專利名稱：：用于治療高血壓、炎癥和其他疾病的可溶性環(huán)氧化物水解酶的抑制劑哌啶基、吲哚基、吡...的制作方法用于治療髙血壓、炎癥和其他疾病的可溶性環(huán)氧化物水解酶的抑制劑哌啶基、口引哚基、吡啶基、嗎啉基和苯并咪唑基脲衍生物相關申請的交叉引用本申請要求2006年3月13日提交的美國臨時專利申請第60/782,172號的優(yōu)先權，其內容納入本文作為參考。由聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)所作發(fā)明的權利聲明按照國家衛(wèi)生研究院授予的合同ES02710和HL078096，美國政府對本發(fā)明享有一定權利。發(fā)明背景環(huán)氧化物水解酶(EH，EC3.3.2.3)通過加入水催化環(huán)氧化物或芳烴氧化物水解為其相應的二醇(參見，Oesch，F(xiàn).等，義e"oWoto",1973,3,305-340)。一些EH在各種化合物的代謝中發(fā)揮至關重要的作用，所述化合物包括激素、化療藥物、致癌物、環(huán)境污染物、真菌毒素和其它有害的外來化合物。微粒體環(huán)氧化物水解酶(mEH)和可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)是兩種充分研究的EH。這些酶的關系非常遠，具有不同的亞細胞定位和不同但部分重疊的底物選擇性。已知可溶性和微粒體EH形式在降解一些植物天然產(chǎn)物中彼此互補(參見，Hammock,B,D.等，COMPREHENSIVETOXICOLOGY(《綜合毒理學》)，Oxford:PergamonPress1977,283-305禾卩Fretland,A丄等，C/jem.5/o/./w^era"2000,"9，41-59)。sEH的主要作用是代謝脂質環(huán)氧化物，包括代謝花生四烯酸(參見，Zeldin，D.C.等，J!CTem.,1993,6402-6407)、亞油酸(參見，Moghaddam,M.F.等，A^.Mea.,1997,3,562-567)，其中一些是內源性化學介質(參見，Carroll,M.A.等，rtorax,2000,55，S13-16)?；ㄉ南┧岘h(huán)氧化物(環(huán)氧二十烷三烯酸(epoxyeicosatrienoicacid)或EET)和其它脂質環(huán)氧化物及二醇是已知的血壓效應物(參見，Capdevila,J.H.等，/2000,4/,163-181)和血管滲透性調節(jié)劑(參見，Oltman，C丄.等，Oc版,1998,83,932-939)。EET的血管舒張性能與導致血管平滑肌超極化的鈣激活鉀通道的開放狀態(tài)概率升高相關(參見Fisslthaler，B.等，Atowre,1999,40/,493-497)。sEH水解花生四烯酸環(huán)氧化物能降低此種活性(參見Capdevila，J.H.等，丄一版，2000,4/，163-181)。sEH水解EET也能調節(jié)EET摻入冠狀內皮磷脂中，提示sEH能調節(jié)內皮功能(參見Weintraub，N丄.等，J尸/^w'o/.,1992，277，H2098-2108)。近年來用選擇性sEH抑制劑治療自發(fā)高血壓大鼠(SHR)顯示能明顯降低它們的血壓(參見Yu，Z.等，Oc.2000，87，992-998)。此外，敲除sEH雄性小鼠的血壓明顯低于野生型小鼠(參見Sinal，C丄等，《/說o/.C/zew.,2000,275,40504-405010)，但后續(xù)研究表明再與C57b小鼠雜交后20-HETE水平的升高彌補了血漿EET的升高(參見Luria，A.等，丄扁.C/em.2007，282:2891-2898。EET在內皮細胞中也顯示有抗炎特性(參見Node，K.等，&/e"ce，1999，2S5，1276-1279禾卩Campbell,W.B.，7Ve"(is尸/w^maco/.2000，2厶125-127)。相反，衍生自環(huán)氧-亞油酸(白細胞毒素)的二醇干擾膜滲透性和鈣穩(wěn)態(tài)(參見Moghaddam,M.F.等，Ato.Mec/.，1997,3，562-567)，從而導致受一氧化氮合酶和內皮縮血管肽-1調節(jié)的炎癥(參見Ishizaki，T.等，i/尸—。/，1995，269，L65-70和Ishizaki，T.等，J柳/.尸—。/，1995,79,1106-1611)。據(jù)報道，與炎癥和缺氧有關的微摩爾濃度白細胞毒素(參見Dudda，A.等，Oem.1996,82,39-51)能在體外抑制線粒體呼吸(參見Sakai，T.等，/尸—。/.,1995,2卯，L326-331)，并在體內導致哺乳動物心肺毒性(參見Ishizaki，T.等，^肌尸/zjw'o/"1995,2仰，L65-70;Fukushima，A.等，Carafcwwc.1988,22213-218和Ishizaki，T.等，爿w./尸/7"Zo/.,1995，2M，L123-128)。白細胞毒素的毒性可導致多種器官衰竭和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)癥狀(參見Ozawa，T.等，^肌ie5p/r.D/s.,1988，137,535-540)。在細胞和生物體模型中，白細胞毒素介導的毒性依賴于環(huán)氧化物水解(參見Moghaddam，M.F.等，7Wecl,1997:3,562-567;Morisseau，C.等，ZVoc.A^/.爿cad1999,96，8849-8854;和Zheng，J.等，//esp/nCe〃Mo/.5/。/.,2001,25，434-438)，提示sEH在調節(jié)炎癥和血管滲透性中具有作用。這些環(huán)氧脂肪酸的生物活性提示抑制鄰位-二羥基-脂質的生物合成可能具有治療價值，從而使得sEH成為有希望的藥物靶點。近年來，報道了1,3-二取代的脲、氨基甲酸酯和酰胺是sEH的有效且穩(wěn)定的新抑制劑(圖1)。參見美國專利號6,150,415?；衔?92和686是此類抑制劑的代表性結構(圖1)。這些化合物是能以化學計量方式與純化的重組sEH相互作用，具有納摩爾K1值的競爭性緊密結合抑制劑(參見Morisseau，C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999,96,8849-8854)。根據(jù)X-射線晶體結構，此類脲抑制劑能在抑制劑的脲官能團和sEH活性位點殘基之間建立氫鍵和形成鹽橋，模擬與該酶打開環(huán)氧化物環(huán)等同反應中遇到的特征(參見Argiriadi，M.A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999,96,10637-10642和Argiriadi,M.A.等，J.Biol.Chem.,2000，275,15265-15270)。這些抑制劑在幾種體外和體內模型中能有效降低環(huán)氧化物水解(參見Yu，Z.等，Circ.Res.,2000,87,992-998;Morisseau,C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999,96,8849-8854;和Newman，J.W.等，Enviro.HealthPerspect.,2001，109,61-66)。盡管這些抑制劑具有高活性，但仍需要具有活性相似或提高，優(yōu)選溶解性和藥代動力學特性能改進以有利于配制和遞送的化合物。本發(fā)明提供這種化合物及它們的應用和含有它們的組合物。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶的方法，該方法包括使可溶性環(huán)氧化物水解酶與抑制用量的下式(I)所示化合物相接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式中符號R1是選自下組的成員C1-C8垸基、芳基C0-C8垸基、C3-C12環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自可任選地被取代。在一個實施方式中，C1-C8垸基、芳基C0-C8烷基、C3-C12環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，這些取代基各自獨立地選自C1-C8垸基、C1-C8雜烷基、芳基或雜芳基；其中，所述環(huán)部分是單環(huán)或多環(huán)。在一個實施方式中，所述l-2個取代基各自獨立地選自CrQ垸基或CVC8烷氧基。在一個實施方式中，所述l-2個取代基各自獨立地選自C廣C8鹵代垸基或CrC8鹵代烷氧基。符號y選自鍵、C(R5)2、NR5或0。符號y2選自鍵、NR5或0。符號R2、113和115各自獨立地選自H、CVC8垸基或COR6。符號A是雜環(huán)基，任選地被1-2個W取代基取代。符號L選自直接鍵、d-d2亞垸基、Crd2雜亞垸基、(33-(:6環(huán)亞垸基、亞芳基、雜亞芳基、-CO-、-SOm-或-Se-。符號r"選自h、d-Q垸基、C2-C6烯基、<:2-<:6炔基、d-C8雜烷基、芳基Co-C8烷基、C3-Cu環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自可任選地被取代。在一個實施方式中，C,-C8垸基、CVC6烯基、C2-C6炔基、Q-Q雜垸基、芳基Co-Q垸基、CrCu環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2取代基所取代，這些取代基各自獨立地選自Q-Q垸基、鹵素、CrQ雜烷基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或雜芳基。在一個實施方式中，W選自CrC8垸基或d-Q垸氧基。在一個實施方式中，W選自CVC8鹵代烷基或d-C8鹵代垸氧基。符號W各自獨立地選自H、C廣C8烷基、OH、C廣C8垸氧基或氨基。符號R"各自選自鹵素、硝基、Q-C8烷基、CVC8垸基氨基、羥基CVCs烷基、鹵代CrCs垸基、羧基、羥基、d-C8垸氧基、CVC8垸氧基CVQ烷氧基、鹵代CH38垸氧基、硫代CVC8烷基、芳基、芳氧基、CVC8環(huán)垸基、CrQ環(huán)垸基CrC8烷基、雜芳基、芳基CrQ烷基、雜芳基Q-C8烷基、含有1-2個雙鍵的C2-Q烯基、含有l(wèi)-2個三鍵的CVC8炔基、CVC8垸(烯)(炔)基、氰基、甲?；?、CVC8烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、CrC8垸氧基羰基、芳氧基羰基、氛基親基、C廣Cg院基氛基，基、C廣Cs院基氛基幾基、芳基氣基，基、三芳基氨基羰基、芳基cvc8垸基氨基羰基、鹵代crc8垸氧基、c2-c8烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳基Q-C8烷氧基、氨基Q-C8垸基、CVC8烷基氨基CVC8垸、c廣C8二^^ftgc廣Cg^^、^^M^c廣c8^g、ftg、c廣Cg二^^ft基、芳'基氛基、芳基C廣Cg院基氛基、C廣Cg院基幾基fi基、芳基幾基fi基、疊氮基、巰基、CrQ垸硫基、芳硫基、鹵代d-C8烷硫基、硫氰基、異硫氰基、Q-Q垸基亞磺?；?、d-C8烷基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、CVC8烷基氨基磺酰基、d-Q二垸基氨基磺酰基或芳基氨基磺?；?。下標n是0-l的整數(shù)。下標m是0-2的整數(shù)。化合物包括其所有藥學上可接受的衍生物，如鹽、前藥、軟藥、溶劑合物和水合物。在一相關方面，本發(fā)明提供治療受可溶性環(huán)氧化物水解酶調節(jié)的疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的對象有效量的選自以上式(I)的化學式所示的化合物。一方面，有效量是治療有效量。在另一方面，本發(fā)明提供減輕對象的腎臟衰退的方法，該方法包括給予對象有效量的以上式(I)所示的化合物。在一相關方面，本發(fā)明提供抑制對象的腎病進展的方法，該方法包括給予對象有效量的以上式(I)所示的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供降低對象的血壓的方法，該方法包括給予對象有效量的以上式(I)所示的化合物。在一相關方面，本發(fā)明提供抑制對象的血管平滑肌細胞增殖的方法，該方法包括給予對象有效量的以上式(I)所示的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供抑制對象的阻塞性肺病、間質性肺病或哮喘的進展的方法，該方法包括給予對象有效量的以上式(I)所示的化合物。阻塞性肺病可以是，例如慢性阻塞性肺病("COPD")、肺氣腫或慢性支氣管炎。間質性肺病可以是，例如特發(fā)性肺纖維變性或與職業(yè)性粉塵接觸有關的疾病。在還有另一方面，本發(fā)明提供以上式(I)所示化合物以及含有一種或多種所述化合物的藥物組合物。附圖簡要說明圖1:單次口服給予0.3mg/kg哌啶取代基化合物的藥動學曲線。圖2:化合物1153、1155和1645的藥動學曲線?；衔镆?.3mg/kg口服給予犬。圖3:單次口服給予0.1和0.3mg/kg后化合物1153的藥動學曲線。圖4:犬模型中單次口服給予0.3mg/kg化合物1153和其他化合物后的藥動學曲線。圖5:接觸選定化合物與逆轉效力(inversepotency)的關系。發(fā)明詳述縮寫和定義"順式-環(huán)氧二十垸三烯酸"("EET")是細胞色素P450環(huán)加氧酶(epoxygenase)合成的生物介質。"環(huán)氧化物水解酶"("EH";EC3.3.2.3)是能將水加入稱為環(huán)氧化物的3元環(huán)醚的a/p水解酶折疊(fold)家族的酶。"可溶性環(huán)氧化物水解酶"("sEH")是存在于內皮、平滑肌和其它細胞類型中能將EET轉變?yōu)榉Q作二羥基二十垸三烯酸("DHET")的二羥基衍生物的酶。小鼠sEH的克隆和序列見Grant等，腺.C&m"26S(23):17628-17633，(1993)。人sEH序列的克隆、序列和登錄號見Beetham等，^rA.所op/^&，3M(1):197-201，(1993)。人sEH的氨基酸序列也見美國專利號5,445,956的SEQIDNO:2;編碼人sEH的核酸序列見該專利的SEQIDNO:1的核苷酸42-1703。此基因的演變和命名見Beetham等，DA^Ce〃5/o/.，14(1):61-71，(1995)?？扇苄原h(huán)氧化物水解酶代表在嚙齒類和人之間有90%以上同源性的一種高度保守的基因產(chǎn)物(Arand等，F(xiàn)五5S丄e".,251-256，(1994))。術語"治療"、"治療的"和"治療方法"指緩解或消除疾病或其伴隨癥狀的任何方法。術語"治療有效量"指足以防止或減慢所治療疾病、病癥或失調的一種或多種癥狀的發(fā)展的所給予化合物的用量。術語"調節(jié)"指某化合物提高或降低相關活性(例如，可溶性環(huán)氧化物水解酶)的功能或活性的能力。本文所用各種形式的術語"調節(jié)"包括對sEH相關活性的拮抗和部分拮抗。sEH的抑制劑是，例如能結合而部分或完全阻斷該酶活性的化合物。本文所用的術語"化合物"不僅包括所述的分子本身，也包括其藥學上可接受的藥學活性衍生物，包括但不限于鹽、前藥偶聯(lián)物(例如酯和酰胺)、代謝物、水合物、溶劑合物等。本文所用的術語"組合物"包括含有指定量的指定成分的產(chǎn)物，以及從指定量的指定成分組合直接或間接獲得的任何產(chǎn)物。"藥學上可接受的"表示載體、稀釋劑或賦形劑必須與該制劑的其它成分相容，并對其受者無害。本文定義的"對象"包括動物，例如哺乳動物，包括但不限于靈長類(如，人)、母牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、家兔、大鼠、小鼠等。在一些實施方式中，該對象是人。本文所用的術語"sEH介導的疾病或病癥"等指特征為sEH活性低于或高于正常水平的疾病或病癥。sEH介導的疾病或病癥是通過調節(jié)sEH會對潛在的病癥或疾病產(chǎn)生一定作用(例如，sEH抑制劑或拮抗劑能導致至少一些患者的健康狀況有一定改善)的疾病或病癥。"實質"指與相關結締組織或支持組織相區(qū)別的器官的組織特征。"慢性阻塞性肺病"或"COPD"有時也稱為"慢性阻塞性氣道疾病"、"慢性阻塞性肺疾病"和"慢性氣道疾病"。COPD通常定義成特征為最高呼氣流速降低和肺部強迫排空減慢的疾病。認為COPD包括兩種相關疾病，肺氣腫和慢性支氣管炎。普通職業(yè)醫(yī)師可用該領域公認的技術，例如患者用力肺活量(forcedvitalcapacity)("FVC")，即最大吸氣后強迫排出空氣的最大體積來診斷COPD。在普通職業(yè)醫(yī)師的診療室中，通常用肺活量計通過6秒最大呼氣量來估計FVC。COPD、肺氣腫和慢性支氣管炎的定義、診斷和治療是本領域熟知的，詳細討論見，例如Honig禾BIngram,刊于Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(《哈里森內科醫(yī)學原理》)，(Fauci等編，)，第14版，1998，McGraw-Hill,紐約，第1451-1460頁，(下文稱為《哈里森內科醫(yī)學原理》)。"肺氣腫"是特征為末端支氣管的遠端空間永久破壞性擴張但沒有明顯纖維化的肺病。"慢性支氣管炎"是特征為每月大多數(shù)天數(shù)、每年三個月、持續(xù)兩年中出現(xiàn)慢性支氣管分泌物的肺病。名副其實地，"阻塞性肺病"和"阻塞性肺疾病"指與局限性疾病相反的阻塞性疾病。這些疾病具體包括COPD、支氣管哮喘和小氣道疾病。"小氣道疾病".少數(shù)患者的氣道阻塞是僅僅或主要涉及小氣道。小氣道定義為直徑小于2mm的氣道，對應的有小軟骨支氣管、末端細支氣管和呼吸細支氣管。小氣道疾病(SAD)代表了炎癥和纖維化改變導致氣道阻力增加的腔內阻塞。這種阻塞可以是暫時或永久的。"間質性肺病(ILD)"是涉及肺泡壁、肺泡周圍(perialveolar)組織和毗鄰支持結構的一組疾病。如AmericanLungAssociation(美國肺病協(xié)會)網(wǎng)站所討論的，肺氣囊之間的組織是間質組織，該組織在疾病中受纖維化影響?；荚摷膊〉娜艘蚍谓M織僵硬而吸氣困難，但與患阻塞性肺病的人相反，沒有呼氣困難。間質性肺病的定義、診斷和治療是本領域熟知的，詳細討論見，例如Reynolds,H.Y.，干l)于Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(《哈里森內禾斗醫(yī)學原理》)，同上，第1460-1466頁。Reynolds注意到，盡管ILD有各種誘因，但是肺組織的免疫病理學反應有限，其ILD具有共有特征。"特發(fā)性肺纖維變性"或"IPF"認為是原型ILD。雖然因其病因未知而稱為特發(fā)性，但Reynolds(同上)注意到該術語指定義明確的臨床疾病。"支氣管肺泡灌洗"或"BAL"是能取出下呼吸道中的細胞并檢査這些細胞的一種檢驗，其可用于人肺部疾病，例如IPF的診斷方法。在人患者中，在支氣管鏡檢期間通常進行該檢驗。本文所用的術語"垸基"指可以是直鏈或支鏈的飽和烴基團(例如，乙基、異丙基、叔戊基或2,5-二甲基己基)。此定義適于單獨使用或用作復合術語，例如"芳垸基"、"垸基氨基"和類似術語的一部分。在一些實施方式中，烷基是含1-24個碳原子的基團。在本說明書和權利要求書中所有數(shù)值范圍包括它們的上下限。低級垸基指具有1-4個碳原子的垸基。此外，烷基和雜烷基可在該烷基和雜烷基上由氫原子占據(jù)的任何位置與其它部分相連(例如，2-戊基、2-甲基戊-l-基和2-丙氧基)。二價烷基可稱為"亞垸基"，二價雜垸基可稱為"雜亞烷基(heteroalkylene)"，例如在本發(fā)明中用作連接基團的基團。烷基、亞烷基和雜烷基也可任選用鹵原子或其它基團，例如氧、氰基、硝基、垸基、垸基氨基、羧基、羥基、烷氧基、芳氧基等取代。術語"環(huán)垸基"和"環(huán)亞烷基"指飽和烴環(huán)，包括雙環(huán)和多環(huán)。類似地，用雜原子(例如，N、O或S)取代碳環(huán)原子的環(huán)烷基和環(huán)亞垸基分別稱為"雜環(huán)烷基"和"雜環(huán)亞烷基"。環(huán)烷基和雜環(huán)垸基的例子是，例如環(huán)己基、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、二氧代硫代嗎啉基(dioxothiomorpholinyl)等。環(huán)烷基和雜環(huán)烷基部分也可任選用鹵原子或其它基團，例如硝基、垸基、垸基氨基、羧基、垸氧基、芳氧基等取代。在一些實施方式中，環(huán)烷基和環(huán)亞垸基部分是在環(huán)中具有3-12個碳原子的基團(例如，環(huán)己基、環(huán)辛基、降冰片基、金剛烷基等)。