專利名稱：可用作抗炎劑的α－氨基酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-氨基酰胺衍生物，其是一類鈉通道阻滯劑化學(xué)物質(zhì)，可用作抗炎劑。具體而言，本發(fā)明涉及它們作為治療性抗炎劑的用途和含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
炎癥引起支配發(fā)炎組織的初級(jí)傳入神經(jīng)元的興奮性發(fā)生很大變化。這些變化構(gòu)成了引發(fā)和保持慢性炎癥狀態(tài)的基礎(chǔ)。研究已經(jīng)表明組織發(fā)炎后背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元的鈉通道發(fā)生翻譯后修飾或異常表達(dá)。
人們認(rèn)為炎癥和炎癥誘導(dǎo)的組織損傷以多重和多樣的方式發(fā)生。例如，鈉通道在發(fā)炎組織中被大量上調(diào)。向大鼠后足跖面內(nèi)注射角叉菜膠會(huì)引起水腫、高熱和痛覺過(guò)敏，其被用作動(dòng)物炎癥模型。盡管鈉通道阻滯劑可以有效減輕神經(jīng)性疼痛，但不是所有鈉通道阻滯劑均能產(chǎn)生明顯的抗炎作用。事實(shí)上，兩個(gè)鈉通道阻滯劑、克羅奈汀和mexeletine能夠逆轉(zhuǎn)機(jī)械性痛覺過(guò)敏，但對(duì)角叉菜膠所誘導(dǎo)的發(fā)炎關(guān)節(jié)的腫脹和僵硬沒有任何效果。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明鈉通道阻滯劑的鎮(zhèn)痛活性與抗炎性質(zhì)不是必須相關(guān)的。
但是，發(fā)炎后DRG神經(jīng)元中的炎癥介質(zhì)如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)(其與疼痛感覺傳遞有關(guān))增加。P物質(zhì)在神經(jīng)源性炎癥的誘導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，已經(jīng)證明它發(fā)揮強(qiáng)促炎作用如舒張血管、增加毛細(xì)血管通透性和分泌前列腺素E2。
PCT專利出版物WO 90/14334、WO 94/22808、WO 97/05102、WO97/0511和WO 99/35215(將其內(nèi)容引入本文作為參考)公開了取代的芐基氨基丙酰胺化合物，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有活性，可用作抗癲癇藥、抗帕金森藥、神經(jīng)保護(hù)藥、抗抑郁藥和解痙安眠藥(還可參見Pevarello P.等(1998)，“新一類2-[(芳基烷基)氨基]鏈烷酰胺衍生物的合成和抗驚厥活性”，J.Med.Chemistry，41579-590)。WO 99/35125和WO 99/35123公開了取代的芐基氨基丙酰胺化合物，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有活性，可用作鎮(zhèn)痛藥(還可參見Veneroni O.等(2003)“NW-1029—一種新的Na+通道阻滯劑在炎性疼痛和神經(jīng)源性疼痛的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中的抗異常性疼痛(antiallodynic)作用”，Pain 102(1-2)17-25)。
Leigh等的美國(guó)專利No.3,549,690進(jìn)一步描述了下列通式的羧酸衍生物 其可降低血清的膽固醇和/或甘油三酯濃度，并且具有抗炎活性。Bountra等的美國(guó)專利No.6,548,507涉及鈉通道拮抗劑用于治療由神經(jīng)元凋亡、特別是感覺神經(jīng)元凋亡所介導(dǎo)的或被其加劇的疾病的用途。
發(fā)明概述盡管有大量可利用的抗炎劑，但是，在一些炎性疾患中這類抗炎劑的使用被嚴(yán)重的副作用和/或中等程度的活性所限制。例如，一定水平的傳統(tǒng)抗炎藥如吲哚美辛(一種非甾體抗炎藥(NSAID))常常誘發(fā)胃腸道的不良副作用。類似地，COX-2抑制劑僅部分地減輕炎性病癥。因此，仍然明顯需要開發(fā)在治療炎性病癥方面具有更佳治療指數(shù)的新化合物。本發(fā)明提供了通過(guò)在治療中體內(nèi)應(yīng)用某些本發(fā)明的α-氨基酰胺化合物而治療機(jī)體器官和系統(tǒng)的各種炎性病癥的快速和高效的方法，其是現(xiàn)有治療方法的更優(yōu)越的替代方案。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過(guò)施用有效量的至少一種式(I)的α-氨基酰胺化合物而對(duì)有需要的患者進(jìn)行一種或多種炎性病癥的治療
其中●A為-(CH2)n-X-基團(tuán)，其中n為0至5的整數(shù)，X為CH2、-O-、-S-或-NH-；●s為1或2；●R為呋喃基，噻吩基，或吡啶基環(huán)或苯基環(huán)，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；●R1為氫或C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；●R2和R3獨(dú)立地選自氫；C1-C4烷基，其任選地被羥基或苯基取代；苯基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)；且●R4、R5獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-7個(gè)原子的飽和的雜環(huán)；或其異構(gòu)體、混合物和可藥用鹽。
