖。
122.根據(jù)權(quán)利要求120的方法，其中該組合物不包含聚卡波非。
123.根據(jù)權(quán)利要求120的方法，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合 物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽， 或它們的鹽。
124.根據(jù)權(quán)利要求120的方法，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合 物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽， 和它們的鹽，以及增塑劑。
125.根據(jù)權(quán)利要求120的方法，其中該組合物不包含聚卡波非、卡波姆、丙烯酸類聚合 物、聚丙烯酸、這些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸或酸酐的共聚物的水溶性鹽，和它們的鹽、增塑劑以及聚環(huán)氧乙烷。
126. —種單次使用包裝，其包含生物活性產(chǎn)品的薄片以及封裝該薄片的包裝，所述生 物活性產(chǎn)品包含擠出的非水性組合物，該組合物包含至少一種熱塑性聚合物和除煙草以外 的生物活性劑，該薄片為向使用者給與生物活性劑的單次劑量的尺寸。
全文摘要
一種非水性的、可擠壓的組合物包含超過總組合物的20wt％的量的至少一種熱塑性聚合物和煙草。一種薄片形式的擠出的生物活性產(chǎn)品可以通過將包含至少一種熱塑性聚合物和生物活性劑的非水性組合物擠出或熱熔成型而制成，該薄片可溶于使用者口中并導(dǎo)致生物活性劑控釋給該使用者。該薄片可以為可與使用者的粘膜接觸地放置的形式，并且具有5至50分鐘的平均溶解時間來將生物活性劑遞送給該使用者。
文檔編號A61K9/70GK101878025SQ200880118176
公開日2010年11月3日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月11日
發(fā)明者R·C·富伊斯茲 申請人:菲利普莫里斯生產(chǎn)公司