在一些實施方式中，雜環(huán)垸基和雜環(huán)亞烷基部分是在環(huán)中具有1-3個雜原子的基團(例如嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、哌啶基等)。此外，術語"(環(huán)垸基)烷基"指具有與烷基部分相連的環(huán)烷基部分的基團。例子是環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基和環(huán)戊基丙基。本文所用的術語"烯基"指含有一個或多個雙鍵不飽和位點的上述垸基。類似地，本文所用的術語"炔基"指含有一個或多個三鍵不飽和位點的上述烷基。術語"垸氧基"指也含有能與另一烴基共價連接的氧取代基的上述垸基(例如，甲氧基、乙氧基、芳氧基和叔丁氧基)。術語"芳基"指芳族碳環(huán)取代基，其可以是單環(huán)或稠合在一起、共價相連或連接于共有基團，例如亞乙基或亞甲基部分的多環(huán)。類似地，具有取代碳環(huán)原子的雜原子(例如，N、O或S)的芳基稱為"雜芳基"。芳基和雜芳基的例子是，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯基甲基、2,2-二苯基-1-乙基、噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。芳基和雜芳基部分也可任選用鹵原子或其它基團，例如硝基、烷基、烷基氨基、羧基、垸氧基、苯氧基等取代。此外，芳基和雜芳基可在該芳基和雜芳基上由氫原子占據(jù)的任何位置與其它部分相連(例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。二價芳基是"亞芳基"，二價雜芳基稱為"雜亞芳基"，例如在本發(fā)明中用作連接基團的那些基團。術語"芳垸基"和"垸芳基"指與垸基直接相連的芳基。類似地，術語"芳基烯基"和"芳氧基垸基"分別指與垸基相連的烯基和氧。為簡明起見，作為上述復合術語的一部分，芳基也包括雜芳基。術語"芳氧基"指也具有能共價結合另一基團的氧取代基的上述芳基(例如，苯氧基、萘氧基、吡啶氧基)。22除非另有表述，術語"鹵代"或"鹵素"自身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，諸如"鹵代烷基"和"鹵代垸氧基"的術語包括單鹵代垸(氧)基和多鹵代烷(氧)基。例如，術語"d-C6鹵代烷基"包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。"含有雜原子的垸基"("雜垸基")或"含雜原子的芳基"("雜芳基")中所用的術語"雜"指其中一個或多個碳原子被除碳以外的原子，例如氮、氧、硫、磷或硅，通常是氮、氧或硫或多個非碳原子(例如磺酰胺)取代的分子、連接(部分)和取代基。類似地，術語"雜垸基"指含雜原子的烷基取代基，術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"指含雜原子的環(huán)狀取代基，術語"雜芳基"和"雜芳族"分別指含雜原子的"芳基"和"芳族"取代基等。術語"雜環(huán)"和"雜環(huán)基"包括術語"雜芳基"和"雜芳族"。在一些實施方式中，雜環(huán)部分是環(huán)中具有1-3個雜原子的基團。雜烷基的例子包括烷氧基、烷氧基芳基、烷基硫垸基(alkylsulfanyl)取代的烷基、N-垸基化的氨基浣基等。雜芳基取代基的例子包括吡咯基、吡咯垸基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、咪唑基、1,2,4-三唑基、四唑基等，含雜原子的環(huán)狀非芳族基團的例子是嗎啉基、哌嗪基、哌啶基等。術語"羧酸類似物"指具有能模擬羧酸殘基的酸性部分的各種基團。這種基團的例子是磺酸、亞磺酸、磷酸、膦酸、次膦酸、磺酰胺，雜環(huán)部分例如是咪唑、三唑和四唑。術語"取代的"指用另一原子或原子團取代化合物的某原子或原子團。例如，可用一個或多個以下取代基或基團取代某個原子或原子團卣素、硝基、硝基、CrQ烷基、Q-C8烷基氨基、羥基CrQ烷基、卣代d-Q烷基、羧基、羥基、d-Q垸氧基、CrCs烷氧基d-CV烷氧基、硫代C!-C8烷基、芳基、芳氧基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基d-C8垸基、雜芳基、芳基CVC8烷基、雜芳基C廣C8烷基、含有l(wèi)-2個雙鍵的C2-Q烯基、含有l(wèi)-2個三鍵的C2-Q炔基、C4-C8烷(烯)(炔)基、氰基、甲?；?、d-Q垸基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、CrQ垸氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、CrC8垸基氨基羰基、d-Cs二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基CrC8烷基氨基羰基、硫代CrQ垸氧基、CVC8烯氧基、C2-CV炔氧基、芳基Q-Q垸氧基、氨基d-C8烷基、C廣Cg^g氛基C廣Cg^g、C廣Cs三^基M基C廣Cs^g、芳^fi^G廣Cg^基、氨基、C,-C8二烷基氨基、芳基氨基、芳基d-C8垸基氨基、d-Q垸基羰基氨基、芳基羰基氨基、疊氮基、巰基、CVQ垸硫基、芳硫基、鹵代Q-Q垸硫基、硫氰基、異硫氰基、CVC8烷基亞磺酰基、CrCs垸基磺酰基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、氨基磺酰基、CrQ浣基氨基磺酰基、CVC8二烷基氨基磺?；头蓟被酋；?。當術語"取代的"出現(xiàn)于可能被取代的基團列表之前時，該術語應用于該組的每一個成員。術語"未取代的"指不存在某原子或某原子團被取代的天然化合物。概述本發(fā)明源自發(fā)現(xiàn)進一步功能化1,3-二取代的脲(或相應的酰胺或氨基甲酸酯，也稱為第一藥效團)可提供具有改善物理特性的更有效sEH抑制劑。如本文所述，引入雜環(huán)基團可提高sEH抑制劑的水溶性和口服利用度(如下所示)。這些基團的組合可提供水溶性提高的各種化合物。發(fā)現(xiàn)雜環(huán)藥效團也可導致采用組合化學方法來產(chǎn)生具有sEH抑制活性的廣譜化合物。極性藥效團將該分子分為不同區(qū)域，利用常規(guī)化學方法不難以組合方式操作各區(qū)域從而設計出和證實用于治療諸如高血壓和血管炎癥等疾病的新型口服可利用治療制劑。本發(fā)明制劑可治療這種疾病，同時增加鈉排泄，減輕血管和腎臟炎癥、減輕雄性勃起功能障礙。如下文(參見實施例和附圖)所示，溶解性、生物利用度和藥理學特性的改變產(chǎn)生可改變實驗動物的調節(jié)性脂質的化合物，與環(huán)氧花生四烯酸衍生物的二醇產(chǎn)物或促炎和高血壓性羥基二十烷四烯酸(hydroxyeicosatetraenoicacid)(HETE)相比，該化合物提高了該衍生物的相對量。由于環(huán)氧花生四烯酸是抗高血壓和抗炎性的，所以改變其脂質比例能降低血壓并減輕血管和腎臟炎癥。此方法已得到驗證，如美國專利申請10/817,334和11/256,685所述，這些專利申請的內容被納入本文作為參考。雜環(huán)基團提高了sEH抑制劑的水溶性以及對sEH的特異性，能類似地提供或接受氫鍵的各種官能團，例如酯、酰胺、氨基甲酸酯或類似官能團有助于(形成)此極性基團。例如，藥物化學中通常用雜環(huán)基團來模擬羰基作為氫鍵供體或受體。當然，可利用合適的間隔臂(spacer)將第一、第二和第三藥效團組合在一個分子中，從而提高活性或提供前藥形式的抑制劑。抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶的方法鑒于上文，本發(fā)明一方面提供抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶的方法，該方法包括使可溶性環(huán)氧化物水解酶與抑制用量的下式所示化合物相接觸OR2R3(i)式中符號Ri是選自下組的成員CVC8垸基、芳基QrQ垸基、<:3-<:12環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自可任選地被取代。在一個實施方式中，CrCs垸基、芳基C0-C8烷基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，這些取代基各自獨立地選自Q-Q烷基、d-Q雜垸基、芳基或雜芳基；其中，所述環(huán)部分是單環(huán)或多環(huán)。在一個實施方式中，所述l-2個取代基各自獨立地選自CrQ垸基或d-C8垸氧基。在一個實施方式中，所述l-2個取代基各自獨立地選自d-C8鹵代垸基或CrC8卣代烷氧基。符號^選自鍵、C(R5)2、NR5或0。符號y2選自鍵、nr5和o。符號R2、R3和R5各自獨立地選自H、d-C8烷基或COR6。符號A是雜環(huán)基，任選地被1-2個W取代基取代。符號L選自直接鍵、d-Cu亞垸基、Crd2雜亞垸基、CrC6環(huán)亞垸基、亞芳基、雜亞芳基、-CO-、-SOm-或-Se-。符號R4選自H、C,-Q烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、CrQ雜垸基、芳基Co-Q浣基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自可任選地被取代。在一個實施方式中，C廣Cg院基、C2-C6稀基、C2-C6'塊基、C廣Cg雜院基、芳基Co-Cg院基、C3-Cu環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2取代基所取代，這些取代基各自獨立地選自CVQ烷基、鹵素、Q-Cs雜垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或雜芳基。在一個實施方式中，W選自Q-C8垸基或d-C8烷氧基。在一個實施方式中，W選自CVC8鹵代垸基或d-C8鹵代烷氧基。符號RS各自獨立地選自H、d-C8烷基、OH、CrC8垸氧基或氨基。符號W各自選自鹵素、硝基、d-Q烷基、CrQ垸基氨基、羥基d-C8烷基、鹵代CVCs烷基、羧基、羥基、CVCV烷氧基、CrQ烷氧基CVCs垸氧基、鹵代Ci-Q垸氧基、硫代CVC8垸基、芳基、芳氧基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷基CrQ垸基、雜芳基、芳基d-Q烷基、雜芳基Q-C8烷基、含有1-2個雙鍵的C2-Q烯基、含有l(wèi)-2個三鍵的C2-CV炔基、CrC8垸(烯)(炔)基、氰基、甲?；?、CpC8垸基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、CVQ烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、CVC8垸基氨基羰基、d-C8烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基CVQ垸基氨基羰基、鹵代CVQ垸氧基、C2-Cs烯氧基、CrCs炔氧基、芳基CVC8烷氧基、氨基CVQ烷基、Q-Q垸基氨基CrC8垸基、芳基氣基、芳基C廣Cg院基fi基、C廣Cg院基幾基氛基、芳基豫基氛基、疊氮基、巰基、CrQ烷硫基、芳硫基、鹵代d-Cs烷硫基、硫氰基、異硫氰基、CH^烷基亞磺酰基、cvc8垸基磺?；⒎蓟鶃喕酋；⒎蓟酋；被酋；VC8垸基氨基磺?；-c8二垸基氨基磺?；蚍蓟被酋；Ｏ聵薾是0-l的整數(shù)。下標m是0-2的整數(shù)?；衔锇ㄆ渌兴帉W上可接受的衍生物，如鹽、前藥、溶劑合物和水合物。在其它實施方式中，f是NR5。在其他實施方式中，￥2是鍵。在另一些實施方式中，yz是nr5。在另一些其他實施方式中，￥2是0。在其它實施方式中，yz是nr5。在其他實施方式中，f是鍵。在另一些其他實施方式中，^是c(r5)2。在其他實施方式中，f是o。在另一些實施方式中，y'是nr5。在其它實施方式中，r2、rs和rs是h。在另一些實施方式中，A選自哌啶基、1,3,5-三氮雜-三環(huán)[3.3丄13,7]癸基、吲哚基、吡啶基、嗎啉基或苯并咪唑基。在另一些其他實施方式中，A是哌淀基。在其它實施方式中，A是1,3，5-三氮雜-三環(huán)[3.3丄13，7]癸基。在另一些實施方式中，A是吲哚基。在其它實施方式中，A是吡啶基。在其它實施方式中，A是嗎啉基。在其它實施方式中，A是苯并咪唑基。在另一些其他實施方式中，化合物具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>式中，W是選自下組的成員CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、Crd2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在另一些實施方式中，CVQ垸基、芳基C0-C8烷基、CVd2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Q烷基、d-Q雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)烷基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、C廣C,2雜亞垸基、-CO-或-SOnr;114選自H、C-Q烷基、芳基Co-Q垸基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrQ垸基、芳基Q)-C8垸基、CVd2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVCs烷基、鹵素、d-Q雜垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或雜芳基。在這些實施方式中，W各自獨立地選自H、d-Q垸基、CH^垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式式中，R^是選自下組的成員CVC8垸基、芳基Q)-C8垸基、CVC!2環(huán)烷基和雜環(huán)基、各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrCs垸基、芳基Co-Cs烷基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自(VQ垸基、d-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)烷基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、d-d2雜亞垸基、-CO-或-SOf;W選自H、CVC8垸基、芳基Q)-C8烷基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrCs烷基、芳基Co-C8垸基、(Vd2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Q烷基、鹵素、d-Q雜烷基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0)mR6或雜芳基。在這些實施方式中，W各自獨立地選自H、d-C8垸基、d-C8垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式:式中，Ri是選自下組的成員CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、Crd2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrQ烷基、芳基Co-C8垸基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVC8烷基、d-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、Crd2雜亞烷基、-CO-或-SOf;W選自H、d-Q烷基、芳基Q)-C8垸基、CVd2環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、C3-Ct2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自Q-Q烷基、鹵素、C廣Q雜烷基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mRS或雜芳基。在這些實施方式中，W各自獨立地選自H、d-Q垸基、Q-Q烷氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式式中，W是選自下組的成員CrQ烷基、芳基Co-C8烷基、C3-d2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrQ烷基、芳基C。-Cs烷基、C3-d2環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自Q-C8垸基、d-C8雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、d-d2雜亞垸基、-CO-或-SOm-;114選自H、CrQ垸基、芳基QrC8烷基、<:3-<:12環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrQ烷基、芳基Q)-C8垸基、CVd2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Cs烷28基、鹵素、d-C8雜垸基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0、R6或雜芳基。在一個實施方式中，114選自CVC8烷基或d-Q烷氧基。在一個實施方式中，W選自CVC8鹵代垸基或CrC8卣代垸氧基。在這些實施方式中，116各自獨立地選自H、d-C8垸基、d-C8烷氧基或氨基；下標n是0-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式式中，R'是選自下組的成員CrQ烷基、芳基QrQ垸基、<:3-<:12環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrCs垸基、芳基CVC8垸基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVQ垸基、d-Cs雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、d-d2雜亞烷基、-CO-或-SOw;W選自H、CrQ垸基、芳基C。-C8垸基、C3-Cu環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrQ烷基、芳基Co-C8烷基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Cs烷基、鹵素、C廣Q雜烷基、芳基QrC8垸基、COR6、S(0)ml^或雜芳基。在這些實施方式中，116各自獨立地選自H、d-C8垸基、CrC8垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式式中，Ri是選自下組的成員CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CVCs垸基、芳基C。-Cs烷基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrQ垸基、d-C8雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)烷基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、CVQ2雜亞垸基、-CO-或-SOm-;W選自H、Ci-Q烷基、芳基Co-C8烷基、C3-d2環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CVQ垸基、芳基C。-Q垸基、C3-d2環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVQ垸基、鹵素、d-C8雜烷基、芳基Q)-C8垸基、COR6、S(0)mR6或雜芳基。