烷基和烷氧基可以為支鏈的或可以為直鏈的基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)n為1，s為1，X為O，R1、R2、R4和R5為H且R3為CH3時(shí)，R不為間-氟-取代的苯基環(huán)。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括例如與無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽，所述的無(wú)機(jī)酸例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等，或與有機(jī)酸的酸加成鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸和水楊酸等。
式(I)的一些化合物可能具有不對(duì)稱碳原子，因此可能以外消旋混合物形式或以單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體)形式存在。因此，術(shù)語(yǔ)式(I)的α-氨基酰胺的“可藥用鹽”還意指在其范圍中包括所有可能的異構(gòu)體和它們的混合物，以及任何可藥用的代謝物、生物前體和/或前藥，即這樣的化合物，其具有與式(I)的α-氨基酰胺的結(jié)構(gòu)式不同的結(jié)構(gòu)式，施用于哺乳動(dòng)物、特別是人后仍可直接或間接地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物。
優(yōu)選的式(I)化合物包括這樣的化合物，其中A為選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-S-和-(CH2)n-O-的基團(tuán)，其中n為1至5的整數(shù)；●s為1或2；●R為任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、甲氧基的取代基取代的苯基環(huán)，或噻吩基環(huán)；●R1為氫或C1-C4烷基；●R2和R3中的一個(gè)為氫，另一個(gè)為任選地被羥基取代的C1-C4烷基或任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子取代的苯基，或者R2和R3均為甲基，或者R2和R3可以與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基或環(huán)戊基環(huán)；且●R4、R5為氫或C1-C4烷基，或者R4、R5與它們所連接的氮一起形成吡咯烷或哌啶環(huán)，和其可藥用鹽。
可以以有效量治療患者的一種或多種炎性病癥的式(I)的具體化合物的例子—其可以單獨(dú)使用或與其它式(I)化合物組合使用—包括但不限于2-(4-芐氧基芐基氨基)-丙酰胺；2-[4-(2-甲氧基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺，甲磺酸鹽；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺；N-{2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；2-[4-(3-甲氧基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺；N-{2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；2-[4-(4-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氯芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氯芐氧基)-苯基乙基氨基]-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙氧基]芐基氨基}-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]芐基氨基}-丙酰胺；2-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基氨基]-丙酰胺；2-{4-[(3-氯芐氧基)-苯基乙基]-氨基}-丙酰胺；2-[4-芐基硫基芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐基硫基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐基硫基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-苯基丙氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(4-苯基丁氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(5-苯基戊氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-甲基-N-甲基-丁酰胺；
2-(4-芐氧基芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氯芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氯芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；2-(4-(2-噻吩基氧基)-芐基氨基)-丙酰胺；或其異構(gòu)體、混合物和可藥用鹽。
可以單獨(dú)使用或與其它式(I)化合物組合使用、以有效量用于治療患者的一種或多種炎性病癥的優(yōu)選的式(I)化合物是(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所治療的患者為需要減輕、預(yù)防或抑制一種或多種炎性病癥的癥狀的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。
