專利名稱：可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶活化劑的制作方法
可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶活化劑
背景技術(shù)：
環(huán)狀的GMP是重要的細(xì)胞內(nèi)信使，其通過調(diào)節(jié)cGMP依賴性的蛋白激酶、磷酸二酯 酶和離子通道而引發(fā)多種不同的效果。其實(shí)例是使平滑肌放松、抑制血小板的活化以及抑 制平滑肌細(xì)胞的增殖和白細(xì)胞的粘附。cGMP是由顆粒狀的并且可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶作 為對許多細(xì)胞外的和細(xì)胞內(nèi)的刺激的響應(yīng)而產(chǎn)生的。在顆粒狀的鳥苷酸環(huán)化酶的情況下， 刺激實(shí)質(zhì)上是由肽信使例如心房鈉尿肽或腦鈉尿肽實(shí)施的。相比之下，可溶性的鳥苷酸環(huán) 化酶(“sGC”)，作為胞質(zhì)的異源二聚體血紅素蛋白，實(shí)質(zhì)上受以酶促方式形成的低分子量 因子家族的調(diào)節(jié)。最重要的刺激劑是一氧化氮(“NO”)或緊密相關(guān)的物種、其它因子例如 一氧化碳或羥基自由基的作用大體上還不清楚。NO與血紅素結(jié)合形成五配位的血紅素-NO 配合物被提議作為由NO產(chǎn)生活化的機(jī)制。相關(guān)聯(lián)的在基態(tài)下被結(jié)合在鐵上的組氨酸的釋 放將所述酶轉(zhuǎn)化為活性的構(gòu)型?；钚缘目扇苄缘镍B苷酸環(huán)化酶是由α和β亞基各一個構(gòu)成的。已經(jīng)描述了幾種 亞基亞型，它們相互之間在序列、組織特異性分布和在不同的發(fā)育階段中的表達(dá)方面不同。 亞型α 1和β 1主要在腦和肺中被表達(dá)，而β 2特別被發(fā)現(xiàn)于肝和腎臟中。已經(jīng)顯示亞型 α 2存在于人胎兒的腦中。從人腦中分離出了被稱為α 3和β 3的亞基，并且它們與α 和 β 1是同源的。更最近的工作顯示了 α 2i亞基，其在催化結(jié)構(gòu)域中含有插入片段。所有的 亞基都在所述的催化結(jié)構(gòu)域的所述區(qū)域中顯示了大的同源性。這些酶的每一個異源二聚體 估計可能含有一個血紅素，其通過β l-Cys-78和/或β l-His-105被結(jié)合并且是調(diào)控中心 的一部分。在病理?xiàng)l件下，鳥苷酸_環(huán)化酶_活化因子的形成可能被減少了，或者其降解可能 因增加的自由基的存在而受到促進(jìn)。產(chǎn)生的減少的sGC的活化通過減弱各自的cGMP介導(dǎo) 的細(xì)胞響應(yīng)而導(dǎo)致例如血壓的增高、血小板的活化或增加的細(xì)胞增殖和細(xì)胞粘附。結(jié)果，內(nèi) 皮功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的心絞痛、血栓形成(thromboses)、心 肌梗塞、中風(fēng)或勃起功能障礙的形成就產(chǎn)生了。對sGC的藥理學(xué)刺激提供了一種使cGMP的 生產(chǎn)正?；目赡苄圆⑶乙虼耸沟弥委熀?或預(yù)防這些疾病成為可能。為了對sGC進(jìn)行藥理學(xué)刺激，使用了其活性基于中間體NO的釋放這樣的化合物， 例如有機(jī)硝酸酯。這種治療的缺陷是發(fā)展了耐藥性并且減小了活性以及因此需要較高的劑 量。Vesely在一系列出版物中描述了不通過NO釋放而發(fā)揮作用的各種sGC刺激劑。然 而，這些化合物中的大多數(shù)是激素、植物激素、維生素或天然化合物，例如蜥蜴毒主要只對 在細(xì)胞裂解物中的cGMP的形成具有弱的影響。D. L. Vesely,Eur. J. Clin. Invest.，vol. 15， 1985，p. 258 ；D.L. Vesely, Biochem. Biophys, Res.Comm.，vol.88，1979，p.1244。原 口卜啉 IX對不含血紅素的鳥苷酸環(huán)化酶的刺激由Ignarro等人證明了，Adv. Pharmacol.，vol. 26， 1994,p. 35。Pettibone 等人，Eur. J. Pharmacol, ,vol. 116，1985 p. 307，描述了六氟磷酸二 苯基碘鐺的抗高血壓作用并且將這歸因于對sGC的刺激。根據(jù)Yu等人，Brit. J. Pharmacol, vol. 114，1995，p. 1587，異甘草素，其對分離的大鼠主動脈具有松弛作用，也活化sGC。Ko等人，Blood vol. 84，1994，p. 4226、Yu 等人，Biochem. J. vol. 306，1995，p. 787 和 Wu 等人， Brit. J. Pharmacol, vol. 116，1995，p. 1973 證明了 1_ 節(jié)基 _3_ (5-羥基甲基-2-呋喃基)吲 唑的sGC-刺激活性并且證明了抗增殖和抑制血小板的作用。在歐洲專利申請?zhí)?08，456 和德國專利申請?zhí)?9，744，027中描述了具有sGC-刺激活性的吡唑類和稠合的吡唑類。在文獻(xiàn)中已經(jīng)提到了 一系列的2-磺?；被郊姿酦-芳基酰胺，其N-芳基 基團(tuán)攜帶一個硫代(thio)取代基。在這些化合物中，N-芳基基團(tuán)一般攜帶能夠容易地 氧化的基團(tuán)作為其它取代基，諸如，例如相互處于對位的兩個羥基并且在這種情況下， 這些化合物可以被看作是氫醌衍生物，這些化合物是制備照相材料的助劑(參見例如 Chemical Abstractsll9,105757 ；120,41858 ；123,70224 ；或 126,257007)。英國專利公布 號 876，526 (Chemical Abstracts，56，15432e)公開了 3，5-二氯-2-甲基磺?；被郊?酸N-(5-氯-2-(4-氯苯基巰基)苯基)酰胺，其可以被用于保護(hù)木材免受蛾子的侵害。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物產(chǎn)生強(qiáng)烈的鳥苷酸環(huán)化酶的活化，因此適用于治療 和預(yù)防與低的cGMP水平相關(guān)聯(lián)的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及能活化可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶的化合物，它們是用于治療和預(yù)防疾病 例如心血管疾病如高血壓、心絞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成或動脈粥樣硬化的有價 值的有藥物活性的化合物。式I的化合物能夠調(diào)節(jié)身體中環(huán)狀的鳥苷一磷酸(“CGMP”)的 產(chǎn)生并且一般適用于治療和預(yù)防與紊亂的cGMP平衡相關(guān)聯(lián)的疾病。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制 備式I化合物的方法，涉及它們用于治療和預(yù)防上述疾病和用于制備用于這種目的的藥物 的用途，以及涉及包含式I的化合物的藥物制劑。