專(zhuān)利名稱：生物蝕解性緩釋遞藥系統(tǒng)的制作方法
背景技術(shù)：
已經(jīng)研發(fā)了大量技術(shù)和系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)藥物遞送。主要目的在于在允許充分控制藥物遞送速率的條件下提供藥物的緩釋。某些系統(tǒng)使用了遞藥裝置以便尋找這類(lèi)控制，而其它裝置通過(guò)暫時(shí)改變活性劑的化學(xué)性質(zhì)或用賦形劑或其它試劑包裝活性劑來(lái)實(shí)現(xiàn)緩釋。盡管如此，仍然對(duì)提供改善的遞藥控制的系統(tǒng)存在需求。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及以聚合物遞藥裝置為特征的緩釋遞藥系統(tǒng)，包括生物相容性流體和生物相容性固體芯成分，其中生物相容性固體在生理流體比在生物相容性流體中的溶解度低。這些系統(tǒng)提供所需的緩釋遞藥。本發(fā)明還關(guān)注使用這類(lèi)系統(tǒng)的醫(yī)療裝置及其使用方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了聚合物遞藥系統(tǒng)(″聚合物系統(tǒng)″)，包括內(nèi)芯或貯器，其含有治療有效量的活性劑、不透性的、透性可忽略不及或部分透性活性劑的第一涂敷層和可選的透過(guò)或半透過(guò)活性劑的第二涂敷層。還可以可選地使用額外的層。
內(nèi)芯具有生物相容性流體和生物相容性固體成分，其中生物相容性固體在生理流體中比在生物相容性流體中的溶解度低。生物相容性流體可以為親水性、疏水性或兩親性的；并且可以為聚合的或非聚合的。這類(lèi)流體還可以為生物相容性油(諸如芝麻油、飽和的植物脂肪酸三甘油酯等)。在某些實(shí)施方案中，將生物相容性固體(例如生物蝕解聚合物)溶于、懸浮于或分散于生物相容性流體中(形成“生物相容性芯成分”)。在某些實(shí)施方案中，還將至少一種活性劑分散于、懸浮于或溶于生物相容性芯成分。在某些實(shí)施方案中，將活性劑溶于生物相容性流體。在某些實(shí)施方案中，所述的生物相容性流體為液體試劑，它在與生物相容性流體合并時(shí)，為適合于注射的形式。
在某些實(shí)施方案中，內(nèi)芯具有生物相容性流體和生物相容性固體成分，其中生物相容性流體成分為液體藥物或包括其中溶解了藥物的液體，并且將生物相容性固體成分溶于、懸浮于或分散于液體藥物中而形成生物相容性芯成分。可以將其它藥物或活性劑分散于、懸浮于或溶于生物相容性芯成分中，但不一定如此。
內(nèi)芯周?chē)牡谝煌糠髮訛椴煌感缘?、透性可忽略不及的或部分透性的聚合物，并且可以以一個(gè)或多個(gè)快速孔或多個(gè)孔(孔)為特征，這些孔進(jìn)一步允許藥物從芯內(nèi)擴(kuò)散到系統(tǒng)外部。藥物從這類(lèi)系統(tǒng)中的釋放速率可以受到如下因素控制活性劑在芯內(nèi)的滲透性、活性劑在生物相容性芯成分中的活性、活性劑在生物相容性芯成分中的熱力學(xué)活性、活性劑從芯到周?chē)砹黧w的電位梯度、擴(kuò)散孔的大小和/或第一或額外涂敷層的滲透性。在某些實(shí)施方案中，涂敷層是生物蝕解的，而在其它實(shí)施方案中，它是非生物蝕解的。
美國(guó)專(zhuān)利US 5,378,475、US 5,773,019、US 5,902,598、US 6,001,386和US 6,375,972以及待審美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)US 10/428,214和60/501947中披露了帶有一種或多種聚合物涂敷層的緩釋遞藥系統(tǒng)的不同實(shí)施方案。作為舉例說(shuō)明，但并非起限定作用，這類(lèi)裝置可以用于本文所述的系統(tǒng)中，并且將這些參考文獻(xiàn)的完整披露的內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一涂敷層包括至少一種聚合物(可以可選地包括一種以上聚合物)，并且優(yōu)選生物蝕解的，或者，可以為非生物蝕解的。第一涂敷層覆蓋至少部分，但并非全部?jī)?nèi)芯的表面，從而保留了這是一個(gè)快速孔，活性劑通過(guò)該孔可以從內(nèi)芯中經(jīng)過(guò)。在某些實(shí)施方案中，特別是在不透性的情況中，膜可以帶有一個(gè)或多個(gè)孔。如果使用第二層，那么它可以部分覆蓋或基本上覆蓋全部第一涂敷層和內(nèi)芯，并且其對(duì)活性劑的滲透性允許該活性劑擴(kuò)散入周?chē)黧w。
各種聚合物可以適合于形成本發(fā)明的涂敷層。優(yōu)選的聚合物明顯不溶于生理流體。合適的聚合物可以包括天然存在或合成的聚合物。某些典型的聚合物包括，但不限于聚乙酸乙烯酯、交聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛類(lèi)、增塑的乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、乙烯乙烯基氯共聚物、聚乙烯酯類(lèi)、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚酰胺類(lèi)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的軟尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯氯化聚乙烯、聚(1，4-亞異丙基二亞苯基(diephenylene)碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、乙烯基氯-甲縮醛二乙醇(diethyl fumerale)共聚物、硅橡膠、醫(yī)用級(jí)聚二甲基硅氧烷類(lèi)、二元乙丙橡膠、硅氧烷-碳酸酯共聚物、亞乙烯基氯-乙烯基氯共聚物、乙烯基氯-丙烯腈共聚物、亞乙烯基氯-丙烯腈共聚物等。
生物相容性芯成分包括至少部分溶于、懸浮于或分散于生物相容性聚合或非聚合流體或生物相容性油中的至少一種生物相容性固體(例如生物蝕解聚合物)。此外，所述的生物相容性固體在所述的生物相容性流體或油中比在周?chē)o密的生理流體中溶解得多，使得當(dāng)使所述裝置生理流體接觸時(shí)，所述的生物相容性芯成分沉淀或發(fā)生相變?？梢詫?nèi)芯作為凝膠遞送。優(yōu)選可以將其作為在接觸水或生理流體時(shí)轉(zhuǎn)化成凝膠的顆?；蛞后w遞送。在某些實(shí)施方案中，所述的生物相容性(例如非聚合的)流體可以包括游離堿形式的藥物。
在某些實(shí)施方案中，生物相容性芯成分中的生物相容性流體為親水性的(例如PEG、克列莫佛、聚丙二醇、甘油單油酸酯等)、疏水性的或兩親性的。在某些實(shí)施方案中，所述的流體可以為單體、聚合物或其混合物。如果使用，那么生物相容性油可以為芝麻油、飽和的植物脂肪酸三甘油酯等。