在這些實施方式中，W各自獨立地選自H、d-Q烷基、d-Q垸氧基或氨基；下標n是0-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式式中，R'是選自下組的成員CrQ垸基、芳基Q)-C8烷基、Q-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，d-Q烷基、芳基Co-C8烷基、CVd2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自Q-C8烷基、CrC8雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)烷基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、d-d2雜亞烷基、-CO-或-SOnr;114選自H、CrQ垸基、芳基Q)-C8垸基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrQ烷基、芳基QrC8垸基、CVd2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Q烷基、鹵素、d-Q雜垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或雜芳基。在這些實施方式中，W各自獨立地選自H、d-Q垸基、d-Q垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式'、o義廿化H30式中，^是選自下組的成員CVCs垸基、芳基Q)-C8烷基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrCs烷基、芳基Co-Q垸基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Q垸基、d-Cs雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)烷基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、CVd2雜亞烷基、-CO-或-SOm-;W選自H、d-C8烷基、芳基Q)-C8垸基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，Q-Q烷基、芳基Co-C8烷基、CVd2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrC8垸基、鹵素、C廣Q雜垸基、芳基Q)-C8垸基、COR6、S(0)ml^或雜芳基。在這些實施方式中，尺6各自獨立地選自H、CrQ垸基、d-C8烷氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式式中，W是選自下組的成員d-Q烷基、芳基Q)-C8烷基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CVQ烷基、芳基Co-C8烷基、C3-d2環(huán)垸基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Q垸基、CVQ雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)烷基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、d-d2雜亞烷基、-CO-或-SOf;114選自H、d-C8烷基、芳基Q)-C8垸基、Crd2環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CH^垸基、芳基Q)-C8垸基、C3-Cu環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Cs烷基、鹵素、CVQ雜烷基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或雜芳基。在這些實施方式中，116各自獨立地選自H、d-C8烷基、Q-C8烷氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式:式中，W是選自下組的成員CVQ垸基、芳基QrC8垸基、C3-d2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrCs垸基、芳基Co-C8垸基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVQ烷基、d-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)烷基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、C,-d2雜亞烷基、-CO-或-SOm-;114選自H、d-Cs垸基、芳基Q)-C8烷基、C3-Cu環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrQ烷基、芳基C。-Q垸基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自Q-Q烷基、鹵素、CrQ雜烷基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0)ml^或雜芳基；在這些實施方式中，W各自獨立地選自H、d-Q垸基、d-Q垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式式中，W是選自下組的成員CrQ烷基、芳基Q)-C8烷基、C3-Q2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，Q-C8垸基、芳基Co-Cs烷基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自Q-C8烷基、d-Cs雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)烷基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、CVd2雜亞烷基、-CO-或-SOm國；W選自H、C廣C8烷基、芳基C。-C8烷基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrCs烷基、芳基C。-C8烷基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Cs垸基、鹵素、CrQ雜垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或雜芳基。在這些實施方式中，W各自獨立地選自H、d-C8垸基、CrQ垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在其它實施方式中，化合物具有通式式中，Ri是選自下組的成員CrQ垸基、芳基Q)-C8烷基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，CrQ垸基、芳基Co-C8垸基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVC8垸基、d-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)。在這些實施方式中，L選自直接鍵、d-d2雜亞垸基、-CO-或-SOm-;W選自H、d-Q垸基、芳基C。-C8垸基、Crd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被取代。在一個實施方式中，C,-Q烷基、芳基Co-C8垸基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Cs烷基、鹵素、d-Q雜垸基、芳基Q)-C8垸基、COR6、S(OVR6或雜芳基。在這些實施方式中，116各自獨立地選自H、CrQ垸基、C!-C8垸氧基或氨基；下標n是0-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。在任意上述實施方式中，R'是d-C8垸基。在任意上述實施方式中，W選自十二烷基或叔丁基。在任意上述實施方式中，W是芳基Q)-C8烷基。在任意上述實施方式中，Ri是苯基。在任意上述實施方式中，W是C3-d2環(huán)烷基。在任意上述實施方式中，W是金剛烷基。在任意上述實施方式中，W是環(huán)庚基或環(huán)己基。在任意上述實施方式中，W是Crd2環(huán)垸基。在任意上述實施方式中，W是金剛垸基。在任意上述實施方式中，W是環(huán)庚基。在任意上述W的實施方式中，該基團任選地被取代。在任意上述實施方式中，W任選地被1-2個取代基所取代。在任意上述實施方式中，所述l-2個取代基各自獨立地選自CVC8烷基或CrQ烷氧基。在任意上述實施方式中，所述l-2取代基各自獨立地選自CrC8鹵代烷基或CrC8鹵代烷氧基。在任意上述實施方式中，L是直接鍵。在任意上述實施方式中，L是d-Cu雜亞烷基。在任意上述實施方式中，L是-CO-.在任意上述實施方式中，L是-so2-。在任意上述實施方式中，W選自H、d-C8烷基、芳基QrC8烷基、CVC8烷氧基或雜環(huán)基。在任意上述實施方式中，R"選自鹵代垸基或CrC8鹵代烷氧基。在任意上述實施方式中，W是H。在任意上述實施方式中，W是d-C8垸基。在任意上述實施方式中，n是0。在任意上述實施方式中，n是l。在其它實施方式中，所述化合物選自實施例1-70以及表1-4、5a和5b的化合物。在任意上述實施方式中，所述化合物包括其所有藥學上可接受的衍生物，如鹽、前藥、溶劑合物和水合物。監(jiān)測可溶性環(huán)氧化物水解酶活性的試驗此外，本發(fā)明提供用于監(jiān)測可溶性環(huán)氧化物水解酶活性，特別是通過給予一種或多種上述化合物調節(jié)的活性的各種試驗和相關方法。在一組實施方式中，本發(fā)明提供減少因可溶性環(huán)氧化物水解酶的作用而產(chǎn)生的生物學活性二醇的方法，所述方法包括使可溶性環(huán)氧化物水解酶與足夠量的能抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶活性并減少生物學活性二醇形成的上式(I)所示化合物接觸。在另一組實施方式中，本發(fā)明提供在可溶性環(huán)氧化物水解酶存在下穩(wěn)定生物學活性環(huán)氧化物的方法，所述方法包括使可溶性環(huán)氧化物水解酶與足夠量的能抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶活性并穩(wěn)定生物學活性環(huán)氧化物的上式(I)所示化合物接觸。在各組實施方式中，所述方法可作為體外試驗的一部分進行，或者可通過監(jiān)測相應的生物學活性環(huán)氧化物或二醇的血液滴度在體內進行。一些脂肪酸的環(huán)氧化物和二醇是生物學至關重要的化學介質，參與幾種生物學過程。最強的生物學數(shù)據(jù)支持的氧脂素作用是血管內皮和血管平滑肌之間的化學介質。因此，環(huán)氧脂質是抗炎性和抗高血壓的。此外，認為這些脂質可通過P氧化以及環(huán)氧化物水合而代謝。認為可溶性環(huán)氧化物水解酶是參與這些氧脂素水解代謝的主要酶。式(I)所示化合物能在體外和體內抑制環(huán)氧化物水解酶并穩(wěn)定環(huán)氧脂質。該活性降低了四個獨立的嚙齒類模型的高血壓。此外，這些抑制劑顯示能減輕高血壓模型相關或非依賴性的腎臟炎癥。更具體地說，本發(fā)明提供同時監(jiān)測花生四烯酸和亞油酸級聯(lián)反應中各種脂質來確定該系統(tǒng)的生物學過程的方法?？衫肎LC-MS系統(tǒng)或LC-MS方法在一次注射中以定量方式監(jiān)測740種以上的分析物。分析物包括花生四烯酸環(huán)氧化物(EET)的區(qū)域異構體、二醇(DHET)以及包括HETE在內的其它P450產(chǎn)物。也可監(jiān)測花生四烯酸和亞油酸系列中的環(huán)加氧酶、脂氧合酶和過氧化物酶途徑的特征產(chǎn)物。這些方法特別適用于某些疾病狀態(tài)的預測。可監(jiān)測給予環(huán)氧化物水解酶抑制劑后哺乳動物中的氧脂素。EH抑制劑增加環(huán)氧脂質濃度通常要消耗體液和組織中的二醇濃度。用于本發(fā)明該方面的其它化合物是式(I)所示抑制劑，其中第一藥效團與第二和/或第三藥效團隔開的距離約為天然底物中末端羧酸與環(huán)氧化物官能團之間的距離。治療受可溶性環(huán)氧化物水解酶調節(jié)的疾病的方法在另一方面，本發(fā)明提供治療疾病，特別是治療受可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)調節(jié)的那些疾病的方法。這些方法通常包括給予需要這種治療的對象有效量的上式(I)所示化合物。給藥的劑量、頻率和時間在很大程度上取決于所選擇的治療劑、所治療病癥的性質、對象的狀況(包括年齡、體重和存在其它病癥或疾病)、所給予的制劑和主治醫(yī)師的判斷。本發(fā)明組合物和化合物及其藥學上可接受的鹽優(yōu)選經(jīng)口服、胃腸外、皮下、肌肉內、靜脈內或局部途徑給予。所給予化合物的劑量范圍一般是約2mg到約2,000mg/天，但依照(如上所述)疾病耙標、患者和給藥途徑而必然有所不同?？诜o藥的劑量范圍是約0.05mg/kg-約20mg/kg，更優(yōu)選約0.05mg/kg-約2mg/kg，最優(yōu)選約0.05mg/kg-約0.2mg/kg體重/天。局部給藥所用的劑量當然取決于所治療區(qū)域的大小?？扇苄原h(huán)氧化物水解酶("sEH")的抑制劑已顯示能降低高血壓。參見，例如美國專利號6,351,506。這類抑制劑可用于控制具有不良高血壓的人，包括糖尿病患者的血壓。在一些實施方式中，將式(I)所示化合物給予需要治療以下疾病的對象高血壓，特別是腎高血壓、肝高血壓或肺高血壓；炎癥，特別是腎炎、血管炎和肺炎；成人呼吸窘迫綜合征；糖尿病并發(fā)癥；晚期腎?。焕字Z綜合征和關節(jié)炎。抑制腎臟惡化(腎病)和降低血壓的方法在本發(fā)明的另一方面，如蛋白尿測定顯示的，本發(fā)明化合物能降低對腎臟的破壞，特別是降低對糖尿病對腎臟的破壞。本發(fā)明化合物能減輕糖尿病患者，甚至是無高血壓的個體的腎臟惡化(腎病)?？芍委熜越o藥的病癥如上所述。順式-環(huán)氧二十烷三烯酸("EET")可與本發(fā)明化合物聯(lián)用以進一步減輕腎臟損傷。EET是花生四烯酸的環(huán)氧化物，已知是血壓的效應物、炎癥調節(jié)劑和血管滲透調節(jié)劑。sEH水解該環(huán)氧化物降低了此活性。抑制sEH能升高EET水平，因為降低了EET水解為DHET的速率。不想受理論的束縛，據(jù)信EET水平升高可通過微血管改變而干擾對腎細胞的破壞和糖尿病高血糖的其它病理學作用。因此，據(jù)信升高腎臟中的EET水平能保護腎臟避免從微白蛋白尿發(fā)展為晚期腎病。EET是本領域熟知的。按優(yōu)先順序可用于本發(fā)明的EET包括14,15-EET、8,9-EET禾卩11,12-EET、和5,6EET。EET優(yōu)選以更穩(wěn)定的甲酯形式給予。技術人員應知道EET是區(qū)域異構體，例如8S,9R-和14R,15S-EET。8,9-EET、11，12-EET禾B14R,15S-EET可購自，例如西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)(目錄號分別是E5516、E5641和E5766，Sigma誦AldrichCorp.,圣路易斯，密蘇里州)。內皮產(chǎn)生的EET具有抗高血壓特性，EET11，12-EET和14,15-EET可以是內皮衍生的超極化因子(EDHF)。此外，EET，例如11,12-EET具有血纖蛋白溶解(profibrinolytic)作用、抗炎作用并能抑制平滑肌細胞增殖和遷移。在本
發(fā)明內容中，據(jù)信在腎臟和心血管疾病狀態(tài)期間這些有利特性可保護血管和器官。目前相信能充分抑制sEH活性來提高EET水平，其本身能提高給予sEH抑制劑的作用。這使得在本發(fā)明方法中可能聯(lián)用EET與一種或多種sEH抑制劑來減輕腎病。還允許聯(lián)用EET與一種或多種sEH抑制劑來降低高血壓或炎癥或二者。因此，可制備能與一種或多種sEH抑制劑聯(lián)合給予的EET藥物，或者含有一種或多種sEH抑制劑的藥物可任選含有一種或多種EET。EET可與sEH抑制劑同時給予，或在sEH抑制劑給予后給予。應該知道，與所有藥物一樣，抑制劑的半衰期受到它們在體內代謝或從體內排出速率的限制，抑制劑在給予后的一段時期內其含量足以(維持)有效。因此，如果在給予抑制劑后給予EET,理想的是在抑制劑的含量能有效延遲EET水解期間給予EET。一般在給予sEH抑制劑后的48小時內給予一種或多種EET。優(yōu)選在給予sEH抑制劑后的24小時內、甚至更優(yōu)選在12小時內給予一種或多種EET。按照理想的順序，一種或多種EET可在給予抑制劑后10、8、6、4、2小時、1小時或0.5小時內給予。一種或多種EET最優(yōu)選與抑制劑同時給予。在一些實施方式中，EET、本發(fā)明化合物或二者用能使它們隨時間推移而釋放而具有更長作用時間的材料提供。緩釋包衣是藥學領域熟知的，具體緩釋包衣的選擇對于實施本發(fā)明不是至關重要的。EET易在酸性條件下降解。因此，如果口服給予EET，需要防止它們在胃中降解?？煞奖愕匕驴诜o予的EET以使它們能通過胃部的酸性環(huán)境進入小腸的堿性環(huán)境。這種包衣是本領域熟知的。例如，用所謂的"腸衣"包衣的阿司匹林可隨處購得。通過胃部時可利用這種腸包衣保護EET。示范性的包衣見實施例。雖然EET的抗高血壓作用已知，但未給予EET來治療高血壓，因為認為內源性sEH會快速水解EET致使它們不能發(fā)揮任何有效作用。令人驚訝的是，在本發(fā)明基礎性研究期間發(fā)現(xiàn)外源性給予sEH抑制劑成功地充分抑制了sEH，從而能通過給予外源性EET來進一步提高EET水平。這些發(fā)現(xiàn)奠定了上述共同給予sEH抑制劑和EET來抑制腎病發(fā)生和進展的基礎。這是增強治療作用中的重大改進。雖然預計內源性EET水平會隨sEH抑制劑作用所致sEH活性受抑制而升高，從而導致癥狀或病理至少一些改進，但是不能在所有病例中充分產(chǎn)生完全抑制腎臟破壞的進展或達到所需的程度。這在疾病或其它因素致使內源性EET濃度降低至健康個體中正常濃度以下時尤其正確。因此，預計聯(lián)合給予外源性EET和sEH抑制劑是有益的能提高sEH抑制劑減輕糖尿病性腎病進展的作用。本發(fā)明可用于與腎臟或腎功能的進行性損傷有關的任何和所有形式的糖尿病。糖尿病的慢性高血糖與各種器官，特別是眼睛、腎臟、神經(jīng)、心臟和血管的長期損傷、功能失調和衰竭有關。糖尿病的長期并發(fā)癥包括可能喪失視力的視網(wǎng)膜病；導致腎臟衰竭的腎??；具有足潰瘍、截肢和夏科式(Charcot)關節(jié)風險的周圍神經(jīng)病。此外，患有代謝綜合征的人具有發(fā)展為2型糖尿病的高風險，因此其患糖尿病性腎病的風險高于普通人。因此，需要監(jiān)測這類個體的微白蛋白尿并給予sEH抑制劑和任選一種或多種EET作為干預手段來減緩腎病發(fā)生。職業(yè)醫(yī)師可等到觀察到微白蛋白尿再開始這種干預。如上所述，可診斷患有代謝綜合征但血壓不是130/85或更高的人。血壓為130/85或更高的人和血壓低于130/85的人均可從給予sEH抑制劑和(任選的)一種或多種EET中獲益來減緩其腎臟損傷的進展。在一些實施方式中，所述人患有代謝綜合征，血壓低于130/85。血脂失調(Dyslipidemia)或脂質代謝紊亂是心臟疾病的另一危險因素。這種紊亂包括LDL膽固醇水平升高、HDL膽固醇水平降低和甘油三酯水平升高。血清膽固醇，特別是LDL膽固醇水平升高與心臟疾病風險增加有關。這種高水平也會損傷腎臟。據(jù)信，甘油三酯水平高與腎臟損傷相關。具體地說，200mg/dL以上，特別是225mg/dL以上的膽固醇水平提示應給予sEH抑制劑和(任選的)EET。類似地，超過215mg/dL，特別是250mg/dL或更高的甘油三酯水平表明需要給予sEH抑制劑和(任選的)EET。給予本發(fā)明化合物(加或不加EET)能降低患者對給予抑制素(statin)藥物(HMG-CoA還原酶抑制劑)的需求，或減少所需抑制素的用量。在一些實施方式中，本發(fā)明方法、應用和組合物的候選對象的甘油三酯水平在215mg/dL以上，血壓低于130/85。在一些實施方式中，候選對象的甘油三酯水平在250mg/dL以上，血壓低于130/85。在一些實施方式中，本發(fā)明方法、應用和組合物的候選對象的膽固醇水平在200mg/dL以上，血壓低于130/85。在一些實施方式中，候選對象的膽固醇水平在225mg/dL以上，血壓低于130/85。抑制血管平滑肌細胞增殖的方法在其它實施方式中，式(I)所示化合物能抑制血管平滑肌(VSM)細胞增殖而沒有明顯的細胞毒性(例如，對VSM細胞特異的細胞毒性)。因為VSM細胞增殖是動脈粥樣硬化病理生理學中的必需過程，所以這些化合物適合于減緩或抑制動脈粥樣硬化。這些化合物可用于具有動脈粥樣硬化危險的對象，例如患有心臟病或檢驗結果顯示心臟血液循環(huán)減慢的個體?？