專利名稱：：可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑和刺激劑用于預(yù)防或治療腎臟病癥的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療腎衰竭或腎性高血壓藥物的制備，尤其是通過使用可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑或鳥苷酸環(huán)化酶刺激齊啲治療，促使急性腎衰竭或腎性高血壓恢復(fù)的藥物的制備。
背景技術(shù)：
：哺乳動(dòng)物腎臟系統(tǒng)的主要作用是從血流中除去分解代謝的廢物，以及維持體內(nèi)液體和電解質(zhì)的平衡。因而腎衰竭是危及生命的病癥，分解代謝物和其它毒素的增多和/或電解質(zhì)或液體的嚴(yán)重不平衡的發(fā)展，會(huì)導(dǎo)致其它主要器官系統(tǒng)的衰竭以及死亡。通常，腎衰竭分為"急性"或慢性"。如下文所述，對(duì)于不采取適當(dāng)治療的病人來說，慢性腎衰竭是一種致衰甚至危及生命的疾病。腎衰竭疾病的特征是功能性腎單位數(shù)量的減少，導(dǎo)致氮代謝產(chǎn)物排泄量減少，最終導(dǎo)致無法維持生物體環(huán)境的體內(nèi)平衡。特別地，腎衰竭病癥的血液尿素氮和fl苷酸水平持續(xù)升高。腎衰竭分為兩種主要類型急性腎衰竭和慢性腎衰竭(后者是緩tia展且不可逆的)。急性腎衰竭主要分為以下兩種類型一種是少尿型急性腎衰竭，通常伴隨著ZK、電解質(zhì)和酸堿失衡并出現(xiàn)少尿^尿癥狀；另一種是非少尿型急性腎衰竭，并無尿量減少的現(xiàn)象發(fā)生。根據(jù)發(fā)病原因，急性腎衰竭也可分為以下三種類型1)前腎的急性腎衰竭，它是由于系統(tǒng)的血液動(dòng)力的改變，如前腎的脫水和休克，出現(xiàn)了腎血流的M^、，導(dǎo)致腎小球的過濾速度降低；2)腎的急性腎衰竭，它是由腎小J斜n管狀疾病如急性管狀壞死弓l起的；3)后腎的急性腎衰竭，它是由尿道阻塞如結(jié)石所弓跑的。根據(jù)臨綠現(xiàn)，在治療急性腎衰竭過程中，可分為少尿期、禾U尿期和恢復(fù)期三個(gè)階段，找到病因并充分完成對(duì)病人的全身控制是重要的。這種治療包括兩種主要形式，保守治療和透析治療。依照保守治療，在少尿期要避免病人過度飲水并且要限制蛋白質(zhì)的攝入量，而與此同時(shí)，要提供充足的卡路里MA量。在少尿期，或當(dāng)心臟衰竭出現(xiàn)時(shí)，要限制鈉的MA量。相反地，在利尿期，鉀的MA量要增加。慢性腎衰竭是由于慢性腎臟疾病的發(fā)展，發(fā)生腎功能逐漸減弱的病癥，其中腎功能減弱表現(xiàn)為正常的腎所負(fù)責(zé)的所有功能出現(xiàn)不全。慢性腎衰竭的病因是所有的腎臟疾病，包括原發(fā)性腎病、先天性腎病、腎感染、由招可腎中毒物質(zhì)以及阻塞性泌尿疾病引起的腎病。正如從被介Ait析治療慢性腎衰竭病人的臨床背景所看到的，慢性腎衰竭的主要病因可包括慢性腎小球性腎炎、糖尿病腎病(diabeticnephropathy)、慢性腎盂腎炎、腎硬化和膀胱腎。其中，慢性腎小球性腎炎和糖尿病腎病占了很大的比例。近幾年來，隨著糖尿病病人的ffiil增加，在總的病例中，以糖尿病腎病為病因的比例也顯著增加了。如上所述，腎衰竭可由各種疾病引起。但是，盡管病因不同，所有類型的腎衰竭都具有特別共同的臨床表現(xiàn)，如高血壓、肺充血和充血性心臟衰竭伴隨著尿量減少，神經(jīng)或精神疾病伴隨著高級(jí)尿毒癥，由于腎臟紅細(xì)胞生成素產(chǎn)量減少而引起的貧血，電解質(zhì)不平衡如低鈉血癥和高鉀血癥，腸胃疾病，骨代謝不足，以及碳水化合物代謝不足。