在某些實(shí)施方案中，可以使用可注射液體，它在注射時(shí)發(fā)生相變并且在原位轉(zhuǎn)化成凝膠遞送載體。在某些實(shí)施方案中，在接觸生理流體時(shí)，內(nèi)芯中的至少一種聚合物可以從含藥物的液相中被轉(zhuǎn)入藥物擴(kuò)散的凝膠相中。基于原位膠凝的技術(shù)描述在美國(guó)專(zhuān)利US4,938,763、US 5,077,049、US 5,278,202、US 5,324,519和US 5,780,044中，所有這些技術(shù)均可以適合于本發(fā)明，并且將每篇公開(kāi)文獻(xiàn)披露的內(nèi)容引入本文作為參考。
在某些實(shí)施方案中，所述的活性劑聚氧乙烯醚共價(jià)連接，其中共價(jià)鍵在體內(nèi)被裂解以釋放所述的活性劑。在某些實(shí)施方案中，所述的活性劑以持續(xù)方式釋放。顯示形成和應(yīng)用共軛前藥(例如PEG-藥物共軛物)的方法如美國(guó)專(zhuān)利US 5,681,964和美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US60/539306中所示，將這些專(zhuān)利文獻(xiàn)說(shuō)明書(shū)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
在某些實(shí)施方案中，所述的活性劑為聚乙二醇化的另一種活性劑的前藥。
在某些實(shí)施方案中，所述的活性劑可以包括在具有如下結(jié)構(gòu)1的化合物中A(-L-)mSn1其中A為藥物活性劑A′的殘基，L表示共價(jià)鍵或連接基部分，并且S為具有通式-(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚基，其中p為2-12且R為C1-C4烷基。所述的生物相容性流體可以包括具有p值范圍的化合物的混合物；但在優(yōu)選實(shí)施方案中，p具有單一值且組合物僅包括結(jié)構(gòu)1的一種化合物。鍵或連接基L可在體內(nèi)被裂解以釋放活性劑A′。活性劑A′一般特征在于一個(gè)或多個(gè)連接基L用于與之連接的官能基。這類(lèi)官能基的實(shí)例包括，但不限于-CO2H、-CONH2、-CHO、＝O、-OH、-NH2和-SH基團(tuán)。
可以通過(guò)水解或通過(guò)酶催化在體內(nèi)被裂解的鍵和連接鍵的實(shí)例包括，但不限于酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、氨基甲酸酯類(lèi)、碳酸酯類(lèi)、原酸酯類(lèi)、環(huán)酮縮醇類(lèi)、硫酯類(lèi)、硫代酰胺類(lèi)、硫代氨基甲酸酯類(lèi)、硫代碳酸酯類(lèi)、黃原酸酯類(lèi)、二硫化物磷酸酯類(lèi)。優(yōu)選酯鍵、碳酸酯連接基和/或氨基酸連接部分。例如，下列文獻(xiàn)及其中引述的許多參考文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了用于聚氧乙烯衍生物的酶促可裂解的連接基美國(guó)專(zhuān)利US 6,127,355；Ulbrich等《大分子化學(xué)》(Makromol.Chem.)1986；1871131-1144；和Conover等《抗癌藥設(shè)計(jì)》(Anti-CancerDrug Design)1999；14499-506，并且特別關(guān)注這類(lèi)連接基的應(yīng)用。還可以使用酯鍵(參見(jiàn)R.Bronaugh等《經(jīng)皮吸收》(PercutaneousAbsorption)第3版，p.58-63，R.L.Bronaugh和H.I.Maibach，eds.，Marcel Dekker，New York，1999)。
m和n的值一般在1-4的范圍，不過(guò)，較大的值屬于本發(fā)明的范圍。一般來(lái)說(shuō)，連接基為二價(jià)的，并且m和n具有相同的值，但可以使用與單一部分S連接的重鍵，例如作為在酮縮醇或原酸酯鍵中?；蛘撸嘀夭糠諷可以通過(guò)單一連接基L，例如通過(guò)用諸如-C(＝O)CH[(OCH2CH2)pOR]2或-P(＝O)[(OCH2CH2)pOR]2這類(lèi)部分酯化活性劑A附帶。如果m＞1和/或n＞1，那么L和S在每次出現(xiàn)時(shí)均可以相同或不同。
由A表示的殘基可以來(lái)源于任意活性劑，包括，但不限于類(lèi)固醇(優(yōu)選皮質(zhì)類(lèi)固醇)、類(lèi)視色素、NSAIDs、維生素D3和維生素D3類(lèi)似物、抗生素和抗病毒藥。其它合適的活性劑包括酶、肽類(lèi)和其它大分子O。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，由A表示的殘基中不包括全反式維A酸，而在其它實(shí)施方案中，由A表示的殘基中不包括類(lèi)視色素。
合適的類(lèi)固醇包括，但不限于產(chǎn)生雄性征和雌激素性類(lèi)固醇激素、雄激素受體拮抗劑和5-α-還原酶抑制劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇。具體實(shí)例包括，但不限于阿氯米松、氯倍他索、氟輕松、氟可龍、二氟可龍、氟替卡松、哈西奈德、莫米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松及其各種酯類(lèi)和奈德類(lèi)。
合適的類(lèi)視色素包括，但不限于維生素A、視黃醛、異維A酸、阿維A、阿達(dá)帕林、他扎羅汀和貝沙羅汀。
合適的NSAID包括，但不限于萘普生、舒洛芬、舒洛芬、布洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛、塞來(lái)考昔和羅非考昔。
合適的維生素D3類(lèi)似物包括，但不限于度骨化醇、西奧骨化醇、卡泊三烯、他卡西醇、骨化三醇、維生素D2和骨化二醇。
合適的抗病毒藥包括，但不限于曲氟尿苷、西多福韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋和二十二烷醇。合適的抗菌藥包括，但不限于甲硝唑、克林霉素、紅霉素、萬(wàn)古霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、桿菌肽、新霉素、莫匹羅星和多粘菌素B。本發(fā)明的抗病毒和抗菌前藥可以用于適當(dāng)治療反應(yīng)性全身感染。
連接基L可以在體內(nèi)被裂解的含義是指使用或不使用酶催化使本發(fā)明的化合物水解，否則就被裂解，以便在原位生成所述的活性劑。
