專利名稱：喹唑啉二酮衍生物、其制備和其治療應(yīng)用的制作方法
喹唑啉二酮衍生物、其制備和其治療應(yīng)用本發(fā)明主題為喹唑啉二酮衍生物，獲得它們的方法并且它們的治療應(yīng)用。本發(fā)明涉及喹唑啉二酮衍生物，其為磷酸二酯酶7 (PDE7)的抑制劑。這些衍生物 中的某些還抑制磷酸二酯酶8 (PDE8)。磷酸二酯酶(PDEs)為負(fù)責(zé)AMPc (環(huán)腺苷酸)和GMPc (環(huán)狀鳥苷酸)次級(jí)信使 (messagers secondaires)水解成非活性5’ -單磷酸核苷的細(xì)胞內(nèi)的酶。AMPc和GMPc在 細(xì)胞產(chǎn)生信號(hào)途徑中起重要作用并且參與許多生理學(xué)過(guò)程中。磷酸二酯酶的抑制作用表現(xiàn)為AMPc和GMPc的細(xì)胞內(nèi)濃度的提高，導(dǎo)致在不同功 能應(yīng)答中涉及的磷酸化作用途徑的特異性活化。使用磷酸二酯酶的選擇性抑制劑的AMPc 或者GMPc的細(xì)胞內(nèi)濃度的提高對(duì)于治療各種疾病顯示出是有前途的方法。(Bender和 Beavo, Pharmacol. Rev.，(2006) 58，488-520)。磷酸二酯酶的抑制劑因此具有作為治療劑和 作為藥理學(xué)工具的好處。迄今為止，已經(jīng)鑒定了i^一個(gè)族(families)的磷酸二酯酶。它們通過(guò)它們的一級(jí) 結(jié)構(gòu)(primarystructure)、它們的底物特異性和它們對(duì)于各種PDEs的特異性效應(yīng)物和抑 制劑的敏感性進(jìn)行區(qū)分。每個(gè)族由一種或多種基因組成，這些基因在各種組織中以拼接變 式(variantsd，epissage)形式進(jìn)行表達(dá)(Bender 禾口 Beavo，Pharmacol. Rev.，(2006)58， 488-520 ；Lugnier, Pharmacol. Therapeut.，(2006) 109,366-398)。PDE4、7 和 8 特異性地水解 AMPc 和 PDE5、PDE6 和 PDE9，GMPc。PDE7族通過(guò)來(lái)源于兩種不同基因的同種型PDE7A和PDE7B進(jìn)行表示。人類PDE7A(Michaeli 等，J. Biol. Chem.，(1993)268,12925-12932 ；Han 等， J. Biol. Chem. , (1997) 272, 16152-16157 ；Wang 等，Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000)276，1271-1277)和人類 PDE7B (Sasaki 等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，(2000)， 271，575-5 83 ；Gardner 等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，(2000)272，186-192)選擇性 地水解AMPc，同時(shí)米氏常數(shù)(Km)分別地為0. 1-0. 2 y M和0. 13-0. 2 u M0 PDE7B的催化部分 顯示與PDE7A的催化部分大約67%的同源性。對(duì)于PDE7A，已知三個(gè)拼接變式。PDE7A1和PDE7A3主要地在免疫系統(tǒng)和肺的細(xì)胞 中進(jìn)行表達(dá)，而PDE7A2主要在骨骼、心臟和腎的肌肉中表達(dá)。對(duì)于PDE7B，最近還鑒定了三 種變式(Giembycz 和 Smith，Drugs Future, (2006) 31，207-229)。PDE7A和PDE7B的組織分布圖是非常不同的，顯示這兩種同種型從生理學(xué)觀點(diǎn)看 具有不同的功能。而PDE7A在造血細(xì)胞、肺、胎盤、間質(zhì)細(xì)胞、脾、腎的集合管和腎上腺中大 量表達(dá)，在胰腺、心臟、甲狀腺和骨骼肌肉中檢測(cè)到PDE7B的強(qiáng)烈表達(dá)。(Giembycz和Smith， DrugsFuture，(2006) 31，207-229)。然而，在一些組織中觀測(cè)到PDE7A和PDE7B的信使 RNA(RNAm)的共表達(dá)。這是在造骨細(xì)胞(Ahlstrom 等，Cell Mol. Biol. Lett.，(2005) 10， 305-319)和在一些腦區(qū)域中的情況海馬的皮層、齒狀回的多個(gè)區(qū)域，嗅覺(jué)系統(tǒng)的大多 數(shù)構(gòu)件，紋狀體，許多丘腦和椎體(pyrimidales)細(xì)胞核(Miro等，Synapse, (2001)40， 201-214 ；Reyes-Irisarri 等，Neuroscience, (2005) 132，1173-1185)。與此相反，在腦的 一些區(qū)域中，表達(dá)兩種同種型中的僅僅一種。因此，僅僅PDE7A的RNAm存在于許多腦干核中。同樣地，PDE7B的RNAm以高濃度存在于聽(tīng)神經(jīng)核和迷走神經(jīng)的背側(cè)運(yùn)動(dòng)核中，而PDE7A 的 RNAm 在那里沒(méi)有被檢測(cè)到(Miro 等，Synapse, (2001) 40，201-214 ；Reyes-Irisarri 等， Neuroscience, (2005)132，1173-1185)。蛋白PDE7A1在血液T淋巴細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞系、肺成纖維細(xì)胞和嗜酸性粒 細(xì)胞中得到很好表達(dá)(Smith 等，Am. J. Physiol. Lung CellMol. Physiol. , (2003)284 L279-L289)。多個(gè)報(bào)告提出PDE7A可以在活化T淋巴細(xì)胞中起作用(Li等，Science，
(1999)283,848-851；Glavas 等，PNAS, (2001)98,6319-6324 ；Nakata 等，Clin. Exp. Immunol. , (2002)，128，460-466 ；Smith 等，Mo 1. Pharmacol.，(2004)66，1679-1689)。蛋白 PDE7A1還在這樣的細(xì)胞中表達(dá)，所述細(xì)胞在哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)的病理中起著 重要作用，如T淋巴細(xì)胞(CD4+和CD8+)、單核細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞或者氣道 和肺血管的平滑肌細(xì)胞(Smith 等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. , (2003)284 L279-L289)。PDE7A在促炎癥細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的定位和它在活化T淋巴細(xì)胞中的潛 在作用表明PDE7的選擇性抑制劑可以應(yīng)用于與T淋巴細(xì)胞有關(guān)的疾病和肺管疾病領(lǐng)域中。蛋白PDE7A還存在于來(lái)源于患慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者的B淋巴細(xì)胞和B WSU-CLL淋巴細(xì)胞細(xì)胞系中。用IC242(PDE7的特異性抑制劑)處理WSU-CLL細(xì)胞增大了 PDE7A 的表達(dá)(Lee 等，Cell Signal，(2002) 14，277-284)。而且，已經(jīng)表明蛋白 PDE7B 在患 慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL-PBMC)病人的外周血單核細(xì)胞(PBMC)中的表達(dá)為在從正常被試 者的血液分離的PBMC中的表達(dá)高大約5-90倍。BRL-50481 (PDE7的選擇性抑制劑)與劑量 相關(guān)地誘導(dǎo)CLL-PBMC的凋亡，但是它對(duì)正常被試者的PBMC沒(méi)有作用。這些觀測(cè)顯示，PDE7 的選擇性抑制劑在治療這類白血病中可以是有效的。PDE4的選擇性抑制劑提高在大鼠和小鼠中的骨鹽密度，且它們的效果看起來(lái)與 破骨細(xì)胞的活性降低和成骨細(xì)胞的活性提高有關(guān)系(Miyamoto等，Biochem. Pharmacol.， (1997)54,613-617 ；ffaki 等，Jpn. J. Pharmacol.，(1999)79,477-483 ；Kinoshita 等，Bone,
(2000)27,811-817)0 在成骨細(xì)胞中檢測(cè)到 PDE7 活性(AhlstrOm 等，Cell Mol. Biol. Lett.，(2005) 10，305-319)。通過(guò)提高AMPc (PDE7的抑制劑，如PDE4抑制劑)的細(xì)胞內(nèi)濃 度，證明可以在治療骨量減少和骨質(zhì)疏松癥中是有效的。而且，最近研究(W02006/092691，W02006/092692)報(bào)道了 PDE7的各種抑制劑在大 鼠中的神經(jīng)病理性疼痛模型中的藥理學(xué)活性，顯示了在治療各種類型疼痛，更特別地在神 經(jīng)病理性疼痛的治療中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題特別地為喹唑啉二酮衍生物，其為有效的PDE7的抑制劑，或者PDE7 和PDE8的抑制劑(取決于衍生物)，它們的制備和它們的治療應(yīng)用。本發(fā)明主題為以下通式(I)化合物 其中一 k代表芳基或雜芳基；一 代表■氫原子，■ _C(0)R，其中R為氫原子、(CrC6)烷氧基、芳基、(C3_C6)環(huán)烷基或(Q-C；)烷基， 所述烷基任選地被以下基團(tuán)取代。一個(gè)或多個(gè)羥基，。芐氧基，。(CfC》烷氧基，任選地被芳基取代，或。(C3_C6)環(huán)烷基，■任選地被取代的(Q-C；)烷基；一 R2 代表■氫原子，■鹵素原子，■氰基，■硝基，■ (CrC6)烷基，其任選地被_NH2或被-NHC (0) Rb基團(tuán)取代，■ -ORa基團(tuán)，其中Ra代表。氫原子，。(Q-C；)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，被一個(gè)或多個(gè)羥基，被芳基和/ 或被一個(gè)或多個(gè)氰基取代，。(C2_C6)炔基、。芳基；— R3 代表■氫原子，■鹵素原子，■羥基，■氰基，_-SCF3 基團(tuán)，■硝基，
■氧代基，■ -S (0) 0_2-烷基、-S (0) 0_2-雜環(huán)烷基、-0-S02-芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素 原子取代；■ _烷基-氨基-烷基或_環(huán)烷基_氨基-烷基，每個(gè)任選地在烷基端基上被取 代，■任選地被取代的磺酰胺基團(tuán)，■芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或多環(huán)的并另外任選地被以下基團(tuán)取代 (crc6)烷基、一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或(Ci-Q)烷氧基、■雜環(huán)烷基，其任選地被(Q-C；)烷基取代，■ (CrC6)烷基，其任選地被以下基團(tuán)取代-一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，-芳基，其可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代，-雜芳基、-一個(gè)或多個(gè)羥基，其可以被芳基取代，該芳基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子 取代，或-雜環(huán)烷基，其任選地被CO(0) Ra基團(tuán)或被(Q-C；)烷基取代，■-C(0)NRbRc 基團(tuán)，■ -C (0) ORc 基團(tuán)或-0-C (0) ORc 基團(tuán)，■ (CrC6)烷氧基，其任選地被以下基團(tuán)取代_氨基-烷基、-氨基-環(huán)烷基、-環(huán)烷基、-雜環(huán)烷基、-單環(huán)或多環(huán)的雜芳基、-一個(gè)或多個(gè)羥基、-一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，-(CrC6)烷氧基、—C(0)0Rc 基團(tuán)，—C(0)NRbRc 基團(tuán)，_氧代基團(tuán)，和/或-芳基，其本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氰基、(CrC6)烷氧基、-0-鹵代烷基 和/或鹵代烷基取代，■ -0-環(huán)烷基、-0-芳基或-0-雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被以下基團(tuán)取代-芳基，其本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或被(Ci-Q)烷基取代，-氧代基團(tuán)，-一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，和/或-(CrC6)烷基，其本身可以被芳基和/或氧代基團(tuán)取代，■ -NH-C0-NH-芳基、-NH-CO-NH-雜芳基或-NH-CO-NH- (CrQ)烷基，每個(gè)任選地 被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氰基、硝基、一個(gè)或多個(gè)羥基或被(Ci-Q)烷氧基取代，
■ -N-KrQ)烷基，其中(CrQ)烷基可以被以下基團(tuán)取代-一個(gè)或多個(gè)氧代基、和/或-一個(gè)或多個(gè)芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子和/或被S02基團(tuán)取代，■ -NH-C0-芳基、-NH-C0-雜芳基，其中每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或者R3與A形成多環(huán)雜芳基，其任選地被以下基團(tuán)取代(Ci-Q)烷氧基、(Ci-Q) 烷基，其任選地被芳基取代，該芳基本身可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；一 R4代表氫原子、氧代基團(tuán)或(CrC6)烷基；一 Rb 代表。氫原子，。(Q-C；)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，被一個(gè)或多個(gè)羥基、氰基、氨基、 雜環(huán)烷基、(crc6)烷氧基或被芳基取代，其中該芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，。(C3_C6)環(huán)烷基，。(C2_C6)炔基，。(CfC》烷氧基，。芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；一 Rc代表氫原子或烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或者Rb和Rc與跟它們連接的氮原子一起形成多環(huán)雜芳基或雜環(huán)烷基；一 m和n彼此獨(dú)立地代表值0、1或2，理解的是m+n < 3 ；_p和p’彼此獨(dú)立地代表值1、2或3，理解的是，當(dāng)p大于或等于2時(shí)，那么R2基 團(tuán)在不同的碳原子上并可以是彼此不同的，當(dāng)P’大于或等于2時(shí)，那么R3基團(tuán)在不同的碳 原子上并可以是彼此不同的；—q代表值0或2，理解的是，當(dāng)q = 0時(shí)，那么與位于2，4_ 二氧代_1，2，3，4_四 氫喹唑啉環(huán)的1位的氮相連的含氮雜環(huán)基團(tuán)不再是橋聯(lián)的和為以下類型 一 r代表值0或1。通式(I)化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳。它們因此可以以對(duì)映異構(gòu)體或非 對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，和它們的混合物，包括外消旋混合 物，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。由于它們的結(jié)構(gòu)，通式⑴化合物還可以以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體類型的異構(gòu) 體形式存在。式(I)化合物還可以以堿或與酸的加成鹽形式存在。這種加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一 部分。這些鹽有利地使用可藥用酸進(jìn)行制備，但是那些可以例如用于純化或者分離式 (I)化合物的其它酸的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
通式(I)化合物還可以為晶體，無(wú)定形或油質(zhì)形式，這些形式構(gòu)成本發(fā)明的一部 分。通式(I)化合物還可以為水合物和溶劑化物形式，即呈與一個(gè)或多個(gè)水分子或與 溶劑結(jié)合或締合形式。這樣的水合物和溶劑化物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。根據(jù)本發(fā)明，包含胺的化合物的N-氧化物還構(gòu)成本發(fā)明的一部分。根據(jù)本發(fā)明式(I)化合物還包含那些化合物，其中一個(gè)或多個(gè)氫、碳或者鹵素原 子，特別地氯或氟原子，已經(jīng)用它們的放射性同位素替代，例如氚用于代替氫，或碳-14用 于代替碳-12。這種經(jīng)標(biāo)記的化合物作為工具用于新陳代謝或藥物(代謝)動(dòng)力學(xué)的研究 工作中，用于生物和藥物(代謝)動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中。在本發(fā)明范圍中，定義下面這些-在沁_(dá)(6)中，數(shù)字下標(biāo)確定在鏈或環(huán)中存在的碳原子可能的數(shù)目。因此，舉例 而言，Ci-Ce代表可以具有1-6個(gè)碳原子的碳鏈。同樣地，舉例而言，(Ci-C》代表可以具有 1-5個(gè)碳原子的碳鏈，或(C3-C6)可以代表飽和的可以具有3-6碳原子的碳環(huán)；-烷氧基包含直鏈或支鏈的，飽和脂族鏈的-0-烷基；-炔基直鏈或支鏈的，單_或多不飽和脂族基團(tuán)，其包含例如，一個(gè)或兩個(gè)炔屬不 飽和。例如，(c2-c6)炔基可以代表乙炔基、丙炔基等；-烷基直鏈或支鏈的，飽和脂族基團(tuán)；例如，(Ci-Ce)烷基代表直鏈或支鏈的1-6 碳原子的碳鏈，特別地甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基或戊基；-氨基烷基-NH(CrC6)烷基或 _N ((CrC6)烷基)2 ；-芳基任選地取代的單環(huán)芳族體系，其每個(gè)環(huán)包含5-14鏈節(jié)，優(yōu)選地每個(gè)環(huán)5-10 鏈節(jié)。作為單環(huán)芳基的實(shí)例，可以提到苯基或萘基；芳基可以被可以是下面的基團(tuán)取代 一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲硫基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲基磺?；⑼?基-氨基-烷基或烷基_氨基_環(huán)烷基，其任選地被取代，例如烷基_氨基_烷氧基或環(huán)烷 基-氨基-烷氧基或磺酰胺基團(tuán)；-多環(huán)芳基任選地被取代的多環(huán)芳族體系，其每個(gè)環(huán)包含5-14鏈節(jié)，優(yōu)選地每 個(gè)環(huán)5-10鏈節(jié)，和包含2-10個(gè)環(huán)，其至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)。作為多環(huán)芳基的實(shí)例，可以提 到醋蒽烯、蒽、甘菊環(huán)、暈苯、玉紅省或萘；多環(huán)芳基可以被可以是以下的基團(tuán)取代一個(gè)或 多個(gè)鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲硫基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲基磺?；?、烷基_氨 基_烷基或烷基_氨基_環(huán)烷基，其任選地被取代，例如烷基_氨基_烷氧基或環(huán)烷基_氨 基-烷氧基或磺酰胺基團(tuán)；-橋聯(lián)環(huán)雙環(huán)結(jié)構(gòu)，根據(jù)本發(fā)明其包含氮原子，其中至少兩個(gè)碳原子通過(guò)單鍵或 通過(guò)可以包含2碳原子的碳鏈相連。舉例而言，上述的環(huán)為以下類型
