專利名稱：包含白藜蘆醇和果膠的組合物的制作方法
包含白藜蘆醇和果膠的組合物本發(fā)明涉及包含白藜蘆醇和果膠的組合物。本發(fā)明還涉及用于制造這種組合物的 方法，以及它們在膳食補(bǔ)劑、藥物和個人護(hù)理組合物中的用途。本發(fā)明還涉及果膠用于促進(jìn) 含白藜蘆醇的粉末流動性的用途。白藜蘆醇是若干種植物在被細(xì)菌或真菌攻擊時天然生產(chǎn)的植物抗毒素 (phytoalexin)。植物抗毒素是植物作為抵抗病原體感染的防御措施而生產(chǎn)的抗細(xì)菌和抗 真菌化學(xué)品。已報道了大量有益的健康作用，例如抗癌、抗病毒、保護(hù)神經(jīng)、抗衰老、消炎和 延長生命的作用。在本文中使用時，術(shù)語“白藜蘆醇”(“resveratrol")是指白藜蘆醇，其中碳-碳 雙鍵可以是反式或順式，并且包括順式/反式混合物。對本發(fā)明的目的而言特別優(yōu)選的是 (反式)_白藜蘆醇。在本文中使用時，術(shù)語“白藜蘆醇”包括從經(jīng)化學(xué)處理(特別是酶處 理)、熱處理、物理處理和/或UV輻射處理的材料獲得的濃縮物和天然提取物以及合成的白
藜蘆醇。
白藜蘆醇通?？勺鳛橛砂邹继J醇針狀晶粒(見

圖1)組成的結(jié)晶粉末而獲得，所述 結(jié)晶粉末具有非常差的流動性。差的流動性使得結(jié)晶粉末難以用于制造片劑和需要粉末能 夠自由流動的其他應(yīng)用形式。解決了相似問題的本領(lǐng)域已知的組合物是含有化合物例如(-)_表沒食子兒茶素 沒食子酸酯(W0 03/011339)和染料木黃酮(W0 2006/087164)的多糖組合物，其中通過添 加多糖提高化合物的流動性。(-)_表沒食子兒茶素沒食子酸酯是水溶性的，而染料木黃酮 通常不溶于或基本不溶于水。本領(lǐng)域中已知的方法不適用于白藜蘆醇。該方法包括在熱空氣流中使晶體流化并 噴霧在水性果膠溶液上。到(重量％)的噴霧導(dǎo)致可用于制造片劑等的產(chǎn) 物。因?yàn)榘邹继J醇晶體具有非常低的流動性，所以它們不能被正確地流化，并且因此顆?；?的過程不能令人滿意地進(jìn)行(也見比較例1)。因此本發(fā)明的一個目的是提供顯示提高的流動性的包含白藜蘆醇的組合物，并且 提供用于制造這種組合物的方法。出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過包含白藜蘆醇和果膠的組合物實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。優(yōu)選地，所述組合物是粉末或顆粒的形式。在每個顆?；蚍勰┪⒘Ｖ校粋€或多個 白藜蘆醇結(jié)晶被果膠包裹或部分包裹。被包裹或部分包裹的一個或多個結(jié)晶被果膠結(jié)合 (粘合)在一起形成具有適當(dāng)尺寸的顆粒，所述果膠發(fā)揮粘合劑的作用。本發(fā)明組合物(優(yōu)選地為粉末或顆粒的形式)優(yōu)選的微粒尺寸分布如下至少95%的微粒具有彡1500 μ m(優(yōu)選地彡1000 μ m，更優(yōu)選地彡850 μ m)的尺 寸，其中至多35%的微粒具有彡50 μ m(優(yōu)選地彡100 μ m，更優(yōu)選地彡150 μ m)的尺寸。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物(優(yōu)選地為粉末或顆粒劑 的形式)的微粒尺寸分布如下至少95%的微粒具有從10 μ m到1500 μ m范圍內(nèi)(優(yōu)選地從10 μ m到1000 μ m范 圍內(nèi)，更優(yōu)選地從10 μ m到850 μ m范圍內(nèi))的尺寸，其中至多35%的微粒具有從10 μ m到50 μ m范圍內(nèi)(優(yōu)選地從10 μ m至Ij 100 μ m范圍內(nèi)，更優(yōu)選地從10 μ m至Ij 150 μ m范圍內(nèi))的尺寸。根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選地具有從0. 05到0. 7、優(yōu)選地從0. 1到0. 5、更優(yōu)選地從 0. 2到0. 5 的水 舌個生。使用 Novasina Thermoconstanter ΤΗ200 (Novasina AG, Zurich， 卷