合適的連接基的實(shí)例包括，但不限于-CH2O-、-OCH2O-、-C(＝O)-O-、-OC(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)1-4-O-和-C(＝O)-(CH2)1-4-、-C(＝O)-NH-和-C(＝S)-NH-。有關(guān)合適的連接基的描述可以在《前藥局部和眼用藥物遞送》(ProdrugsTopical and Ocular DrugDelivery)，1992，K.B.Sloan(Ed.)、《藥物與制藥科學(xué)》(Drugsand the Pharmaceutical Sciences)，53卷(Marcel Dekker)中找到?？梢岳斫饬呀饴孰S活性劑和聚氧乙烯醚的精確結(jié)構(gòu)不同以及連接基或鍵L性質(zhì)和連接點(diǎn)的不同而改。用于任何具體實(shí)施方案的連接基的前藥裂解效率易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員測(cè)定；有關(guān)方法綜述參見(jiàn)A.Stichcomb，2003《藥物研究》(Pharm Res.)201113-1118。
連接基或鍵L可以與存在于局部用活性劑上的任意合適的雜原子連接，所述的局部用活性劑攜帶可交換的氫，諸如-OH、SH、NH2和COOH基團(tuán)。作為實(shí)例，可以用-C(＝O)(OCH2CH2)pOR部分?；材蔚碌挠坞x羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑含有羧酸部分且該羧酸部分被通式HO(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚酯化。實(shí)例包括，但不限于如下所示的結(jié)構(gòu)I、II和III I II III在備選的實(shí)施方案中，活性劑含有羥基且該羥基被通式HO(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚的羰基部分酯化。實(shí)例包括，但不限于如下所示的結(jié)構(gòu)IV和V
IV V在某些實(shí)施方案中，所述的生物相容性流體包括前藥，該前藥含有與通式-(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚部分連接的藥物化合物，其中p＝2-12且R為C1-C4烷基。在某些實(shí)施方案中，n為包括2-6的整數(shù)。基團(tuán)R可以為甲基、乙基或任意其它有機(jī)部分。
在某些實(shí)施方案中，與活性劑連接的前藥鍵的應(yīng)用可以改善活性劑在水或在聚合物中的溶解度。例如，聚乙二醇化前藥的應(yīng)用可以改善活性劑在生物相容性流體中的溶解度且由此改善本發(fā)明的注射能力。前藥鍵的應(yīng)用還可以降低固體活性劑的熔點(diǎn)或增加活性劑在生理流體中的溶解度，由此改善該活性劑的注射能力。
將所述活性劑溶于、分散于或懸浮于生物相容性芯中，由此它可以從芯內(nèi)滲出并進(jìn)入周?chē)牧黧w。在某些實(shí)施方案中，活性劑可以在注入生理系統(tǒng)后從注射混合物中快速脫離。
在某些實(shí)施方案中，所述的生物相容性固體成分可以為，例如，但不限于聚(乳酸共聚-乙醇酸)酸(PLGA)。
在某些實(shí)施方案中，所述的內(nèi)芯為含有至少10％活性劑或優(yōu)選50％以上活性劑或更優(yōu)選75％以上活性劑的粘性糊狀物。
在某些實(shí)施方案中，將所述聚合物系統(tǒng)注入或插入生理系統(tǒng)(例如患者)。在注射或插入時(shí)，遞送系統(tǒng)接觸會(huì)進(jìn)入聚合物系統(tǒng)并接觸內(nèi)芯的水或其它周?chē)o密的生理流體。在某些實(shí)施方案中，可以選擇芯的材料，以便生成降低(且由此允許控制)活性劑從遞送系統(tǒng)中的釋放速率的基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性劑從所述系統(tǒng)中的釋放速率主要受到活性劑在基質(zhì)中的滲透性或溶解性的限制。然而，釋放速率可以受到各種其它性質(zhì)或因素的控制。例如，但不限于，釋放速率可以受到下列性質(zhì)或因素的控制擴(kuò)散孔的大小、聚合物系統(tǒng)的第二層的滲透性、芯的物理性質(zhì)(例如活性劑在生物相容性固體中的滲透性或溶解性與活性劑在生物相容性芯成分中的生物相容性流體中的滲透性或溶解性相反)、芯或芯成分的溶出速率或活性劑在聚合物系統(tǒng)緊密周?chē)纳砹黧w中的溶解性。
在某些實(shí)施方案中，活性劑的釋放速率主要受到如下特性中的任意相的限制。例如，在某些實(shí)施方案中，活性劑的釋放速率可以受到擴(kuò)散孔的大小的控制，乃至主要受到其限制。根據(jù)活性劑的所需遞送速率的不同，第一層可以僅涂敷內(nèi)芯的一小部分表面積，以便使活性劑的釋放速率更快(即擴(kuò)散孔相對(duì)大)，或可以涂敷內(nèi)芯的大部分表面積，以便活性劑的釋放速率較緩慢(即擴(kuò)散孔相對(duì)小)。
就較快的釋放速率而言，第一層可以涂敷最高約達(dá)10％的內(nèi)芯表面積。在某些實(shí)施方案中，用第一層涂敷約5-10％的內(nèi)芯表面積，以便釋放速率較快。
某些實(shí)施方案可以獲得理想的緩釋?zhuān)瑮l件是第一層覆蓋至少25％的內(nèi)芯表面積，優(yōu)選至少50％的表面積，更優(yōu)選至少75％，乃至大于85％或95％的表面積。在某些實(shí)施方案中，特別是在活性劑易溶于聚合物芯和生物流體的情況中，如果第一層覆蓋至少95％或99％的內(nèi)芯，那么可以實(shí)現(xiàn)最佳緩釋。因此，可以用第一涂敷層涂敷內(nèi)芯表面積的任意部分，最高達(dá)，但不包括100％。
第一涂層無(wú)論如何均位于內(nèi)芯上，包括，但不限于內(nèi)芯的上部、下部或任意側(cè)。此外，它可以位于上部和側(cè)面，或下部和側(cè)面，或上部和下部，或相對(duì)側(cè)，或上部、下部或側(cè)面的任意組合。
對(duì)第一涂敷層的組成進(jìn)行選擇，以便提供上述受控釋放。第一層的優(yōu)選組成可以根據(jù)諸如活性劑、所需活性劑的釋放速率和給藥方式這類(lèi)因素的不同而改變。活性劑的性質(zhì)是重要的，因?yàn)槠浞肿哟笮≈辽俨糠譀Q定其釋放入第二層的速率。
在某些實(shí)施方案中，活性劑從內(nèi)芯中的釋放速率可以因第二涂敷層的滲透性而降低。在某些實(shí)施方案中，第二層可自由透過(guò)活性劑。在某些實(shí)施方案中，第二層對(duì)活性劑而言為半透性的。在某些實(shí)施方案中，活性劑在第二層中具有的滲透系數(shù)小于約1×10-10cm/s。在其它實(shí)施方案中，在第二層中具有的滲透系數(shù)大于1×10-10cm/s，乃至大于1×10-7cm/s。在某些實(shí)施方案中，在第二層中的滲透系數(shù)至少為1×10-5cm/s，乃至至少為1×10-3cm/sl，或至少為1×10-2cm/s。