R4其中q = 1或2。-環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀脂族基團(tuán)。舉例而言，可以提到環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；-鹵素氟、氯、溴或碘；-鹵代烷基被1-3個(gè)鹵素原子取代的和-(6)烷基；-雜芳基單環(huán)芳族體系，其包含5-14個(gè)鏈節(jié)，優(yōu)選地5-10鏈節(jié)，并包含一至多個(gè) 雜原子，如氮、氧或硫原子。氮原子可以為N-氧化物形式。例如，單環(huán)雜環(huán)可以是吡喃、吡 嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、異噻唑、異噁唑、呋喃、咪唑、嗎啉、噻吩、哌嗪、二氮雜環(huán)丁 烷、二氫吡咯烷、哌啶、氮雜￥等；二環(huán)雜環(huán)可以是異喹啉、蝶啶、苯并二氫吡喃等；三環(huán)雜 環(huán)可以是菲咯啉、咕噸等；-多環(huán)雜芳基任選地被取代的多環(huán)芳族體系，其每個(gè)環(huán)包含5-14鏈節(jié)，優(yōu)選地每 個(gè)環(huán)5-10鏈節(jié)，并包含2-10個(gè)環(huán)，而且在至少一個(gè)環(huán)中包含一至多個(gè)雜原子，如氮、氧或硫 原子，和其至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)。作為多環(huán)雜芳基的實(shí)例，可以提到吲哚、苯并呋喃、苯并咪 唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、異喹啉、吲唑、喹唑啉、2，3-二氮雜萘、 喹噁啉、萘啶、2，3-二氫-1H-吲哚、2，3-二氫苯并呋喃、2，3-二氫化茚、四氫喹啉、四氫異喹 啉或四氫異喹唑啉；-雜環(huán)烷基任選地被取代的飽和環(huán)，其在至少一個(gè)環(huán)中包含3-8原子并包含一至 多個(gè)雜原子，如氮、氧或硫原子，或多個(gè)彼此相同或不同的雜原子。例如，雜環(huán)烷基可以是吡 咯烷、嗎啉、哌嗪、二氮雜環(huán)丁烷、二氫吡咯烷、哌啶、pip6radine、氮雜環(huán)庚烷、咪唑烷、硫代 嗎啉、四氫吡喃、四氫硫代吡喃、哌嗪、二氮雜環(huán)庚烷等；-羥基-OH基團(tuán)；-硝基-N02基團(tuán)；_ 氧代-C(0)-基團(tuán)；_磺酰胺對(duì)應(yīng)于式S02-N_烷基或S02-N_環(huán)烷基的基團(tuán)，烷基和環(huán)烷基如上所定 義；-三氟甲硫基通過(guò)式-S_CF3進(jìn)行定義。而且，理解的是，在本說(shuō)明書中，當(dāng)原子或基團(tuán)被取代或任選地被一個(gè)或多個(gè)所定 義的基團(tuán)或原子取代時(shí)，所述取代基可以是彼此相同或不同的，并在適當(dāng)時(shí)由相同原子或 不同原子攜帶。在本發(fā)明主題化合物中，可以提到一組式(I)化合物，其中A代表芳基，特別地苯 基或雜芳基，特別地吡啶基，并且所有其它取代基和下標(biāo)如在通式(I)中所定義。在本發(fā)明主題化合物中，可以提到一組式(I)化合物，其中q = 0，m和n = 1，和 所有其它取代基和下標(biāo)如在通式(I)中所定義。在本發(fā)明主題化合物中，可以提到一組式(I)化合物，其中R2代表沁-②烷基， 特別地甲基，其被_NHC(0)Rb基團(tuán)取代，其中Rb和其它基團(tuán)和下標(biāo)為如對(duì)于通式(I)化合 物所定義。在本發(fā)明主題化合物中，可以提到一組通式(I)化合物，其中R2代表_0Ra基團(tuán)， Ra基團(tuán)和所有其它基團(tuán)為如對(duì)于式(I)化合物所定義。在本發(fā)明主題化合物中，可以提到一組通式(I)化合物，其中&為鹵素原子或氰 基或氫或羥基，其任選地被_NH2，或被-NHC(0)Rb基團(tuán)取代，其它基團(tuán)為如對(duì)于式(I)化合 物所定義。
在本發(fā)明主題化合物中，可以提到一組通式⑴化合物，其中A為苯基，隊(duì)為_(kāi)((0) R基團(tuán)，其中R代表氫原子，q等于0，n和m具有值1，和仏為-ORa，Ra為如在通式(I)中 所定義。在本發(fā)明主題化合物中，可以提到一組通式⑴化合物，其中A為苯基，隊(duì)為_(kāi)((0) R基團(tuán)，其中R代表氫原子，q等于0，n和m具有值1，p等于2，R2中之一為_(kāi)0Ra，Ra為如 在通式(I)中所定義，和R2的另一基團(tuán)為鹵素原子。在本發(fā)明主題化合物中，可以提到一組通式⑴化合物，其中A為苯基、禮為_(kāi)((0) R基團(tuán)，其中R代表氫原子，q等于0，n和m具有值1和R2為被-NH_C0-Rb基團(tuán)取代的甲基， Rb為如在通式(I)中所定義。有利地，在式⑴化合物中，R2基團(tuán)在2，4_ 二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉環(huán)的6 位上。式(I)化合物還可以具有在2，4_ 二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉環(huán)的7位上的&基團(tuán)。有利地，在式⑴化合物中，p = 1或2。在本發(fā)明特定形式中，當(dāng)時(shí)p’ = 2，那么這兩個(gè)民基團(tuán)在環(huán)A的3和4位上并可 以是彼此不同的。上述本發(fā)明的多組化合物的組合作為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式也構(gòu)成本發(fā)明的一 部分。作為優(yōu)選化合物的實(shí)例，可以提到下面的化合物No. 1 :2-{[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-1-(1_ 甲?；哙?_4_ 基)_2，4_ 二氧代 _1， 2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}丙腈No. 2 1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)_6_羥基喹唑啉_2， 4(1H，3H)_ 二酮No. 3 {[1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代 _1，2， 3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈No.4 2-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代-1， 2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}丙腈No. 5 :{[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-1-(1_ 甲酰基哌啶 _4_ 基)_2，4_ 二氧代 _1，2， 3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈No. 11 :4-[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-6-[2_ 氟代 _1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二 氧代_3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 12 1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-6-[2_氟代-1_(氟 甲基)乙氧基]喹唑啉-2，4(1H，3H)_ 二酮No. 13 :4-[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-2，4_ 二氧代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3， 4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 14 :1-(1_乙?；哙?4-基)-6-(2，2_二氟乙氧基)-3-(3，4_二甲氧基芐基) 喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮No. 16 :4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3，4-二 氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 20 :^{[3-(3，4-二甲氧基芐基)-1-(1_ 甲?；哙?_4_ 基)_2，4_ 二氧代 _1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺
No. 22:1-(1-乙?；哙?4-基)-6-(氨基甲基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)喹唑 啉-2，4(1H，3H)_ 二酮鹽酸鹽No. 23力-{[3-(3，4-二甲氧基芐基)-1_(1-甲?；哙4_基)_2，4_ 二氧代_1， 2，3，4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}甲酰胺No. 24 =N- {[1_ (1-乙?；哙?_4_ 基)_3_ (3,4- 二甲氧基芐基)-2，4_ 二氧代 _1， 2，3，4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}甲酰胺No. 25 :Ν-{[-(1-乙?；哙?_4_ 基)_3_(3，4_ 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代 _1， 2，3，4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺No. 32 :4-[6-(2，2_ 二氟乙氧基)-2，4_ 二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_ 基]哌 啶-ι-甲醛No. 33 :4-[3-(3，4_ 二氯芐基)-6-(2，2_ 二氟乙氧基)-2，4_ 二氧代-3，4-二氫喹 唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 34 4-[3-(4_ 氯芐基)_6_(2，2_ 二氟乙氧基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 35 :4-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-1-(1_ 甲酰基哌啶 _4_ 基)_2，4_ 二氧代 _1， 4-二氫喹唑啉-3 (2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯No. 36 :4-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-1-(1_ 甲?；哙?_4_ 基)_2，4_ 二氧代 _1， 4-二氫喹唑啉-3 (2H)-基]甲基}苯甲酸No. 37 :4-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-1-(1_ 甲?；哙?_4_ 基)_2，4_ 二氧代 _1， 4-二氫喹唑啉-3 (2H)-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺No. 38 :4_ [3-(3，4-二 甲氧基芐基)_6_ 甲基 _2，4-二氧代 _3，4-二 氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 39 :4_ [6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代 _3， 4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 40 :4-[6-(2，2_ 二氟乙氧基)-3-[3-(2_羥基乙氧基)-4_甲氧基芐基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 41 :4-[6-(2，2_二氟乙氧基)-3-(3_ 乙氧基-4-甲氧基芐基)-2，4_二氧代-3， 4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 42 :4-[6-(2，2_ 二氟乙氧基)-3-[4_甲氧基_3-(2_甲氧基乙氧基)芐基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 43 4- [6_ (2，2_ 二氟乙氧基)_3_ (3,4- 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二 氫喹唑啉-1 (2H)-基]氮雜環(huán)庚烷-1-甲醛No. 47 :4-[6-(2，2_ 二氟乙氧基)-3-[3-(3_羥基丙氧基)-4_甲氧基芐基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 48 4- [5-氯代 _3_ (3，4_ 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代 _3，4- 二 氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 49 :4-{3-[3-(環(huán)戊氧基)-4_甲氧基芐基]_6_ (2，2_ 二氟乙氧基)_2，4_ 二氧 代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛
No. 50 :2- (5- {[6- (2，2_ 二氟乙氧基)(1_ 甲?；哙?_4_基)_2，4_ 二氧代 _1， 4-二氫喹唑啉-3 (2H)-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)乙酰胺No. 51 :4-[6-(2，2_ 二氟乙氧基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-2，4_ 二氧代-3，4_ 二 氫喹唑啉-1 (2H)-基]-3-甲基哌啶-1-甲醛No. 52 :3-[6-(2，2_ 二氟乙氧基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-2，4_ 二氧代-3，4_ 二 氫喹唑啉-1 (2H)-基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-8-甲醛No. 56 :4-{3-[4_(環(huán)戊氧基)-3_甲氧基芐基]-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧 基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 57 :4-[3-(3_ 氯芐基)-6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3， 4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 58 :4-[3-(4_ 氯芐基)-6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3， 4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 59 :4-{3-[3_(環(huán)戊氧基)-4_甲氧基芐基]-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧 基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 72 :4-[3_ (3,4- 二甲氧基芐基)_6_ (2_ 羥基乙氧基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二氫 喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 74:4-[3-(3，4_ 二氯芐基)-6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧 代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 76 :4_ {3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]_6_[2_氟代_1_(氟甲基)乙氧基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 78 :4-[3-(3_氯代-4-甲氧基芐基)-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 79 :4-[3_ (3,4- 二甲氧基芐基)_6_ (2_ 氟乙氧基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二氫喹 唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No.89 :2-[5-({6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基](1_ 甲酰基哌啶 _4_ 基)_2， 4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)-2_甲氧基苯氧基]乙酰胺No.90 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_(3_羥基_4_甲氧基芐基)_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 91 :4-[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-6_乙氧基_2，4_ 二氧代_3，4_ 二氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 97 :4-[5，7_ 二氯代 _3-(3，4_ 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛
No. 102 :4-[7_ 氯代 _3-(3，4_ 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 108 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_ (3_氟代_4_甲氧基芐基)_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 111 :4_[6-( 二氟甲氧基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫 喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 112 :4-[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-6-(1-甲基乙氧基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 114 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3-[4_甲氧基_3-(1_甲基乙氧基) 芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 116 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_(3-甲氧基芐基)_2，4_ 二氧 代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 117 :4-{3-[3，5_雙(三氟甲基)芐基]_6-[2_氟代(氟甲基)乙氧基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 118 :4-[3-(3-乙氧基芐基)-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧 代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 124 :4-{3-[3_氯代_4-(2_甲氧基乙氧基)芐基]_6-[2_氟代_1_(氟甲基) 乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 130 :4-[3-(3，4_ 二乙氧基芐基)-6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二 氧代_3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 131 :4_[3-(4-乙氧基-3-甲氧基芐基)-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 133 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_ (4-甲氧基_3_甲基芐基)_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 134 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代_3-[4_(三氟甲基) 芐基]-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 135 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代_3-[4_(三氟甲基) 芐基]-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 143 :4-{3-[4_(芐氧基)-3_甲氧基芐基]-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧 基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 145 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_ (3_甲氧基_4_硝基芐基)_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 155 :4-[3-(4-乙氧基芐基)-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧 代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 158 :4-{6-[2_氟代_1_(氟甲基)乙氧基]_3-[4_(嗎啉_4_基甲基)芐基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 160 :4-{6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_ (4_ 嗎啉 _4_ 基芐基)_2，4_ 二 氧代_3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 165 :4-[3_(聯(lián)苯基-4-基甲基)-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_氧 代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 166 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3-[4_(甲基硫烷基)芐基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 167 :4_ {6_[2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (4_ (批啶 _3_ 基) 芐基)-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 170 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_(3-甲氧基_4_甲基芐基)_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛
No. 175 :2-[2-(環(huán)戊氧基)-5-({6-[2_氟代-l-(氟甲基)乙氧基]_1-(1_甲酰 基哌啶-4-基)-2,4- 二氧代-1，4- 二氫喹唑啉-3 (2H)-基}甲基)苯氧基]乙酰胺No. 178 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_ (3_甲氧基_4_丙氧基芐基)_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 183 :2-[2_(環(huán)戊氧基)-5-({6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_1-(1_甲酰 基哌啶-4 -基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)苯氧基]-N-甲基乙酰 胺No. 184 :2-[2_(環(huán)戊氧基)-5-({6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_1-(1_甲酰 基哌啶-4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基 乙酰胺No. 185 :2-[2_ (環(huán)戊氧基)_5_ ({6_[2_氟代(氟甲基)乙氧基]_1_(1-甲?；?哌啶-4-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫喹唑啉-3 (2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲氧基-N-甲 基乙酰胺No. 186:4-{3-[4-(環(huán)戊氧基)-3-乙氧基芐基]-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧 基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 188 :4-{3-[4_(環(huán)戊氧基)-3-(1_甲基乙氧基)芐基]_6-[2_氟代_1_(氟甲 基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 189:4-{3-[4-(環(huán)戊氧基)-3-丙氧基芐基]-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧 基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 190 :4-{3-[4_(環(huán)戊氧基)-3_羥基芐基]-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧 基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 193 :4-{3-[4_( 二氟甲氧基)-3_甲氧基芐基]-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙 氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 194 :4-{3-[4_( 二氟甲氧基)-3_乙氧基芐基]-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙 氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 200 :4_ {6_ [2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (4_ (噻吩 _3_ 基) 芐基)-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 201 :4_ {6_ [2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (4_ (批啶 _4_ 基) 芐基)-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 203 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_[ (1_甲基-IH-吲哚_6_基)甲 基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 206 :4_ {3- [4-(環(huán)丙基甲氧基)_3_甲氧基芐基]-6- [2~氟代(氟甲基)乙 氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 207 :2_[4_ ({6_[2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基](1_ 甲?；哙?_4_基)_2， 4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)-2_甲氧基苯氧基]-N-甲基乙酰胺No. 212 :4-{6-[2_ 氟代 _1_(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3-[4-(1Η_ 口比 唑-1-基)芐基]-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 213 :4_ {6_[2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (4_ (批啶 _2_ 基) 芐基)-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2Η)-基}哌啶-1-甲醛
No. 215 :4_ {6_[2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (4_ (噻吩 _2_ 基) 芐基)-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 216 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代_3_(喹啉_7_基甲 基)-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 218 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_[ (6_甲氧基萘_2_基)甲基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛Νο.223 :4-{3-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基)芐基]-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧 基]-2，4-二氧 代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 224 :4_ {6- [2~氟代(氟甲基)乙氧基]_3_ [3-甲氧基_4_ (2-甲基丙氧基) 芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 226 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3-[3_甲氧基_4_(四氫呋喃_3_氧 基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 228:4-[3-{4-[(1-芐基吡咯烷-3-基)氧基]_3_甲氧基芐基}_6_[2_氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 230:4-[3-(1-苯并噻吩-5-基甲基)-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 232 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3-[3_甲氧基_4-(1_甲基乙氧基) 芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 233 :4-[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧 基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 234:4-[3-{4-[(1-乙?；量┩?3-基)氧基]_3_甲氧基芐基}_6_[2_氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛No. 239 :4_ [3- {4- [ (4-氟芐基)氧基]_3_甲氧基芐基} _6_ [2-氟代(氟甲基) 乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛 No. 240 :4_ [3- {4- [ (4-氯芐基)氧基]_3_甲氧基芐基} _6_ [2-氟代(氟甲基) 乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛No. 242 :4_ [3- {4- [ (3-氯芐基)氧基]_3_甲氧基芐基} _6_ [2-氟代(氟甲基) 乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛No. 243 :4_ {6_[2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (3_ (噻吩 _3_ 基) 芐基)-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2Η)-基}哌啶-1-甲醛No. 245 :4-[3-(4_乙氧基_3_甲氧基芐基)_6_ (2_羥基乙氧基)_2，4_ 二氧代_3， 4- 二氫喹唑啉-1 (2Η)-基]哌啶-1-甲醛No. 246 :4-[3_ {4_[2_ (2，3_ 二氫-IH-吲哚 基)_2_ 氧代乙氧基]_3_ 甲氧基 芐基}-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 250 :4-[3_ {4_[ (3，4_ 二氯芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基}_6_[2_ 氟代 _1_(氟 甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛No. 251 :4-{6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_[3_ 甲氧基 _4_ (2_ 氧代 _2_ (哌 啶-1-基)乙氧基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛
No. 254:4-{3-[3-乙氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)芐基]_6-[2_氟代_1_(氟甲 基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛
No. 258 :4-[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-6-[2_氟代-1-(羥基甲基)乙氧基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛No. 263 :(2R)-2-[2-(環(huán)戊氧基)_5-({6-[2_ 氟代 _1_(氟甲基)乙氧 基]-1-(1-甲?；哙?4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)苯氧 基]丙酸No. 264:4-{6-[2-氟代 _1_(氟甲基)乙氧基]_3_[(1-甲基 _3_(噻 吩-2-基)-IH-吡唑-5-基)甲基]-2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲 醛No. 270 :4-{6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3-[4_(5_ 甲基-1，2，4_ 噁二 唑-3-基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 275 :4_ {6_[2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (4_ (嘧啶 _5_ 基) 芐基)-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 276 :4_ {6_ [2-氟代 (氟甲基)乙氧基]_3_ [ (1_ 甲基 _3_ 苯基-IH-吡 唑-5-基)甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 278 :4-{6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_{[6_(1H-吡 唑-1-基)吡啶-3-基]甲基} -3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 279 :4-{6-[2_氟代_1_(氟甲基)乙氧基]_2，4_二氧代_3_[ (2_(噻吩_2_基) 嘧啶-5-基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 280 :4_ {6_ [2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基]_3_ [4_ (1_ 甲基-IH-吡唑 _3_ 基) 芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 282 :4-{6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3-[4_(3_ 甲基-1，2，4_ 噁二 唑-5-基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 283 :[2_(環(huán)戊氧基)-5-({6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_1-(1_甲?；?哌啶-4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)苯氧基]乙酸No. 285 :4-{6-[2_ 氟代 _1_(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (噻吩并[2，3_b] 吡啶-2-基甲基)-3，4_ 二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 286:4-{6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_[ (6-苯基吡 啶-3-基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 287 :4-{6-[2_ 氟代 _1_(氟甲基)乙氧基]_3_[ (6_ (嗎啉 _4_基)吡啶 _3_ 基) 甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 289 :4-{6-[2_氟代_1_(氟甲基)乙氧基]_2，4_二氧代_3_[ (6_(噻吩_2_基) 吡啶-3-基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 292 :4_ {6_ [2_ 氟代 (氟甲基)乙氧基]_3_ [ (1_ 甲基 _5_ 苯基-IH-吡 唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 294:4-({6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基](1_甲?；哙4_基)_2， 4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈No. 295 :(2R)-2-[2-(環(huán)戊氧基)-5-({6-[2-氟代 _1_(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)苯氧 基]-N-甲基丙酰胺No. 297:4-{7-氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (4_ (噻 吩-2-基)芐基)-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 298 :4_ {6_ [2_氟代(氟甲基)乙氧基]_3_ [3_甲氧基~4~ (嗎啉~4~基甲 基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛
No. 299 :4-{6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_[3_甲氧基_4_(哌啶基甲 基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 300 :4_[3-{4-[(3，4-二氯芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基}_7_ 氟代 _6-[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 301 :2-[2_(環(huán)戊氧基)-5-({6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_1-(1_甲酰 基哌啶-4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰 胺No. 302 :(2S)-2-[2-(環(huán)戊氧基)_5-({6-[2_ 氟代 _1_(氟甲基)乙氧 基]-1-(1-甲?；哙?4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)苯氧 基]丙酸No. 305 :4-{6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_(3_ 甲氧基 _4_{[ (3R) _2_ 氧 代-1-苯基吡咯烷-3-基]氧基}芐基)_2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌 啶-ι-甲醛No. 306 :4_ {3- [4-(環(huán)丁基甲氧基)_3_甲氧基芐基]_6_ [2-氟代(氟甲基)乙 氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 307 :4_ {3_ [4_ (芐氧基)_3_甲氧基芐基]~7~氟代_6_ [2_氟代(氟甲基) 乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 308 :4-{7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_(4_羥基_3_甲氧基 芐基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 309 :4_ {3_ [4_ (環(huán)丙基甲氧基)_3_甲氧基芐基]~7~氟代_6_ [2~氟代(氟 甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 310 :4-{7_氟代_6-[2_氟代_1_(氟甲基)乙氧基]_3_[3-甲氧基_4-(2_甲 基丙氧基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 311 :4-{7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3-[3_甲氧基_4-(1_甲 基乙氧基)芐基]_2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 312:4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基芐基)-7-氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙 氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 315:4-{7-氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_ {[6_ (3_甲氧基苯基) 吡啶-3-基]甲基} -2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No.316 :4-{7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_{[6_(2_氟苯基)吡 啶-3-基]甲基} -2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No.317 :4-{7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_{[6_(4_氟苯基)吡 啶-3-基]甲基} -2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛
No. 318:4-{7-氟代-6-[2-氟代-l-(氟甲基)乙氧基]_3_ {[6_ (4_甲氧基苯基) 吡啶-3-基]甲基} -2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 319:4-{7-氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_[ (6_ (噻 吩-2-基)吡啶-3-基)甲基]-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛 No. 320 :4_ {3_ [3-乙氧基_4_ (噻吩_2_基甲氧基)芐基]_7_氟代_6_ [2~氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 321 :4-{7_ 氟代-6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3-[4-(1_ 甲基-IH-批 唑-3-基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 322:4-{7-氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3_ (4_ (嘧 啶-5-基)芐基)_3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 323:4-{7_ 氟代-6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_[ (1_ 甲基 _3_ (噻 吩-2-基)-IH-吡唑-5-基)甲基]-2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲 醛No. 324 :4_ {7_氟代_6_ [2_氟代(氟甲基)乙氧基]_3_ [3_甲氧基_4_ (2_氧 代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌 啶-ι-甲醛No. 325 :4-[3-{4-[2_(2，3_ 二 氫-IH-吲哚 基)_2_ 氧代乙氧基]_3_ 甲 氧基芐基}-7_氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4_ 二氧代-3，4- 二氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 326 :4-{7_氟代 _6-[2_氟代 _1_(氟甲基)乙氧基]_3-[4_ (5_ 甲基_1，2，4_噁 二唑-3-基)芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 327:4-[3-{4-[(3-氯芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _7_ 氟代 _6-[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No.328 :4-[3-{[6-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}_6-[2_ 氟代 (氟甲 基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 329:4-({7-氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基](1_甲?；?啶-4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)聯(lián)苯基-2-甲腈No. 330 4~{7~ 氟代 _6-[2_ 氟代 _1_(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二 氧 代-3-[4-(1Η-吡唑-1-基)芐基]-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No.331 :4-{7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3_{[6_(3_氟苯基)口比 啶-3-基]甲基} -2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛No. 332 :3-[5-({7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_1-(1_甲?；?啶-4-基)-2,4- 二氧代-1，4- 二氫喹唑啉-3 (2H)-基}甲基)吡啶-2-基]苯并腈No. 333 :4-[3-(3，4_ 二乙氧基芐基)-7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧 基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 334:4-[3-{4-[(4-氯芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _7_ 氟代 _6-[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No.335 :4-{7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_3-[4_ (嗎啉_4_基甲基) 芐基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛
No. 336 :4-{7_ 氟代-6_[2_ 氟代 _1_(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二 氧 代-3-{[6-(1Η-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-3，4_二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲 醛No. 337 :4_ {7_氟代_6_ [2~氟代(氟甲基)乙氧基]_3_ (4_ (嗎啉_4_基)芐 基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2Η)-基}哌啶-1-甲醛No. 338 :4-{7_氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基_4_丙氧 基芐基)-2 ，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2Η)-基}哌啶-1-甲醛No. 339 :4-{3-[4_(1Η-苯并咪唑 基)芐基]_7_ 氟代 _6-[2_ 氟代 _1_(氟甲 基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 340:5-({7-氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基](1_甲?；?啶-4-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫喹唑啉-3 (2Η)-基}甲基)_2_甲氧基苯并腈No. 341 :3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_1-(1_甲酰 基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-7-甲腈No. 342:4-[3-(4-溴芐基)-7-氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二 氧代_3，4- 二氫喹唑啉-1 (2Η)-基]哌啶-1-甲醛No. 343 :4-[3_{4_[ (3，4_ 二氯芐基)氧基]_3-(2_甲氧基乙氧基)芐基}_7_氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 344 :4-{3-[4_(芐氧基)芐基]_7_氟代_6-[2_氟代_1_(氟甲基)乙氧基]_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2Η)-基}哌啶-1-甲醛No. 345 :4-[3_ {4_[ (3，4_ 二氯芐基)氧基]_3_ 乙氧基芐基} _7_ 氟代 _6_[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛No. 349:4-[3-{4-[(3，4-二氯芐基)氧基]_3_(2-氟乙氧基)芐基}_7_ 氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 350 :4-[3-{4_[ (2-氯代_4_氟芐基)氧基]_3_甲氧基芐基}_7_氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 351 :4-[3_{4_[ (2，4_ 二氯芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _7_ 氟代 _6-[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛No. 352 :4-[3-{4_[ (2-氯代_6_氟芐基)氧基]_3_甲氧基芐基}_7_氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 353 :4-[3_{4_[ (2，6_ 二氯芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _7_ 氟代 _6_[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛No. 354:4-[3-{4-[(2-氯芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _7_ 氟代 _6-[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛No. 355:4-[7-氟代-3-{4-[(2-氟芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _6_[2-氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛
No.357 :2-[(3，4-二氯芐基)氧基]_5-({7-氟代-6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙 氧基]-1-(1-甲?；哙?4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)苯 并腈No. 358 :4_ [3-{4-[(3，4-二氯苯氧基)甲基]_3_ 甲氧基芐基} _7_ 氟代 _6-[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛
No. 360 :4-{7_氟代 _6-[2_氟代 _1_(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二氧代 _3-[4-(2_苯 基乙基)芐基]-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 362:4-[3-{4-[(4，5-二氯代-2-氟芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基}_7_ 氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 369 :4-[3-{4-[(4-氯苯氧基)甲基]_3_甲氧基芐基}_7_氟代_6-[2_氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 371 :4-[3_{3-氯代_4-[(4_氯芐基)氧基]_5_乙氧基芐基}_7_氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 373:4-[3-{3_ 氯代-4-[(2，4-二氯芐基)氧基]_5_ 乙氧基芐基}_7_ 氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 375:4-[7-氟代-3-{4-[(4-氟芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _6_[2-氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 376 :4-[3-{4_[ (3，5_ 二氯芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _7_ 氟代 _6_[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 377 :4_ [3_ (4_ {[4_氯代_3_ (三氟甲基)芐基]氧基} _3_甲氧基芐基)_7_氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 379 :4-[3-{4-[(3-氯苯氧基)甲基]_3_甲氧基芐基}_7_氟代_6_[2_氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 380 :4-[3-{4-[(3，5-二氟芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基}_7_ 氟代 _6_[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 381 :4_ {3_[4_ (芐氧基)_3_甲氧基芐基]_7_氟代_6-[2_氟代_1_(氟甲基) 乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 382 :4-[3-{4_[ (3-氯代_5_氟芐基)氧基]_3_甲氧基芐基}_7_氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 383 :4_ {7-氟代 _6_[2~氟代 (氟甲基)乙氧基]_3_ (3-甲氧基_4_ {[4_ (三 氟甲基)芐基]氧基}芐基)-2，4_ 二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 384:4-[3-{4-[(2，5-二氯芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基}_7_ 氟代 _6_[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 385 :4-{[4-({7-氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_1-(1_甲?；哙?4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)_2_甲氧基苯氧基]甲基} 苯并腈No. 386 :3-{[4-({7-氟代-6-[2_氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_1-(1_甲?；?啶-4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]甲基}