芍委熜越o藥的病癥如上所述。本發(fā)明方法特別適用于已實施了經(jīng)皮干預，例如血管成形術來重新打通變狹窄動脈的患者，從而能降低或減緩再狹窄所致的重打通血管的縮小。在一些實施方式中，所述動脈是冠狀動脈?？蓪⒈景l(fā)明化合物置于移植片固定模的聚合包衣中以便進行受控局部釋放以減輕再狹窄。用于可植入醫(yī)療裝置，例如移植片固定模的聚合物組合物和將藥物包埋在控釋聚合物中的方法是本領域已知的，其指導見，例如美國專利號6,335,029;6,322,847;6,299,604;6，290，722;6,287,285和5,637,113。在一些實施方式中，包衣隨時間，優(yōu)選在數(shù)天、數(shù)周或數(shù)個月中釋放抑制劑。選擇具體聚合物或其它包衣不是本發(fā)明的關鍵部分?？衫帽景l(fā)明方法減緩或抑制天然和合成血管移植物的狹窄或再狹窄。如上文有關移植片固定模的描述，合成血管移植物優(yōu)選含有能隨時間釋放本發(fā)明化合物以減緩或抑制VSM增殖和隨后的移植物再狹窄的材料。血液透析移植物是一具體實施方式。除了這些應用外，可用本發(fā)明方法減緩或抑制患有心臟病或檢驗結果表明處于心臟病風險中的人的血管狹窄或再狹窄。在一組實施方式中，可給予本發(fā)明化合物來減緩未患高血壓的人的VSM細胞增殖。在另一組實施方式中，可用本發(fā)明化合物來減緩正在進行高血壓治療(但不用sEH抑制劑)的人的VSM細胞增殖?？捎帽景l(fā)明化合物干預顯示細胞周期調節(jié)不正常的細胞增殖。在一組重要的實施方式中，所述細胞是癌細胞?？赏ㄟ^使這些細胞與本發(fā)明化合物接觸來減緩或抑制它們增殖。采用本領域已知的常規(guī)試驗可確定本發(fā)明的具體化合物是否能減緩或抑制任何具體類型癌癥的細胞增殖。除了利用本發(fā)明化合物外，可通過加入EET來提高EET水平。與單獨和EET或本發(fā)明化合物接觸的細胞相比，同時與EET和本發(fā)明化合物接觸的VSM細胞增殖較慢。因此，如果需要可通過加入EET聯(lián)同本發(fā)明化合物來提高本發(fā)明化合物對VSM細胞(增殖)的減緩或抑制作用。例如，在移植片固定?；蜓芤浦参锏那闆r中，這可通過將EET聯(lián)同本發(fā)明化合物一起包埋在包衣中而方便地實現(xiàn)，從而一旦將該移植片固定?；蛞浦参镏糜谶m當位置即可釋放二者。抑制阻塞性肺病、間質性肺病或哮喘進展的方法慢性阻塞性肺病，或COPD包括兩種病癥，肺氣腫和慢性支氣管炎，二者與空氣污染、長期接觸化學物質和吸煙所致的肺損傷有關。作為一種疾病，肺氣腫涉及肺泡損傷，這種損傷導致肺泡間分隔的喪失和隨后氣體交換可用的總表面積減少。慢性支氣管炎涉及刺激支氣管，導致黏蛋白過量產(chǎn)生，隨后黏蛋白阻塞了通往肺泡的氣道。雖然患有肺氣腫的人不一定患有慢性支氣管炎或反之亦然，但患有所述病癥之一的人通常也患有另一種以及其它肺病?？赏ㄟ^給予已知酶，如可溶性環(huán)氧化物水解酶或"sEH"的抑制劑來抑制或逆轉COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎和其它阻塞性肺病所致的某些肺損傷。也可通過給予EET來增強sEH抑制劑的作用。該作用至少超過分別單獨給予兩種物質之和，實際上可能是協(xié)同作用。本文報道的研究顯示聯(lián)用EET與sEH抑制劑能減輕吸煙、牽伸(extention)、職業(yè)或環(huán)境刺激所致的肺部損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明共同給予sEH抑制劑和EET能抑制或減緩刺激肺的COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎或其它阻塞性肺病的發(fā)生或進展。COPD的動物模型和患COPD的人的免疫調節(jié)性淋巴細胞和嗜中性白細胞水平升高。嗜中性白細胞釋放導致組織損傷的物質，如果長期不加控制則會有破壞作用。不希望受理論的束縛，據(jù)信嗜中性白細胞水平降低能減輕導致阻塞性肺病，例如COPD、肺氣腫和慢性支氣管炎的組織損傷。在COPD的動物模型中，給予大鼠sEH抑制劑導致在肺中發(fā)現(xiàn)嗜中性白細胞數(shù)量減少。除了sEH抑制劑，給予EET也降低了嗜中性白細胞水平。有sEH抑制劑和EET存在時嗜中性白細胞水平的降低超過單獨有sEH抑制劑存在時。雖然估計內源性EET水平因sEH抑制劑所致sEH活性抑制而升高，從而導致癥狀或病理至少有一些改善，但不能充分抑制所有病例的COPD或其它肺病的進展。這在疾病或其它因素使內源性EET濃度降低至健康個體中正常存在的濃度以下時尤其正確。因此，估計聯(lián)合給予外源性EET和sEH抑制劑能提高sEH抑制劑抑制或減緩COPD或其它肺病進展的作用。除了抑制或減緩慢性阻塞性氣道病癥的進展外，本發(fā)明也提供減輕慢性限制性氣道疾病的嚴重性或進展的新方法。雖然阻塞性氣道疾病是由于肺實質，特別是肺泡破壞所致，但肺實質中過量膠原沉積易引發(fā)限制性疾病。這些限制性疾病通常稱為"間質性肺病"或"ILD"，包括諸如特發(fā)性肺纖維變性等病癥?？刹捎帽景l(fā)明方法、組合物和應用來減輕ILD，例如特發(fā)性肺纖維變性的嚴重性或進展。巨噬細胞在刺激間質細胞，特別是成纖維細胞生成膠原中起著關鍵作用。不希望受理論的束縛，據(jù)信嗜中性白細胞參與活化巨噬細胞，在本文報道的研究中發(fā)現(xiàn)嗜中性白細胞水平降低證明本發(fā)明方法和應用也適用于減輕ILD的嚴重性和進展。在一些實施方式中，所述ILD是特發(fā)性肺纖維變性。在其它實施方案中，ILD是與職業(yè)性或環(huán)境接觸有關的疾病。這種ILD的實例是石綿沉著病、矽肺、煤工塵肺和鈹中毒(berylliosis)。此外，據(jù)信職業(yè)性接觸大量無機粉塵和有機粉塵與黏液分泌過多和呼吸疾病有關，包括水泥粉塵、焦爐排放物(cokeovenemission)、云母、巖塵、棉塵和細粒粉塵(與這些病癥相關的職業(yè)性粉塵的更全面清單見Speizer,"EnvironmentalLungDiseases"(環(huán)境月巿病)，Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(《哈里森內科醫(yī)學原理》)，同上，第1429-1436頁的表格254-1)。在其它實施方式中，所述ILD是肺結節(jié)病。因醫(yī)學治療中的輻射(特別是用于乳腺癌的)、和結締組織或膠原疾病，例如類風濕性關節(jié)炎和全身性硬化癥也可引發(fā)ILD。據(jù)信，本發(fā)明方法、應用和組合物可用于這些間質性肺病。在另一組實施方式中，可利用本發(fā)明減輕哮喘的嚴重性和進展。哮喘通常導致黏蛋白過度分泌、導致部分氣道阻塞。此外，刺激氣道可導致造成氣道阻塞的介質釋放。雖然在哮喘中募集至肺的淋巴細胞和其它免疫調節(jié)細胞不同于因COPD或ILD而募集的細胞，但是估計本發(fā)明可降低免疫調節(jié)細胞，如嗜中性白細胞和嗜酸性粒細胞的流入并減輕阻塞程度。因此，估計可用sEH抑制劑和聯(lián)合給予sEH抑制劑及EET來減輕哮喘所致氣道阻塞。在這些疾病和病癥中，據(jù)信至少一些肺損傷是因嗜中性白細胞釋放的能滲漏入肺的物質所致。因此，氣道中存在嗜中性白細胞表明存在因疾病或病癥(所致)的持續(xù)損傷，而嗜中性白細胞數(shù)目減少表明損傷或疾病進展減慢。因此，有藥物存在時氣道中的嗜中性白細胞數(shù)目減少表明該藥物可減輕疾病或病癥所致?lián)p傷并減緩疾病或病癥的進一步發(fā)展?？赏ㄟ^，例如支氣管肺泡灌洗測定肺中存在的嗜中性白細胞數(shù)目。減輕中風損傷的預防性和治療性方法聯(lián)合sEH抑制劑給予的可溶性環(huán)氧化物水解酶("sEH")抑制劑和EET能減輕中風所致的大腦損傷。根據(jù)這些結果，我們預計在局部缺血性中風之前服用sEH抑制劑將能減小大腦損傷的面積，可能降低隨后的損傷程度。損傷面積減小也應與中風影響的較快恢復有關。盡管不同亞型中風的病理生理學不同，但它們均能導致大腦損傷。出血性中風與局部缺血性中風的區(qū)別在于前者的損傷在很大程度上是因血管破裂后血液在顱內有限空間累積壓迫組織所致，而局部缺血性中風的損傷在很大程度上是因血塊阻塞血管造成下游組織喪失供氧所致。局部缺血性中風分為血塊阻塞腦血管的血栓形成性中風，和血流將身體其它地方形成的血塊攜帶至腦并阻塞該處血管的栓塞性中風(embolicstroke)。但是在出血性中風和局部缺血性中風中，損傷均是因腦細胞死亡所致。然而，根據(jù)我們觀察到的結果，我們希望能在所有中風類型和所有亞類中至少減輕一些大腦損傷。許多因素與中風風險增加有關。鑒于本發(fā)明基礎研究的結果，給予具有以下一種或多種病癥或風險因素的人sEH抑制劑能減少中風所致腦損傷的面積高血壓、吸煙、糖尿病、頸動脈疾病、周圍動脈病、心房纖顫、短暫性缺血發(fā)作(TIA)、血液病(例如紅細胞計數(shù)高和鐮狀細胞病)、高膽固醇、肥胖、女性每曰飲酒超過1次或男性每日飲酒超過兩次、使用可卡因、中風家族史、以前發(fā)生過中風或t、臟病發(fā)作、或衰老。就衰老而言，每IO年中風風險增加。因此，對于達到60、70或80的老人，給予sEH抑制劑日益具有更佳的潛在益處。如下一章節(jié)所述，聯(lián)合給予EET和一種或多種sEH抑制劑對進一步減輕大腦損傷有益。sEHI單獨使用或與EET聯(lián)用在可能導致缺血再灌注損傷的許多疾病如心臟病發(fā)作中可產(chǎn)生有益效果。在一些應用和方法中，給予具有以下情況的人sEH抑制劑和(任選的)EET:吸煙、患有頸動脈疾病、患有周圍動脈病、患有心房纖顫、患有一種或多種暫時性缺血發(fā)作(TIA)、患有血液病(例如紅細胞計數(shù)高和鐮狀細胞病)、具有高膽固醇、肥胖、女性每日飲酒超過1次或男性每日飲酒超過兩次、使用可卡因、具有中風家族史、以前發(fā)生過中風或心臟病發(fā)作但無高血壓或糖尿病、或年齡為60、70或80或更大但無高血壓或糖尿病。如果在中風后數(shù)小時內給予血栓溶解劑，例如組織纖溶酶原激活物(tPA)能降低局部缺血性中風所致的損傷程度。例如，F(xiàn)DA批準tPA用于中風后最初3小時。因此，中風所致的至少一些腦損傷不是立即發(fā)生的，而是在中風后的一段時期內發(fā)生或在中風后的一段時期后消失。因此相信如果在中風發(fā)生后6小時內，更優(yōu)選5、4、3或2小時內(更優(yōu)選其中各連續(xù)較短時間間隔內)給予sEH抑制劑和(任選的)EET也可減輕腦損傷。甚至還要優(yōu)選在中風后2小時或更短或甚至1小時或更短給予一種或多種抑制劑以盡可能減輕腦損傷。技術人員熟知如何診斷患者是否患有中風。這種決定通常在醫(yī)院急診室中按照標準的區(qū)別性診斷方法和成像方法作出。在一些應用和方法中，給予在最近6小時內發(fā)生中風并具有以下情況的人sEH抑制劑和(任選的)EET:吸煙、患有頸動脈疾病、患有周圍動脈病、患有心房纖顫、患有一種或多種短暫性缺血發(fā)作(TIA)、患有血液病(例如紅細胞計數(shù)高和鐮狀細胞病)、具有高膽固醇、肥胖、女性每日飲酒超過1次或男性每日飲酒超過兩次、使用可卡因、具有中風家族史、以前發(fā)生過中風或心臟病發(fā)作但無高血壓或糖尿病、或年齡為60、70或80或更大但無高血壓或糖尿病。對于所有這些適應癥，治療性給藥的條件如上所述。聯(lián)合治療如上所述，本發(fā)明化合物在一些情況中可與其它治療劑聯(lián)用以得到所需效果。其它藥物的選擇在很大程度上取決于所需的治療目標(參見，例如Turner,N.等，TVog.Z>wgies.，(1998)，51:33-94;Haffner，S.，Z)/a6efesQ^e，(1998)，21:160-178;和DeFronzo，R.等編，飾6eto及ev/纖,(1997)，第5巻，第4冊)。許多研究調査了用口服藥物聯(lián)合治療的好處(參見，例如Mahler，R.，《/C//".￡"c/ocn."o/.A/eto6.，(1999)，84:1165-71;UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroup(英國前瞻性糖尿病研究小組)UKPDS28，D/We/M0"，(1998)，21:87-92;Bardin，C.W.編，CurrentTherapyInEndocrinologyAndMetabolism(《新編內分泌學和代謝治療》)，第六版，(莫-伊圖書公司(Mosby-YearBook,Inc.),密蘇里州圣路易斯(St.Louis,MO)，1997);Chiasson，J,等，Mecf.，(1994)，121:928-935;Coniff，R.等，C//".77/er.，(1997)，19:16-26;Coniff，R.等，爿m.J!Med，(1995)，98:443-451;Iwamoto，Y.等，Z)/a6".M^/.，(1996)，13365-370;Kwiterovich，P.，」m./Ow^/o/，(1998)，82(12A):3U-17U)。聯(lián)合治療包括給予包含具有式1所示通用結構的化合物和一種或多種其它活性藥物的一種藥物制劑，以及以其各自分開的藥物制劑給予式1所示化合物和各活性藥物。例如，可將式1所示化合物和一種或多種以下藥物在一種口服給藥組合物(例如，片劑或膠囊)中一起給予人對象，或者可將各藥物以分開的口服給藥制劑給予血管緊張肽受體阻斷劑、血管緊張肽轉化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、ot阻斷劑、|3阻斷劑、中樞作用藥物、血管肽酶抑制劑、腎素抑制劑、內皮肽受體激動劑、AGE交聯(lián)阻斷劑(breaker)、鈉/鉀ATP酶抑制劑、內皮肽受體激動劑、內皮肽受體拮抗劑、血管緊張肽疫苗等。但利用單獨給藥制劑時，式1所示化合物和一種或多種其它活性藥物可以基本上在同一時間(即，同時)或在分別交錯的時間(即，連續(xù))給予。聯(lián)合治療應理解為包括所有這些方案。抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶的化合物除了上述方法，本發(fā)明在另一方面提供能抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶活性的化合物。具體地說，本發(fā)明提供上式(I)所示化合物。在一個實施方式中，這些化合物是用于所述應用的上述那些化合物。在一個實施方式中，在確定試驗中用于治療高血壓的sEH抑制劑的IQ。小于50pM。在另一實施方式中，化合物的IQo為lpM或更低。在另一實施方式中，化合物的IC5o為500nM或更低。在另一實施方式中，化合物的ICs。為150nM或更低。在另一實施方式中，化合物的IQo為100nM或更低。在另一實施方式中，化合物的ICso為50nM或更低.在另一實施方式中，化合物的K^為lnM或更低。劍吝旅可通過以下方案所概述的各種方法來制備本發(fā)明化合物。應理解，以下方案中所示的合成條件也適用于那些基于4-氨基甲基哌啶的抑制劑(具有CH2間隔基團)。歹M棘藥鄉(xiāng)方案1描述了可用于制備具有第二雜環(huán)藥效團，例如哌啶的本發(fā)明化合物的通用方法。雖然該方案提供了N-(l-苯甲酰哌啶-4-萄-N，-(金剛烷-l-萄脲的合成方法，但技術人員應理解能用許多可商業(yè)購得或合成的雜環(huán)胺代替4-氨基哌啶，也可使用除苯甲?；獾钠渌〈?。方案1:合成N-(l-苯甲酰哌啶-4-基)-N'-(金剛垸-l-基)脲。如方案1所示，將4-氨基哌啶(購自奧德里奇化學品公司(AldrichChemicalCo.)，密爾沃基，威斯康星州，美國)與苯甲醛在室溫下混合得到中間體(i)。哌啶氮的BOC保護得到中間體氨基甲酸酯(ii)。(ii)與合適的異氰酸酯反應得到中間體(iii)。哌啶去保護產(chǎn)生(iv)，與合適的垸基化或?；噭┓磻玫侥繕嘶衔?。例如，用取代或未取代的異氰酸苯酯或異氰酸環(huán)垸基酯(例如異氰酸環(huán)己酯，也購自奧德里奇化學品公司)代替異氰酸金剛烷酯得到本發(fā)明的其它化合物。提供以下實施例是為描述本發(fā)明，而不應限制上文和下文權利要求書所闡明的本發(fā)明的任何方面。實施例所有熔點用Thomas-Hoover裝置(A.H.ThomasCo.)測定，未校正。用LC-MS(Waters2790)監(jiān)測質譜。QE-300光譜儀記錄1H-NMR圖譜，四甲基硅烷用作內標。信號多重性表示為單峰(s)、雙峰(d)、雙重雙重峰(doubledoublet,dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quint)、多重峰(m)、寬峰(br)和寬單峰(brs)。合成方法如代表性化合物所述。下面實施例中所采用的縮寫具有以下含義熔點(Mp)，質譜(MS)，薄層色譜(TLC)，MS中加上H+的母蜂([M+H]+)，分鐘(min)，千克(kg)，毫克(mg)，納摩爾(nM)，四氫呋喃(THF)，叔丁氧基羰基(BOC)，硫酸氫鉀(KHS04)，氫氧化鉀(KOH)，硫酸鎂(MgS04)，鹽酸(HC1)，二甲基亞砜(DMSO)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，甲醇(MeOH)，二氯甲垸(012(:12，DCM)，濃度曲線下面積(AUC)。以下實施例中小寫粗體羅馬數(shù)字指上文方案1中相應的中間體。所用的化合物編號也與方案以及下文的表格一致。實施例l將4-氨基哌啶(2.125g，21.2mmol)溶解于甲苯(50mL)中。加入苯甲醛(2.16mL，21.2mmol)。該反應配備有迪-斯二氏阱(Dean-Starktrap)和冷凝器，氮氣氣氛下回流4小時。此時，如果不再形成水，則使反應液冷卻至0°C，10分鐘內由注射器加入BOC酸酐(4.63g,21.2mmol)。1小時內使該反應液升高至室溫，再攪拌12小時。真空去除溶劑，所得油用KHS04(水性)(lM,21,2mL)處理。攪拌1.5小時。將水(25mL)加入到反應液中，水性懸浮液用二乙醚洗滌(3x100mL)。然后用KOH堿化水層至pH40，用二氯甲垸(3x100mL)萃取。有機層用MgS04干燥，蒸發(fā)得到4.76g黃色油。在該油(l.Og)中加入THF(25mL)。攪拌5分鐘直到油完全溶解。加入1-金剛垸基異氰酸酯(0.886mg,5.0mmol,1當量)，將反應液在氮氣氣氛下攪拌過夜。除去溶劑，殘留物在硅膠上用1:1的乙酸乙酯:己烷純化。收集主要組份(TLCrfK).81:1己烷:EtOAc)并去除溶劑。所得殘留物用HC1的甲醇溶液(35mL,4M)處理。攪拌12小時。去除溶劑，真空80。C下干燥，得到白色粉末的產(chǎn)物(1.123g，總產(chǎn)率73%)。NH1.苯甲醛，甲苯2.BOC酸酐_—4.1-金剛烷基異氰酸酯5.MeOH/HCli麼A^嫩淀-^基」-A^Y金M^小萄廁iv，1175)^(300MHz，DMSOd6):8.96(br2H),6.22(br,6H，3.52(m,1H)，3.24-3.10(m,2H),2.95—2.80(m,2H),2.10-1.40(brm,8H)。脲NH+H20),3.61-1.70(brm,IIH)，1.70H2NT1.苯甲醛，甲苯2.BOC酸酐3.H+4.1-金剛烷基異氰酸酯5.MeOH/HCl蟲麼7V-《銀紀-^萄伊萄-^'-^^/發(fā)-/漏萄廁1118)根據(jù)上述所述進行，產(chǎn)率95%。Mp.(游離堿)199-201°Cdec。&NMR(300MHz，DMSO):8.79(br，1H),8.50(br,1H)，6.00(br,1H),5.80(br,1H),3.20(brd,/=12.3Hz，2H),2.80-2.70(brm,3H)，2.00—1.40(brm,19H)，1,30-1.15(brm,2H)。實施例2哌啶基脲N-(l-乙基哌啶-4-基)-N，-(金剛烷-l-基)脲(I^Et,1152)的烷基化反應的通用方法將合適的哌啶基脲(0.319mmol)與合適的垸基或芐基溴(X二Br)(0.382mmol)和K2C03(132mg，0.96mmol)在DMF(3.0mL)中混合。將反應液在50°C下加熱12小時。此時，使反應液冷卻至室溫，真空除去溶劑。殘留物在DCM和NaHC03飽和水溶液間進行分配，取出有機層并用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在硅膠上用氨水飽和甲醇/DCM作為洗脫劑(5:100)進行色譜純化。產(chǎn)率=42%。Mp.:203誦213。Cdec。'HNMR(300MHz，CDC13):4.15—4.05(br,2H),3.63—3.47(m,1H),2.91-2.81(brm,2H),2.39(q，片18Hz,2H),2.13-1.88(brm,13H)，1.66(br,6H),1.40(qd,/=8.3,3.3Hz,2H),1.07(t，聲7.19Hz，3H)。實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>^(7-正^基銀淀-4-萄-^'<金嫩腐-/畫萄廁1155)產(chǎn)率=60%。