在某些實(shí)施方案中，活性劑在第一涂敷層中具有的滲透系數(shù)小于約1×10-10cm/s。在其它實(shí)施方案中，在第一涂敷層中具有的滲透系數(shù)大于1×10-10cm/s，乃至大于1×10-7cm/s。在某些實(shí)施方案中，在第一涂敷層中的滲透系數(shù)至少為1×10-5cm/s，乃至至少為1×10-3cm/sl，或至少為1×10-2cm/s。
在某些實(shí)施方案中，內(nèi)芯發(fā)生相變(即生物相容性固體沉淀)，并且在將聚合物系統(tǒng)植入或插入生理系統(tǒng)中時(shí)轉(zhuǎn)化成凝膠。相變可以減緩活性劑從內(nèi)芯中釋放的速率。例如，如果首先將芯的至少部分作為液體提供并轉(zhuǎn)化成凝膠，那么聚合物芯的凝膠相對(duì)活性劑的滲透性可能低于轉(zhuǎn)化成凝膠前聚合物的液相對(duì)活性劑的滲透性。在某些實(shí)施方案中，聚合物芯在凝膠相中比在液相中對(duì)活性劑的滲透性至少低10％，乃至至少低25％。在其它實(shí)施方案中，沉淀的生物相容性固體比單獨(dú)的生物相容性流體對(duì)活性劑的滲透性至少低50％，乃至至少低75％。
在某些實(shí)施方案中，所述芯與生理流體的相互作用可以改變活性劑在芯中的溶解度，并且由此減緩活性劑的釋放速率。例如，芯對(duì)活性劑的增溶比在與生理流體相互作用前至少低10％，乃至至少低25％；在其它實(shí)施方案中，如果出現(xiàn)凝膠相，那么凝膠相對(duì)活性劑的增溶至少低50％，乃至至少低75％。
在某些實(shí)施方案中，芯的生物相容性固體和/或生物相容性流體成分在與生理流體接觸時(shí)溶解。此時(shí)這類(lèi)成分溶解的速率可以影響活性劑的釋放速率。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)芯成分蝕解或溶解時(shí)，活性劑釋放的速率增加。例如，在某些實(shí)施方案中，低于約10％的芯成分在約6小時(shí)期限內(nèi)可以蝕解或溶解。這一結(jié)果可以將活性劑的釋放速率在該時(shí)間期限內(nèi)增加約10％以下。在某些實(shí)施方案中，生物相容性芯成分可以更緩慢地蝕解或溶解(例如在約24小時(shí)期限內(nèi)，乃至在多天、多周乃至多月期限內(nèi)低于約10％)。在某些實(shí)施方案中，這類(lèi)浸蝕或溶解可以更快速地發(fā)生(例如在約6小時(shí)內(nèi)大于約10％，在某些實(shí)施方案中，在約6小時(shí)期限內(nèi)甚至大于25％)。
在某些實(shí)施方案中，活性劑在芯中的溶解度影響該活性劑從聚合物系統(tǒng)中釋放的速率。在某些實(shí)施方案中，活性劑在芯中為可溶、中度可溶、乃至微溶或極微溶的?；钚詣脑摶钚詣┤苡谛镜木酆衔镄局械尼尫潘俾食^(guò)了活性劑僅微溶或極微溶于聚合物芯情況下的釋放速率。
在某些實(shí)施方案中，活性劑從內(nèi)芯中的釋放速率可以受到芯中活性劑與生物相容性固體成分之比(也稱作″藥物負(fù)荷″)的控制。通過(guò)改變藥物負(fù)荷，可以獲得不同的釋放速率特性。增加藥物負(fù)荷可以提高釋放速率。就較緩慢的釋放特性而言，藥物負(fù)荷具有低于10％，并且優(yōu)選低于5％。就較快的釋放特性而言，藥物負(fù)荷可以大于10％，并且優(yōu)選大于20％，乃至大于50％。
在某些實(shí)施方案中，活性劑在植入/插入的聚合物系統(tǒng)緊密周?chē)纳砹黧w中具有低溶解度。在這類(lèi)實(shí)施方案中，活性劑從聚合物系統(tǒng)中釋放的速率可以受到活性劑在這類(lèi)周?chē)黧w中的溶解度的控制(即活性劑在周?chē)o密的流體中的溶解度越低，則它從聚合物系統(tǒng)中釋放的速率越低)。在某些實(shí)施方案中，活性劑在周?chē)砹黧w中的溶解度為中度或低于中度。
在某些實(shí)施方案中，所述的活性劑為共同藥物(codrug)或其前藥，其中所述的共同藥物(codrug)或其前藥在周?chē)砹黧w中的溶解度比其組成成分至少低5％。在這類(lèi)實(shí)施方案中，活性劑從聚合物系統(tǒng)中釋放的速率比未連接的組分從聚合物系統(tǒng)中釋放的速率至少低5％。在某些實(shí)施方案中，共同藥物(codrug)或其前藥在周?chē)黧w中的溶解度比其未連接的組分至少低25％、至少低50％或至少低75％。因此，當(dāng)在共同藥物(codrug)(或其前藥)形式中提供所述的組分時(shí)，其釋放速率比其未連接形式低。在使用共同藥物(codrug)的某些實(shí)施方案中，共同藥物(codrug)在接觸生理流體時(shí)分離，以便從芯中產(chǎn)生和釋放一種或多種治療活性劑。
因此，本發(fā)明活性劑的釋放速率主要受上述特性或任意其它因素中任意相的限制。例如，但不限于，釋放速率可以受到如下特性或因素的控制快速孔的大小和/或位置、聚合物系統(tǒng)中第一層或第二層的滲透性或其它特性、芯的物理特性(例如相變后的凝膠)、芯成分中的一種或多種的溶出速率、活性劑在芯中的溶解性、活性劑在聚合物系統(tǒng)周?chē)o密的生理流體中的溶解性等。在某些實(shí)施方案中，活性劑的釋放主要可能受到任意一種因素的限制，使得作為其中一種因素的結(jié)果為釋放速率減緩。在某些實(shí)施方案中，作為一種因素結(jié)果的活性劑的釋放速率比作為任意另一種因素的結(jié)果的釋放速率至少減緩10％。在某些實(shí)施方案中，作為一種因素結(jié)果的活性劑的釋放速率比作為任意另一種因素的結(jié)果的釋放速率至少減緩25％，乃至至少減緩50％或至少減緩75％。
上述因素僅為舉例說(shuō)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解本發(fā)明系統(tǒng)的任何其它特性均可能成為活性劑從該系統(tǒng)中釋放速率中的限制因素。
在另一個(gè)方面中，給能夠在延長(zhǎng)期限內(nèi)遞送一種藥物乃至兩種或多種協(xié)同作用藥物的遞藥裝置裝配本發(fā)明的系統(tǒng)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)為有此需求的患者提供了緩釋的治療有效量的活性劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的裝置允許在至少3小時(shí)，優(yōu)選至少12小時(shí)，乃至1天，至少2天，乃至1周，至少1個(gè)月或至少1年期限內(nèi)遞送化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)可以應(yīng)用在支架或其它裝置上。這類(lèi)裝置包括，但不限于手術(shù)螺釘、假關(guān)節(jié)、人造瓣膜、板、起搏器、縫合線等。