特別地，需要上述治療的哺乳動(dòng)物被施用劑量為每天約0.3至約100mg/kg體重的上文所定義的式(I)的α-氨基酰胺。本文中所用的“治療”包括通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物、特別是人進(jìn)行操作或應(yīng)用所實(shí)現(xiàn)的任何護(hù)理，其目的在于a)預(yù)防可能易于罹患所述疾病/病癥、但是尚未被診斷為患有所述疾病/病癥的對(duì)象出現(xiàn)所述疾病或病癥；b)抑制所述疾病/病癥或疾患，即，阻礙其發(fā)展；或c)減輕所述疾病/病癥或疾患，即，使所述疾病/病癥或疾患消退。
因此，包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的炎性疾患可以被抑制、減輕和預(yù)防。可以通過(guò)施用一種或多種式(I)的α-氨基酰胺化合物來(lái)治療的哺乳動(dòng)物的炎性疾患的例子包括但不限于關(guān)節(jié)炎疾患如強(qiáng)直性(alkylosing)脊椎炎、頸椎關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、gut、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰骶關(guān)節(jié)炎(lumbosacral arthritis)、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、濕疹、銀屑病、皮炎和炎性疾患如曬傷；炎性眼病如眼色素層炎和結(jié)膜炎；其中涉及炎癥的肺病如哮喘和支氣管炎；胃腸道疾患，包括潰瘍、齦炎、局限性回腸炎、萎縮性胃炎、痘瘡樣胃炎(gastritisvarialoforme)、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、節(jié)段性回腸炎(regional iletis)、消化性潰瘍、pyresis和對(duì)胃腸道的其它損傷，例如幽門螺旋桿菌(helicobacterpylori)引起的損傷；內(nèi)臟炎癥如膀胱刺激(bladder irritation)和膀胱炎；中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性神經(jīng)障礙；多發(fā)性硬化；炎癥性神經(jīng)病和AIDS的神經(jīng)并發(fā)癥，與自免疫性疾病有關(guān)的炎癥，創(chuàng)傷，包括由手術(shù)、感染、代謝性病癥和腫瘤所引起的創(chuàng)傷。
另一方面，本發(fā)明包括作為具有抗炎活性的可藥用組合物的活性劑施用的式(I)的α-氨基酰胺，所述組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備，例如通過(guò)將活性劑與可藥用的治療上惰性的有機(jī)和/或無(wú)機(jī)載體或賦形劑物質(zhì)相混合來(lái)制備。
發(fā)明詳述以有效量用于治療患者的一種或多種炎性病癥的優(yōu)選的式(I)化合物是(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺。式(I)化合物和其可藥用鹽可以通過(guò)上文所引用的國(guó)際申請(qǐng)中所述的眾所周知的方法制備。
“組合治療”(或“聯(lián)合治療”)包括作為具體治療方案的一部分施用本發(fā)明的式(I)的α-氨基酰胺化合物和至少一種第二種物質(zhì)以便提供來(lái)自這些治療劑共同作用的有益作用。這類組合的益處包括降低常規(guī)抗炎劑(即本發(fā)明的活性劑以外的抗炎劑)的劑量，導(dǎo)致這類常規(guī)藥物的副作用減少。組合的有益作用包括但不限于治療劑組合所導(dǎo)致的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)共同作用。這些治療劑的組合施用通常在確定的時(shí)間段中完成(根據(jù)所選擇的組合不同，通常為數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周)?！敖M合治療”可以是、但是一般不是旨在包括作為單獨(dú)單一療法方案的一部分施用這些治療劑中的兩種或多種而偶然地和任意地產(chǎn)生本發(fā)明所涉及的組合?！敖M合治療”旨在包括以相繼的方式施用這些治療劑，即其中在不同的時(shí)間施用各治療劑，以及以基本上同時(shí)的方式施用這些治療劑或所述治療中的至少兩種?；旧贤瑫r(shí)施用可以例如通過(guò)給施用對(duì)象施用含有固定比例的各治療劑的單個(gè)膠囊或多個(gè)各治療劑的單個(gè)膠囊來(lái)實(shí)現(xiàn)。相繼或基本上同時(shí)施用各治療劑可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩綄?shí)現(xiàn)，所述途徑包括但不限于口服途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑或通過(guò)口腔粘膜組織的直接吸收。各治療劑可以通過(guò)相同的途徑或通過(guò)不同的途徑施用。例如，所選組合的第一個(gè)治療劑可以通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用，而該組合的其它治療劑可以口服施用。
或者，例如，可以口服施用所有治療劑，或可以通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用所有治療劑。治療劑的施用次序沒有嚴(yán)格的限制?！敖M合治療”還可包括施用如上所述的治療劑與其它生物學(xué)活性成分和非藥物治療(例如手術(shù)或放射治療)的進(jìn)一步組合。如果組合治療進(jìn)一步包括非藥物治療，則非藥物治療可以在任何合適的時(shí)間進(jìn)行，只要從治療劑和非藥物治療組合的共同作用中獲得有益作用即可。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r下，當(dāng)非藥物治療從治療劑的施用中暫時(shí)去除、也許是數(shù)天或甚至數(shù)周時(shí)，仍然可以獲得有益作用。