Mp.:195-200。Cdec。(300固z，CDC13):4.10—4.00(br，2H)，3.60—3.45(m，1H)，2.90—2.78(m,2H),2.32—2.22(m,2H),2.10—1.70(m,13H)，1.70—1.57(br，6H),1.56-1,30(m,4H)，0.88(t，</=7.4Hz,3H)。實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>^"-正7^基厥裙一-基」-^'<金嫩總-/-基」廁1160)產(chǎn)率=53%。Mp.:195誦200。Cdec。丄H(300MHz，CDC13):4.05—3.95(br，2H)，3.51—3.45(m,1H)，2.90-2.80(m,2H),2,35-2.25(m,2H),2.10—1.60(brm,19H),1.50—1.25(m,6H)，0.89(t，《/=7.2Hz,3H)。實施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>^(7-,基厥淀-^基」-^金嫩腐-/-基^廁1158)產(chǎn)率=46%。Mp.:170-173。C。(300MHz,CDC13):7.35—7.20(m,5H),4.00—3.94(br,2H),3.58—3.45(m,1H),3.43(s,2H),2.80—2.72(m，2H)，2.10_1.60(brm,19H),1.35(qd,力7.9,3.3Hz，2H)。實施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>A^-(T7-Z基銀淀-^基」伊基>^'<金嫩荒-/-萄廁1154)產(chǎn)率=50%。Mp.:143-151。Cdec。'H(300MHz，CDC13):4.28(t，/=5.4Hz,1H),4.09(br,1H)，3.05(t，J=6.2Hz,2H)，2.98—2.89(brm,2H)，2.38(q，7=7.4Hz,2H),2.10—1.60(brm,19H),1.52—1.40(brm,1H),1.27(qd,聲12.4，3.7Hz,2H),1.08(t，7=7.2Hz,3H)。實施例7A^(7-iF丙基齊淀-4-萄伊萄W-(^M^-7-萄廁1122)產(chǎn)率=40%。(300顧Z，CDC13):4.69(t，J=5.8Hz，1H),4.38(br,1H)，3.08-2.94(m,4H),2.42-2.32(m,2H)，2.10-1.55(brm，22H),1.36(qd,J:11.8,3.3Hz,2H)，0.89(t，>/=7.4Hz,3H)。實施例8尊fHH，-iET基敗^-萄伊萄W-湖縱-7-萄廁1161)產(chǎn)率=43%。!H(300MHz，CDC13):4.30(br,1H),4.12(br，1H)，3.05(t，J=6.2Hz,2H),2.98-2.88(m,2H),2.34-2.26(m,2H),2.10-1.2(brm,26H)，0.09(t，J^7.2Hz,3H)。實施例9A^(7-，基敗淀-4-基」伊基」-^'<金卿發(fā)-/-萄廁1119)產(chǎn)率=48%。Mp.:162-167。C。&(300MHz，CDC13):7.35-7.20(m,5H),4.37(brt，7=5.8Hz,1H),4.17(br,1H)，3.48(s,2H)，2.99(t，《/=6.2Hz,2H),2.95—2.80(brm,2H),2.10—1.40(brm,20H),1.27(qd,/=11.9,3.5Hz,2H)。實施例10A厥矩7V-…乙鷹基齊淀4-萄-iV'-(^M^小萄廁1153)Z糜化反應游遞I方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>0攝氏度下，將所需的哌啶脲(6.6mmol)與合適的羧酸(或酯-酸)(7.92mmol)、DMAP(0.805g,6.6mmol)和TEA(5.0mL,36mmol)在二氯甲烷中充分混合。反應液攪拌10分鐘。此時，加入EDCI(1.38g,7.26mmol)并使反應液在2小時內升高至室溫。到達室溫后，將反應液攪拌18小時。然后，用K2C03(*M)(1M,3x50mL)洗滌，再用HC1(絲液)(1M,3x50mL)洗滌。將有機相干燥，蒸發(fā)，得到黃色油。用丙酮重結晶或用5%MeOH/DCM進行色譜純化(Si02)，得到產(chǎn)物。產(chǎn)率=75%。Mp.:205-206。C。(300MHz，CDC13):4.67(brd，/=6.9Hz，1H),4.57(brs,1H),4.44(brd,/=13.1Hz,1H)，3.90—3.65(m,2H)，3.13(brt，聲13.1Hz，1H),2.74(brt，J:13.2Hz,1H),2.20-1.50(brm,20H),1.30-1.10(m,2H)。實施例10BA^(7-Z激基銀裙-{萄-^'<金嫩處-7-萄廁1153)的可選合成方法劍備TV-Z激基敗宛-￥-基廣嚴氮氣氣氛下，將1.00摩爾當量的4-哌啶羧酰胺、15.9摩爾當量的THF和1.23摩爾當量的N，N-(二異丙基)乙胺裝載到反應器中。所得混合物冷卻至內部20°C，按一定速率加入1.10摩爾當量乙酸酐，使內部溫度保持低于30°C。加入完成后，攪拌該反應混合物，同時維持內部溫度20°C。監(jiān)測反應物含量直到未反應的4-哌啶羧酰胺的量相對于N-乙酰基哌啶-4-基酰胺產(chǎn)物低于1%(通常約4-10小時)。過濾收集沉淀產(chǎn)物，用THF洗滌以去除過量的鹽酸(二異丙基)乙胺。氮氣吹掃下，在真空烘箱中將固體產(chǎn)物干燥至恒重，同時維持內部溫度S5(TC，得到白色固體的產(chǎn)物，產(chǎn)率94%;Mp.:172-174°C。&NMR(CD3OD)S:4.48-4.58(bd,1H),3.92-4.01(bd,1H),3.08-3.22(m,1H),2.62-2.74(m,1H),2.44-2.53(m,1H)，2.12(s,3H),1.88-1.93(m,2H),1.45-1.72(m,2H);MS:171[M+H]+。劍備7\^/-乙鷹基銀皮-4-萄^-(^嫩發(fā)-/-萄嚴將1.00摩爾當量N-乙酰基哌啶-4-基酰胺、0.87摩爾當量1-金剛烷胺和49.7摩爾當量乙腈裝載到反應器中，氮氣氣氛下將所得混合物加熱至內部溫度75°C。按一定方式分步加入(二乙酰氧基碘代)苯(l.OO摩爾當量)以使反應混合物的內部溫度維持在75-8(TC。監(jiān)測反應物含量直到未反應的1-金剛烷胺的量相對于產(chǎn)物N-(l-乙?；哙?4-基)-N'-(金剛烷-l-基)脲低于5%(通常約1-6小時)。反應完全后，將反應混合物冷卻至內部溫度25r,真空蒸餾去除約24摩爾當量溶劑，同時維持內部溫度低于40°C。攪拌下使反應混合物冷卻至內部溫度0-5°C，再攪拌2小時。過濾收集產(chǎn)物，用乙腈洗滌。保持內部溫度S(TC，氮氣吹掃下使粗品在真空烘箱中干燥至恒重。用水將干燥的粗品制成漿液，保持內部溫度20±5°C4小時，然后過濾收集。氮氣氣氛下用庚烷洗滌濾餅，然后保持內部^7(TC，氮氣吹掃下在真空烘箱干燥至恒重，得到白色固體的產(chǎn)物，基于1-金剛垸胺的產(chǎn)率為72%。NMR(DMSO-d6)S:5.65-5.70(bd，1H),5.41(s,1H),4.02-4.10(m，1H),3.61-3,70，(m,1H)，3.46-3.58(m,1H),3.04-3.23(m，1H)，2.70-2.78(m,1H)，1.98(s,3H)，1.84(s,6H)，1.64-1.82(m，2H)，1.59(s,6H)，1.13-1.25(m,1H),1.00-1.12(m,1H);MS:320[M+H]+;m.p.202-204。C。AT—"—丙激敗蛇-4_基」_^'<金嫩諒_7-基」鐧1163)0"C下，用1當量丙酰氯的吡啶溶液處理1當量哌啶([原料]=0.10M)12小時。去除溶劑后，將產(chǎn)物在硅膠上用卯:lDCM:MeOH/NH3進行色譜純化，得到目標化合物，產(chǎn)率20%。Mp.:211-224°Cdec。&(300MHz，CDC13):4.52(brd，《/=12,6Hz,1H),4.404.00(br，2H),3.90—3.70(m,2H)，3.10(brt，《/=12.4Hz,1H)，2.75(brt，《/=12.5Hz,1H)，2.34(q，《/=7.4Hz，2H),2.10-1.60(brm,17H)，1.30-1.15(m,2H),1.13(t，J=7.3Hz,3H)。實施例11實施例12A^(7-r廣敗淀-4-基」-7V'-r金y^^-7-基」廁1157)根據(jù)化合物1163的方法進行合成。產(chǎn)率71%。Mp.:148-188°Cdec。NMR(300MHz，CDC13):4.52(brd，《/=13.3，1H),4.25~4.10(br,2H),3.85—3.65(br,2H),3.10(brt，J41.5Hz,1H),2.75(brt，>/=11.3Hz,1H)，2.35—2.23(m，2H),2.10—1.60(brm，19H)，1.30-1.15(m,2H)，0.96(t，《/=7.4Hz,3H)。^(7-苯伊激敗淀-^基」-^'-(^嫩荒-/-萄廁1159)產(chǎn)率=63%(通過酰氯)。!H(300匿z，CDC13):7.44—7.32(m，5H),5.00—4.50(brm，3H)，3.90-3.78(br,1H),3.76—3.60(br，1H),3.20-2.90(br,2H),2.10-1.60(brm，17H),1.50—1.20(brm，2H)。A^(7Y膽淀-2-薪基」厥餘4-萄-iVV金M^-7-萄廁1201)產(chǎn)率=70%，通過EDCI偶聯(lián)(參見1153)。iH(300MHz，CDC13):8.59(brd7=5.0Hz,1H)，7.80(td,/=7.7，1.7Hz,IH)，7.56(brd，/=7.6Hz，IH),7.35(ddd,7=7.6,4.8,1.2Hz,IH),4.70~4.50(brm,3H),3.90-3.70(m,2H),3.15(brt，《/=12.5Hz,IH)，2.95(brt，月2.3Hz,IH),2.10—1.60(brm,17H)，1,50-1.20(brm，2H)。Y膽淀-3-紫萄銀淀-4-萄-AT-(^M^-7-萄廁1434)產(chǎn)率=86%，通過EDCI偶聯(lián)。&(300MHz，CDC13):8.67(brd,/=5.0Hz,IH),8.65(br,IH),7.74(brd,^8.0Hz,IH),7.38(dd，片9，5.0Hz，IH),4.67~4.23(brm,3H),3.94-3.70(m,IH),3.70-3.55(br,IH),3.20-2.90(brm,2H),2.10-1.60(brm，17H),1.50-1.20(brm,2H)。實施例13實施例15^-(7Y膽蛇iJT基」厥淀-4-萄-A^'乂金M總；萄廁1433)產(chǎn)率=81%，通過EDCI偶聯(lián)。Mp197-199。C。&(300MHz，CDC13):8.70(m,2H),7.26(m，2H),4.60(brd，《/=14.2Hz，1H),4.40(d，^7.6Hz,1H),4.31(s，1H),3.90-3.70(m,1H),3.57(brd,/=14.0Hz，1H)，3.13(brt，J=12.3Hz,1H),2.95(brt，力12.0Hz,1H),2.10-1.60(brm,17H),1.37(m，1H),1.21(m，1H)。A^(7-Z廣基銀淀-^萄伊基>^'<金嫩發(fā)-/-基」廁1156)產(chǎn)率=55%。&(300MHz,CDC13)5.104.50(br，2H)，4.60(d，《/=13.3Hz:1H)，3.81(d，聲13.4Hz,1H)，3.15(brdd，/=13.7,4.4Hz，1H)，3.03(brt，《/=12.6Hz:1H),2.92(brdd，聲13.0,4.5Hz,1H)，2,53(brt，《/=12.9Hz，1H),2.4—1.4(brm:21H),1.20—0,99(m，2H)。A^(7-丙鷹基敗淀-^萄伊萄-A^r^M^-7-萄廁1162)產(chǎn)率=20%(通過酸性氯化物)。(300畫z，CDC13):4.60(brd，7=12.0Hz,1H),3.85(brd，J=12.3Hz,IH),3.20—2.80(br，3H)，2.52(brt，《/=12.8Hz,IH),2.33(q，《/=7.5Hz，2H),2.4-1.4(brm，18H)，1.13(t,J=7.5Hz，3H)，1.15_1.05(brm,2H)。(注意，樣品含水，因而看不到脲N-H)。實施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>實施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>實施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>W-(T7-r激厥裙-4-萄伊萄-^，-(^嫩發(fā)-/-萄廁1120)產(chǎn)率=35%。Mp.:117-149。Cdec。(300應z，CDC13):4.78(brt，^4.7Hz,1H),4.61(brd,J-13.1Hz，1H),4,47(s,1H),3.86(brd,/=13.6Hz,1H),3.20-3.08(m,1H),2.98(t，J=13.1Hz,1H)，2.95—2.84(m，1H),2.52(t，《/=12,6Hz,1H),2.29(t，《/=7,4Hz,2H),2.10—1.50(m,20H),1.20—1.00(m，2H)，0.96(t，《/=7.4Hz,3H)。實施例19A^(7-苯伊激敗餘々-萄伊基」-^'<金嫩箱-/-萄廁1121)產(chǎn)率=45%。(300固z，CDC13):7.45—7.34(m,5H),4.80~4.60(br,1H),4.504.40(br，1H),4.304.05(br,1H),3.80—3.60(br，1H)，3.20—2.60(br,4H),2.10—1.5(brm,18H),1.30—1.0(br,2H)。實施例20銀HHA^"Y膽皮-2-紫萄敗乾-4-萄伊基」-7V'-r^M^-7-基」,(1207)產(chǎn)率=73%。'H(300畫z，CDC13):8.59(brd,/=5.0Hz，1H),7.79(td,/=7.7，1.7Hz，1H),7.56(brd,^7.7Hz,1H),7.33(ddd，力7,6,4.8,1.2Hz,1H)，4,70(brd，J=12.7Hz,1H),4.47(brm,1H),4.20(s,1H)，3.88(brd,13.1Hz，IH)，3.20—2.90(m,3H)，2.77(brt，力12.6Hz,IH),2.10—1.50(m,18H),1.15-1.05(m,2H)。實施例21Y膽d荼萄厥淀羊基」伊基」W-卩金M^-7-基」廁1436)產(chǎn)率=定量。&(300MHz，CDC13):8.65(dd,J二4.9,1.6Hz,IH),8.64(d,J=2.0Hz,IH),7.74(dt,7.8,1.9Hz,IH)，7.37(dd，《/=7.9,4.9Hz，IH),5.004.90(br,1H)，4.78-4.60(br,1H),4.60-4.44(br1H)，3.79—3.62(br,1H),3,21—2.68(brm,4H)，2.10—1.50(m，18H),1.15—1.05(m,2H)。實施例22A^(7-卩膽鋁-^紫基」銀餘-^萄伊萄W-r^M^-7-基」廁1435)。產(chǎn)率=77%。8.70—8.66(m,2H)，7.28—7.25(m,2H),4.774.58(br,2H),4.44—4.36(br,IH)，3.60(brd，7=13.5Hz，IH)，3.20—2.95(m,3H)，2.77(brt，《/=12.5Hz，1H),2.10—1.50(m,18H),1.15-1.05(m,2H)。實施例23尊nOhh4-/"4-(3-舊縱小基陽嚴萄-,-7-萄-4-就-r麼彌1205)。產(chǎn)率=78%。Mp169-175°Cdec。'H(300MHz,CDC13):4.65-4.34(brm:3H)，3.90—3.67(brm,2H),3.69(s,3H),3.12(brt，《/=13.2Hz,1H),2.76(brt，7=13.2Hz,1H),2,71-2.54(m,4H),2.20-1.5(m,17H),1.30-1.10(m,2H)。實施例24hh5-[4-(3-金剛垸-1-基-脲基)-哌啶-1-基]-5-氧代-戊酸甲酯(1206)產(chǎn)率=61%。Mp152-154。C。&(300MHz,CDC13):4.65~4.34(brm,3H)，3.90—3.67(brm，2H),3.66(s,3H),3.09(brt，《/=13.7Hz,1H),2.70(brt，《/=13.7Hz:IH)，2.45—2.31(m，4H)，2.20—1.5(m,19H)，1.30—1.10(m，2H)。實施例25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>2-/"4-(3-僉鄉(xiāng)裔-/-基-嚴萄-厥淀小薪基7-苯伊麼伊顙1202)產(chǎn)率=63%。&(300MHz，CDC13):8.03(d,戶7.9Hz,1H),7.58(t，戶7.7Hz,1H),7,46(t，《/=7,7Hz,1H),7,25(d,/=7.7Hz,1H),5.00~4.62(br，2H),4.55(brd,7=13.0Hz,1H)，3.87(s,3H),3,85-3,72(brm，1H),3.13(brd,力13.1Hz,1H),3.11-2.94Cm，2H)，2.10—1.10Cm,麗)。JV4-(3-金M^-7-基匿,萄-銀紀-7-紫基7-苯伊激伊，教1203)產(chǎn)率=61%。(300MHz，CDC13):8.10(dd,片6，1.4Hz,1H),8.04(d,7=1.4Hz,1H),7.58(dd，/=7.6,1.4Hz，1H)，7.50(t，《/=7.6Ha,1H),4.7-4.4(br，3H)，3.93(s,3H)，3.90—3.81(br,1H),3.70—3.55(br，1H),3,20—3.90(brm,2H),2.15—1.60(brm，17H)，1.50-1.10(brm,2H)。(/￥<3-金嫩^-基-嚴萄扁厥潔基7-苯伊麼伊賴1204)產(chǎn)率=70%。Mp239-243。C。&(300MHz，CDC13):8.08(d,/=8.5Hz,2H),7.43(d,風5Hz，2H),4.674.50(brm,2H),4.45(br,1H)，3.94(s,3H)，3.90-8.74(m,1H),3.65-3.55(brm，1H)，)，3.20-3.90(brm,2H)，2.15-1.60(brm,17H),1.50—1.10(brm,2H)。實施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>實施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>實施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>4-^-^3-金嫩總-/-基-,萄-伊基7匿敗淀-/-基>^-^/1;!-r麼伊,試i2os)產(chǎn)率=72%。&(300MHz，CDC13):4.70-4.10(br,2H)，4.58(d，《/=12.4Hz，1H),3.89(d,/=12.5Hz,1H),3.69(s,3H)，3.15(brdd,/=13.7，4.4Hz,1H)，3.03(brt，J=12.6Hz,1H)，2.92(brdd,力13.0,4.5Hz,1H)，)，2.64(s，4H),2.53(brt，/=12.9Hz，1H)，2.10—1.50(brm，18H)，1.15—1.00(m,2H)。實施例295-^-W-金M^-7-基-,萄-伊基7-被淀-7-萄-5-裒/e-戌糜伊銜1212)產(chǎn)率=42%。'H(300畫z，CDC13):4.704.10(brm,2H),4.58(d,戶12.4Hz:1H),3.89(d,/=12.5Hz，1H),3.66(s，3H)，3.15(brdd,/=13.7,4.4Hz,1H),3.03(brt，7=12.6Hz,1H)，2.92(brdd,/=13.0,4.5Hz,1H),),2.53(brt，>/=12.9Hz，1H),2.39(m，4H)，2.10-1.50(brm,20H),1.20—0.95(m,2H)。實施例302-^-^5-金嫩諒-/-基-,萄-伊基7-嫩蛇-7-紫基7-苯伊麼伊銜1210)產(chǎn)率=76%。