本發(fā)明的詳細(xì)描述和優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明涉及能活化可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物其中Z1選自由CH和N組成的組；A是選自由下列組成的組的環(huán)D1是CH、CR4或N；R7選自由下列組成的組1)氫，2)C1 6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代并且未被取代或者被OC1 3烷基單取代，3)C3 6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代并且未被取代或者被OC1 3烷基單取代，和4)苯基，其中所述苯基未被取代或者被C1 4烷基、 OC1 4烷基、鹵素、CN、NO2和S(O)0 2C1 4烷基取代，其中C1 4烷基和 OC1 4烷基未被取代或者被1 3個氟原子取代；L1選自由O、S、C(R12)2和CF2組成的組；L2選自由(CH2)2 4、 C(R12)2、 CF2 O和S組成的組，條件是當(dāng)L1是O或S時，L2不是O或S；R12獨(dú)立地選自由H和C1 3烷基組成的組，其中C1 3烷基未被取代或者被1 3個氟原子取代；E是選自由下列組成的組的環(huán)1)6 10員芳基環(huán)，2)5 10員雜芳基環(huán)，其具有1、2或3個獨(dú)立地選自由0、1、2和3個N原子、0或1個O原子和0或1個S原子組成的組的雜原子，3)C3 8環(huán)烷基環(huán)；其中芳基、雜芳基和C3 8環(huán)烷基未被取代或者被R5單取代，并且未被取代、被R8單取代或獨(dú)立地被R8二取代；R4，在其每次出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自由下列組成的組鹵素；C1 6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代； O C1 6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代；C3 8環(huán)烷基，其未被取代或者被1 3個氟原子取代； O C3 8環(huán)烷基，其未被取代或者被1 3個氟原子取代；CN；和NO2；R5，在其每次出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自由下列組成的組1)R62) OR6，3)C1 6烷基，其可以未被取代或者被1 3個氟原子取代，并且未被取代或者被獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)單取代C3 6環(huán)烷基、 O C1 4烷基、OH、＝O、S(O)0 2C1 4烷基、 OR6和R6，4)C1 6鏈烯基，其可以未被取代或者被1 3個氟原子取代并且未被取代或者被獨(dú)立地選自 O C1 4烷基、OH、＝O、S(O)0 2C1 4烷基、 OR6和R6的基團(tuán)單取代，5)O C1 6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代，并且未被取代或者被獨(dú)立地選自C3 6環(huán)烷基和R6的基團(tuán)單取代，6) S C1 6烷基，7)C3 8環(huán)烷基環(huán)，其未被取代或者被獨(dú)立地選自氟和C1 4烷基的基團(tuán)單取代、二取代或三取代，并且未被取代或者被獨(dú)立地選自其中烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代的C1 4烷基、 O C1 4烷基、OH、＝O、S(O)0 2C1 4烷基、 OR6、R6和NR9R10的基團(tuán)單取代，8)C5 8環(huán)烯基環(huán)，其未被取代或者被獨(dú)立地選自氟和C1 4烷基的基團(tuán)單取代、二取代或三取代，并且未被取代或者被獨(dú)立地選自其中烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代的C1 4烷基、 O C1 4烷基、OH、＝O、S(O)0 2C1 4烷基和R6的基團(tuán)單取代，9)具有1或2個選自由N、O和S組成的組的雜原子的5 6員雜環(huán)基環(huán)，并且其未被取代或者被獨(dú)立地選自其中烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代的C1 4烷基、 OC1 4烷基和＝O的基團(tuán)單取代，和10)鹵素；R6選自由下列組成的組1)苯環(huán)，其未被取代、被獨(dú)立地選自由下列組成的組的基團(tuán)單取代或二取代鹵素、OH、CN、其中烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代的C1 4烷基、其中烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代的OC1 4烷基、NO2、S(O)0 2C1 4烷基、C2 4鏈烯基、O C2 4鏈烯基、NR9R10和COOH，和2)含有1 2個獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5 6員雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)未被取代、被獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)單取代或二取代鹵素、OH、CN、其中烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代的C1 4烷基、其中烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代的OC1 4烷基、NO2、S(O)0 2C1 6烷基、S(O)0 2芳基、C2 6鏈烯基、OC2 6鏈烯基、NR9R10和COOH，R8選自由下列組成的組C1 4烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代；C2 4鏈烯基；鹵素；C3 6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代；OC1 4烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3個氟原子取代；O C2 4鏈烯基；NO2；S(O)0 2C1 4烷基；和CN；R9和R10獨(dú)立地選自由氫和C1 6烷基組成的組；和R11選自由氫和C1 6烷基組成的組。FPA00001131135200011.tif,FPA00001131135200012.tif
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(R5)0-IE ) 選自由下列組成的組、(rV2
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z1是CH。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7選自由CH3、CF3*CF2H組成的組
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L1選自由O和S組成的組。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L2選自由CH2、CH(CH3)、0、CH2CH2、 CF2和CH2CH2CH2組成的組，條件是當(dāng)L2是O時，L1不是O。
8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L2選自由CH2和CF2組成的組。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自由Cl、F、Br、CH3、環(huán)丙基、 NO2和CF3組成的組。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自由Cl和CH3組成的組。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是苯環(huán)，其未被取代或者 被獨(dú)立地選自由下列組成的組的基團(tuán)單取代、二取代或三取代C1、F、-CH3、-C(CH3)3> CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH(CH3)2 和 COOH。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5選自由下列組成的組 DR6,2)C3_6環(huán)烷基環(huán)，其未被取代或者被獨(dú)立地選自苯基、F、CF3、CH3、0H和=0的基團(tuán)單取 代、二取代或三取代，3)吡啶基環(huán)，其中與吡啶基環(huán)的連接點(diǎn)是碳原子，并且其中所述的吡啶基環(huán)未被取代 或者被CF3單取代，4)-CH2-L3-R6,其中 L3 是-CH2-或 _0_，5)-OR6,6)-OCH2R6,7)