本發(fā)明的α-氨基酰胺組合物可以以各種劑型被施用，例如以片劑、錠劑、膠囊劑、糖衣片或薄膜衣片、液體溶液、乳劑或混懸劑的形式口服施用；以栓劑的形式直腸施用；胃腸外施用，例如通過(guò)肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射或輸注胃腸外施用；和以貼劑、軟膏劑、乳劑、洗劑、溶液劑、凝膠劑、乳膏劑和鼻噴霧劑的形式透皮施用。
可用于制備這類組合物的合適的可藥用的、治療上惰性的有機(jī)和/或無(wú)機(jī)載體或賦形劑物質(zhì)包括例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚亞烷基二醇等。式(I)的α-氨基酰胺組合物可以被滅菌，并且可以含有另外的本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的成分，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑，例如石蠟油、二縮甘露醇單油酸酯(mannide monooleate)、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑等。
此外，固體口服形式可以含有與活性物質(zhì)一起的稀釋劑例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；粘合劑例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如淀粉、海藻酸、藻酸鹽或淀粉羥乙酸鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；濕潤(rùn)劑如卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸鹽；一般而言，以及用在藥物制劑中的無(wú)毒的和無(wú)藥理活性的物質(zhì)。藥物制劑可以以任何已知的方式制備，例如通過(guò)混合、制粒、壓片、包糖衣或包薄膜衣方法制備。
口服制劑包括緩釋制劑，其可以用常規(guī)方法制備，例如通過(guò)對(duì)片劑和顆粒進(jìn)行腸溶包衣來(lái)制備。
用于口服施用的液體分散物可以是例如糖漿劑、乳劑和混懸劑。糖漿劑可以進(jìn)一步含有作為載體的例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。
混懸劑和乳劑可以含有作為載體的例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用于肌內(nèi)注射的混懸劑或溶液劑可以含有與活性化合物一起的可藥用載體，例如無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙酯、多元醇例如丙二醇，如果需要以及適量的鹽酸利多卡因。用于靜脈內(nèi)注射或輸注的溶液劑可以含有作為載體的例如無(wú)菌水，或優(yōu)選地，它們可以是無(wú)菌的、水性的或等張的鹽水溶液形式。
栓劑可以含有與活性物質(zhì)一起的可藥用載體，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
包含式(I)的α-氨基酰胺的組合物一般是劑量單位的形式，其含有例如21至7000mg活性成分/單位劑量形式。合適的治療是每天給藥1或2或3次，這取決于清除率。因此，所需的劑量可以以單個(gè)劑量給予，或者以多個(gè)分劑量以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔施用，例如每天2至4個(gè)或更多個(gè)分劑量。
包含式(I)的α-氨基酰胺的藥物組合物每個(gè)劑量單位例如膠囊、片劑、粉末注射劑、一茶匙、栓劑等可以含有約21至7000mg活性劑。
被施用的最佳治療有效劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，其主要隨制劑的濃度、施用方式和所治療的炎性疾患或病癥的程度而變化。此外，包括所述對(duì)象的年齡、體重、飲食和施用時(shí)間在內(nèi)的與被治療的特定對(duì)象有關(guān)的因素將導(dǎo)致需要將劑量調(diào)節(jié)至適當(dāng)?shù)闹委熡行健?br> 由上述的本發(fā)明的用途和方法所產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)有許多，包括預(yù)防且主要是治療所有類型的炎性病癥的可能性。
令人驚奇的是，本文所述的式(I)的α-氨基酰胺的用途沒有顯示出通常由傳統(tǒng)抗炎藥例如NSAID如吲哚美辛以及僅使它們部分減輕的COX-2抑制劑所誘導(dǎo)的胃腸道水平上的相關(guān)不良副作用。
給出下列實(shí)施例的目的是為了更詳細(xì)地舉例說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。這些實(shí)施例絕對(duì)不應(yīng)被解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求來(lái)限定。
實(shí)施例實(shí)施例1.足腫脹角叉菜膠誘導(dǎo)的炎癥已經(jīng)證明式(I)的α-氨基酰胺化合物的抗炎活性在由角叉菜膠注射所誘導(dǎo)的大鼠炎癥模型中有效。已發(fā)現(xiàn)本文所公開的α-氨基酰胺化合物具有抑制注射角叉菜膠后足腫脹形成和體外P物質(zhì)(SP)釋放的活性，因此一般認(rèn)為可用作抗炎劑。
在足底下(subplantar)注射角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠急性炎癥性疼痛模型中研究了(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺(“化合物A”)的潛在抗炎作用。足底下注射角叉菜膠引起足體積的時(shí)間依賴性增加。
方法使用175-200克的雄性Wistar大鼠。向左后足注射100μl角叉菜膠(2％w/v，在鹽水中)。在角叉菜膠注射前1小時(shí)口服施用化合物A(30mg/kg)、吲哚美辛(5mg/kg)或?qū)φ战橘|(zhì)(如蒸餾水)。在角叉菜膠注射前即刻(基礎(chǔ)值)和注射后1、2、3、4和5小時(shí)用器官充滿度測(cè)量器(Ugo Basile)測(cè)量足體積。