士)測量水活性。根據(jù)本發(fā)明，如果組合物中的水分含量在從Owt. %到6wt. %、優(yōu)選地從Owt. %到 3wt. %的范圍內(nèi)則是有利的，每個wt. %以組合物的總重為基礎(chǔ)。優(yōu)選地，使用的白藜蘆醇結(jié)晶具有在以下范圍內(nèi)的晶針尺度長度(L)200 至Ij 800 μ m厚度(D) 5 至IjlOOym形狀因數(shù)(L/D):5 到 30。果膠(pectin)是一種多糖，并描述于例如名為Industrial Gums，第三版， Academic Press，Inc.，1993的書中第257頁之后以及EP-A 1 110 550中。本發(fā)明中使用 的果膠通?？缮虡I(yè)獲得，并且例如由柑橘皮或蘋果(果渣)生產(chǎn)。其他可能的來源是甜菜、 向日葵和芒果。要在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的優(yōu)選的果膠是柑橘果膠，其通常具有比蘋果果膠 更淺的顏色，并且因此不帶給最終產(chǎn)物顯著的顏色。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，可以使用高分子量的果膠。在本文中使用時，術(shù)語 “高分子量果膠”表示其分子量大于約300kD的果膠。優(yōu)選的高分子量果膠是其分子量從約 300kD到約400kD、尤其是350kD的果膠。這種果膠可如US 6，143，337中所公開地獲得，所 述US 6，143，337的內(nèi)容通過引用并入本文。如US 6，143，337中所述，通過具有多角度激 光光散射檢測器的尺寸排除色譜測定分子量。然而，本發(fā)明中也可以使用具有更高分子量 (例如多達(dá)2，OOOkD)的果膠。具有這種分子量的果膠可以例如從菊科(Asteraceae)植物中 獲得，特別是從菊苣(cichory)和菊芋(Jerusalemartichoke)中獲得，見WO 99/03892。可 以從這種果膠中通過膜過濾獲得期望的高分子量級分，例如使用Millipore Corporation, Bedford, MA 01730，USA 以商品名 Pellicon Tangential Flow Filtration Cassettes 提供的聚醚砜或復(fù)合再生纖維素膜進(jìn)行。在本發(fā)明的組合物的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，以按重量計(jì)從0. 到15%、更優(yōu) 選地以重量計(jì)從0.5%到7%、最優(yōu)選地以重量計(jì)從1.5%到5%的量使用果膠，每個％以組 合物的總重為基礎(chǔ)。在另一方面中，本發(fā)明涉及制造本發(fā)明組合物的方法。組合物的制造可以通過用于生產(chǎn)粉末或顆粒劑的本身已知的任何方法生產(chǎn)本發(fā)明的組合物。優(yōu) 選的方法是流化床顆粒化、高剪力顆粒化、擠出、噴霧干燥和濕法顆?；?。本發(fā)明還涉及通 過這些方法制造本發(fā)明組合物的方法。為了通過噴霧干燥獲得本發(fā)明的組合物，在能夠溶解果膠的溶劑或溶劑混合物中 制備所有成分的漿體是便利的。一種特別優(yōu)選的溶劑是水。漿體優(yōu)選地具有按重量計(jì)10% 到70%、優(yōu)選地按重量計(jì)25%到50%的固體含量，每個％以漿體的總重為基礎(chǔ)。然后以本 身已知的方式將漿體噴霧干燥。本發(fā)明的另一方面是如上文所述用于制造組合物的方法，所述方法包括制備所有固體成分的漿體、優(yōu)選地制備水性漿體，并以本身已知的方式將所述漿體噴霧干燥，所述 漿體優(yōu)選地具有按重量計(jì)10 %到70 %、優(yōu)選地按重量計(jì)25 %到50 %的固體含量，每個％以 漿體的總重為基礎(chǔ)。流化床顆粒化是制造根據(jù)本發(fā)明的組合物的一種特別優(yōu)選的方法。優(yōu)選使用已知 的流化床顆?；O(shè)備，所述設(shè)備包含裝有噴霧裝置的流化床干燥裝置。