早期慢性腎衰竭的適應(yīng)并不能成功地完全咴復(fù)腎小球過濾速度或其它腎功能參數(shù)的恢復(fù)，事實(shí)上，使得余下的腎單位遭受增加損耗的危險(xiǎn)。為了在保守階段治療慢性腎衰竭，主要采用包括低蛋白，高卡路里的飲食療法。同時(shí)，需要限制鈉和水的攝入量，并使用抗高血壓試劑控制高血壓，因?yàn)楦哐獕菏悄I衰竭惡化的危險(xiǎn)因素。然而，這種飲食療法和上述抗高血壓試劑的治療會(huì)產(chǎn)生不能令人滿意的效果。因此，因腎功能晚期病癥會(huì)導(dǎo)致表現(xiàn)尿毒癥而不可避免地進(jìn)行血液透析的病人數(shù)量在逐年增多。對(duì)于進(jìn)行透析治療的腎衰竭病人，由于近幾年來血液透析治療的改進(jìn)，其延長生命的幾率顯著提高。然而，病人每周兩到三次不可避免地去醫(yī)院仍然存在問題，可能會(huì)導(dǎo)致紅血球在產(chǎn)生或成熟時(shí)出現(xiàn)缺陷。本發(fā)明的目的是提供一種治療腎衰竭和/或腎性高血壓的藥劑，而目前的藥物或藥劑對(duì)于腎衰竭和/或腎性高血壓不能獲得令人滿意的效果。發(fā)明詳述異二聚(heterodimeric)血紅素蛋白可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)是主要的一氧化氮(NO)細(xì)胞內(nèi)接受體，并用于促進(jìn)第二信使環(huán)鳥苷-3',5'-單磷酸鹽(cGMP)的形成，cGMPilil特定激酶、離子M和磷酸二酯酶的相互作用依次控制細(xì)胞功能的諸多方面。信號(hào)傳導(dǎo)途徑成為主要的歸因于NO的生理作用的基礎(chǔ)，并對(duì)心血管、腸胃、泌尿生殖、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)很重要。因此，異常的sGC-，信號(hào)可以是很多種病理學(xué)的病因?qū)W基礎(chǔ)，因此旨,以可選擇方式調(diào)節(jié)酶活性的藥齊俱有相當(dāng)多的治療爭潛能。人們提倡4OT有機(jī)硝酸酉旨(如甘油三硝酸酯，GTN，異山梨醇二硝酸酯)治療諸如心絞痛和心臟衰竭之類的病癥已經(jīng)近一個(gè)世紀(jì)，雖然這種化合物的作用機(jī)制并不清楚，直到二十世紀(jì)七十年iW，它們被發(fā)現(xiàn)涉及NO的代謝轉(zhuǎn)化和隨后的sGC活化?；蛟S令人驚訝的是，幾乎沒有注意力集中到識(shí)別選擇性的sGC-調(diào)節(jié)化合物，尤其是可能具有更大興趣治療劑的酶活化劑。i^管sGC功能障礙有可旨^t致病原因及不適當(dāng)?shù)腘O生成產(chǎn)生相同的影響，但是sGC異構(gòu)重整的組織特異性分布有可能提供一種目標(biāo)藥物治療的方法。有機(jī)硝酸酯(和其它NO-供體或'硝基血管擴(kuò)張劑"藥物)釋放內(nèi)源性配體NO來活化sGC，雖然它們可供臨床醫(yī)生使用，但是這些化合物的使用是有疑問的。首先，NO-供體化合物，尤其是有機(jī)硝酸酯受到手轉(zhuǎn)賣用藥后的發(fā)展耐藥性。這種快速抗藥反應(yīng)潛在的機(jī)制仍然不清楚，但是可能會(huì)導(dǎo)致化合物代謝活性的咸少，過多的過氧化物、內(nèi)皮縮血管肽或血管緊縮素Il7jC平，或NO受體敏感掛活性的M^。其次，由于NO與其它生物學(xué)分子的非特定性相互作用，體內(nèi)NO-供體的《頓存在潛在的問題，由于NO從硝基血管擴(kuò)張劑的自發(fā)釋放以及它在生物系統(tǒng)中的自由擴(kuò)散使得反跑隹以控制。