結(jié)果
在對(duì)照組中，角叉菜膠注射導(dǎo)致同側(cè)后足體積時(shí)間相關(guān)性增加，在角叉菜膠注射后5小時(shí)體積增加1.02ml?；衔顰(30mg/kg)在考察的所有時(shí)間點(diǎn)均預(yù)防足腫脹。特別地，在注射角叉菜膠后4小時(shí)抑制作用最大，與對(duì)照介質(zhì)相比腫脹減小40％。類似地，吲哚美辛(5mg/kg)能預(yù)防足腫脹形成，在相同的時(shí)間點(diǎn)產(chǎn)生約50％的抑制作用。數(shù)據(jù)在表1中報(bào)告。
表1化合物A(30mg/kg口服)和吲哚美辛(5mg/kg口服)對(duì)角叉菜膠所誘導(dǎo)的足腫脹體積(ml)的影響
將數(shù)據(jù)表示為13/15大鼠的平均Δml±s.e.，表示與處理前測(cè)定的基礎(chǔ)足體積相比角叉菜膠注射后不同時(shí)間點(diǎn)的足腫脹體積的差異。用雙因素方差分析、然后用Bonferroni檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。與介質(zhì)相比，*p＜0.05；***p＜0.001實(shí)施例2.對(duì)大鼠脊髓突觸小體P物質(zhì)(SP)釋放的測(cè)定方法使用雄性成年Sprague-Dawley大鼠。斷頭處死后，取出脊髓，在0.32MpH7.4的蔗糖緩沖液中勻化。將樣品在12000g下離心20分鐘，將突觸小體部分重新混懸在生理緩沖液中。用KCl(35mM)誘導(dǎo)脊髓滲出的(superfused)突觸小體釋放SP，并通過(guò)RIA方法(參見Lee CM.等(1980)“新的N-端定向的P物質(zhì)抗血清的研發(fā)和應(yīng)用”，Life Science 27(7)535-543)對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。
結(jié)果在體外，從0.1至30μM，化合物A非常有效地以濃度相關(guān)性方式減少被引發(fā)的脊髓滲出的突觸小體的SP釋放，IC50為2.12μM。SP是被稱作細(xì)胞因子的為炎癥介質(zhì)的那些物質(zhì)之一。SP是該事件鏈中的重要環(huán)節(jié)，在病原與宿主的組織或細(xì)胞相互作用之后，導(dǎo)致炎性損傷和炎癥癥狀。抑制SP釋放的能力在減少與炎癥有關(guān)的損傷和癥狀中是一個(gè)重要階段。
等價(jià)物本領(lǐng)域技術(shù)人員僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法就可認(rèn)識(shí)到或能夠確定本文所述的具體方法的許多等價(jià)物。這類等價(jià)物被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并且被以下的權(quán)利要求所覆蓋。在不背離權(quán)利要求所定義的本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種替代、改變和調(diào)整。例如，認(rèn)為對(duì)式(I)的α-氨基酰胺化合物的特定取代或特定給藥制劑的選擇對(duì)于具有本文所述實(shí)施方案知識(shí)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是常規(guī)的事情。其它方面、優(yōu)勢(shì)和調(diào)整也均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。該申請(qǐng)中所引用的所有參考文獻(xiàn)、出版專利和公開的專利申請(qǐng)的內(nèi)容均引入本文作為參考。這些專利、申請(qǐng)和其它文件的適宜組成部分和方法可以被選擇用于本發(fā)明和其實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.對(duì)有需要的患者治療一種或多種炎性病癥的方法，該方法包括給患者施用有效量的至少一種抗炎劑，所述抗炎劑是式(I)的α-氨基酰胺化合物， 其中·A為-(CH2)n-X-基團(tuán)，其中n為0至5的整數(shù)，X為CH2、-O-、-S-或-NH-；·s為1或2；·R為呋喃基，噻吩基，或吡啶基環(huán)或苯基環(huán)，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；·R1為氫或C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；·R2和R3獨(dú)立地選自氫；C1-C4烷基，其任選地被羥基或苯基取代；苯基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)；且·R4、R5獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-7個(gè)原子的飽和的雜環(huán)；或其異構(gòu)體、混合物和可藥用的鹽或酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中A選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-S-或-(CH2)n-O-；n為0至5的整數(shù)；s為1或2；R為任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、甲氧基的取代基取代的苯基環(huán)，或噻吩基環(huán)；R1為氫或C1-C4烷基；R2和R3中的一個(gè)為氫，另一個(gè)為任選地被羥基或苯基取代的C1-C4烷基或任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子取代的苯基，或者R2和R3均為甲基或R2和R3可以與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基或環(huán)戊基環(huán)；且R4、R5為氫或C1-C4烷基，或者R4、R5與它們所連接的氮一起形成吡咯烷或哌啶環(huán)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的患者為哺乳動(dòng)物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物為人。