優(yōu)選地，白藜蘆醇形 成流化床，所述流化床被空氣或惰性氣體例如氮?dú)饬骰?。將果膠溶于合適量的水或能夠溶 解果膠的溶劑(混合物)中，優(yōu)選地溶于合適量的水中，并以下述方式以霧化的細(xì)霧形式噴 霧在流化的微粒上，所述方式使得顆?；透稍锊僮髟趩我坏牟襟E中完成?；蛘呖梢詫⒐z與白藜蘆醇混合，并通過空氣或惰性氣體例如氮?dú)馐沽骰擦?化。以霧化的細(xì)霧形式，以下述方式將合適量的水或能夠溶解果膠的溶劑(混合物)、優(yōu)選 地合適量的水噴霧在流化微粒上，所述方式使得顆?；透稍锊僮髟趩我坏牟襟E中完成。 繼續(xù)顆粒化過程，直至獲得期望的顆粒劑或粉末。在顆粒化過程結(jié)束時，將顆粒劑篩分，從而根據(jù)尺寸將顆粒分級。盡管微粒尺寸對 本發(fā)明而言不是關(guān)鍵的，但是就實(shí)踐的目的而言，其優(yōu)選地在50和1500 μ m之間，更優(yōu)選地 在100和1000 μ m之間，最優(yōu)選地從150到850 μ m。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在流化步驟之前研磨白藜蘆醇晶體。研 磨步驟 優(yōu)選地在可商業(yè)獲得的高剪力容器中進(jìn)行。研磨步驟后期望的白藜蘆醇晶體平均微 粒尺寸在對針長度而言100到400 μ m的范圍內(nèi)，并且可以通過彼此相關(guān)聯(lián)地調(diào)節(jié)葉輪運(yùn)行 速度和葉輪運(yùn)行時間來調(diào)節(jié)。優(yōu)選的研磨參數(shù)可取決于研磨步驟中使用的高剪力容器而有 所不同，但是可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)其自身的創(chuàng)造性勞動而容易地調(diào)節(jié)。在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在流化步驟前向白藜蘆醇晶體中添加一 種或多種流動調(diào)節(jié)劑(也稱作抗結(jié)塊劑、流動增強(qiáng)劑)。優(yōu)選的流動調(diào)節(jié)劑為例如(親水 的)氣相法二氧化硅(fumed silica)，例如可從Degussa以商品名AER0SIL, 獲得的那些。根據(jù)本發(fā)明，如果組合物中流動調(diào)節(jié)劑(一種或多種化合物)的量在以組合物總 重為基礎(chǔ)按重量計(jì)從0. 到的范圍內(nèi)則是有利的。因此，本發(fā)明的另一方面是如上文所述用于制造組合物的方法，所述方法包括在 裝有噴霧裝置的流化床干燥裝置內(nèi)形成含有或不含有果膠的白藜蘆醇流化床，所述流化床 通過空氣或惰性氣體被流化，并以霧化的細(xì)霧形式將果膠溶液(優(yōu)選地水性溶液)或僅將 水或溶劑(混合物)噴霧在流化的微粒上，直至獲得期望的顆粒劑或粉末。根據(jù)白藜蘆醇的預(yù)期用途和/或期望的應(yīng)用，可以進(jìn)一步加工由此獲得的組合 物。例如，可以用常規(guī)制片方法和機(jī)器將組合物壓成片劑。任選地，可以將組合物(優(yōu)選地為粉末或顆粒劑)進(jìn)一步與潤滑劑或潤滑劑混合 物混合，然后壓成片劑。如果使用額外的潤滑劑，則其優(yōu)選地選自硬脂酸或其鎂鹽或鈣鹽， 或山崳酸甘油酯45 (Compritol 888 ΑΤΟ)，優(yōu)選地用量以組合物的總重為基礎(chǔ)按重量計(jì)從 0. 5%到 4%?；蛘呋蛄硗?，可以將組合物與賦形劑混合。賦形劑的例子是(微晶或粉末 狀)纖維素、(預(yù)膠化的)淀粉、乳糖(無水或單水合物)、山梨糖醇、甘露醇、碳酸鈣、 磷酸氫鈣(脫水物)、磷酸鈣、硫酸鈣、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖、果糖、 高嶺土、拉克替醇(Iactitol)和(糊精化的)蔗糖。糊精化的蔗糖可例如從Tate andLyle North AmericanSugars, Inc.，加拿大以商品名Di Pac 糖商業(yè)獲得，或從Domino Specialtylngredients, Baltimore, MD, USA Ι^ ^ Ι。