苯并腈No. 387 :4-[3-{4_[ (4-氯代_2_氟芐基)氧基]_3_甲氧基芐基}_7_氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 388 :4-[3-{4-[1_(3，4- 二氯苯基)乙氧基]_3_ 甲氧基芐基}_7_ 氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌 啶-ι-甲醛No. 389 :4_ {7_氟代_6_ [2_氟代(氟甲基)乙氧基]_3_ {4_ [ (3_羥基芐基)氧 基]-3-甲氧基芐基}-2，4_ 二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲醛No. 390:4-[7-氟代-3-{4-[(3-氟芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _6_[2-氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 391 :4-[3_{4_[ (3，4_ 二氟芐基)氧基]_3_ 甲氧基芐基} _7_ 氟代 _6_[2_ 氟 代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛No. 392 :4-{3-[4-(5，6_ 二氯代-IH-苯并咪唑 基)_3_ 甲氧基芐基]_7_ 氟 代-6_[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌 啶-ι-甲醛No. 393 :3，4_ 二氯苯磺酸4_({7_氟代_6-[2_氟代_1_(氟甲基)乙氧 基]-1-(1-甲?；哙?-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)苯酯No. 394 :3，4_ 二氯苯磺酸4_({7_氟代_6-[2_氟代_1_(氟甲基)乙氧 基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)_2_甲
氧基苯酯No. 403 :3，4_ 二氯代 _N-[4_({7-氟代 _6-[2_ 氟代 _1_(氟甲基)乙氧 基]-1-(1-甲?；哙?4-基)-2，4_ 二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}甲基)_2_甲 氧基苯基]苯甲酰胺本發(fā)明的主題還為通式(I)化合物的制備方法。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)在下面的方案1-4中舉例說(shuō)明的方法進(jìn)行制備。在下文中，“離去基團(tuán)”理解為可以容易通過(guò)異裂鍵斷裂被取代并帶走電子對(duì)的 基團(tuán)。這種基團(tuán)因此可以在例如取代反應(yīng)期間容易地用另一種基團(tuán)替換。這樣的離去基 團(tuán)是，例如鹵素或者活化羥基，如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根等等。離去基團(tuán)的 實(shí)例和制備它們的參考文獻(xiàn)在“Advanced Organic Chemistry”，J. March，第3版，Wiley Interscience 第 310-316 頁(yè)中給出。
保護(hù)基GP理解為，可以在可對(duì)官能或位置起作用的化學(xué)反應(yīng)期間阻止該官能或 位置的活性的基團(tuán)，并且該基團(tuán)在根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法的裂解后重構(gòu)該分子。“胺或醇的臨時(shí)保護(hù)基”理解為如在 Protective Groups in OrganicSynthesis, Greene Τ. W.禾口 Wuts P. G. Μ·,由 Wiley Intersciences 出版，1999 禾口 Protecing groups,Kocienski P. J. , 1994, Georg Thieme Verlag 中描述的那些的保護(hù)基。例如，可以提到胺的臨時(shí)保護(hù)基芐基或氨基甲酸根(如在酸介質(zhì)中可裂解的叔_ 丁氧基羰基，或通過(guò)氫解可裂解的芐氧基羰基)，羧酸的臨時(shí)保護(hù)基可氫解的烷基酯 (如可以在堿性或酸介質(zhì)中水解的甲基或乙基或叔_ 丁基酯)和芐基酯，醇或酚的臨時(shí)保 護(hù)基，如四氫吡喃基、甲氧基甲基或甲基乙氧基甲基，叔-丁基和芐基的醚，或羰基衍生物 的臨時(shí)保護(hù)基，如直鏈或環(huán)狀的乙縮醛，如，例如1，3- 二氧雜環(huán)己烷-2-基或1，3- 二氧戊 烷-2-基，可以參考上述在Protective Groups中描述的公知的通常方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)情況選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基。式(I)化合物可以包含其它 官能團(tuán)的前體官能，其隨后在一個(gè)或多個(gè)其它步驟中產(chǎn)生。在隨后的一般合成方案中，起始化合物和反應(yīng)劑，當(dāng)它們的制備方法沒(méi)有被描述 時(shí)，可商業(yè)獲得或者描述在文獻(xiàn)中，或可以根據(jù)在本文中描述的方法或者本領(lǐng)域的技術(shù)人 員已知的方法進(jìn)行制備。本發(fā)明化合物的純對(duì)映異構(gòu)體可以從對(duì)映異構(gòu)純的前體或通過(guò)手性相色譜分離 法獲得，或當(dāng)化合物包含酸或者胺官能團(tuán)時(shí)，通過(guò)由化合物(I)分別地與手性胺或者手性 酸的反應(yīng)獲得的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的選擇性結(jié)晶獲得。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，通式(I)化合物可以根據(jù)以下方案1-4獲得。出于 清楚考慮，已經(jīng)選擇基團(tuán)R4作為氫，ρ和ρ’分別地表示1和2和R2和R3基團(tuán)如在所述方 案中指出地進(jìn)行設(shè)定。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是,R4可以如在通式(I)中所定義，&和民可以具 有在通式(I)中所指出的位置，和P和P’可以如在通式(I)中所定義。下述的合成路線僅僅用于說(shuō)明并且絕不是限制性的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易 地將下面的教導(dǎo)運(yùn)用于式(I)化合物，其中R、禮、&、1 3、1 4、Ra、Rb、Re、m、η、ρ、ρ’和q如在 通式⑴中所定義。根據(jù)方案1，式(IV)化合物通過(guò)還原性胺化反應(yīng)獲得，其中通過(guò)使式(II)化合物， 其中R’表示(C1-C6)烷基和R2為如對(duì)于式(I)化合物所定義，與式(III)化合物在酸性介 質(zhì)中并在還原劑(如三乙酰氧基-硼氫化鈉)存在下反應(yīng)獲得。式(III)化合物的GP基 是胺官能團(tuán)的保護(hù)基，其有利地可以是叔-丁氧基羰基(boc)。根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟 知的方法，使用氯甲酸烷基酯或者芳基酯使如此形成的式(IV)化合物隨后進(jìn)行?；?，以得 到式(V)化合物，其中R”表示被取代的(C1-C6)烷基或者芳基。在堿性介質(zhì)中的水解反應(yīng) 可以獲得式(VI)化合物，其通過(guò)與式(VII)化合物的偶合反應(yīng)產(chǎn)生式(VIII)化合物，其中 R3為如對(duì)于式(I)化合物所定義。在堿性介質(zhì)中的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)可以獲得式(IX)喹唑 啉二酮的衍生物。胺官能團(tuán)的保護(hù)基GP隨后被裂解(例如當(dāng)GP是boc時(shí)在酸性介質(zhì)中) 以得到式(Ia)化合物，其通過(guò)酰化反應(yīng)得到式(Ib)化合物。式(Ia)化合物為式(I)化合物并且可以作為其它式(I)化合物的中間體，如式 (Ib)化合物。方案1 式(I)化合物(其中R2表示ORa，Ra如對(duì)于式(I)化合物所定義)對(duì)應(yīng)于式(Id)。 它們可以從式(X)化合物根據(jù)以下方案2獲得。在堿(如碳酸銫(Cs2CO3))存在下，使用 Ra-X類型烷化劑(其中Ra如對(duì)于式(I)化合物所定義和X表示離去基團(tuán)，如，例如鹵素原 子)，使通過(guò)式(X)化合物的氫解反應(yīng)獲得的式(Ic)化合物經(jīng)受例如烷基化反應(yīng)，或者使其 經(jīng)受與Ra-OH類型醇的Mitsunobu反應(yīng)(Synthesis，1981，1)，其中Ra為如對(duì)于式(I)化合 物所定義，以得到式(Id)化合物。式⑴化合物和式(Ic)化合物為式⑴化合物并且可以用作得到其它式⑴化 合物(如式(Id)化合物)的中間體。方案2 或者，式(Id)化合物可以通過(guò)以下描述在方案3中的操作方法而獲得。在堿存在下，式(XII)化合物通過(guò)芳族親核取代反應(yīng)而獲得，該反應(yīng)涉及式(XI) 化合物，其中R’為如上面所定義，和Ra-OH類型醇，其中Ra為如對(duì)于式(I)化合物所定義。 式(XII)化合物的硝基的還原反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的苯胺基衍生物(XIII)。使用式(III)化合物 的還原性胺化反應(yīng)，其中GP為胺官能團(tuán)的保護(hù)基、如，例如boc，得到式(XIV)化合物。式 (XV)化合物通過(guò)式(XIV)化合物與異氰酸鉀(KNCO)在酸性介質(zhì)中的反應(yīng)而獲得。在堿性 介質(zhì)中的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)可以獲得式(XVI)化合物。保護(hù)基GP通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知 的方法進(jìn)行裂解，得到式(XVII)化合物。?；磻?yīng)產(chǎn)生式(XVIII)化合物。最后，式(Id) 化合物或者通過(guò)在堿(如，例如碳酸銫)存在下使用(XIX)類型的衍生物(其中X表示離 去基團(tuán)，如鹵素原子)的烷基化反應(yīng)或者通過(guò)使用(XX)類型苯甲醇的Mitsimobu反應(yīng)而獲 得。在化合物(XIX)和(XX)中，R3如上面所定義。方案3 式(Ie)和(If)化合物，其中R2更特別地表示-CH2-NHC(O)Rb類型的基團(tuán)，Rb如 在式(I)化合物中所定義，可以根據(jù)以下方案4進(jìn)行制備。理解的是，在方案3中，舉例說(shuō)明的R2基團(tuán)為-O-Ra類型并且在喹唑啉二酮結(jié)構(gòu) 的6位上(參看，例如化合物(XVIII))，但是它還可能在該相同喹唑啉二酮基團(tuán)的7位上具 有第二個(gè)如在通式(I)中定義的R2基團(tuán)。(XXI)類型的化合物(其中R’和GP’如上面所定義，GP’基團(tuán)有利地為boc)的硝 基的還原反應(yīng)得到相應(yīng)的苯胺基衍生物(XXII)，其通過(guò)還原性胺化反應(yīng)得到式(XXIII)化 合物，在該反應(yīng)中該苯胺基衍生物在酸性介質(zhì)中，有利地在還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下，與式(III)化合物(其中GP表示用于胺的芐氧基羰基保護(hù)基)進(jìn)行反應(yīng)。使 用氯甲酸烷基酯或者芳基酯的?；饔?，其中R”表示被取代的(C1-C6)烷基或者芳基、得到 式(XXIV)化合物。式(XXV)喹唑啉二酮類似物可以通過(guò)在堿性介質(zhì)中的水解反應(yīng)，然后通 過(guò)與式(VII)化合物(其中R3為如對(duì)于式(I)化合物所定義)的偶合反應(yīng)，隨后在堿性介 質(zhì)中的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)而獲得。GP’基團(tuán)(優(yōu)選地為boc)隨后在酸性介質(zhì)中進(jìn)行裂解以產(chǎn) 生式(XXVI)化合物，其通過(guò)?；饔玫玫绞?XXVII)化合物，其中Rb為如對(duì)于式(I)化合 物所定義。(XXVII)的GP保護(hù)基通過(guò)氫解反應(yīng)被裂解以得到式(Ie)化合物。最后，通過(guò)在 式(Ie)化合物上的?；磻?yīng)獲得式(If)化合物。方案4
(Ie)(If)顯然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠按照其知識(shí)和文獻(xiàn)選擇其它可以引入在通式(I) 中描述的所有基團(tuán)的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基。
當(dāng)式(I)化合物包含橋聯(lián)環(huán)時(shí)，它可以無(wú)差異地通過(guò)如上所述的合成路線中的一 種而獲得。以下操作方法和實(shí)施例描述根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的制備。這些操作方法和實(shí) 施例不是限制性的并且僅僅用作舉例說(shuō)明本發(fā)明。在下面的操作方法和實(shí)施例中-質(zhì)譜在PlatformLCZ類型(Waters)或者ZQ 4000類型(Waters)的四極桿質(zhì)譜儀上以正電噴霧離子化方式得到。-NMR(核磁共振)譜在傅里葉變換分光儀(Bruker)上在300°C溫度下而得到(不 記錄可交換質(zhì)子)；-S =單峰，-d =雙重峰，-m=多重峰，-br=寬單峰-t =三重峰，-q=四重峰-DMS0-d6 =氘化二甲基亞砜，-CDCl3 =氘化氯仿.該溶劑混合物以體積比進(jìn)行定量。NMR譜和質(zhì)譜證實(shí)根據(jù)在下面實(shí)施例獲得的化合物的結(jié)構(gòu)。在隨后的實(shí)施例中，使用以下縮寫ACN:乙腈AcOEt:乙酸乙酯AcOH:乙酸DBU 1，8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] ^^一 _7_ 烯DCM: 二氯甲烷DCE :1，2-二氯乙烷DIAD 偶氮二甲酸二異丙基酯DIEA 二異丙胺DMF :N，N-二甲基甲酰胺EtOH:乙醇HBTU :0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽IBCF 氯甲酸異丁酯MeOH:甲醇NaBH (OAc) 3 三乙酰氧基硼氫化鈉AT 環(huán)境溫度分鐘分鐘THF:四氫呋喃NEt3 三乙胺TFA:三氟乙酸實(shí)施例以下實(shí)施例描述了根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的制備。這些實(shí)施例不是限制性的并 且僅僅用于舉例說(shuō)明本發(fā)明。在實(shí)施例中給出的化合物的編號(hào)參照在下表中給出的編號(hào)， 在該表中舉例說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。實(shí)施例1:化合物No. 6{[3- (3，4- 二甲氧基芐基)-1- (1-甲?；哙4_基)_2，4_ 二氧代_1，2，3，4-四 氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈的制備 步驟1. 1 4- {[4-(芐氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-甲酸1，1- 二甲基乙酯 在微波場(chǎng)中輻射2g 2-氨基-5_(芐氧基)苯甲酸甲酯、3. Ig 4_氧代哌啶甲 酸 1，1_ 二甲基乙酯和 3. 29g NaBH(OAc)3 在 IOml AcOH 中的混合物(Biotage Initiator Sixty)，在110°C達(dá)20分鐘。使用另外2批的2g 2-氨基-5-(芐氧基)苯甲酸甲酯重復(fù) 相同反應(yīng)。合并該3個(gè)反應(yīng)介質(zhì)。在AcOEt中吸收。有機(jī)相用水、NH4Cl飽和溶液和NaHCO3 飽和溶液洗滌，在Na2SO4上干燥、過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分 離，其中用AcOEt/庚烷混合物((5/95，ν/ν)直至(30/70，ν/ν))進(jìn)行洗脫，得到10. 2g期望 產(chǎn)物。步驟1. 2 4-{[4_(芐氧基)-2_(甲氧基羰基)苯基][(2-甲基丙氧基)羰基]氨基}哌 啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯 在微波場(chǎng)中輻射2g在步驟1. 1中獲得的4-{[4-(芐氧基)-2-(甲氧基羰基)苯 基]氨基}哌啶-1-甲酸 1，1-二甲基乙酯，0.87ml DIEA, 1. 78ml IBCF 和 Ig NaOH 在 IOml DCE中的混合物，在80°C達(dá)30分鐘。用另外4批的2g 4-{[4-(芐氧基)-2-(甲氧基羰基) 苯基]氨基}哌啶-1-甲酸1，1_ 二甲基乙酯重復(fù)該相同反應(yīng)。合并該5個(gè)反應(yīng)介質(zhì)。用 AcOEt吸收、過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用AcOEt/庚烷混 合物((10/90，ν/ν)直至(50/50，ν/ν))進(jìn)行洗脫，得到9. 3g期望產(chǎn)物。步驟1. 3 5-(芐氧基)-2- ({1- [ (1，1- 二甲基乙氧基)羰基]_哌啶_4_基} [ (2_甲基丙氧 基)羰基]氨基)苯甲酸的鈉鹽 在100°C加熱9. 