目前普遍認(rèn)為NO的有益(生理學(xué))作用主要通過sGC(即cGMP-依賴的)活性調(diào)節(jié)，NO的有害(病理學(xué))作用主要ttt對(duì)蛋白(亞硝化，硝化)、脂(如過氧化反應(yīng))和核苷酸(如DNA鏈斷裂)的直接(即cGMP-非依賴的){針布來作用。因此，基于NO療法的使用者代表著雙刃劍。即使劑量滴定率使得這些副作用達(dá)到最小，大多數(shù)也是不可逆的，并會(huì)隨時(shí)間積累，有可能顯示出長期的問題。而且，NO的持續(xù)氧化磷酸化抑制作用有可能引發(fā)細(xì)胞死亡。考慮到這些缺點(diǎn)，能以NO-非依賴的方式活化sGC而不受快速耐受性影響的化合物，在目前治療心腎疾病方面將帶來相當(dāng)大的進(jìn)步。近年來，一些NO-非，性可溶鳥苷酸環(huán)化酶活性已被確定。根據(jù)它們的特征，這些化合物可被分為兩組，第一組是包含NO-非IM性，而血紅素-依賴性的可溶鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，如式(i)至(m)所示化合物，第二組是式(IV)至(VI)所示的NO-和血紅素-非M^性可溶鳥苷酸環(huán)化酶活化齊U。當(dāng)與NO連接時(shí)，第一組顯示了強(qiáng)大的協(xié)同作用，當(dāng)去除修復(fù)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素部分后，則失去效力。相反，式(IV)表示的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活性則通過去除血紅素基團(tuán)而增強(qiáng)，由于該化合物的高度親和力鍵的位點(diǎn)包括在酶朊的血紅素袋中。ffil氧化血紅素部分可以強(qiáng)烈皿式(IV)化合物中血紅素基團(tuán)的取代，導(dǎo)致血紅素與酶結(jié)合的不穩(wěn)定?？杀惶岬降目扇苄曾B苷酸環(huán)化酶刺激齊啲實(shí)例為下式(i)至(m)所述的化合物(n)式(n)所述化合物，其作為藥物活性劑的生產(chǎn)和用途公開于WO00/06569禾口WO02/42301。式(I)所述化合物，其作為藥物活性劑的生產(chǎn)和用途被公開于WO00/06569。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>以及這些化合物的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明涉及向患者施用適量sGC刺激劑或sGC活化劑，用來減少、抑制或防止哺乳動(dòng)物(包括人)的腎衰竭或腎性高血壓癥狀?？赏ㄟ^腸內(nèi)用藥，如口式(V)所述化合物，其作為藥物活性劑的生產(chǎn)和用途被公開于WO00/02851。服^B用藥；注射用藥，如靜脈注射皮注射。本文所用術(shù)語"腎衰竭'意指腎組織不能完成正常功能的病狀或病癥。腎衰^S括慢性和急性腎衰竭或功能障礙。急性腎衰竭廣義的定義為一禾中腎功能的快速衰退，其足以導(dǎo)致體內(nèi)tt物的堆積。這種衰退的原因包括腎血流灌注不足，梗阻性尿路病，以及體內(nèi)腎病如急性血管球性腎炎。慢性腎衰竭通常由更為持續(xù)性質(zhì)的腎損傷導(dǎo)致，這種持續(xù)性通常導(dǎo)致腎單位群的漸進(jìn)性的破壞。血管球性腎炎，管狀間隙疾病，糖尿病腎病和腎硬化是慢性腎衰竭最常見的致病原因。慢性腎衰竭可被定義為一種由于腎單位的顯著并持續(xù)的損耗而導(dǎo)致的腎小球過濾速度逐漸、持久、顯著減少的疾病。由進(jìn)一步的腎功能損失弓l起的臨床綜合癥被稱為尿毒癥。