定義本文所用的術(shù)語(yǔ)″活性″指的是生物、治療或藥理學(xué)的活性。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″活性劑″與″至少一種活性劑″、″化合物″或″至少一種化合物″同義并且指的是至少一種藥物或共同藥物(codrug)或其前藥。在某些實(shí)施方案中，所述的活性劑可以為至少一種低溶解度的共同藥物(codrug)或其前藥。在某些實(shí)施方案中，將共同藥物(codrug)或其前藥設(shè)計(jì)成在所述的芯、生物流體或它們兩者中具有低溶解度。在某些實(shí)施方案中，所述的活性劑為蛋白質(zhì)、肽或聚乙二醇化活性劑。在其它實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)″活性劑″指的是多種藥物、蛋白質(zhì)、肽類(lèi)等。在某些實(shí)施方案中，所述的活性劑可以為顆粒形式。在某些實(shí)施方案中，可以將所述的活性劑與藥物上可接受的載體合并。在某些實(shí)施方案中，所述的活性劑為液體形式。
在治療方法方面涉及的活性劑的″有效量″指的是在作為所需劑量方案的組成部分給藥(對(duì)哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)時(shí)減輕癥狀、改善疾病情況或延緩疾病情況發(fā)作的制劑中活性劑的用量，所述的減輕癥狀、改善疾病情況或延緩疾病情況發(fā)作均按照臨床上對(duì)所治療病癥或疾病或美容目的而言可接受的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定。
術(shù)語(yǔ)″ED50″指的是產(chǎn)生50％最大反應(yīng)或作用的藥物劑量。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″顆粒(granule)″、″顆粒(particle)″或″顆粒(particulate)″可以互換使用并且指的是任意顆粒。在某些典型實(shí)施方案中，所述的顆粒具有的直徑在約0.01mm-約3mm的范圍，優(yōu)選在約0.1mm-約2mm的范圍，乃至更優(yōu)選在約0.3mm-約1.5mm的范圍。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″EC50″指的是產(chǎn)生50％最大反應(yīng)或作用的藥物濃度。術(shù)語(yǔ)″IC50″指的是將生物活性抑制達(dá)50％的藥物劑量。
術(shù)語(yǔ)″LD50″指的是在50％的測(cè)試受試者中致死的藥物劑量。
術(shù)語(yǔ)″治療指數(shù)″指的是定義為L(zhǎng)D50/ED50的藥物治療指數(shù)。
本發(fā)明系統(tǒng)治療的″患者″或″受試者″指的是人或非人的動(dòng)物。
″生理?xiàng)l件″描述了生物體內(nèi)部，即體內(nèi)的條件。生理?xiàng)l件包括體腔和器官的酸性和堿性環(huán)境、酶促裂解、代謝和其它生物過(guò)程，并且優(yōu)選指的是脊椎動(dòng)物，諸如哺乳動(dòng)物體內(nèi)的生理?xiàng)l件。
一般來(lái)說(shuō)，″低溶解度″指的是活性劑極微溶于介質(zhì)(例如具有約5-約8范圍pH的水溶液，并且特別是生理溶液，諸如血液、血漿等，其它相關(guān)介質(zhì)聚合物芯中的凝膠和其它物質(zhì))。某些活性劑，例如低溶解度活性劑在所述介質(zhì)中具有的溶解度低于約1mg/ml，低于約100ug/ml，優(yōu)選低于約20ug/ml，更優(yōu)選低于約15ug/ml，并且甚至更優(yōu)選低于約10ug/ml。除非另有說(shuō)明，如1995USP中所列操作測(cè)定的，在25℃溫度下測(cè)定在水中的溶解度。本發(fā)明關(guān)注可溶性化合物(大于約100mg/ml)、中度可溶性化合物(約100mg/ml-約10mg/ml)、微溶性化合物(約10mg/ml-約1mg/ml)、極微溶性化合物(約1mg/ml-約0.1mg/ml)，并且特別是幾乎不溶性或不溶性化合物(低于約0.1mg/ml，優(yōu)選低于約0.01mg/ml)。
本文所用的活性劑的″LogP″指的是P(分配系數(shù))的對(duì)數(shù)，其中P為活性劑在辛醇與水之間分配多少的測(cè)定值。P自身為恒定值，按照下列公式將其定義為化合物在水相中的濃度與化合物在辛醇中的濃度之比分配系數(shù)P＝[有機(jī)相]/[水相]，其中[]＝濃度LogP＝log10(分配系數(shù))＝log10PLogP值為1的含義是化合物在有機(jī)相中的濃度高于在水相中的濃度10倍。LogP值為增加1表示化合物在有機(jī)相中的濃度比在水相中的濃度增加10倍。
術(shù)語(yǔ)″殘基″在應(yīng)用于活性劑時(shí)指的是基本上與它所來(lái)源于的活性劑相同的活性劑的組成部分，其中小差別在于因一個(gè)或多個(gè)原子被除去而產(chǎn)生連接基L的連接點(diǎn)。一般來(lái)說(shuō)，改變殘基上的至少一個(gè)官能基(相對(duì)于母體藥物活性劑而言)以便接受共價(jià)連接基。這一過(guò)程一般包括除去可交換的氫和/或單雜原子，從而保留了用于連接連接鍵L的自由價(jià)。例如，如果活性劑包括羧酸酯官能基，那么通過(guò)除去羥基形成的活性劑殘基可以與聚氧乙烯醚殘基上的羥基形成酯鍵，所述的聚氧乙烯醚殘基自身通過(guò)從來(lái)自聚氧乙烯醚殘的羥基上除去氫而形成。在這種情況中，本文所用的術(shù)語(yǔ)″殘基″與該措辭用于指肽上氨基酸殘基的肽和蛋白質(zhì)化學(xué)時(shí)的含義類(lèi)似。