3g在步驟1. 2中獲得的4_{[4_(芐氧基)_2_(甲氧基羰基)苯 基][(2-甲基丙氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸1，1_ 二甲基乙酯和34.4ml 2N NaOH在 57ml MeOH中的混合物3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)該溶液和加入DCM。在Na2SO4上進(jìn)行干燥，過(guò) 濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到8. 7g期望產(chǎn)物。步驟1. 4 4-[{4_(芐氧基)-2-[(3，4_ 二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠苯基}(異丁氧基羰基) 氨基]哌啶-1-甲酸1，1- 二甲基乙酯 在AT攪拌6g在步驟1· 3中獲得的5_(芐氧基)_2_({1_[ (1，1_ 二甲基乙氧基) 羰基]哌啶-4-基} [ (2-甲基丙氧基)羰基]氨基)苯甲酸的鈉鹽和4. 42gDIEA在250ml DMF中的混合物15分鐘。加入6. 48g HBTU和攪拌該混合物30分鐘。加入2. 48g藜蘆基胺 和攪拌該反應(yīng)混合物48小時(shí)。在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，殘留物用AcOEt吸收，用NH4Cl飽和溶 液和用NaHCO3飽和溶液洗滌，在Na2SO4上干燥、過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物在硅膠 上進(jìn)行色譜分離，其中用AcOEt/庚烷混合物((20/80，ν/ν)直至(60/40，ν/ν))進(jìn)行洗脫， 得到7. 5g期望產(chǎn)物。步驟1. 5 4-[6-(芐氧基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代_3，4_ 二氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲酸1，1_ 二甲基乙酯 在微波場(chǎng)中輻射2. 5g在步驟1. 4中獲得的4- [ {4-(芐氧基)~2~ [ (3，4_ 二甲氧基 芐基)氨基甲酰基]苯基}(異丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1，1_ 二甲基乙酯和7. 4g NaOH在18. 5ml DCE中的混合物，在110°C達(dá)30分鐘。用另外2批的2. 5g 4_[{4_(芐氧 基)-2-[ (3,4- 二甲氧基芐基)氨基甲?；鵠苯基}(異丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸 1，1-二甲基乙酯重復(fù)該相同反應(yīng)。合并該3個(gè)反應(yīng)介質(zhì)。用DCM吸收，用水洗滌，在Na2SO4 上干燥、過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到6. 6g期望產(chǎn)物。步驟1. 6 6-(芐氧基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-1-(哌啶-4_基)喹唑啉_2，4 (1H，3H) - 二 酮 在AT攪拌3. 5g在步驟1. 5中獲得的4- [6-(芐氧基)-3- (3，4- 二甲氧基芐基)_2， 4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲酸1，1_ 二甲基乙酯和25ml TFA在 50ml DCM中的混合物2小時(shí)。用K2CO3中和該混合物。過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物 用DCM吸收和用NaHCO3飽和溶液然后用8% NaOH溶液洗滌。溶液在Na2SO4上干燥、過(guò)濾， 并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到2. 67g期望產(chǎn)物。步驟1. 7 4-[6-(芐氧基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代_3，4- 二氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛 在微波場(chǎng)中輻射0. 6g在步驟1. 7中獲得的6_(芐氧基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐 基)-1-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和0. 113g甲酸銨在5mlACN中的混合物， 在140°C達(dá)1小時(shí)。過(guò)濾、在減壓下蒸發(fā)濾液，得到0. 62g期望產(chǎn)物。步驟1. 8 化合物No. 5 4- [3- (3，4- 二甲氧基芐基)_6_羥基_2，4_ 二氧代_3，4_ 二氫喹唑啉_1 (2H)-基] 哌啶-ι-甲醛 在80°C在微波場(chǎng)中輻射0. 618g在步驟1. 7中獲得的4_[6_ (芐氧基)_3_ (3，4_ 二 甲氧基芐基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛、0. 44g甲酸銨和0. 124g Pd/C(10% )在IOml預(yù)先用氮?dú)馀艢獾腅tOH中的混合物2小時(shí)。過(guò)濾、在減壓下 蒸發(fā)濾液，得到0. 513g期望產(chǎn)物。步驟1. 9 化合物No. 6{[3- (3，4- 二甲氧基芐基)-1- (1-甲?；哙4_基)_2，4_ 二氧代_1，2，3，4-四 氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈 在AT攪拌在3ml DMF中的0. 17g在步驟1. 8中獲得的4_[3_ (3，4-二甲氧基芐 基)-6-羥基-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛和0. 25g Cs2CO3達(dá) 15分鐘。加入0.056g溴乙腈和隨后在微波場(chǎng)中輻射該反應(yīng)混合物在100°C達(dá)15分鐘。過(guò) 濾和在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，其中用MeOH/DCM混合物((1/99， ν/ν)直至(4/96，ν/ν))進(jìn)行洗脫，得到0. 112g期望產(chǎn)物。實(shí)施例2 化合物No. 3 {[ 1- (1-乙?；哙?4-基)-3- (3，4- 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代_1，2，3，4-四 氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈的制備 步驟2. 1 1-(1-乙?；哙?4-基)-6_(芐氧基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)喹唑啉_2， 4(1H，3H)_ 二酮 將0. 14g乙酰氯加入到0. 6g根據(jù)步驟1. 6獲得的6_ (芐氧基)_3_ (3，4_ 二甲氧 基芐基)-1-(哌啶-4-基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮和0. 24g NEt3在IOml冷卻至0°C的 DCM中的混合物。在AT攪拌該混合物過(guò)夜。用NH4Cl飽和溶液洗滌兩次并過(guò)濾，然后在減 壓下蒸發(fā)濾液，得到0. 64g期望產(chǎn)物。步驟2. 2 化合物No. 21-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-6_羥基喹唑啉_2，4(1H， 3H)_ 二酮 在微波場(chǎng)中輻射0. 64g在步驟2. 1中獲得的1_(1_乙?；哙4_基)_6_(芐 氧基)-3-(3，4_ 二甲氧基芐基)喹唑啉-2，4(1H，3H)_ 二酮，0. 44g甲酸銨和0. 125g Pd/ C(10%)在IOml預(yù)先用氮?dú)馀艢獾腅tOH中的混合物，在80°C達(dá)2小時(shí)。過(guò)濾、在減壓下蒸 發(fā)濾液，得到0. 48g期望產(chǎn)物。 步驟2. 3 化合物No. 3{[ 1- (1-乙?；哙?4-基)-3- (3，4- 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代_1，2，3，4-四 氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈 在AT攪拌在3ml DMF中的0. 12g在步驟2. 2中獲得的1_(1_乙?；?啶-4-基)-3- (3,4- 二甲氧基芐基)-6-羥基喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮和0. 172g Cs2CO3達(dá)15分鐘。加入0. 038g溴乙腈和隨后在微波場(chǎng)中輻射該反應(yīng)混合物，在100°C達(dá)15分鐘。過(guò) 濾并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，其中用MeOH/DCM混合物((1/99， ν/ν)直至(4/96, ν/ν))進(jìn)行洗脫，得到0.094g期望產(chǎn)物。實(shí)施例3 化合物No. 344-[3-(4-氯芐基)-6-(2，2_ 二氟乙氧基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二 氫喹唑 啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛的合成 步驟3. 1 5- (2，2- 二氟乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯 將8.53g 2，2_ 二氟乙醇加入到17. 31g 5_氟代_2_硝基苯甲酸甲酯，9. 64g NEt3 和32. 71g 2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜雙環(huán)[3. 3. 3] -j^一烷在250ml無(wú)水 THF中的溶液中。在AT攪拌該混合物30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑。加入水和用AcOEt進(jìn) 行萃取。萃取物用IN HCl水溶液、水然后用NaCl飽和溶液洗滌。在MgSO4上干燥、過(guò)濾， 并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到21g期望產(chǎn)物。步驟3. 2 2-氨基-5-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯 在AT在氫氣氣氛下攪拌在300ml AcOEt,50ml EtOH和5ml AcOH混合物中的21g 在步驟3. 1中獲得的5-(2，2_ 二氟乙氧基)-2_硝基苯甲酸甲酯和Ig Pd/C(10%)達(dá)24小 時(shí)。過(guò)濾該混合物和在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，得到18. 6g期望產(chǎn)物。步驟3. 3 4- {[4- (2，2- 二氟乙氧基)_2_ (甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶甲酸1，1_ 二 甲基乙酯
在90°C加熱4g在步驟3. 2中獲得的2_氨基_5_(2，2_ 二氟乙氧基)苯甲酸甲酯 和6.88g 4-氧代哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在15ml AcOH中的混合物10分鐘。使其 冷卻至AT和加入7. 3g NaBH(OAc) 3。在AT攪拌該混合物12小時(shí)。用AcOEt進(jìn)行萃取和萃 取物用K2CO3飽和溶液和然后用水洗滌。在MgSO4上干燥，過(guò)濾和在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，得到 6. 63g期望產(chǎn)物。步驟3. 4 4- {氨基甲?；鵞4- (2，2- 二氟乙氧基)_2_ (甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶甲 酸1，1-二甲基乙酯 將1.95g異氰酸鉀在4ml水中的溶液加入到6.63g在步驟3. 3中獲得的4-{[4_(2， 2-二氟乙氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-甲酸1，1_ 二甲基乙酯在40ml AcOH中的溶液中。在AT攪拌該混合物12小時(shí)。用AcOEt進(jìn)行萃取和萃取物用K2CO3飽和 溶液和然后用水洗滌。在MgSO4上干燥，過(guò)濾和在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，得到6. 95g期望產(chǎn)物。步驟3. 5 4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶甲 酸1，1-二甲基乙酯 在微波場(chǎng)中輻射溶于IOml 二噁烷和5ml IN NaOH水溶液混合物中的2. 5g在步驟 3. 4中獲得的4-{氨基甲?；鵞4-(2，2_ 二氟乙氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌 啶-1-甲酸1，1_ 二甲基乙酯，在130°C達(dá)30分鐘。用AcOEt進(jìn)行萃取和萃取物用IN HCl 水溶液進(jìn)行中和，用水洗滌，在MgSO4I干燥，過(guò)濾和在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)。獲得的殘留物在 AcOEt/戊烷混合物中進(jìn)行研磨，得到期望產(chǎn)物。用另外2批的2. 5g在步驟3. 4中獲得的 4_{氨基甲酰基[4-(2，2_ 二氟乙氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-甲酸1， 1- 二甲基乙酯進(jìn)行重復(fù)相同反應(yīng)，總共得到5. 63g期望產(chǎn)物。步驟3. 6 6-(2，2-二氟乙氧基)-1-(哌啶-4_基)喹唑啉 _2，4 (1H，3H) - 二酮 在AT攪拌5. 63g在步驟3. 5中獲得的4_ [6_ (2，2_ 二氟乙氧基)_2，4_ 二氧代_3， 4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲酸1，1_ 二甲基乙酯在70ml甲酸中的溶液2小時(shí)。 在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到6. 13g呈甲酸鹽形式的期望產(chǎn)物。步驟3. 7 4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶甲 醛 在微波場(chǎng)中輻射6. 13g在步驟3. 6中獲得的6- (2，2- 二氟乙氧基)-1-(哌 啶-4-基)喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮和3. 12g甲酸銨在28ml ACN和28ml 二噁烷中的混合物，在140°C達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中。過(guò)濾該混合物和沉淀用水和然后用醚洗 滌，得到4. 47g期望產(chǎn)物。步驟3. 8 化合物No. 344-[3-(4-氯芐基)-6-(2，2_ 二氟乙氧基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二 氫喹唑 啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛 在AT攪拌0. 15g在步驟3. 7中獲得的4_[6_ (2，2_ 二氟乙氧基)_2，4_ 二氧代-3， 4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛，0. 096gl-(溴甲基)-4_氯苯和0. 3g Cs2CO3在 3ml DMF中的混合物1小時(shí)。加入AcOEt和用水然后用NaCl飽和溶液進(jìn)行洗滌。有機(jī)相在 MgSO4上干燥，過(guò)濾和在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，其中用AcOEt進(jìn) 行洗脫，得到0. 116g期望產(chǎn)物。 實(shí)施例4 化合物No. 494- {3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6- (2，2_ 二氟乙氧基)_2，4_ 二氧代_3， 4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲醛的合成 將0. 172g DIAD加入至0. 15g在步驟3. 7中獲得的4-[6-(2，2_ 二氟乙氧基)-2， 4-二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛，0. 142g[4-(環(huán)戊氧基)-3_甲氧 基苯基]甲醇和0. 223gPPhs在3ml無(wú)水THF中的溶液中。在AT攪拌該混合物12小時(shí)然 后在60°C攪拌1小時(shí)。在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)并使殘留物在硅膠上進(jìn)行純化，其中用AcOEt進(jìn) 行洗脫，得到0. 083g期望產(chǎn)物。實(shí)施例5 化合物No. 20^{[3-(3，4-二甲氧基芐基)-1-(1_ 甲酰基哌啶 _4_ 基)_2，4_ 二氧代 _1，2，3， 4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺的合成 步驟5. 1 2-氨基-5-({[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯 在微波場(chǎng)中輻射0.273g 5_{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}_2_硝基苯甲酸甲 酯，0. 166g甲酸銨和0. 094g Pd/C(10% )在IOml預(yù)先用氮?dú)馀艢獾腅tOH中的混合物，在 120°C達(dá)5分鐘。過(guò)濾、在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，其中用AcOEt/ 庚烷混合物((5/95，ν/ν)直至(30/70，ν/ν))進(jìn)行洗脫，得到0. 2g期望產(chǎn)物。步驟5. 2 4- {[4- ({[ (1，1- 二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨 基}哌啶-ι-甲酸芐基酯 在AT將1.66g 4_氧代哌啶甲酸芐基酯和Ig在步驟5. 1中獲得的2_氨 基-5-({[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯在20mlDCM中的溶液滴 加到2. 04g NaBH(OAc) 3在20ml DCM和0.41ml AcOH的混合物中的懸浮液中。在AT攪拌 該混合物15小時(shí)，然后再加入2. 04gNaBH(OAc) 3。在攪拌6小時(shí)后，加入1. 66g 4-氧代哌 啶-1-甲酸芐基酯并在AT攪拌該混合物48小時(shí)。加入NaHCO3飽和溶液和用DCM進(jìn)行萃 取。有機(jī)相用NaHCO3飽和溶液洗滌和用NH4Cl飽和溶液洗滌兩次。在Na2SO4上干燥、過(guò)濾， 并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，其中用AcOEt/庚烷混合物((5/95， ν/ν)直至(40/60，ν/ν))進(jìn)行洗脫，得到1. 6g期望產(chǎn)物。步驟5. 3