13.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5選自由下列組成的組C1、F、 Br、-CH3、-C (CH3) 3、OCH3、OCF3、-SCH2CH3、 R5R5’ 和
14.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5選自由下列組成的組-CH3
15.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8選自由CH3、Cl、F、環(huán)丙基和 CF3組成的組。
16.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是選自由下列組成的組的環(huán)和
17.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R11是氫。
18.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自由下列組成的組1- [6- (2- {[4- (2-苯基乙基)芐基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡 唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_[6-(2-{[4'-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)吡 唆-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_(6-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}芐基)氧基]苯基} 口比啶-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[2-({4-[(15，2幻-2-苯基環(huán)丙基]芐基}氧基)苯基]吡啶_2_基}-5-(三氟 甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、l-{6-[2-({4-[(lR，2R)-2-苯基環(huán)丙基]芐基}氧基)苯基]吡啶_2_基}-5-(三氟 甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1- [6- (2- {[4- (4-氯苯氧基)芐基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡 唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_{6-[2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]芐基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_(6-{2-[(4-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}芐基)氧基]苯基} 吡啶-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_甲基-2-({4-[順式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_氯-2-({4-[順式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(4_氧代環(huán)己基)芐基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(4，4_ 二氟環(huán)己基)芐基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)芐基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟 甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)芐基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟 甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(反式)-4_甲氧基環(huán)己基)-2_甲基芐基]氧基}苯基)吡 啶-2-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]芐基}-氧基)苯基]吡 啶-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸、1-(6-{2-[(2，4_ 二甲基芐基)氧基]-3-甲基苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}_氧基)苯基]吡 嗪-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸乙酯、1-{6-[5_氯-2-({4-[順式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}_氧基)苯基]吡 嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸乙酯、5_(三氟甲基)-1_[4-(2-{[4' _(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)-1，3_噻 唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸、1- [2- (2- {[4- (2-苯基乙基)芐基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡 唑-4-甲酸、1-{4-甲基-6-[5-甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}_氧基)苯基]吡啶-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1-[6-(2-{2-[4'-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]乙基}苯基)吡 啶-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_(2' -{[4' _(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}-2，3'-聯(lián)吡 啶-6-基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-(5，-甲基-2' -{[3-甲基-4，_(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}_2，3，-聯(lián)吡 