術(shù)語(yǔ)″連接基″和″連接鍵″在本文中可以互換使用，指的是直接鍵或引入和連接活性劑和聚氧乙烯醚的官能基的原子的多價(jià)基團(tuán)，它在生理?xiàng)l件下被代謝以便釋放活性劑A′。在某些實(shí)施方案中，連接基為帶有不超過(guò)25個(gè)原子，更優(yōu)選少于10個(gè)原子的基本上直鏈的部分。優(yōu)選的連接基為在局部活性劑釋放且進(jìn)一步被代謝時(shí)產(chǎn)生在有效劑量濃度下無(wú)毒性并且是惰性的副產(chǎn)物的連接基。特別優(yōu)選殘基A與聚氧乙烯部分S之間的直接鍵。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″共同藥物(codrug)″指的是含有與第二種分子殘基連接的第一種分子殘基的化合物，其中各自單獨(dú)形式的每種殘基(例如在沒(méi)有結(jié)合存在下)為活性劑或活性劑的前藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一種和第二種分子殘基之一或它們兩者為小分子。所述殘基之間的結(jié)合可以為離子結(jié)合或共價(jià)結(jié)合，并且在共價(jià)結(jié)合的情況中，這種結(jié)合直接或間接通過(guò)連接基。第一種分子與第二種分子可以相同或不同。共同藥物(codrug)的典型通式可以在通式I、Ia、II、IIa、III、IIIa和IV看到A1*(-L-A2*)n(I)A1*(-A2*)n(Ia)A1*-L-A2*(II)A1*-A2*(IIa)A2*-L-A1*-L-A2*(III)A2*-A1-A2*(IIIa)A1*::A2*(IV)其中各自如下定義A1*、A2*和LA1*為第一種生物活性化合物A1的殘基；A2*為第二種生物活性化合物A2的殘基，與A1可以相同或不同；L為選自直接鍵和二價(jià)有機(jī)連接基的連接基；并且n為具有1-4的值的整數(shù)，優(yōu)選1；并且::為離子鍵。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″前藥″指的是與第二種殘基結(jié)合的第一種殘基，其中殘基之一為生物活性的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一種和第二種殘基之一或它們兩者為小分子。在某些實(shí)施方案中，殘基之一沒(méi)有生物活性；在某些實(shí)施方案中，所述的前藥可以為在其前藥形式中無(wú)生物活性。所述殘基之間的結(jié)合為共價(jià)結(jié)合且可以通過(guò)連接基直接或間接結(jié)合。生物活性化合物的前藥包括在生物流體中水解成母體化合物的酯類(lèi)以及酸酐類(lèi)、酰胺類(lèi)和氨基甲酸酯類(lèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到″前藥″為一般無(wú)藥理學(xué)活性的部分。然而，在一般在體內(nèi)通過(guò)酶促或水解裂解將所述前藥轉(zhuǎn)化成活性生物部分而活化時(shí)，對(duì)個(gè)體給予前藥具有了預(yù)期的醫(yī)療作用。前藥一般通過(guò)對(duì)生物活性部分進(jìn)行化學(xué)修飾而形成。例如，在《前藥設(shè)計(jì)》(Design ofProdrugs)ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985.″中描述了用于合適的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)操作。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″生理pH″指的是在37.4℃的標(biāo)準(zhǔn)生理溫度下約為7.4的pH。本文所用的術(shù)語(yǔ)″非生理pH″指的是低于或高于″生理pH″的pH，優(yōu)選約4-7.3或大于7.5和低于約12。本文所用的術(shù)語(yǔ)″中性pH″指的是pH約為7。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，生理-pH指的是pH 7.4且非生理pH指的是pH約為6-7。術(shù)語(yǔ)″酸性pH″指的是低于pH 7的pH，優(yōu)選低于約pH 6，乃至低于約pH 4。
術(shù)語(yǔ)″生物蝕解″與″生物可降解″同義且為本領(lǐng)域所公認(rèn)。它包括在使用過(guò)程中降解的聚合物、組合物和制劑，諸如本文所述的那些。生物可降解聚合物一般不同于不能生物降解的聚合物的方面在于前者在使用過(guò)程中被降解。在某些實(shí)施方案中，這類(lèi)應(yīng)用包括體內(nèi)應(yīng)用，諸如在體內(nèi)療法中使用，并且在某些其它實(shí)施方案中，這類(lèi)應(yīng)用包括體外應(yīng)用。一般來(lái)說(shuō)，因生物可降解性導(dǎo)致的降解包括生物可降解聚合物降解成其成分亞單元，或例如通過(guò)生化過(guò)程將聚合物消化成較小的非聚合亞單元。在某些實(shí)施方案中，生物降解通過(guò)酶促介導(dǎo)、在有水和/或其它化學(xué)種類(lèi)操作下降解或它們兩者的結(jié)合而發(fā)生。
術(shù)語(yǔ)″生物相容性(biocompatible)″將″生物相容性(biocompatibility)″在本文中使用時(shí)為本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且指的是指示物自身既對(duì)宿主(例如動(dòng)物或人)無(wú)毒性，又無(wú)法在毒性濃度下在宿主中以產(chǎn)生副產(chǎn)物(例如單體或低聚亞單元或其它副產(chǎn)物)、導(dǎo)致炎癥或刺激或誘發(fā)免疫反應(yīng)的速率降解(如果它降解)。任何受試者的組成具有認(rèn)為100％純度的相容性不一定必要。因此，受試者組成可以包括99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、75％乃至更低的生物相容性活性劑，例如包括本文所述的聚合物和其它物質(zhì)和賦形劑并且仍然是生物相容性的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″藥物上可接受的載體″指的是藥物上可接受的物質(zhì)、組合物或媒介物，諸如液體或固體過(guò)濾劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料，它們涉及從身體中的一個(gè)器官或部分中將受試藥物攜帶或運(yùn)輸?shù)缴眢w中的另一個(gè)器官或部分。每種載體表型是″可接受的″，其含義是與制劑中的其它組分相容并且對(duì)患者無(wú)害。
可以用作藥物上可接受的載體的物質(zhì)的某些實(shí)例包括(1)糖類(lèi)，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)西黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油。橄欖油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇類(lèi)，諸如丙二醇；(11)多元醇類(lèi)，諸如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯類(lèi)，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無(wú)熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；和(21)用于藥物制劑的其它無(wú)毒性相容性物質(zhì)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″保護(hù)基″或″保護(hù)基團(tuán)″指的是防止可能的反應(yīng)官能基發(fā)生不需要的化學(xué)轉(zhuǎn)化的臨時(shí)取代基。這類(lèi)保護(hù)基的實(shí)例分別包括羧酸酯類(lèi)、醇類(lèi)的甲硅烷基醚類(lèi)以及醛類(lèi)和酮類(lèi)的乙縮醛類(lèi)和酮縮醇類(lèi)。已經(jīng)綜述了保護(hù)基化學(xué)領(lǐng)域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版；WileyNew York，1991)。