(300MHz，CDC13):8.02(d,/=7.8Hz，1H)，7.57(td,/=7.5,1.2Hz，1H),7.45(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.26(d,片6Hz,1H),5.104.85(brm,1H),4.74(brd,W2.5Hz,IH),4.704.60(br,IH),3.87(s,3H),3.35(brd,/=12.5Hz,IH)，3.20—3.10(m,IH)，3,00—2.70(m,3H)，),2.10-1.50(brm,18H),1.20—0.95Cm,2H)。實施例31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>3-^-^-金鄉(xiāng)荒-7-基-嚴萄-伊基7-銀裙-/-凝基>苯伊麼伊#教1209)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>產(chǎn)率=67%。&(300固z，CDC13):8.08(d,/=7.7Hz，1H)，8.04(s,1H),7.58(d，力7.7Hz,1H),7.49(t，戶7.6Hz,1H)，5.104.40(brm,3H),3.93(s,3H)3.75-3.63(br,1H)，3.20—2,80(brm,4H)，),2.10—1.50(brm,18H),1.20—0.95(m,2H)。4-^-〃3漏金M^-7-基-,萄-伊萄-厥裙-/-|基>苯伊麼伊#試1211)產(chǎn)率=71%。'H顧R(300MHz，CDC13):8.07(d,戶8.5,2H),7.44(d，《/=8.5,2H)，4.70(brd,J=12.1Hz,1H),4,554.45(br,1H),4.22(br，1H),3.94(s,3H),3.64(brd,J—12.4Hz,1H),3.25—2.70(brm,4H),2.10—1.50(brm,18H)，1.20—0.95(m,2H)。伊財膨成鵬扁層旅將母體酯溶解在甲醇中至濃度1M。加入1.2當量KOH(4M溶液)。將該反應液加熱至60°C持續(xù)6小時。除去溶劑，殘留物在硅膠中用94:5:1DCM:MeOH:HOAc作為洗脫劑進行色譜純化。產(chǎn)率大于90%。^"4-^-金M^-7-基漏,萄-厥淀-7畫基7-4-賓/e-r朥(1503)Mp196。Cdec。&NMR(300MHz，DMSO):12.14(br,IH),5.67(d,/=7.8Hz,IH)，5.40(s,IH),4.05(brd,/=13.2Hz,IH),3.71(brd,/=13.5Hz,IH),3.50(br,IH),3.07(brt，7=10.8Hz，IH),2.74(brt，</=10.8Hz,IH)，2.50—2.30(m,4H),2.00—1.60(brm,17H)，1.40—0.90(m，2H)。實施例32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>實施例33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>實施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>5-/￥<3-金嫩發(fā)-/-基-嚴萄-齊裙-/-基7-^真/^鐡1501)!HNMR(300MHz，DMSO):12.11(br,1H),5.66(brd,聲7.1Hz,1H),5.40(brs,IH),4.08(brd，/=13.1Hz,IH),3.67(brd,h3.6Hz，IH),3.58-3.41(br,IH),3.05(brt，《/=l1.7Hz,IH),2.73(brt，J=l1.7Hz,IH)，2.28(t，《/=7.4Hz,2H)，2.21(t，《/=7.4Hz，2H),2.00—1.50(brm,19H),1.20—0.90(m,2H)。2-/￥-卩-金嫩諒-7-基-,萄-敗淀-/-|基7-苯伊麼(1507)Mp219°Cdec。&NMR(300應z，DMSO):13.16(br,IH),7.90(dd,7=7.7，0.89Hz,IH),7.62(td，力7.5，0.9Hz,IH),7.49(td，力7.6,1.0Hz,IH),7.27(d,7=7.3Hz,IH),5.71(d,/=7.4Hz,IH)，5.45(s,IH),4.244.12(brm,IH),3.60—3.45(br，IH)，3.22-3,10(brm，IH),3.05-2.85(br,2H),2.02-1.38(brm,17H)，1.35-1.06(brm,2H)。3Y"3-金M^小基-嚴萄-^淀-7-薪基J-苯伊朥(1505)&NMR(300MHz，DMSO):13.23(br,IH),7.97(brd,/=7.4Hz,IH),7.86(brs,IH),7.59(brd,/=7.3Hz,IH),7.54(t，《/=7.3Hz,IH),5.70(brd,7.8Hz,IH),5.42(brs,IH),4.30~4.10(br,IH),3.65—2.95(brm,4H),2.00—1.50(brm,17H),1.35—1.06(brm,2H)。4-/^-儒搭/-基-厭萄-敗餘-7-凝萄-苯伊斷1523)Mp245-251。C。&NMR(300MHz，DMSO):13.12(br,IH)，7.95(d,/=7.5Hz,IH),7.45(d,/=7.5Hz,IH),5.69(d,/=5.7Hz,IH),5.44(s，IH),4.294.11(br,實施例35實施例36591H),3.68—2.88(brm,4H),2.00—1.50(brm,17H)，1.35-1.06(brm,2H)。實施例37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>WH鵬基-麟-伊萄畫鵬/-萄-4-縱r綁502)&NMR(300畫z，DMSO):12.70-10.93(br,IH),5.71(brt，《/=5.2Hz:IH),5.44(s，IH),4.30(brd,7=11.4Hz,IH),3.83(brd,/=12.0Hz,IH),2.91(brt，7=12.9Hz,IH),2.84—2.78(m，2H),2.50—2.30(brm,5H),2.10—1.50(brm，18H):1.15—0.80Cm,2H)。5-~-/73-金嫩諒漏/-基-嚴萄-伊基7-齊淀-/-基>5-裒/1;-^銜1500)&N證(300MHz,DMSO):12.80—11.10(br,IH),5.70(brt，^5.6Hz:IH),5.44(s,IH),4.33(brd,/=12.4Hz，IH),3.80(brd,/=13.0Hz,IH),2.89(brt，7=12.8Hz,IH),2.83—2.76(m,2H),2.44(brt，力12.6Hz,IH),2,27(t，Hz:2H),2.21(t，/=7.4Hz，2H),2.10-1.50(brm,20H),1.20—0.95(m,2H)。2-^-"3-金嫩發(fā)-/_基-,萄-伊基7-銀淀-7-紫基7-苯伊麼(1506)Mpl92。Cdec。&NMR(300MHz，DMSO):13.60-11.60(br,IH),7.87(brd,</=7.7Hz,IH),7,53(brt，《/=7.4Hz,IH),7.42(brt，《/=7.4Hz,IH),7.18(brd,J=7.4Hz,IH),5.75(brm,IH),5.47(br,IH)，4,45(brd,/=12.4Hz,IH),3.17(brd,■7=11.5Hz,IH),2.90—2.55(brm，4H),2.10—1.50(brm，18H)，1.20—0.95(m，2H)。實施例38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>實施例39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>實施例40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>3一^-^-金鄉(xiāng)發(fā)-/-基-嚴萄-伊基7-嫩乾-7-衆(zhòng)基入苯伊凝(1504)JHNMR(300應z，DMSO):13.53-12.70(br，1H),7.97(d，《/=7.3Hz,1H)，7.85(s,1H),7.61-7.51(m，2H)，5.75-5.68(brm,1H),5.43(s,1H)，4.504.37(br,1H),3.50-2.55(brm,5H),2.10—1.50(brm，18H),1.20—0.92(m,2H)。4-~-/^匿金嫩處-7-基-嚴萄-伊基7-厥淀-/匿凝基>苯伊廢(1522)Mp147°Cdec。&NMR(300MHz，DMSO):13.80-12.40(br，1H),7.96(d,7=8.1Hz,1H)，7.43(d,/=8.2Hz,1H),5.72(t，力5.8Hz,1H),5.45(s,1H),4.44(brd,J=11.5Hz，1H),3.50(brm，1H),3.50-2.55(brm,5H),2.10—1.50(brm,18H),1.20—0.90(m,2H)。A^/-伊薪激基厥砣-4-萄-7^<金嫩箱-7-萄嚴W-伊薪激基嫩矩-^基廣嚴氮氣氣氛下，將1.0摩爾當量4-哌啶羧酰胺、16.4摩爾當量THF和1.2摩爾當量N,N-(二異丙基)乙胺裝載到反應器中。將所得混合液冷卻至內部溫度0-5"C，按一定速率加入1.2摩爾當量甲磺酰氯以使內部溫度保持在低于10°C。加入完成后，攪拌反應混合物，使內部溫度升高至20°C。監(jiān)測反應物含量直到未反應的4-哌啶羧酰胺的量相對于N-甲磺?；哙?4-基酰胺產(chǎn)物低于1%(通常約2-12小時)。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，然后用二氯甲烷洗滌以去除過量的鹽酸(二異實施例41實施例42丙基)乙胺。保持內部溫度S5(TC，氮氣吹掃下在真空烘箱中將固體產(chǎn)物干燥至恒重，得到淡黃色固體形式的產(chǎn)物，產(chǎn)率87%。Mp.:126-128°C。&NMR(DMSO-d6)S:7.30(s,1H),6.91(s,1H),3.46-3,59(m,2H),2.83(s,3H),2.60-2.76(m,2H)，2.08-2.24(m,1H),1,70-1.86(m，2H)，1.43-1.62(m,2H);MS:207[M+H]+。A^-(7-伊薪激基敗淀-￥-基>^^金嫩腐-/-基),將l.OO摩爾當量N-甲磺?；哙?4-基酰胺、1.06摩爾當量1-金剛垸胺和39.3摩爾當量乙腈裝載到反應器中，并在氮氣氣氛下，將所得混合物加熱至內部溫度40°C。以一定的方式分步加入(二乙酰氧基碘代)苯(1.20摩爾當量)以使反應混合物的內部溫度保持低于75°C。加入(二乙酰氧基碘代)苯之后，將反應混合物在內部溫度65-7(TC下加熱，監(jiān)測反應內容物直到未反應的1-金剛垸胺的量相對于產(chǎn)物N-(l-甲磺?；哙?4-基)-N'-(金剛垸-l-基)脲低于5%(通常小于約6小時)。將所得混合物冷卻至內部溫度20°C，過濾除去少量不溶性物質。濾液靜置48小時，此時過濾收集沉淀的產(chǎn)物。保持內部溫度《50。C，氮氣環(huán)境下在真空烘箱中將固體產(chǎn)物干燥至恒重，得到產(chǎn)物，基于N-甲磺?；哙?4-基酰胺的產(chǎn)率為58%。&NMR(CDC13)S:3.95-4.08(m,2H),3.74-3,82(m,2H),3.63-3.82(m,1H),3.78(s，3H),3.70-3.80(m,2H),2.02-2.12(m,5H)，1.90(s,6H),1.67(s,6H),1.40-1.50(m,2H);MS:356[M+H]+;m.p,228-2290C。實施例43-63如Jones，P.D.等,5/oo/-gm'cc/zem&^y/e"eM2006,16,52127-厥淀-4-基-3-0-三肅伊奪基-苯萄-廁1570)&麗R(300MHz，D6畫SQ)S卯m8.61(s,1H),7,63-7.26(m,2H),7.20(d7=8.29Hz，2H),6.25(d,J=7.57Hz,1H),3.60-3.38(m,1H),2,87(td,/=11.85,3.18,所述進行合成。實施例433.18Hz,2H),1.79-1.64(m,2H)，2.48-2.41(m,2H),1.20(qd,/=11.06,3.83Hz,2H);m.p.169-173。C。實施例44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>7-(7-乙廣基-厥,^萄-3-0-三肅伊賓基-苯萄-鐧1555)NMR(300MHz，D6DMSQ)Sppm8.07(s，1H),7.48-7.28(m，2H),7.09(dJ=8.93Hz，2H),5.87(d,/=7.57Hz,1H),4.53-4.26(m,1H),4.05-3.82(m,1H),3.82-3.70(m,1H)，3.29-3.06(m，1H),3.01-2.69(m,1H)，2.11(s，3H)，2.14-1.87(m，2H),1.40-1.25(m,2H);m.p.198-202oC。實施例45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>/-〃-(2,2,2-三肅-乙膽萄-厥齊-4-基7-3-0-三嚴伊賓基-苯基>廁1591)&NMR(300MHz，D6DMSO)5卯m7.41-7.03(m,5H),5.21(s,1H)，4.50-4.31(m,1H)，3.95(brd,J:2H)，3.18(m，1H),2.90(m，1H),2.19-1.90(m，1H)，1.29(m,2H);m.p.150-154oC。實施例46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>/,3-二-厥淀-4-^"-廁1604)!HNMR(300顧z，D6DMSO)Sppm9.19-8.89(m，2H)，3.74-3.55(m，1H》3.26-3.12(m,2H)，2.95-2.80(m，2H),1.99-1.79(m,2H),1.65-1.45(m,2H)。實施例47HH/,3-雙P畫苯伊鷹-銀宛漏4-萄匿廁1605)!HNMR(300MHz，CDC13)Sppm7.67-6.93(m，5),5.39(d,/=7.98Hz，1H),4.78-4.24(m，1H),4.05-3.43(m，2H)，3.34-2.63(m，2H),2.20-1.57(m,2H)，1.49-0.71(m,2H);13C畫R(75MHz，CDC13).,Sppm170.84，157.25，135.88,130.14,128.84,126.94，46.91,46.66,41.47,33.97,32.67。實施例48金縱小鄉(xiāng),羊基微&NMR(300MHz，CDC13)Sppm8.97(d,/=7.53Hz,2H)，7.39(d,J二7.53Hz,IH)，3,86-3.73(m,IH)，3.28-3.17(m，2H),2.99-2.81(m，2H),2.01-1.53(m,金嫩U-麥麼(7-Z:激基-厥蛇漏4-萄-激嚴(1641)!H雇R(300畫z，CDC13)Sppm5.49(d，Hz,IH)，4.60-4.51(m,1H)4.07-3.90(m，IH)，3.79(ddd,J43.76，5.64,3,68Hz,IH)，3.17(ddd,J:14.01,12.08，2.76Hz,IH)，2.79-2.67(m,1H),2.10(s，3H)，2,09-1.65(m,17H),1.37-1.21(m,2H)。實施例49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>2-金嫩發(fā)-/-基-^-銀淀-4-基-￡:廣嚴&NMR(300MHz，D6DMSO)5ppm9.04-8.94(m,2H),7.90(d,/=7.49Hz，1H),3.99-3.48(m,1H)，3.24-3.12(m,2H),3.00-2.79(m,2H),2.10-1.22(m,21H)。7V-(7-Z廣基-厥淀-^萄；金M^7-基-Z鷹嚴(1642)顧R(300MHz,CDC13)5ppm5.56(d，>/=7.73Hz,1H),4.55(d,/=14.17Hz，1H),4.08-3.93(m,1H)，3.84-3.73(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.78-2.65(m,1H)，2.09(s,1H),2.07-1.92(m,3H),1.91(s,2H)，1.76-1.55(m，12H),1.39-1.21(m,2H)。2-金嫩諒小基-^/7-(2,2,2-三肅-乙激萄-銀裙-4-基7-乙魔嚴(1642)&NMR(300MHz，CDC13)Sppm5.30(d,/=7.80Hz,1H),4.56-4.46(m,1H)4.16-3.94Cm,2H),3.29-3.17(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.23-1.51(m，19H)，1.47-1.31(m,2H)。實施例51金縱-/-鄉(xiāng)〃似2扁三驀乙,-辦-4-萄-縱(1643)^畫R(300薩z，CDCl3)Sppm5.57-5.27(m,1H)，4,60-4.32(m,1H),4.18-3.85(m,2H),3.36-3,09(m,1H),3.00-2.77(m,1H),2.17-1.52(m,17H),1.35(s,2H)。實施例50實施例52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>7-〃-Z鷹基-厥淀-4-萄-H庚基-廁1645)&雇R(300顧z，CDC13)Sppm4.68-4.60(m,2H)，4.49(d,J:11.54Hz，1H),3.92-3.66(m,3H),3.24-3.10(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.11(s,3H),2.08-1.11(m,16H)。實施例54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>^(3-金嫩諒-7-基-,萄-敗淀-7-遂麼伊#試1702)HNMR(300MHz，CDC13)5ppm5.68(d,/=7.56Hz,1H),5.42(s,1H)，3.82-3.72(m,2H),3.57(s,3H),3.53-3,40(m,1H),3.00-2.85(m，2H)，2.03-1,52(m,17H),1.20-1.04(m,2H)。實施例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>^金嫩D基-3-…伊薪腐基-厥淀-4-萄-廁1701)'H畫R(300MHz，CDC13)Sppm4.16-4.00(m,2H),3.82-3.60(m,3H),2.78(s,3H),2.76-2.69(m，2H)，2.12-1.61(m，17H)，1.53-1.36(m，2H)。實施例55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>/-(7-伊薪廣基-銀皮-^萄-3-~-三嚴伊裒基-苯基」-廁1709)!HNMR(300畫z，CDC13)S卯m8.04(s,1H),7.44-7.38(m,2H)，7.09(d,7=8.36Hz,2H),5.93(d,/=7.70Hz，1H),4.00-3.55(m，3H)，2.90-2.78(m,2H),2.81(s,3H),2.61-2.55(m,2H),2.15-1.99(m,2H)，1.61-1.45(m,2H)。實施例56HH7畫/7<伊苯^腐鷹萄-厥淀-4-基7-3-^-三肅伊賓基-苯萄_廁1711)NMR(300MHz，CDC13)Sppm7.91(s，1H)，7.63(d，《/=8.22Hz,2H),7.38-7.30(m,4H),7.06(d，J:8.84Hz,1H),5.78(s，1H),3.77-3.47(m,3H),2,48-2.35(m,2H),2.44(s,3H)，2.05-1.93(m,2H),1.57-1.41(m,2H)。實施例57HH7-/7^5-二甲基氮基-萘小^糜基>^淀-4-基_/-3-(￥-三贏伊裒基-苯基>,(1710)&NMR(300MHz,CDC13)5ppm8.59(d,聲8.50Hz,1H),8.32(d,W.71Hz,1H),8.18(dd,J:7.35,1,19Hz,1H),7.54(ddd,/=8.50,7.51,3.20Hz,2H),7.29-7.22(m,2H),7.19(d,/=7,15Hz，IH),7.02(d,/=8.45Hz,2H),6.93(s,IH),5.19(d，7=7.73Hz,IH),3.91-3.64(m，3H),2.89(s,6H)，2.86-2.72(m,2H),2.06-1.92(m，2H),1.64-1.46(m,2H)。實施例58-64這些化合物是根據(jù)Morisseau，C.等，5,oc/^m/ca/尸/anwaco/ogv2002,63，1599.Jones，P.D.