4-{[4-({[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2_(甲氧基羰基)苯基] (乙氧基羰基)氨基}哌啶-ι-甲酸芐基酯 將2. 08g DIEA然后1. 745g氯甲酸乙酯加入到1. 6g在步驟5. 2中獲得的 4-{[4-({[(1，1_ 二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌 啶-1-甲酸芐基酯在Ilml DCM中的溶液。在AT攪拌該混合物4天。在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)。 殘留物用IOml吡啶吸收(IOml)和加入0. 7g氯甲酸乙酯。在AT攪拌該混合物4小時(shí)。在 減壓下進(jìn)行蒸發(fā)。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，其中用AcOEt/庚烷混合物((10/90，ν/ ν)直至(30/70, ν/ν))進(jìn)行洗脫，得到0. 875g期望產(chǎn)物。步驟5. 4 4-[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-6-({[(1，1_ 二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)_2， 4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲酸芐基酯 在AT攪拌0. 165g在步驟5. 3中獲得的4_ {[4_ ({[ (1，1_ 二甲基乙氧基)羰基]氨 基}甲基)-2-(甲氧基羰基)苯基](乙氧基羰基)氨基}哌啶-1-甲酸芐基酯和0.028g LiOH在5ml THF/H20(70/30)中的混合物15小時(shí)。隨后在微波場(chǎng)中輻射該混合物，在100°C 達(dá)1小時(shí)。過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物用5ml DMF吸收。加入0. 108g DIEA和在AT 攪拌該混合物10分鐘。加入0. 159g HBTU和在AT攪拌該混合物30分鐘。隨后加入0. 061g 藜蘆基胺和在AT攪拌該混合物1小時(shí)。加入0.5ml DBU和在AT攪拌該混合物48小時(shí)。 在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，殘留物用AcOEt吸收。溶液用NH4Cl飽和溶液洗滌3次和用水洗滌兩 次。在Na2SO4上干燥、過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，其中用 AcOEt/DCM混合物((10/90，ν/ν)直至(20/80，ν/ν))進(jìn)行洗脫，得到0. 104g期望產(chǎn)物。步驟5. 5
4-[6_ (氨基甲基)-3- (3，4- 二甲氧基芐基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氫喹唑 啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲酸芐基酯 在AT攪拌0. 102g在步驟5. 4中獲得的4_[3_ (3，4_ 二甲氧基芐基)_6_ ({[ (1， 1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2，4_ 二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌 啶-1-甲酸芐基酯和0. 5ml TFA在9. 5ml DCM中的溶液2小時(shí)。加入NaHCO3飽和溶液。有 機(jī)相在Na2SO4上干燥、過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)濾液，得到0. 09g期望產(chǎn)物。步驟5. 6 4-{6-[(乙?；被?甲基]-3-(3，4-二甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫喹 唑啉-1 (2H)-基}哌啶-1-甲酸芐基酯 將0. 049g乙酸酐加入到0. 09g在步驟5. 5中獲得的4_[6_(氨基甲基)_3_(3， 4-二甲氧基芐基)-2，4_ 二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲酸芐基酯和 0. 091111服、在3ml DCM中的溶液中并在AT攪拌該混合物1小時(shí)。加入DCM和該溶液用NH4Cl 飽和溶液，然后用INHCl溶液，然后用2N NaOH溶液和然后用水洗滌。有機(jī)相在Na2SO4上干 燥、過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)濾液得到0. 104g期望產(chǎn)物。步驟5. 7 N- {[3- (3，4- 二甲氧基芐基)_2，4_ 二氧代(哌啶_4_基)_1，2，3，4_四氫喹唑 啉-6-基]甲基}乙酰胺 在微波場(chǎng)中輻射0. Ig在步驟5. 6中獲得的4-{6-[(乙酰基氨基)甲基]_3_(3， 4-二甲氧基芐基)-2，4_ 二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2!1)-基}哌啶-1-甲酸芐基酯， 0. 016g甲酸銨和0. 018g Pd/C(10% )在2ml預(yù)先用氮?dú)馀艢獾腅tOH中的混合物，在80°C 達(dá)30分鐘。過(guò)濾、在減壓下蒸發(fā)濾液，得到0. 077g期望產(chǎn)物。步驟5. 8 化合物No. 20^{[3-(3，4-二甲氧基芐基)-1-(1_ 甲?；哙?_4_ 基)_2，4_ 二氧代 _1，2，3， 4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺 在微波場(chǎng)中輻射0. 070g在步驟5. 7中獲得的N-{[3_(3，4_ 二甲氧基芐基)_2， 4-二氧代-1-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺和0. 028g甲酸 銨在2ml ACN中的混合物，在140°C達(dá)1小時(shí)。過(guò)濾、在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物在硅膠上 進(jìn)行色譜分離，其中用MeOH/DCM混合物((0. 5/99. 5，ν/ν)直至(7/93，ν/ν))進(jìn)行洗脫，得 到0. 035g期望產(chǎn)物。在下面的表中舉例說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的對(duì)應(yīng)于通式(I)化合物以及一些它們的中 間體(特別地化合物32、55、120和257)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
本發(fā)明的化合物作為藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)象，該實(shí)驗(yàn)顯示了它們作為活性治療物質(zhì)的益處。
1)根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)PDE7的抑制活性的測(cè)量使用基于通過(guò)在聚乙烯亞胺(PEI)纖維素上的薄層層析法從放射性的5’_AMP(酶 促反應(yīng)的產(chǎn)物)分離放射性AMPc(PDE7的底物)的酶試驗(yàn)，在停止該酶促反應(yīng)后，測(cè)量式 (I)化合物抑制PDE7的能力。5’ -AMP定量地從PEI纖維素進(jìn)行萃取和使用液體閃爍計(jì)數(shù) 器測(cè)量它的放射性。式(I)化合物對(duì)于PDE7的抑制活性用抑制常數(shù)CI5tl表示，其定義為在試驗(yàn)中測(cè)試 的化合物(抑制劑)的濃度(該濃度可以降低50%的PDE7酶活性)。CI5tl值越低，該化合 物的抑制能力越大。材料該[3H]-AMPc(NET275 ；25_40Ci/ 毫摩爾)從 Perkin-Elmer (NEN LifeSciences, Boston，美國(guó))購(gòu)買，咯利普蘭(rolipram)從Sigma (St Louis, Mo，美國(guó))購(gòu)買，用于薄層 層析法的由塑料制成的聚乙烯亞胺纖維素F薄片從MerckQarmstadt，德國(guó))購(gòu)買。所有使 用的其它產(chǎn)品都是商業(yè)來(lái)源的。塵人類PDE7 根據(jù)以下類似于由 Bloom 和 Beavo (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1996)93,14188-14192)描述的方法從HUT-78細(xì)胞系進(jìn)行部分純化。獲得的酶制劑 在-80°C儲(chǔ)存在緩沖液中，該緩沖液包含 20mMTris-HCl (pH7. 0)、5mM MgCl2、4mM EDTAUmM 二硫蘇糖醇和20%甘油。當(dāng)用PDE4污染該部分純化的PDE7時(shí)，在酶試驗(yàn)中需要加入10 μ M 咯利普蘭(rolipram) (PDE4的選擇性抑制劑)以完全抑制PDE4活性。使用如下所述的放 射化學(xué)試驗(yàn)測(cè)量的PDE7對(duì)于AMPc的米氏常數(shù)(Km)為21nM。根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶液將作為PDE7抑制劑的待測(cè)試的式(I)化合物溶于DMSO中，濃度為10mM。這些溶 液隨后在DMSO中進(jìn)行多級(jí)(encascade)稀釋以獲得具有期望濃度的溶液。后者隨后在試 驗(yàn)緩沖液中稀釋至1/20以得到5% DMSO溶液。后者最后在酶試驗(yàn)中被稀釋至1/5。以相同方法制備咯利普蘭(在試驗(yàn)中加入以完全抑制污染PDE4活性)的溶液并 且向該酶試驗(yàn)提供DMS0。PDE7 酶試驗(yàn)該試驗(yàn)在1. 5ml微量離心管中進(jìn)行，該微量離心管包含40mMTris-HCl (pH7. 5)， 15mM MgCl2, ImM EGTA，0. 5mg/ml 牛血清清蛋白，0. 063 μ Ci [3H]-AMPc (對(duì)應(yīng)于 15_25ηΜ 的 AMPc濃度)，10 μ M咯利普蘭和在100 μ 1最終體積中的PDE7。該試驗(yàn)在沒(méi)有(對(duì)照樣品) 或者在存在作為PDE7抑制劑的所測(cè)試化合物時(shí)進(jìn)行。在試驗(yàn)中的DMSO的終濃度為2%。 該反應(yīng)通過(guò)加入酶進(jìn)行啟動(dòng)并且樣品被維持在環(huán)境溫度達(dá)30分鐘。調(diào)節(jié)酶稀釋度以便獲 得10-15%的轉(zhuǎn)化率。酶促反應(yīng)通過(guò)將被塞住的微量離心管浸漬在100°C的 水浴中3分鐘 來(lái)停止。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中包括空白(在加入酶后立即停止反應(yīng))。樣品隨后以IOOOOxg離心 1分鐘和將等份的10 μ 1上清液沉積至從PEI纖維素片的底部邊緣的2cm處，在其上已經(jīng)預(yù) 先沉積10 μ gAMPc和10 μ g 5’ AMP。為了促進(jìn)遷移和容易在后面切出包含5’ -AMP的PEI 纖維素條，每個(gè)平板通過(guò)用刮勺(spatule)在Imm的寬度上刮削該纖維素來(lái)定界18個(gè)具有 Icm寬度的遷移通道。在它們的整個(gè)長(zhǎng)度上用在水中的0.30M LiCl溶液通過(guò)上行色譜法 來(lái)顯影該平板。在254nm的紫外光下看到5'-AMP (Rf = 0. 20)和AMPc (Rf = 0. 47)。切出包含5’-AMP的PEI纖維素帶和用2ml溶液在計(jì)數(shù)燒瓶中定量萃取核苷，所述溶液為在水中 的16M甲酸和2M甲酸銨(旋轉(zhuǎn)攪拌器15分鐘)。在加入IOml閃爍液(OptiPhaseHiSafe 3來(lái)自Perkin-Elmer/Wallac)后，放射性使用液體閃爍計(jì)數(shù)器(型號(hào)1414，Perkin-Elmer/ Wallac)計(jì)數(shù)。每個(gè)試驗(yàn)一式兩份進(jìn)行。尤其與在酶促反應(yīng)中形成的特定與5’ -AMP結(jié)合 的放射性通過(guò)從對(duì)照物(或者經(jīng)處理樣品)的平均值減去空白的平均值獲得。在給定濃度的測(cè)試化合物(抑制劑)時(shí)的PDE7抑制百分比使用方程式進(jìn)行計(jì)算 1%=[對(duì)照的平均值-經(jīng)處理樣品的平均值]X100/[對(duì)照的平均值-空白的平均值]。CI50為測(cè)試化合物(抑制劑)在試驗(yàn)中的濃度，其可以降低PDE7的50%酶活性。MM作為說(shuō)明性和非限制性實(shí)施例，以下喹唑啉二酮抑制PDE7，具有在下面指出的 CI50 值化合物CI5tl(μ Μ)No. 16 :4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3，4-二 氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛0. 015No. 11 :4-[3-(3，4_ 二甲氧基芐基)-6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二 氧代_3，4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛0. 039No. 72 :4_[3_ (3,4- 二甲氧基芐基)_6_ (2_ 羥基乙氧基)_2，4_ 二氧代 _3，4_ 二氫 喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛0. 089No. 77 :N_{[3_(3，4_ 二甲氧基芐基)(1_ 甲?；量┩?_3_ 基)_2，4_ 二氧 代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺0.82No. 97 :4_[5，7- 二氯-3-(3，4- 二甲氧基芐基)-2，4- 二氧代-3，4- 二 氫喹唑 啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛0. 061No. 111 :4_[6-( 二氟甲氧基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫 喹唑啉-1 (2H)-基]哌啶-1-甲醛0. 00672)根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)PDE8的抑制活性的測(cè)量通過(guò)使用對(duì)PDE8使用相當(dāng)于對(duì)PDE7描述的酶試驗(yàn)，獲得以下CI5tl值化合物CI50PDE7(yM)CI50PDE8 (μ Μ)No. 110.0390.14No. 2510. 0460. 39No. 2940. 0370. 0153) T細(xì)胞增殖的抑制外周血單核細(xì)胞的分離(=PB麗Cs)ffl^ Ficoll-Paque TM Plus (GE Healthcare Bio-Sciences AB codel7-1440-03, Uppsala)上使用離心梯度從健康的給體的血液中分離人類外周血單核 細(xì)胞(PBMNCs)。將5. Oml血液和5. Oml磷酸鹽緩沖鹽水(PBSGibco 14190)的混合物沉積 在50ml Blue max 試管(Becton Dickinson352070)中的 10. Oml 的 Ficoll-Paque 上，并 以900g離心30分鐘。取出PBMNCs帶，在PBS中洗滌，然后在900g離心10分鐘。最后，將 PBMNCs 懸浮(2. 5 X IO5 細(xì)胞 /ml)在 RPMI 1640 完全培養(yǎng)基 +Glutamax (Gibco61870)，其添加有10% FCS (其補(bǔ)體已經(jīng)被熱滅活)，和加有青霉素-鏈霉素(Gibco 15140)。誦i寸力D入PHl-胸苷來(lái)測(cè)晴 曾葙。在200μ1 RPMI1640完全培養(yǎng)基中以0. 5Χ105細(xì)胞/孔的比例，PBMNCs在平底96-孔平板中進(jìn)行培養(yǎng)。細(xì)胞通過(guò)兩種單克隆抗體進(jìn)行活化，一種抗CD3特異性單 克隆抗體，20ng/ml (Pharmingen 555329)和另一種抗-CD28特異性單克隆抗體、200ng/ ml (Pharmingen 555725)在 5 個(gè)不同濃度的 PDE7 抑制劑存在下，10 μ M，3. 3 μ M，1. 1 μ Μ, 0. 36μΜ和0. 12μΜ，或者環(huán)孢菌素Α，其用作為停止增殖的陽(yáng)性對(duì)照。同時(shí)地使用的兩種單 克隆抗體誘導(dǎo)提高的通過(guò)單獨(dú)CD3活化的T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答的強(qiáng)度(Diehn Μ.等人，2002. Genomic expression programs and theintegration of the CD28 costimulatory signal in T cell activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA，99，11796-11801)。而且，使用的兩種抗 體模擬體內(nèi)活化的最佳條件，其使用TCR和⑶28共同受體。在37°C在5% CO2和90%濕潤(rùn) 空氣中在72小時(shí)后，培養(yǎng)物用1 μ Ci [甲基-3H]-胸苷(AmershamTRKUO)進(jìn)行標(biāo)記。在再 溫育8小時(shí)后，在Tomtec細(xì)胞收集器(Wallac)上使用玻璃纖維濾紙(Wallac 1450-421) 收集PBMNCs，使用Microbetal450-Trilux (Wallac)測(cè)量在細(xì)胞核中的[3H]-胸苷的加入。 使用以下方程式計(jì)算增殖的抑制(表示為百分比)100-(在化合物存在時(shí)細(xì)胞的cpm平均 值/在沒(méi)有該化合物時(shí)的cpm平均值)X 100。MM根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物對(duì)增殖的抑制活性對(duì)應(yīng)于CI5tl值(引起在細(xì)胞核中加 入[3H]-胸苷的50%減少的抑制劑的濃度)。CI5tl值越低，化合物為越有效的T淋巴細(xì)胞增 殖的抑制劑。以下喹唑啉二酮抑制PBMNCs的增殖，CI50值在下面指出(3個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值)化合物CI5tl(μ Μ)No. 1 :2-{[3-(3，4-二甲氧基芐基)-1-(1_ 甲?；哙?_4_ 基)_2，4_ 二氧代 _1， 2，3，4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}丙腈0.4μΜNo. 11 :4-[3-(3，4-二甲氧基芐基)-6-[2_ 氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4_ 二 氧代_3，4- 二氫喹唑啉-1 (2Η)-基]哌啶-1-甲醛0. 9 μ MNo. 16 :4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-2，4-二氧代-3，4-二 氫喹唑啉-1(2Η)_基]哌啶-1-甲醛1.3μΜ根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示出優(yōu)良的藥理學(xué)性質(zhì)并且特別地能夠用于制備藥物，特 別地制備為PDE7的抑制劑藥物，或者對(duì)于本發(fā)明的某些化合物，制備為PDE7和PDE8的抑 制劑的藥物。