術(shù)語(yǔ)″殘基″指的是在化合物通過(guò)直接鍵與另一化合物直接連接或與二價(jià)連接部分連接后保留的化合物部分。例如，如果殘基A1含有羧酸部分，該羧酸部分通過(guò)氨基與第二個(gè)殘基A1形成連接鍵而形成化合物A1-A1，包括酰胺鍵，那么第一個(gè)殘基A1為母體化合物的殘基，該母體化合物包括除形成酰胺基部分的-OH外的所有母體部分，而另一殘基包括除來(lái)自氨基的H-外的所有母體部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為這種情況分別與多肽類(lèi)和蛋白質(zhì)中的氨基酸″殘基″或與RNA和DNA中的核苷酸和脫氧核苷酸″殘基″類(lèi)似。
本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)″主要受到...限制″指的是與活性劑從本發(fā)明系統(tǒng)中釋放的速率中的限速步驟相關(guān)的因素。例如，但不限于，活性劑的釋放速率主要受到活性劑在聚合物中的溶出速率的限制，其中所述的溶出速率為活性劑釋放中的限速步驟(例如所述的溶出比活性劑在周?chē)砹黧w中的分散速率慢)。類(lèi)似地，如果釋放速率(例如限速步驟)為基質(zhì)特性的結(jié)果(例如分子量、凝膠狀態(tài)下對(duì)活性劑通過(guò)的滲透性、擴(kuò)散孔的大小)，那么還認(rèn)為釋放速率″主要受到″這類(lèi)特性、這類(lèi)基質(zhì)等的限制。
典型實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中，將聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)溶于聚乙二醇(PEG)；將該溶液保持在37℃下的水浴中。將等量的PLGA-PEG溶液和牛清蛋白混合并形成半固體凝膠。將該凝膠填入底部上帶有小孔的硅氧烷杯(1.5mm ID)且然后用有機(jī)硅膠將杯的上部密封。使底部的孔保持開(kāi)放或涂敷聚合物膜以便控制釋放。將最終裝配的成品(充滿清蛋白-PGA-PEG凝膠的硅氧烷杯)在37℃下放入0.1m磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)并使用HPLC分析清蛋白的釋放量。清蛋白釋放速率如下 提供上述實(shí)施方案僅用于舉例說(shuō)明的目的，但并不用來(lái)起限定作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為應(yīng)將本發(fā)明的其它實(shí)施方案看作屬于上述一般公開(kāi)的范圍內(nèi)，并且不以任何上述非限制性實(shí)施例預(yù)計(jì)的方式放棄。
特別將上述公開(kāi)內(nèi)容中引述的所有專(zhuān)利、公開(kāi)文獻(xiàn)和參考文獻(xiàn)引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.遞藥系統(tǒng)，包括內(nèi)芯，包括(i)生物相容性流體成分；(ii)分散于、懸浮于或溶于生物相容性流體成分中的生物相容性固體成分，其中生物相容性固體成分在生物相容性流體成分中比在生理流體中更易溶；和(iii)至少一種分散于、懸浮于或溶于內(nèi)芯中的活性劑；和覆蓋至少部分，但低于100％的所述內(nèi)芯的第一聚合物層。
2.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，還包括可透過(guò)至少一種活性劑的第二聚合物層。
3.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其中內(nèi)芯的生物相容性流體成分為親水性、疏水性或兩親性流體。
4.權(quán)利要求3所述的遞藥系統(tǒng)，其中當(dāng)與生理流體接觸時(shí)，生物相容性固體成分沉淀或發(fā)生相變。
5.權(quán)利要求3所述的遞藥系統(tǒng)，其中親水聚合物為聚乙二醇(PEG)。
6.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其中生物相容性流體成分為生物相容性油。
7.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其中第一聚合物層不能透過(guò)至少一種活性劑。
8.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其中生物相容性固體成分為生物蝕解聚合物。
9.權(quán)利要求8所述的遞藥系統(tǒng)，其中所述的生物蝕解聚合物為聚(dl-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)。
10.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其中第一聚合物層覆蓋至少約50％的內(nèi)芯。
11.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其中生物相容性流體和生物相容性固體成分在與生理流體接觸時(shí)形成凝膠。
12.權(quán)利要求11所述的遞藥系統(tǒng)，其中至少一種活性劑在凝膠形式中的內(nèi)芯中比在轉(zhuǎn)化成所述凝膠前的內(nèi)芯中多溶解至少10％。
13.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其中至少一種活性劑在周?chē)纳砹黧w中中度可溶或低于中度可溶。
14.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其中在接觸生理流體后，內(nèi)芯對(duì)活性劑的透過(guò)性比與所述流體發(fā)生相互作用前的內(nèi)芯對(duì)活性劑的透過(guò)性至少低10％。