腎衰竭的癥狀包撤氐于正常的肌苷酸清除率；低于正常的自由水清除率；高于正常的血尿和/或氮和/或鉀和/^M苷酸水平;腎臟酶如，谷,安合成酶活性的改變；尿滲量或容量的改變；微蛋白尿或大蛋白尿水平的提高；腎小球和小動(dòng)脈的損傷；管狀擴(kuò)張；高磷Kk血癥；或需要透析。對(duì)腎衰竭的抑制程度可通過本領(lǐng)域公知的方法測量哺乳動(dòng)物的這些進(jìn)行參數(shù)評(píng)估，如m測a^i苷酸清除率。腎衰竭可被分為幾個(gè)階段，從開始的輕微型，至忡度和嚴(yán)重型，進(jìn)而到通常所說的腎病末肌這些階段以常規(guī)方法鑒別，如M31測定肌苷酸清除率的值，即可明確腎功能不全的不同階段。用于向患者施用的sGC活化劑或sGC刺、激劑的有效量通常取決于處理?xiàng)l件，施藥途徑，患者的年齡、體重等情況，成人口服sGC刺激劑或sGC活化劑的用量為約0.1400mg/天，0.2-100mg/天，更優(yōu)選0.5-20mg/天，根據(jù)患者的年齡，體重等情況決定每天月艮用一次或分為幾次，艮用。sGC刺激劑或sGC活化劑可通過靜脈注射施用，典型的注射速率約為0.01-10^i^k^畫，更典型的約為0.02-5|ig/kg/min。對(duì)于腎衰竭的靜脈注射治療，推注10-200pg/kg需要以0.2-3p^^min的速度注射。以本領(lǐng)域公知的手段制成適于治療腎衰竭和域腎性高血壓的sGC刺激劑或sGC活化劑的劑型。以這種形式將其施于患者或t^與適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑結(jié)合形成片劑，糖衣丸，膠囊，栓劑，乳劑，懸浮液或溶液，其中劑型內(nèi)活性化合物的含量為約0.5-100%的重量份。選擇適當(dāng)?shù)慕M合物成分對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是常規(guī)的。很明顯，也可以使用適當(dāng)?shù)妮d體、溶液、凝膠形成成分、分散液形成成分、抗氧化劑、熟劑、甜味劑、增濕化合物、釋放控制成分和其它本領(lǐng)域常用的成分。sGC刺激劑或sGC活化齊啲鹽可以通過已知方法制成藥學(xué)上可接受的鹽。實(shí)驗(yàn)方法1.L-NAME處理的腎素轉(zhuǎn)基因鼠(TGR(mRen2)27)在內(nèi)皮細(xì)胞中ililNO合成酶經(jīng)L-精氨酸合成NO,NO合成酶被L-精氨酸類似物如L-NAME所抑制。在不同的鼠種和其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，對(duì)NO合成酶的急性或慢性抑制會(huì)使缺血性腎功能異常惡化，并誘導(dǎo)血壓升高。在人體中，由乙Sti旦術(shù)n舒緩ms太弓跑的血管舒張可以M31注射NO合成,制劑而減弱。sGC刺激劑或sGC活化劑對(duì)于心血管的影響，^ilil測定在高腎素，低NO水平的鼠模型的高血壓條件下，該化合物對(duì)血液動(dòng)力和、激素參數(shù)的長期效果來評(píng)價(jià)的。在研究中，我們使用了轉(zhuǎn)基因鼠，增加了腎素基因(TGR(mRen2)27)，其fW—種對(duì)與NO/sGC系統(tǒng)結(jié)合的化合物的心血管影響非常敏感的模型。飲水過程中接受NO合成酶抑制劑L-NAME的年老的腎素轉(zhuǎn)基因鼠(TGR(mRen2)27)的心臟收縮壓增加，而經(jīng)L-NAME和sGC刺激劑或sGC活化劑處理的動(dòng)物，i^見察期間，可阻止血壓增加。研究最后，血漿中的腎素活性，醛甾酮，尿素，肌氨酸酐可用于顯示sGC刺激劑或sGC活化劑對(duì)腎臟的保護(hù)效果。