等，5,。orga",cawt/med/c,"a/c/ew/5t^y/e"era2006，1(5，5212中所述的方法，通過胺與異氰酸酯直接反應來合成。實施例58/-界己基-3-(7,3,5-三裔染-三界/^".,7/癸-7-萄-廁1549)&NMR(300MHz，D6DMSO)5卯m5.62(s，1H),5.37(s,1H)，4.25(d,7=11.5Hz，3H),3.90(d，《/=10.8Hz，3H),3.50-3.21(m,6H),2.50(s,1H),1.82-1.59(m,5H)1.15-0.95(m,5H);m.p.150-154oC。實施例59*二諒基-3-厥矩-￥-基-廁1550)NMR(300固z，D6DMSO)5ppm8.79-8.35(m，3H),3.74-3.55(m，1H)，3.26-3.12(m，4H),2.95-2.80(m,2H),1.99-1.79(m,2H),1.65-1.25(m,22H)，0.97(t，A12.8Hz,3H);m.p.102-105。C。實施例60^(3-界己基-,萄-銀淀-/-麥麼友7^(1551)^NMR(300畫z，CDC13)5ppm4.26-4.16(t，《/=8.6Hz,2H),4.11-3.86(m,2H)，3.80-3.64(m,1H),3.55-3.39(m,1H),2.94-2,78(t，J:12.2Hz,2H)，1.98-1.87(m，4H)，1.75-1.65(m,3H)，1.45-1.05(m,16H);m.p.167-1690C。實施例61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>十二腐基-3-(7//-紛柴-5-基>廁1553)雇R(300畫z，D6DMSO)Sppm10.9(s,1H),8.10(s,1H),7.50(s,1H),7.30-7.18(m,2H),7.00-6.90(m,1H),6.19(s,1H)，6.00-5.95(m,1H),3.41-3.18(m,2H),1.60-1.10(m,20H)，0.97(t，7=12.8Hz，3H);m.p.110-1130C。實施例62<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>/-紀基-3-(7財/攀5-萄都554)JHN證(300MHz，D6DMSO)Sppm10.8(s,1H),8.00(s,1H),7.55(s，1H):7.25-7.15(m,2H)，6.95-6.87(m,1H),6.15(s,1H),5.95-5.90(m,1H),2.58-2.42(m:1H),1.85-1.05(m，10H);m.p.145-1480C。實施例63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>7-(7//-苯_#銀絲-5-萄-3-,二;^基-廁1568)JHNMR(300MHz，D6DMSO)5ppm8.35-8.25(m,2H),7.35-7.20(m,2H),6.65-6.50(m,1H),5.404.85(m，2H),3.38-3.21(m,2H),1.40-1.1.15(m,20H)，0.85(t，《/=7.6Hz,3H);m.p.107-109。C。實施例64<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>7-(7//-苯_#欲絲-5-基」-J-if己基-廁1569)&畫R(300MHz，D6DMSO)Sppm8.41-8.29(s,1H),8.15-8.00(m,1H)，7.35-7.15(m,2H),6.65-6.47(m，1H),5.40-4.90(m，2H),2.55-2.47(m,1H),1.95-1.05(m,10H);m.p.143-1480C。實施例65膽淀-4-基伊基-賓基伊虔廣苯基-^基顙1557)白色細晶體。!H畫R(CDCb):8.60(d,/=5.70Hz,2H)，.56(br,1H),4.50(d，《/=6.30Hz,2H);m.p.:132。C。.10-7.50(m，11H),實施例66膽^-￥-基伊基-賓基伊潑2-伊基-凝苯基-3-基伊磨f755"白色海綿樣晶體，！HNMR(CDC13):8.56(d,/=5.70Hz,2H),7.20-7.45(m,腿)，5.25(s,3H),4.42(d,力6.30Hz，2H),2.25(s,3H);m.p.103。C。實施例67膽淀-3-基伊基-富基伊麼薪苯基-3-基銜1559)白色晶體，&N證(CDCb):8.62(s,1H),8.57(dd,</尸1.20Hz，《/2=4.50Hz:1H),7.70-7.75(m，11H),7.56-7.59(m,12H),7.27-7.46(m,7H),7.11-7.15(m,1H),5.54(br,1H),4.49(d,/=6.30Hz,2H);m.p.113。C。實施例68膽,3-基伊基-賓基伊麼2-甲基-廣苯基-3-基伊#試1560)白色晶體，NMR(CDC13):8.55(m,2H)，7,76(d,力7.50Hz,1H),7.22-7.41(m，9H)，5.23(s,2H),5.19(br,1H),4.42(d,力5.70Hz,2H),2.23(s,3H);m.p.110QC。實施例69嗎樹-^遂麼就苯基-3-基#試1561)白色晶體，&畫R(CDC13):7.57-7.60(m,2H)，7.27-7.46(m,6H),7.08-7.13(m,1H),3.60-3.79(m,8H);m.p.970C。實施例70嗎樹-4畫鄉(xiāng)2-伊基-凝苯基-3-基伊斷562)無色粘稠油。&NMR(CDC13):7.23-7.45(m,8H),5.23(s,2H),3.68(br,4H)，3.50-3.53(m,4H),2.23(s,3H)。實施例71本實施例提供了試驗并描述了本發(fā)明化合物對人可溶性環(huán)氧化物水解酶的抑制作用。艨鄉(xiāng)在桿狀病毒表達系統(tǒng)中產(chǎn)生重組人sEH，親和層析純化。用SDS-PAGE和光密度掃描法判斷這些制劑純度至少為97%。未觀察到能干擾該sEH試驗的可檢測的酯酶或谷胱甘肽轉移酶活性。采用PierceBCA試驗，以組分V牛血清白蛋白作為校驗標準品定量測定蛋白質濃度。/C50試驗條斧可采用三種方法之一測定IQ。值。一種方法使用外消旋4-硝基苯基-反式-2,3-環(huán)氧-3-苯基丙基碳酸酯作為底物。3(TC，將酶(0.24人sEH)與抑制劑在O.IM磷酸鈉緩沖液，pH7.4中培育5分鐘，然后引入底物([S]^40pM)。檢測30°C，1分鐘期間405nm顯示的4-硝基酚鹽陰離子來評估活性(Spectramax200;分子設備公司(MolecularDevices))。試驗以一式三份進行。IC5()是使酶活性降低50%的抑制劑濃度，可通過在ICso值的任一側對至少5個數(shù)據(jù)點進行回歸來確定IC5()，其中至少兩個點應在曲線的線性區(qū)域內。由至少三次獨立試驗得到曲線，每次試驗一式三份。另一種方法采用爿"a/;^ca/5/oc/em^^y，34366-75，(2005)所述的方法，用氰基(6-甲氧基-萘-2-基)甲基反式-[(3-苯基環(huán)氧乙烷-2-基)甲基]碳酸酯作為底物測定ICso值。30°C，將酶(0.96nM人sEH)與抑制劑([I]=0.5-10,000nM)在BisTris-HCl緩沖液(25mM，pH7.0，含有0.1mg/mlBSA)中培育5分鐘，然后引入底物([S]二51M)。通過監(jiān)測6-甲氧基-2-萘醛的出現(xiàn)檢測酶活性。試驗進行一式三份。ICso值定義為能使酶活性降低50%的抑制劑濃度。在ICs。值的任一側對至少5個數(shù)據(jù)點進行回歸來確定ICso值，其中至少兩個數(shù)據(jù)點應在曲線的線性區(qū)域內。由至少三次獨立試驗得到曲線，每次試驗一式三份。另一種方法采用基于熒光的高通量分析來測定抑制效力。用含0.1mg/mLBSA的Bis/TrisHC1緩沖液(25mMPH7.0)(緩沖液A)以10倍增幅連續(xù)稀釋10mM抑制劑的DMSO溶液。向黑色96-孔板的每孔中加入20pL抑制劑稀釋液或緩沖液，然后向每孔中加入130緩沖液A配制的約0.4pg/mL的人sEH溶液。然后將板進行混合并在室溫下孵育5分鐘。隨后向每孔中加入96:4緩沖液A:DMSO配制的50pL200pM的底物((3-苯基-環(huán)氧乙烷基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲酯；PHOME)溶液得到[S]最終=50pM和[司最終=約4nM。然后混合該板，室溫(約25。C)避光孵育90分鐘。利用SpectraMaxM-2熒光計(加利福尼亞州桑尼維爾的分子設備公司(molecularDevices,SunnyvaleCA))以316nm的激發(fā)波長和460nm的發(fā)射波長測定形成的6-甲氧基-2-萘醛的相對含量，從而檢測活性。如上所述，對表1-5的化合物進行試驗。實施例72<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>本實施例顯示具有烷基取代哌啶部分的本發(fā)明化合物對人可溶性環(huán)氧化物水解酶的抑制作用。根據(jù)已經(jīng)建立的方案(見上文)，用表1所示化合物進行試驗。表l:垸基取代的哌啶對人SEH的抑制作用實施例73本實施例顯示了具有酰胺取代的哌啶部分的本發(fā)明化合物對人可溶性環(huán)氧化物水解酶的抑制作用。根據(jù)已經(jīng)建立的方案(見上文)，用表2所示化合物進行試驗。表2:僅酰胺取代的哌啶對人sEH的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>實施例74本實施例顯示了具有酰胺-酯取代的哌啶部分的本發(fā)明化合物對人可溶性環(huán)氧化物水解酶的抑制作用。根據(jù)已經(jīng)建立的方案(見上文)，用表3所示化合物進行試驗。表3:酰胺-酯哌啶對人sEH的抑,!'J作用-<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實施例75本實施例顯示了具有酰胺-酸取代的哌啶部分的本發(fā)明化合物對人可溶性環(huán)氧化物水解酶的抑制作用。根據(jù)已經(jīng)建立的方案(見上文)，用表4所示化合物進行試驗。表4:酰胺-酸哌啶對人sEH的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實施例76本實施例提供了包括在本發(fā)明范圍內的具有各種其他官能團的化合物結構的列表。例如，脲藥效團可隨酰胺或氨基甲酸酯官能團而變化，以改善sEH抑制劑的物理性質，如表5a所示。根據(jù)已建立的方案(參見上文)，對表5a和5b所示的化合物進行試驗。表5a:l-取代的-3-正(取代的)雜環(huán)脲、氨基甲酸酯和酰胺對人sEH的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>實施例77藥物動力學篩選方案本實施例提供了在犬中用抑制sEH的本發(fā)明化合物進行的藥物動力學研究，尤其是血清分布。如上所述，利用1-取代的脲抑制劑提供的精確靈敏度，能夠測定從各個犬收集的連續(xù)血液樣品中的藥物動力學參數(shù)(參見表6-8)。動激根據(jù)體重分層隨機方法將5-6周歲的健康犬分配至各研究組。所有實驗用動物的體重約為20kg。犬在標準犬舍條件下維持在天然晝/夜周期，隨意進食和飲水。,激劍多、絲、微iW糊將各個量的化合物溶解在1mLCrisco中，加熱并超聲處理15分鐘以使化合物溶解。將混合物以溶液形式轉移到帶蓋子的注射器中?；旌衔镌谑覝叵鹿袒⒃诒渲斜４?zhèn)溆?。將sEH抑制劑通過注射器口服給予犬?；衔镌谑覝叵禄蜉^高溫度下給予，使其成為優(yōu)選的溶液形式。然后犬立即進食。從插入犬右側前腿部的導管收集連續(xù)血樣(100^L)。在給藥后的各個時間點(O、15、30、60、120、180、240、300、360、480和1440分鐘)將連續(xù)血樣收集到EDTA管中。將血樣在4000rpm下離心10分鐘，將血漿收集到微離心管中，-80。C冷凍。遂/潔緒激定微雄賄，鰣將100pL血漿收集到另一Eppendorf離心管中。加入200pL水和500pL乙酸乙酯，渦旋該混合物。加入10uL代用品，再次渦旋混合物。將混合物在6000rpm下離心5分鐘，然后將有機層萃取到另一Eppendorf離心管中。另外將500pL乙酸乙酯加入水相中，再次萃取混合物。有機層在氮氣氣氛下干燥，用50pLMeOH重新構建樣品，向血漿混合物中加入至少一種內標(例如萃取標準品)。將試樣(5pL)注射到LC-MS/MS系統(tǒng)上。利用LC-MS/MS:裝有30X2.1mm3pmC18Xterra柱(Waters)的Waters2790液相色譜儀和MicromassQuattroUltima三倍四極串聯(lián)質譜儀(微質公司(Micromass)，曼徹斯特，英國)檢測母體化合物及其代謝物。分析利用SigmaPlot軟件系統(tǒng)(SPSS科學公司(SPSSscience),芝加哥，伊利諾斯州)進行藥物動力學分析。釆用單房室模型檢測管詞口服給藥的血液濃度-時間分布情況，擬合成以下方程(參見，Gibson，G.G.和Skett，P.:INTRODUCTIONTODRUGMETABOLISM(《藥物代謝導言》)，第二版，ChapmanandHall，紐約，1994，199-210):C=ae-bt用以下方程計算清除階段的半衰期(11/2):t1/2=0.693/6用以下方程計算濃度曲線下面積(AUC):其中-C二時間t時的血液總濃度-"=外推的0點截距-6=表觀一級清除速率常數(shù)結果如表6、7和8所示，化合物時程的例子如圖l-3所示。表6:LC/MS分析<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>注意酸部分在這些化合物中造成很大差異。酸較快達到最大濃度并提供持續(xù)的血濃。較高血濃(生物利用度)通常對應于較高的蛋白質結合和較高的效力。因此，酸性部分的存在能改善這些抑制劑的口服生物利用度。表7:化合物的藥動學參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>權利要求1.一種具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的衍生物式中，R1是選自下組的成員C1-C8烷基、芳基C0-C8烷基、C3-C12環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被1-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、芳基、雜芳基；其中所示環(huán)部分是單環(huán)或多環(huán)；Y1選自鍵、C(R5)2、NR5或O；Y2選自鍵、NR5或O；R2、R3和R5各自獨立地選自H、烷基或COR6；A是雜環(huán)基，任選地被1-2個R7取代基取代；L選自直接鍵、C1-C12亞烷基、C1-C12雜亞烷基、C3-C6環(huán)亞烷基、亞芳基、雜亞芳基、-CO-、-SOm-或-Se-；R4選自H、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8雜烷基、芳基C0-C8烷基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被1-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自C1-C8烷基、鹵素、C1-C8雜烷基、芳基C0-C8烷基、COR6、S(O)mR6或雜芳基；R6各自獨立地選自H、C1-C8烷基、OH、C1-C8烷氧基或氨基；R7各自選自鹵素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基、羥基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、羧基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、硫代C1-C8烷基、芳基、芳氧基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C8烷基、雜芳基、芳基C1-C8烷基、雜芳基C1-C8烷基、含有1-2個雙鍵的C2-C8烯基、含有1-2個三鍵的C2-C8炔基、C4-C8烷(烯)(炔)基、氰基、甲?；?、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基C1-C8烷基氨基羰基、鹵代C1-C8烷氧基、C2-C8烯氧基、C2-C8炔氧基、芳基C1-C8烷氧基、氨基C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、C1-C8二烷基氨基C1-C8烷基、芳基氨基C1-C8烷基、氨基、C1-C8二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、疊氮基、巰基、C1-C8烷硫基、芳硫基、鹵代C1-C8烷硫基、硫氰基、異硫氰基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C1-C8二烷基氨基磺?；蚍蓟被酋；幌聵薾是0-1的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。2.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，Y1是NR5。3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，Y2是鍵。4.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，Y2是NR5。5.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，Y2是o。6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y2是NR5。7.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，Y1是鍵。8.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，Y1是C(R5)2。9.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，Y1是o。10.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，f是NR5。11.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，R2、RS和RS是H。12.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A選自哌啶基、1,3,5畫三氮雜-三環(huán)[3.3丄13,7]癸基、吲哚基、吡啶基、嗎啉基或苯并咪唑基。13.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A是哌啶基。14.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A是1,3，5-三氮雜-三環(huán)[3.3.U3,7]癸基。15.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A是剛哚基。16.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A是吡啶基。17.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A是嗎啉基。18.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A是苯并咪唑基。19.如權利要求1所述具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的衍生式中，R!是選自下組的成員CrQ垸基、芳基Co-C8烷基、C3-Cu環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVQ烷基、d-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)烷基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、CVd2雜亞垸基、-CO-或-S(V;W選自H、d-Cs垸基、芳基Q)誦C8烷基、C3-d2環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrC8垸基、鹵素、Q-C8雜烷基、芳基Co-CV烷基、COR6、S(0)mR6或雜芳基；W各自獨立地選自H、Q-Q垸基CrC8烷氧基或氨基；下標n是0-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。