15.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其中所述的活性劑在生物相容性流體成分中的溶解度較低，但其中當(dāng)該活性劑在所述生物相容性流體成分中增溶時(shí)，可以透過(guò)內(nèi)芯。
16.權(quán)利要求2所述的遞藥系統(tǒng)，其中至少一種活性劑在第二層中具有的滲透系數(shù)為至少約1×10-5cm/s，但小于約1×10-2cm/s。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的遞藥系統(tǒng)，其中至少一種活性劑具有的從該系統(tǒng)中的釋放速率主要受到至少一種活性劑在內(nèi)芯中的滲透性的限制。
18.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的遞藥系統(tǒng)，其中第一聚合物層基本上不能透過(guò)存在于生理流體中的生物酶和蛋白質(zhì)。
19.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的遞藥系統(tǒng)，其中裝置是透水性的。
20.權(quán)利要求1-16所述的遞藥系統(tǒng)，其中內(nèi)芯包括通過(guò)透入內(nèi)芯的水裂解的共同藥物或前藥。
21.遞藥系統(tǒng)，包括內(nèi)芯，包括生物相容性流體成分和分散于、懸浮于或溶于生物相容性流體成分中的生物相容性固體成分，其中生物相容性流體為液體試劑，并且其中生物相容性固體成分在生物相容性流體成分中比在生理流體中更易溶；和覆蓋至少部分，但低于100％的所述內(nèi)芯的第一聚合物層。
22.權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，還包括可透過(guò)至少一種活性劑的第二聚合物層。
23.權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中內(nèi)芯的生物相容性流體成分為親水性、疏水性或兩親性流體。
24.權(quán)利要求23所述的遞藥系統(tǒng)，其中當(dāng)接觸生理流體時(shí)，生物相容性固體成分沉淀或發(fā)生相變。
25.權(quán)利要求23所述的遞藥系統(tǒng)，其中親水聚合物為聚乙二醇(PEG)。
26.權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中第一聚合物層不能透過(guò)至少一種活性劑。
27.權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中生物相容性固體成分為生物蝕解聚合物。
28.權(quán)利要求27所述的遞藥系統(tǒng)，其中所述的生物蝕解聚合物為聚(dl-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)。
29.權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中第一聚合物層覆蓋至少約50％的內(nèi)芯。
30.權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中生物相容性流體和生物相容性固體成分在接觸生理流體時(shí)形成凝膠。
31.權(quán)利要求30所述的遞藥系統(tǒng)，其中至少一種活性劑在凝膠形式的內(nèi)芯中比在轉(zhuǎn)化成所述凝膠前的內(nèi)芯中多溶解至少10％。
32.權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中至少一種活性劑在周?chē)纳砹黧w中中度可溶或低于中度可溶。
33.權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中在接觸生理流體后，內(nèi)芯對(duì)活性劑的透過(guò)性比與所述流體發(fā)生相互作用前的內(nèi)芯對(duì)活性劑的透過(guò)性至少低10％。
34.權(quán)利要求21所述的遞藥系統(tǒng)，其中所述的活性劑在生物相容性流體成分中的溶解度較低，但其中當(dāng)該活性劑在所述生物相容性流體成分中增溶時(shí)，可以透過(guò)內(nèi)芯。
35.權(quán)利要求22所述的遞藥系統(tǒng)，其中至少一種活性劑在第二層中具有的滲透系數(shù)為至少約1×10-5cm/s，但小于約1×10-2cm/s。
36.權(quán)利要求1-16或21-35中任一項(xiàng)的遞藥裝置，其中至少一種活性劑為前藥。
37.權(quán)利要求36的遞藥裝置，其中至少一種活性劑與聚氧乙烯醚共價(jià)連接。
38.遞藥裝置，包括權(quán)利要求1-16或21-35中任一項(xiàng)所述的遞藥系統(tǒng)；和能夠?qū)⒅辽僖环N活性劑遞送至體內(nèi)部位的藥物上可接受的載體。
39.權(quán)利要求38所述的遞藥裝置，其中至少一種活性劑為含有與聚氧乙烯醚共價(jià)連接的活性劑的前藥。
40.對(duì)需要的患者給予活性劑的方法，包括提供權(quán)利要求1-16或21-35中任一項(xiàng)所述的遞藥系統(tǒng)，所述的系統(tǒng)含有有效量的適合于治療所述患者的活性劑；和對(duì)所述患者給予所述的遞藥系統(tǒng)。
41.制備遞藥系統(tǒng)的方法，包括提供內(nèi)芯，所述的內(nèi)芯包括生物相容性固體成分和生物相容性流體成分，其中至少部分內(nèi)芯中備有在與生理流體接觸時(shí)轉(zhuǎn)化成凝膠的液體；和分散于所述的內(nèi)芯中的至少一種活性劑；并且將所述的內(nèi)芯與不能透過(guò)至少一種活性劑并覆蓋至少部分，但低于100％的所述內(nèi)芯的第一聚合物層合并。
42.權(quán)利要求38所述的方法，其中通過(guò)混合擠出合并內(nèi)芯和第一聚合物層。
43.醫(yī)療裝置，包括權(quán)利要求1-16或21-35中任一項(xiàng)所述的適合于對(duì)有此需求的患者提供藥物的遞藥系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及緩釋遞藥系統(tǒng)、引入了所述系統(tǒng)的醫(yī)療裝置及其使用和制備方法。本發(fā)明的系統(tǒng)以生物蝕解遞藥裝置為特征，這些裝置包括用于實(shí)現(xiàn)所需的緩釋遞藥的生物相容性固體和生物相容性流體組合物。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1842321SQ200480024724
公開(kāi)日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月26日
發(fā)明者P·阿什頓, J·陳, H·郭, D·蘇 申請(qǐng)人:控制遞送系統(tǒng)有限公司