也可以將本發(fā)明的組合物與佐劑混合。另外，本發(fā)明涉及以本發(fā)明的包含白藜蘆醇和果膠的組合物為基礎(chǔ)的劑型，例如 片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和泡騰劑配制物，例如粉末和片劑。優(yōu)選地，所述劑型是片 劑。本發(fā)明的另一目的是包含白藜蘆醇和果膠的膳食組合物以及藥物組合物和個人 護(hù)理組合物。術(shù)語“膳食組合物”包括任何類型的(強(qiáng)化的)食物/飼料和飲料，也包括臨床營 養(yǎng)物，還包括膳食補(bǔ)劑。其中可以使用本發(fā)明的組合物作為成分的飲料可以是碳酸飲料，例如調(diào)味的塞耳 特斯水(flavored seltzer water)、軟飲或礦物飲品，以及非碳酸飲料，例如調(diào)味的水、果 汁、水果賓治(fruit punches)和這些飲料的碳酸形式。它們可以 基于天然的水果汁或蔬菜 汁或基于人工香料。還包括在內(nèi)的是酒精飲料和即食飲料粉(instant beverage powder)。 另外，還包括含糖飲料、不含熱量并含有人工甜味劑的減肥飲料(diet beverage)。另外，得自天然或合成來源的乳制品也屬于食物制品的范圍，其中本發(fā)明的制品 形式可被用作成分。這類制品的典型例子是乳飲品、冰激凌、乳酪、酸乳等等。乳替代制品 如豆?jié){飲品和豆腐制品也包括在該應(yīng)用范圍內(nèi)。還包括在內(nèi)的是作為成分含有本發(fā)明的組合物的甜品(sweets)，如糖果制品 (confectionery product)、糖果、口香糖、甜點(diǎn)，例如冰激凌、果凍(jellies)、布丁、即食布 丁粉等等。還包括在內(nèi)的是谷物、點(diǎn)心、曲奇、意大利面(pasta)、湯和沙司(sauces)、蛋黃 醬、沙拉醬等等，其含有本發(fā)明的組合物作為成分。另外，用于乳和谷物的水果制備物也包 括在內(nèi)。其中使用所述組合物作為成分的藥物組合物例如片劑(例如可咀嚼的片劑、泡騰 片劑或薄膜包衣的片劑)或膠囊(例如硬殼膠囊)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。典型地將產(chǎn)物形 式作為粉末添加至制片混合物中，或以用于生產(chǎn)膠囊的本身已知的方式填充進(jìn)膠囊中。其中使用本發(fā)明組合物作為成分的動物飼料制品也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述動物 飼料制品例如營養(yǎng)成分的預(yù)混物、復(fù)合飼料、乳替代物、液體膳食或飼料制劑。根據(jù)本發(fā)明的個人護(hù)理組合物的例子是化妝品(cosmetics)、美容用品 (toiletries)和皮膚用品(derma product) 0因此，其中使用本發(fā)明組合物作為成分的皮 膚用品即皮膚和頭發(fā)護(hù)理制品例如乳霜、洗劑、沐浴用品、唇膏、洗發(fā)水、護(hù)發(fā)素、噴霧或凝 膠也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。還在另一方面中，本發(fā)明涉及果膠用于促進(jìn)白藜蘆醇粉末流動性的用途?；蛘邠Q 句話說，本發(fā)明還涉及果膠作為含白藜蘆醇的組合物的顆?；瘎┑挠猛?。本發(fā)明通過圖1圖示圖1展示了白藜蘆醇晶體的典型針型。本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)一步闡述。實(shí)施例實(shí)施例1在室溫下將796g白藜蘆醇和4g Aerosil 200置于4升Diosna高剪力容器中。將 混合物以500rpm的葉片轉(zhuǎn)速攪動10分鐘，再以IOOOrpm的葉片轉(zhuǎn)速攪動10分鐘。將產(chǎn)物 排出并經(jīng)過600 μ m的篩網(wǎng)。將300g經(jīng)研磨的白藜蘆醇置于DMR流動床容器中，并在60°C下用30m3/h空氣流 化。將水中2. 5%的果膠溶液以2.5到5g/分鐘范圍內(nèi)的速率噴霧在流化的粉末上。噴霧 了 380g溶液。然后干燥產(chǎn)物直至產(chǎn)物溫度達(dá)到40°C。比較例1將300g白藜蘆醇晶體(未經(jīng)研磨)置于60°C下具有30m3/h空氣的DMR流動床容器上。未能實(shí)現(xiàn)流化。2. 5%溶液的噴霧將產(chǎn)物粘在壁上。不能獲得期望的顆粒劑。