20.如權利要求l所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的衍生物式中，Ri是選自下組的成員CrQ垸基、芳基Q)-C8垸基、C3-Cu環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自C,-C8烷基、d-Cs雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、Crd2雜亞烷基、-CO-或-SOm-;W選自H、d-C8烷基、芳基Q)-C8烷基、C3-C!2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVC8垸基、鹵素、CVQ雜垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(OVR6或雜芳基；RS各自獨立地選自H、CVC8烷基CrC8垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。21.如權利要求l所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的衍生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，Ri是選自下組的成員CVC8垸基、芳基Q)-C8烷基、CVQ2環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrQ垸基、d-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、CVd2雜亞垸基、-CO-或-SOm-;W選自H、C,-C8垸基、芳基C()-C8垸基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Q垸基、鹵素、CrCs雜烷基、芳基C。-C8烷基、COR6、S(0)mR6或雜芳基；W各自獨立地選自H、d-C8烷基d-Cs浣氧基或氨基；下標n是0-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。22.如權利要求l所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，！^是選自下組的成員CVCs垸基、芳基C。-Cs垸基、CVd2環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自Q-Q垸基、d-Q雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、C,-d2雜亞垸基、-CO-或-SOm-;R4選自H、CVQ烷基、芳基Co-C8垸基、CVd2環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Q烷基、鹵素、CVQ雜垸基、芳基Co-Q垸基、COR6、S(0)mR6或雜芳基；RS各自獨立地選自H、Q-C8烷基d-C8烷氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。23.如權利要求l所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物和前藥:式中，W是選自下組的成員CrCs垸基、芳基Co-C8烷基、Crd2環(huán)浣基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVC8烷基、d-C8雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、Q-d2雜亞垸基、-CO-或-S(V;114選自H、CrC8烷基、芳基Q)-C8垸基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrQ垸基、鹵素、CVQ雜垸基、芳基CVC8烷基、COR6、S(0)ml^或雜芳基；RS各自獨立地選自H、d-C8烷基d-Q垸氧基或氨基；下標n是0-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。24.如權利要求l所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物和前藥式中，W是選自下組的成員CVQ烷基、芳基C。-C8垸基、Q-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrQ烷基、d-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、Crd2雜亞垸基、-CO-或-SCV-;114選自H、Ci-Q垸基、芳基Co-C8烷基、C3-d2環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自Q-C8烷基、鹵素、CrCs雜烷基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0)mR6或雜芳基；W各自獨立地選自H、CrC8烷基Q-C8垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。25.如權利要求1所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的衍生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，Ri是選自下組的成員CH^垸基、芳基Co-Cs烷基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVQ烷基、d-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、C,-C,2雜亞烷基、-CO-或-S(V;R4選自H、d-Q浣基、芳基QrQ烷基、C3-C12環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrC8烷基、鹵素、CVC8雜烷基、芳基QrQ烷基、COR6、S(0)mR6或雜芳基；RS各自獨立地選自H、CrC8垸基Q-C8垸氧基或氨基；下標n是0-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。26.如權利要求l所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物和前藥式中，R^是選自下組的成員CVC8垸基、芳基Co-C8烷基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自C,-C8垸基、d-Q雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、Crd2雜亞垸基、-CO-或-SOm-;W選自H、CrCs烷基、芳基C。-C8烷基、C3-d2環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-C8垸基、鹵素、CrCs雜垸基、芳基QrC8烷基、COR6、S(0)mR6或雜芳基；RS各自獨立地選自H、d-C8烷基d-C8烷氧基或氨基；下標n是0-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。27.如權利要求1所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，W是選自下組的成員CrCs烷基、芳基Co-C8烷基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrQ烷基、d-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、C!-d2雜亞垸基、-CO-或-SOf;R4選自H、C廠C8垸基、芳基QrQ垸基、CVd2環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Q院基、鹵素、C廣Q雜垸基、芳基CVQ烷基、COR6、S(0)mR6或雜芳基；Re各自獨立地選自H、CVC8烷基d-C8垸氧基或氨基；下標n是0-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。28.如權利要求l所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物和前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中，W是選自下組的成員CrQ烷基、芳基Co-Q垸基、CVd2環(huán)垸基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrQ烷基、CrQ雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、Crd2雜亞烷基、-CO-或-SOnr;W選自H、d-C8烷基、芳基Q)-C8垸基、C3-d2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自d-Cs烷基、卣素、CrQ雜垸基、芳基Co-C8垸基、COR6、S(0)mR6或雜芳基；W各自獨立地選自H、CVC8垸基d-C8垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。29.如權利要求l所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，W是選自下組的成員CrQ垸基、芳基Q)-C8垸基、CVd2環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVC8垸基、Q-Q雜垸基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、CVC!2雜亞烷基、-CO-或-S(V;W選自H、d-Cs烷基、芳基C。-C8垸基、CVd2環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrC8垸基、鹵素、C廣C8雜烷基、芳基Co-C8烷基、COR6、S(0)mR6或雜芳基；W各自獨立地選自H、CrC8垸基d-Q烷氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。30.如權利要求l所述的具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中，W是選自下組的成員CrQ垸基、芳基C。-Q烷基、C3-d2環(huán)烷基和雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CrQ烷基、d-C8雜烷基、芳基、雜芳基；其中，所述環(huán)垸基部分是單環(huán)或多環(huán)；L選自直接鍵、Crd2雜亞烷基、-CO-或-SOm-;R4選自H、CVC8烷基、芳基Co-C8垸基、CVd2環(huán)垸基或雜環(huán)基，各自任選地被l-2個取代基所取代，所述取代基獨立地選自CVC8烷基、鹵素、C廣Cs雜烷基、芳基CVC8垸基、COR6、S(0)m^或雜芳基；W各自獨立地選自H、d-C8垸基CrC8垸氧基或氨基；下標n是O-l的整數(shù)；和下標m是0-2的整數(shù)。31.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W是d-Cg院基。32.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W選自十二烷基或叔丁基。33.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W是芳基Co-Cg焼基o34.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，Ri是苯基。35.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W是CVd2環(huán)烷基。36.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W是金剛院基。37.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，R'是環(huán)庚基或環(huán)己基。38.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W是C3-Cu環(huán)烷基。39.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W是金剛焼基o40.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W是環(huán)庚基。41.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，L是直接鍵。42.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，L是d-Cu雜亞垸基。43.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，L是-CO-。44.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，L是-SOr。45.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W選自H、CrCs垸基、芳基Co-C8烷基和雜環(huán)基。46.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，RS是H。47.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，W是d-C8院基o48.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，n是0。49.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，n是l。50.如前述權利要求中的任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物抗sEH的IC5o為150nM或更低。51.—種化合物，所述化合物選自實施例1-70以及表1-4、5a和5b所述的化合物。52.—種包含藥學上可接受的賦形劑和權利要求1-51中任一項所述的化合物的藥物組合物。53.—種抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶的方法，所述方法包括使所述可溶性環(huán)氧化物水解酶與抑制量的權利要求1-51中任一項所述的化合物相接觸。54.—種治療由可溶性環(huán)氧化物水解酶調節(jié)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的對象有效量的權利要求1-51中任一項所述化合物。55.如權利要求54所述的方法，其特征在于，所述疾病選自高血壓、炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、糖尿病并發(fā)癥、晚期腎病、雷諾綜合征或關節(jié)炎。56.如權利要求54所述的方法，其特征在于，所述治療增加鈉排泄、減輕血管和腎臟炎癥并減輕男性勃起功能障礙。57.如權利要求54所述的方法，其特征在于，所述高血壓選自腎高血壓、肺高血壓和肝高血壓。58.如權利要求54所述的方法，其特征在于，所述炎癥選自腎臟炎癥、血管炎癥或肺炎癥。59.—種減輕對象的腎臟衰退的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的權利要求1-51中任一項所述的化合物。60.如權利要求59所述的方法，其特征在于，所述腎臟衰退出現(xiàn)在患糖尿病、高血壓或炎性疾病的所述對象中。61.—種抑制對象的腎病進展的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的權利要求1-51中任一項所述的化合物。62.如權利要求61所述的方法，其特征在于，所述對象是(a)血壓為130/85或以下的糖尿病患者，(b)血壓為130/85或以下的代謝綜合征患者，(c)甘油三酯水平超過215mg/dL的人，或(d)膽固醇水平超過200mg/dL的人。63.—種降低對象的血壓的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的權利要求1-51中任一項所述的化合物。64.如權利要求63所述的方法，其特征在于，所述方法還包括給予所述對象有效量的順式-環(huán)氧二十烷三烯酸。65.如權利要求64所述的方法，其特征在于，所述順式-環(huán)氧二十垸三烯酸與所述通式(I)的化合物聯(lián)合給予。66.—種抑制對象的阻塞性肺病、間質性肺病或哮喘的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的權利要求1-51中任一項所述的化合物。67.如權利要求66所述的方法，其特征在于，所述阻塞性肺病選自慢性阻塞性肺病、肺氣腫或慢性支氣管炎。68.如權利要求66所述的方法，其特征在于，所述間質性肺病是特發(fā)性肺纖維變性或與粉塵接觸有關的疾病。69.如權利要求66所述的方法，其特征在于，所述方法還包括給予所述對象有效量的順式-環(huán)氧二十垸三烯酸。70.如權利要求66所述的方法，其特征在于，所述順式-環(huán)氧二十垸三烯酸與所述通式(I)的化合物聯(lián)合給予。71.—種減輕對象的血管炎癥的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的權利要求1-51中任一項所述的化合物。72.—種減輕對象的腎臟炎癥的方法，所述方法包括給予所述對象有效量的權利要求1-51中任一項所述的化合物。73.—種調節(jié)對象的內皮細胞功能的方法，所述方法包括給予對象有效量的權利要求1-51中任一項所述的化合物。74.—種減輕對象的內皮細胞炎癥的方法，所述方法包括給予對象有效量的權利要求1-51中任一項所述的化合物。75.—種減少因可溶性環(huán)氧化物水解酶作用而形成生物學活性二醇的方法，所述方法包括使所述可溶性環(huán)氧化物水解酶與足以抑制所述可溶性環(huán)氧化物水解酶活性并減少所述生物學活性二醇形成的用量的權利要求1-51中任一項所述的化合物相接觸。76.如權利要求75所述的方法，其特征在于，所述接觸在體外試驗中進行。77.如權利要求75所述的方法，其特征在于，所述接觸在體內進行。78.—種監(jiān)測可溶性環(huán)氧化物水解酶活性的方法，所述方法包括使所述可溶性環(huán)氧化物水解酶與足以在所述可溶性環(huán)氧化物水解酶熒光中產(chǎn)生可檢測變化的用量的權利要求1-51中任一項所述的化合物相接觸，所述變化通過和所述sEH催化位點中存在的一個或多個色氨酸殘基相互作用而產(chǎn)生。全文摘要通式(I)的化合物，式中，R¹是選自下組的成員C₁-C₈烷基、芳基C₀-C₈烷基、C₃-C₁₂環(huán)烷基和雜環(huán)基；Y¹選自鍵、C(R⁵)₂、NR⁵或O；Y²選自鍵、NR⁵或O；R²、R³和R⁵各自獨立地選自H、烷基或COR⁶；A是雜環(huán)基，任選地被1-2個R⁷取代基取代；L選自直接鍵、C₁-C₁₂亞烷基、C₁-C₁₂雜亞烷基、C₃-C₆環(huán)亞烷基、亞芳基、雜亞芳基、-CO-、-SO_m-或-Se-；R⁴選自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₈雜烷基、芳基C₀-C₈烷基、C₃-C₁₂環(huán)烷基或雜環(huán)基。所述化合物是可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)的抑制劑，可用于治療高血壓、炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、糖尿病并發(fā)癥、晚期腎病、雷諾綜合征和關節(jié)炎。文檔編號C07D209/08GK101405264SQ200780009289公開日2009年4月8日申請日期2007年3月13日優(yōu)先權日2006年3月13日發(fā)明者B·D·哈莫克,C·莫里瑟,P·D·瓊斯,R·小格斯,蔡幸如,黃華章申請人:加利福尼亞大學董事會;阿瑞特療法公司