啶-6-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-(5，_氯-2' -{[3-甲基-4' _(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}-2，3'-聯(lián)吡 啶-6-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[2' -{[3-甲基-4' _(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}-5' _(三氟甲基)_2， 3'-聯(lián)吡啶-6-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_{6-[2-({[4' _(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)苯基]吡 啶-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸、5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶_2_基}氧基)甲基]苯 基}吡啶-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_甲基-2-({[4 ‘-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲基}硫基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{ 二氟[4' _(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三 氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[2-( 二氟{4-[反式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]苯基}甲氧基)苯基]吡啶-2 基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[2-( 二氟{4-[順式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]苯基}甲氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-(6-{2-[{2_乙基-4-[4(三氟甲基)環(huán)己基]苯基} (二氟)甲氧基]苯基}吡 啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[2-( 二氟{[4 ‘-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)苯基]吡 啶-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸和5_(三氟甲基)-1_[6-(2-{[4'-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)吡 啶-2-基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸。
19.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可 受的鹽，其中R1是H，Z1是CH，R7是CF3或 CF2H, D1 是 CH, L1 是 0，L2 是 CH2 或 CF2,環(huán) A 是
20.權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自由下列組成的組1-{6-[5_甲基-2-({4-{反式-4-(三氟甲基)環(huán)己基}芐基}氧基)啶-2-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_甲基-2-({4-[順式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}氧基) 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}氧基)苯基]吡 啶-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸和1-{6-[5_氯-2-({4-[順式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]芐基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸。
21.一種用于治療或預(yù)防心血管疾病、內(nèi)皮功能障礙、舒張功能障礙、動脈粥樣硬化、高 血壓、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風(fēng)、心功能不全、肺壓力過高、勃起功能障礙、 支氣管哮喘、慢性腎功能不全、糖尿病或肝硬化的組合物，所述的組合物包含能有效地進(jìn)行 所述治療或預(yù)防的量的權(quán)利要求1中所述的式I化合物、其立體異構(gòu)形式，或其生理學(xué)上可 接受的鹽，或前述任意兩種或多種的混合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
22.一種用于活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的方法，所述方法包含為此給藥有效量的權(quán)利 要求1中所述的式I化合物、其立體異構(gòu)形式、其生理學(xué)上可接受的鹽或前述任意兩種或多 種的混合物的步驟。
23.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和選自由下列組成的組的化合物血管緊 張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、腎 素抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、血管舒張劑、鈣通道阻滯劑、鉀通道活化劑、利尿劑、抗交感 神經(jīng)藥、β -腎上腺素能阻斷藥、α -腎上腺素能阻斷藥、中樞α -腎上腺素能激動劑、周圍 血管舒張劑、脂質(zhì)降低劑和代謝改變劑。
24.一種用于治療或預(yù)防人或動物患者中的下列疾病的方法心血管疾病、內(nèi)皮功能 障礙、舒張功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風(fēng)、心 功能不全、肺壓力過高、勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎功能不全、糖尿病或肝硬化，所 述方法包含向所述患者給藥能有效地進(jìn)行所述治療或預(yù)防的量的權(quán)利要求1中所述的式 I化合物、其立體異構(gòu)形式、其生理學(xué)上可接受的鹽、或前述任意兩種或多種的混合物的步 馬聚ο苯基)吡 苯基]吡
全文摘要
可用于治療或預(yù)防人或動物患者中的心血管疾病、內(nèi)皮功能障礙、舒張功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風(fēng)、心功能不全、肺壓力過高、勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎功能不全、糖尿病或肝硬化的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物。
文檔編號A61K31/4427GK101939053SQ200880114800
公開日2011年1月5日 申請日期2008年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月6日
發(fā)明者A·R·比特納, C·J·辛茨, E·R·帕米, J·W·米爾克, J·張, Q·譚, R·M·金 申請人:默沙東公司