權(quán)利要求
包含白藜蘆醇和果膠的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征是其為粉末或顆粒的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的組合物，其中所述果膠的含量在按重量計(jì)從0.1% 到15%、優(yōu)選地按重量計(jì)從0. 5%到7%、更優(yōu)選地按重量計(jì)從1. 5%到5%的范圍內(nèi)，每個 含量均以組合物的總重為基礎(chǔ)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的組合物，特征是其還含有一種或多種流動調(diào)節(jié)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，特征是流動調(diào)節(jié)劑(一種或多種化合物)的量以組合物 的總重為基礎(chǔ)在按重量計(jì)從0. 到的范圍內(nèi)。
6.用于制造根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的組合物的方法，所述方法包括制備白藜蘆 醇和果膠漿體并以本身已知的方式噴霧干燥所述漿體的步驟，所述漿體以其總重為基礎(chǔ)具 有按重量計(jì)10%到70%的固體含量。
7.用于制造根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的組合物的方法，所述方法包括在裝有噴 霧裝置的流化床干燥設(shè)備中形成白藜蘆醇的流化床，所述流化床通過空氣或惰性氣體被流 化，并且以霧化的細(xì)霧形式將果膠水性溶液噴霧在流化的微粒上，直至獲得期望的顆粒或 粉末。
8.用于制造根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的組合物的方法，所述方法包括在裝有噴霧 裝置的流化床干燥設(shè)備中形成帶果膠的白藜蘆醇的流化床，所述流化床通過空氣或惰性氣 體被流化，并且將霧化的細(xì)霧形式的水噴霧在流化的微粒上，直至獲得期望的顆?；蚍勰?。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項(xiàng)的方法，特征是所述方法在流化步驟之前包括研磨步馬聚ο
10.根據(jù)權(quán)利要求7到9中任一項(xiàng)的方法，特征是在形成流化床之前向組合物中添加一 種或多種流動調(diào)節(jié)劑。
11.以權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的組合物為基礎(chǔ)的劑型。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的劑型，其中所述劑型是片劑。
13.包含權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的組合物的膳食、藥物或個人護(hù)理組合物。
14.果膠用于提高含白藜蘆醇的粉末流動性的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有白藜蘆醇和果膠的組合物，優(yōu)選地為粉末和/或顆粒的形式，還涉及用于制造這種組合物的方法。
文檔編號A61K31/05GK101842091SQ200880114091
公開日2010年9月22日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日
發(fā)明者凱·爾本, 布魯諾·洛恩伯格, 斯?fàn)柸f恩·迪谷特, 齊-程·陳 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司