根據(jù)它的另一方面，本發(fā)明的主題因此為藥物，其包含至少一種式(I)化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以特別地用于治療和/或預(yù)防炎癥性的或者免疫炎癥性 疾病，包括例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過(guò)敏性鼻炎、變應(yīng)性、克羅恩病(maladie de Crohn)、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無(wú)力、異位性皮炎、牛皮癬、播散性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、糖尿病或者多發(fā)性硬化，用于器官移植治療、治療和/或預(yù)防某些類型癌癥，如骨肉瘤 或者腺癌，用于治療和/或預(yù)防骨疾病，如骨量減少或者骨質(zhì)疏松癥，用于治療和/或預(yù)防 急性功能不全(insufficiance aigue)，或者用于治療和/或預(yù)防疼痛，特別地神經(jīng)病理性疼痛和內(nèi)臟疼痛。 通式(I)化合物用于制備藥物的用途構(gòu)成本發(fā)明的不可分割部分，該藥物用于 治療上述病狀，特別地選自以下化合物的式(I)化合物Nos. 1-6，11-14，16，20，22-25， 32-43,47-52,55-59,72,74,76,78,79,89-91,97,102，108，111，112，114，116to 118，124， 130，131，133-135，143，145，155，158，160，165-167，170，175，178，183-186，188，189，190， 193，194，200，201，203，206，207，212，213，215，216，218，223，224，226，228，230，232-234， 239，240，242，243，245，246，250，251，254，258，263，264，270，275，276，278-280，282，283， 285-287，289，292，294，295，287-302，305-312，315-345，349-355，357，358，360，362，369， 371，373，375-377，379-394 和 403。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物作 為活性成分。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物以及至 少一種可藥用賦形劑。根據(jù)藥物形式和期望的給藥方法，所述賦形劑從本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常賦 形劑中進(jìn)行選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、體表、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或者直腸給 藥的本發(fā)明的藥物組合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任選的鹽、溶劑化物或者水 合物可以以單位給藥形式，以與傳統(tǒng)的藥物賦形劑的混合物，向動(dòng)物和人類而給藥以預(yù)防 或者治療上述障礙或疾病。適當(dāng)?shù)膯挝粍┬桶ㄍㄟ^(guò)口腔途徑形式，如片劑、軟或硬膠囊、粉末、顆粒和口服 溶液或懸浮液，用于舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻內(nèi)給藥的劑型或者通過(guò)吸入給藥、用于體 表、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式，用于直腸給藥的形式和植入物。對(duì)于局部施用，可 以在乳膏、凝膠、油膏或者洗液中使用根據(jù)本發(fā)明的化合物。舉例來(lái)說(shuō)，片劑形式的根據(jù)本發(fā)明化合物的單位給藥形式可以包含以下組分化合物No. 1(2-{[3-(3，4-二甲氧基芐基)-1_(1-甲?；哙4_基)_2，4_ 二氧 代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}丙腈) 50. Omg甘露醇223. 75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6. Omg玉米淀粉15. Omg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3. Omg根據(jù)藥物劑型，所述單位形式被定量為可以每人每天給藥0. 5mg-800mg活性成 分，更特別地0. 5mg-200mg?？赡艽嬖谶@樣的情況，即更高的或更低的劑量是適當(dāng)?shù)模簧鲜鰟┝坎幻撾x本發(fā)明 的范圍。根據(jù)慣例，適合于每個(gè)患者的劑量由醫(yī)師根據(jù)給藥方法和所述患者的重量和反應(yīng) 進(jìn)行確定。根據(jù)本發(fā)明另一方面，其還涉及治療和/或預(yù)防如上所指出的病狀的方法，其包 括向患者給藥有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，或者它的水合物或者它的溶劑化物中的一 種。
權(quán)利要求
對(duì)應(yīng)于通式(I)的化合物其中A代表芳基或雜芳基；R1代表■氫原子，■-C(O)R，其中R為氫原子、(C1-C6)烷氧基、芳基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷基，所述烷基任選地被以下基團(tuán)取代。一個(gè)或多個(gè)羥基，。芐氧基，。(C1-C6)烷氧基，任選地被芳基取代，或。(C3-C6)環(huán)烷基，■任選地被取代的(C1-C6)烷基；R2代表■氫原子，■鹵素原子，■氰基，■硝基，■(C1-C6)烷基，其任選地被-NH2或被-NHC(O)Rb基團(tuán)取代，■-ORa基團(tuán)，其中Ra代表.氫原子，.(C1-C6)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，被一個(gè)或多個(gè)羥基，被芳基和/或被一個(gè)或多個(gè)氰基取代，.(C2-C6)炔基、.芳基；R3代表■氫原子，■鹵素原子，■羥基，■氰基，■-SCF3基團(tuán)，■硝基，■氧代基，■-S(O)0-2-烷基、-S(O)0-2-雜環(huán)烷基、-O-SO2-芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；■-烷基-氨基-烷基或-環(huán)烷基-氨基-烷基，每個(gè)任選地在烷基端基上被取代，■任選地被取代的磺酰胺基團(tuán)，■芳基或雜芳基，所述基團(tuán)為單環(huán)或多環(huán)的并另外任選地被以下基團(tuán)取代(C1-C6)烷基、一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或(C1-C6)烷氧基、■雜環(huán)烷基，其任選地被(C1-C6)烷基取代，■(C1-C6)烷基，其任選地被以下基團(tuán)取代-一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，-芳基，其可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代，-雜芳基，-一個(gè)或多個(gè)羥基，其可以被芳基取代，該芳基本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，或-雜環(huán)烷基，其任選地被CO(O)Ra基團(tuán)或被(C1-C6)烷基取代，■-C(O)NRbRc基團(tuán)，■-C(O)ORc基團(tuán)或-O-C(O)ORc基團(tuán)，■(C1-C6)烷氧基，其任選地被以下基團(tuán)取代-氨基-烷基、-氨基-環(huán)烷基、-環(huán)烷基、-雜環(huán)烷基、-單環(huán)或多環(huán)的雜芳基、-一個(gè)或多個(gè)羥基、-一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，-(C1-C6)烷氧基、--C(O)ORc基團(tuán)，--C(O)NRbRc基團(tuán)，-氧代基團(tuán)，和/或-芳基，其本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氰基、(C1-C6)烷氧基、-O-鹵代烷基和/或鹵代烷基取代，■-O-環(huán)烷基、-O-芳基或-O-雜環(huán)烷基，每個(gè)任選地被以下基團(tuán)取代-芳基，其本身任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或被(C1-C6)烷基取代，-氧代基團(tuán)，-一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，和/或-(C1-C6)烷基，其本身可以被芳基和/或氧代基團(tuán)取代，■-NH-CO-NH-芳基、-NH-CO-NH-雜芳基或-NH-CO-NH-(C1-C6)烷基，每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、氰基、硝基、一個(gè)或多個(gè)羥基或被(C1-C6)烷氧基取代，■-N-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被以下基團(tuán)取代-一個(gè)或多個(gè)氧代基、和/或-一個(gè)或多個(gè)芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子和/或被SO2基團(tuán)取代，■-NH-CO-芳基、-NH-CO-雜芳基，其中每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或者R3與A形成多環(huán)雜芳基，其任選地被以下基團(tuán)取代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基，其任選地被芳基取代，該芳基本身可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；R4代表氫原子、氧代基團(tuán)或(C1-C6)烷基；Rb代表.氫原子，.(C1-C6)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，被一個(gè)或多個(gè)羥基、氰基、氨基、雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基或被芳基取代，其中該芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，.(C3-C6)環(huán)烷基，.(C2-C6)炔基，.(C1-C6)烷氧基，.芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；Rc代表氫原子或(C1-C6)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；或者Rb和Rc與跟它們連接的氮原子一起形成多環(huán)雜芳基或雜環(huán)烷基；m和n彼此獨(dú)立地代表值0、1或2，理解的是m+n≤3；p和p’彼此獨(dú)立地代表值1、2或3，理解的是，當(dāng)p大于或等于2時(shí)，那么R2基團(tuán)在不同的碳原子上并可以是彼此不同的，當(dāng)p’大于或等于2時(shí)，那么R3基團(tuán)在不同的碳原子上并可以是彼此不同的；q代表值0或2，理解的是，當(dāng)q＝0時(shí)，那么與位于2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉環(huán)的1位的氮相連的含氮雜環(huán)基團(tuán)不再是橋聯(lián)的和為以下類型r代表值0或1。FPA00001122834400011.tif,FPA00001122834400012.tif,FPA00001122834400013.tif,FPA00001122834400014.tif,FPA00001122834400021.tif,FPA00001122834400031.tif,FPA00001122834400032.tif,FPA00001122834400041.tif,FPA00001122834400042.tif,FPA00001122834400043.tif,FPA00001122834400044.tif,FPA00001122834400045.tif,FPA00001122834400046.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，特征在于A代表苯基或吡啶基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式⑴化合物，特征在于q= 0，m和n = 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的通式(I)化合物，特征在于R2代表(C1-C6)烷基，特別 地甲基，其被-NH-CO-Rb基團(tuán)取代，其中Rb如在權(quán)利要求1中所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的通式(I)化合物，特征在于R2代表-ORa基團(tuán)，Ra基 團(tuán)如在權(quán)利要求1中所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的通式(I)化合物，特征在于R2為鹵素原子或氰基或氫 或羥基，或任選地被-NH2或被-NHC (O)Rb基團(tuán)取代(C1-C6)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式⑴化合物，特征在于A為苯基，R1S-C(O)R基團(tuán)，其中R代表氫原子，q等于0，η和m具有值1，和R2為_(kāi)ORa。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式⑴化合物，特征在于A為苯基，R1S-C(O)R基團(tuán)，其中R 代表氫 原子，q等于0，η和m具有值1，和R2為被-NH-CO-Rb基團(tuán)取代的甲基，其中Rb如在 權(quán)利要求1中所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的通式⑴化合物，特征在于A為苯基，R1S-C(O)R基團(tuán)，其中R 代表氫原子，q等于0，η和m具有值1，ρ等于2，R2中之一為_(kāi)0Ra，Ra為如在通式(I)中所 定義，和R2的另一基團(tuán)為鹵素原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的通式(I)化合物，特征在于R2基團(tuán)在2，4-二氧代-1， 2,3,4-四氫喹唑啉環(huán)的6位上，和其還可以在2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉環(huán)的7位 上具有相同或不同的R2基團(tuán)，其為堿、水合物或溶劑化物、異構(gòu)體或它們的混合物形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其選自以下化合物No.1-6,11-14,16,20, 22-25，32-43，47-52，55-59，72，74，76，78，79，89-91，97，102，108，111，112，114，116-118， 124，130，131，133-135，143，145，155，158，160，165-167，170，175，178，183-186，188，189， 190，193，194，200，201，203，206，207，212，213，215，216，218，223，224，226，228，230， 232-234，239，240，242，243，245，246，250，251，254，258，263，264，270，275，276，278-280， 282，283，285-287，289，292，294，295，287-302，305-312，315-345，349-355，357，358，360， 362，369，371，373，375-377，379-394 和 403。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物的方法，特征在于使下式化合物 其中R、Ra、m和η如在權(quán)利要求1中所定義，其中在喹唑啉二酮結(jié)構(gòu)的7位上可以另外 有如對(duì)式(I)化合物所定義的R2基團(tuán)，分別地與 化合物通過(guò)烷基化反應(yīng)或Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)。
13.通式(XVIII)化合物 其中R、Ra、m和η如在權(quán)利要求1中所定義，其中在喹唑啉二酮結(jié)構(gòu)的7位上可以另外有如對(duì)式(I)化合物所定義的R2基團(tuán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的通式(XVIII)化合物，其選自化合物No.324-[6-(2，2-二 氟乙氧基)-2，4_ 二氧代-3，4-二氫喹唑啉-1(2H)_基]哌啶-1-甲醛，和化合物 No. 554- {6-[2-氟代-1-(氟甲基)乙氧基]_2，4- 二氧代-3,4- 二氫喹唑啉-1 (2H)-基} 哌啶-ι-甲醛；呈堿、水合物、溶劑化物或它們的混合物的形式。
15.藥物，特征在于其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的式(I)化合物。
16.藥物組合物，特征在于其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的式(I)化合 物，以及至少一種可藥用賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的式(I)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于 治療和/或預(yù)防炎癥性或者免疫炎癥性疾病，包括例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過(guò)敏 性鼻炎、變應(yīng)性、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無(wú)力、異位性皮炎、牛皮癬、播散性紅斑狼 瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、多發(fā)性硬化，用于器官移植治療、用于治療和/或預(yù)防癌癥， 特別地骨肉瘤或者腺癌，用于治療和/或預(yù)防骨疾病，包括骨量減少或者骨質(zhì)疏松癥，用于 治療和/或預(yù)防急性功能不全，或者用于治療和/或預(yù)防疼痛，神經(jīng)病理性疼痛和內(nèi)臟疼 痛。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的式(I)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛。
全文摘要
本發(fā)明的目的為呈堿形式、水合物、溶劑化物或它們的混合物形式式(I)化合物。本發(fā)明還涉及其制備方法和式(I)化合物的治療應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/517GK101842368SQ200880114378
公開(kāi)日2010年9月22日 申請(qǐng)日期2008年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月3日
發(fā)明者A·克勞斯, A·塞耶, B·維維特, C·格拉斯, G·馬西尼亞克, J·-F·納夫, N·穆澤特 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特