死亡率的減少也顯示了sGC刺激劑或sGC活化劑在治療上相關(guān)的動(dòng)物模型方面具有有益效果。2.5/6腎切除的鼠腎功能損傷自好的模型為5/6腎切除的鼠。這些鼠的特點(diǎn)是腎小球超濾，進(jìn)而發(fā)展為腎衰竭，直至腎病末期，且高血壓會(huì)誘導(dǎo)左心室肥大和心臟的纖維化。作四組分析一組空白操作對(duì)照組，一組5/6腎切除組，一組經(jīng)sGC刺激劑處理的5/6腎切除組，一組經(jīng)sGC活化劑處理的5/6腎切除組。將鼠處理約12周。通過管飼法口服給藥。通過5/6腎切除術(shù)使鼠的腎功能不全。該方法包括全部摘除右腎兩周后，對(duì)其余腎的三分之-一實(shí)施上下結(jié)扎術(shù)。經(jīng)第二次手術(shù)后，鼠逐漸發(fā)展成腎衰竭(GKRMd>)并伴有蛋白尿和高血壓。心臟特征為尿毒癥的高血壓性心臟病。由于腎病末期或高血壓會(huì)誘導(dǎo)末梢器官損傷，因而沒有處理死于16-26周的鼠。將鼠方爐于代謝籠中24小時(shí)以采集尿液。測定其鈉，鉀，鈣，磷麟和蛋白質(zhì)。ffiil使用適當(dāng)?shù)淖詣?dòng)分析器的試劑盒測定葡萄糖、Crp(僅血清)、ALAT(僅血清)、ASAT(僅血清)、鉀、鈉、鈣、磷酸鹽、尿素和fl苷酸。尿素和血清中的蛋白含量通過Hitachi717自動(dòng)分析器的焦酚紅鉬酸鹽(pyrogallolred-molybdate)混^i式劑測定。腎小球過濾il^通過內(nèi)原性肌酐清除率計(jì)算。心臟收縮壓和心率通iW有意識(shí)且輕微受限制鼠的尾動(dòng)脈(tail-cuff)容積描記法測定。每周測量體重。血漿腎素活隨尿醛甾酮M;商業(yè)可獲得的放射性免疫分析法分析。所有的鼠在研^期都有抓痕。為進(jìn)行常規(guī)臨床化學(xué)檢測(葡萄糖、尿素、肝酶、C-反應(yīng)肽、鈉、血清-蛋白)和血漿腎素活性的檢測，需要取血。測定身體、心臟和腎臟的重量。ffiil計(jì)算sGC剌激劑和sGC活化齊i」保護(hù)心腎的效果進(jìn)行心臟和腎臟的組織權(quán)利要求1.包含有效量的式(I)至(VI)化合物及其鹽、水合物、鹽的水合物和溶劑化物的藥物生產(chǎn)在預(yù)防和/或治療腎衰竭或腎性高血壓中的用途，2.如權(quán)利要求1所述的藥物生產(chǎn)的用途，用以急性腎衰竭的恢復(fù)或腎性高血壓的恢復(fù)。3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述藥物為口鵬頓。4.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述藥物為預(yù)防性〗頓。5.治療腎衰竭或腎性高血壓的藥物組合物，包括至少一種如權(quán)利要求1中的式(I)至(VI)化合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療腎衰竭或腎性高血壓的藥物生產(chǎn)的用途，尤其是生產(chǎn)通過可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活性劑或鳥苷酸環(huán)化酶治療，促進(jìn)急性腎衰竭或腎性高血壓的恢復(fù)的藥物。文檔編號(hào)A61K31/4353GK101222923SQ200680026090公開日2008年7月16日申請(qǐng)日期2006年7月6日優(yōu)先權(quán)日2005年7月18日發(fā)明者G·韋曼,J·-P·斯塔什,M·林克,T·克拉恩,W·蒂勒曼申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司