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物被施用的藥物劑量為每天約0.3至約100mg/kg體重。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述的一種或多種炎性病癥選自強(qiáng)直性脊椎炎、頸椎關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、gut、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰骶關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、濕疹、銀屑病、皮炎、曬傷、炎性眼病、眼色素層炎、結(jié)膜炎、炎性肺病、哮喘、支氣管炎、潰瘍、齦炎、局限性回腸炎、萎縮性胃炎、痘瘡樣胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、節(jié)段性回腸炎、消化性潰瘍、pyresis、由幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)引起的胃腸道炎癥、內(nèi)臟炎癥、膀胱刺激、膀胱炎、中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性神經(jīng)障礙、多發(fā)性硬化、炎癥性神經(jīng)病、AIDS的神經(jīng)并發(fā)癥和其它與炎癥有關(guān)的疾病或病癥。
7.對(duì)有需要的患者治療一種或多種炎性病癥的方法，該方法包括給患者施用有效量的至少一種抗炎劑，所述抗炎劑選自2-(4-芐氧基芐基氨基)-丙酰胺；2-[4-(2-甲氧基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺，甲磺酸鹽；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺；N-{2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]}-丙?；?吡咯烷；2-[4-(3-甲氧基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺；N-{2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；2-[4-(4-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氯芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氯芐氧基)-苯基乙基氨基]-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙氧基]芐基氨基}-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]芐基氨基}-丙酰胺；2-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基氨基]-丙酰胺；2-{4-[(3-氯芐氧基)-苯基乙基]-氨基}-丙酰胺；2-[4-芐基硫基芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐基硫基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐基硫基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-苯基丙氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(4-苯基丁氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(5-苯基戊氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-甲基-N-甲基-丁酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氯芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氯芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；2-(4-(2-噻吩基氧基)-芐基氨基)-丙酰胺；或其異構(gòu)體、混合物和可藥用鹽。
8.權(quán)利要求1或7中任意一項(xiàng)的方法，其中α-氨基酰胺為(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺。
9.具有抗炎活性的藥物組合物，其包含可藥用的賦形劑和作為活性劑的一定量的權(quán)利要求1中所定義的化合物，其存在的量為當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)可有效減輕或預(yù)防炎癥的量。
全文摘要
作為抗炎劑使用某些α－氨基酰胺衍生物的方法。本發(fā)明的抗炎劑能大大減輕或甚至停止炎性疾患而沒有副作用。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1842328SQ200480024275
公開日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2004年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者P·薩爾瓦蒂, O·韋內(nèi)羅尼, E·巴爾班蒂, F·魯杰羅, L·貝納蒂 申請(qǐng)人:紐朗制藥公司