專利名稱：果膠膜組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有果膠、至少一種附加的成膜聚合物和凝固體系的膜組合物，其用于藥物、獸醫(yī)、食品、化妝品或其它產(chǎn)品，諸如用于包裝食品、穗熏衣草或凍膠、優(yōu)選用于預(yù)劑量的制劑(例如軟或硬膠囊)的膜。
果膠組合物優(yōu)選用于生產(chǎn)在藥物和獸醫(yī)應(yīng)用中所用的硬膠囊。組合物的果膠含量賦予這種膠囊以腸溶性能，至少另一種成膜聚合物提高了硬膠囊的力學(xué)性能。與凝固體系的組合使得本發(fā)明的成膜組合物可以用于通過常規(guī)的浸漬模塑工藝生產(chǎn)腸溶的膠囊。
用于明膠膠囊生產(chǎn)中的常規(guī)浸漬模塑設(shè)備的應(yīng)用使得能生產(chǎn)具有相同尺寸和性能的腸溶膠囊，其可以使用明膠膠囊的常規(guī)填充設(shè)備。
腸溶材料具有依賴于pH的溶解性。它們?cè)谖竷?nèi)條件(由pH＝1.2模擬)下不能溶解，而在腸內(nèi)條件(由pH＝6.8模擬)下可以溶解。通常，這些材料是含有羧基的聚合物，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)、丙烯酸共聚物、果膠或藻酸鹽。
藥物組合物的腸溶性能通常通過將腸溶材料涂在例如粒料、丸劑、片劑或硬或軟膠囊上來實(shí)現(xiàn)。
用于硬膠囊的腸溶膜組合物描述在例如US4138013中。用于浸漬模塑的成膜組合物由下述物質(zhì)組成(1)羥丙基甲基纖維素以及乙酸鄰苯二甲酸纖維素聚合物的銨鹽，或(2)明膠以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的銨鹽。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)上述技術(shù)制得的膠囊的缺點(diǎn)是在腸液中的溶解性差，有機(jī)溶劑含量高，穩(wěn)定性不足和擴(kuò)散問題。
改進(jìn)方法描述在EP-A-0 056 825中，其中膜組合物含有成膜聚合物例如纖維素酯或纖維素醚酯，增塑劑，增粘物質(zhì)例如高粘度纖維素醚，以及消泡劑。
常規(guī)的硬膠囊通過浸漬模塑法由明膠生產(chǎn)。該方法基于熱明膠溶液在冷卻時(shí)的凝固能力。在全自動(dòng)工業(yè)硬明膠膠囊的機(jī)械上，模具探針浸漬到熱明膠溶液中，該探針從溶液中移出、反轉(zhuǎn)，使保留在探針上的明膠溶液(凝膠)干燥，剝離膠囊殼，最后使膠囊帽和膠囊體切開和預(yù)先結(jié)合。在浸漬后在模具探針上明膠溶液的中間凝固是該方法的關(guān)鍵步驟。否則，明膠溶液將流下形成具有不均勻的壁厚和不可接受的性能的膠囊。
在US4365060中描述了另一種腸溶膜組合物，其含有用琥珀酸酐和脂族單羧酸酐酯化的烷基-、羥烷基-、或羥烷基烷基-纖維素的混合酯。但是，這些組合物的溶液不具有任何凝固能力，所以不能用于工業(yè)規(guī)模的浸漬模塑工藝。
JP-A-58138458描述了一種將模具探針浸漬到乙酸琥珀酸羥丙基-甲基-纖維素堿金屬鹽和明膠的水溶液中、然后浸漬在酸的水溶液中的方法。但是，在該組合物中，明膠含量太低，以致不能向浸漬溶液提供充足的凝固能力。
令人驚奇的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基于作為腸溶材料的果膠以及至少一種第二成膜材料和凝固體系的膜組合物具有對(duì)于硬膠囊工業(yè)生產(chǎn)而言足夠的凝固能力。
果膠具有優(yōu)異的腸溶性能。在組合物中5-25％、優(yōu)選10-20％重量的較低果膠含量足以獲得具有腸溶性能的膠囊膜。令人驚奇的是，本發(fā)明的膠囊可以在pH＝1.2的體外崩解實(shí)驗(yàn)中阻止溶解至少2小時(shí)，并在pH＝6.8下易于溶解(在USP溶解條件下在45分鐘后大于80％)。
現(xiàn)有技術(shù)的成膜組合物的水溶液必須在堿性條件下制備，所以非常不穩(wěn)定。本發(fā)明的組合物能克服此缺點(diǎn)，因?yàn)橛米髂c溶材料的果膠是水溶性的，所以該溶液十分穩(wěn)定。
果膠的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是果膠本身具有凝固劑的性能，如下所述。
與其它腸溶材料相似，如果在成膜聚合物中單獨(dú)或大量使用果膠，果膠的缺點(diǎn)是其脆性。令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)問題可以通過向成膜組合物中加入至少一種其它成膜材料來解決，這種成膜材料可以一般選自所有藥物和/或食品質(zhì)量級(jí)的水溶性成膜材料。適宜的是例如明膠；支鏈淀粉；聚乙烯醇；改性淀粉例如羥丙基化淀粉或羥乙基化淀粉；纖維素醚例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥乙基甲基纖維素；和它們的混合物。
除了改進(jìn)膠囊膜的力學(xué)性能以外，加入第二成膜材料還能提高在膜組合物的浸漬模塑溶液中的固體材料含量。
果膠的含量是在膜組合物中的5-60％、優(yōu)選10-40％重量的范圍內(nèi)，第二成膜材料的含量在40-95％、優(yōu)選50-85％重量的范圍內(nèi)。
特別優(yōu)選甲氧基含量低的果膠(LM果膠)，其中甲醇對(duì)羧基的酯化程度低于50％。
用于膠囊生產(chǎn)工藝的浸漬溶液中成膜組合物的含量為15-40％重量。
為了通過工業(yè)浸漬方法生產(chǎn)腸溶膠囊，必要的是浸漬溶液具有足夠的凝固能力。令人驚奇的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)果膠除了其腸溶性能以外還能在二價(jià)陽離子例如Ca++或Mg++的存在下提供足夠的凝固性能。二價(jià)鹽例如CaCl2在浸漬溶液中的含量?jī)?yōu)選是100-5000ppm(0.01-0.5％重量)，這意味著占最終膜組合物的0.04-2％重量。在制備溶液的過程中，必須避免形成二價(jià)鹽的濃度峰。二價(jià)鹽的局部高濃度將導(dǎo)致形成熱力學(xué)上不可逆轉(zhuǎn)的局部果膠凝膠。
本發(fā)明的成膜溶液的凝固性能也可以通過加入其它膠凝劑來實(shí)現(xiàn)或改變，所述膠凝劑優(yōu)選是多糖例如角叉菜聚糖或gellan。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，添加少量這種附加的膠凝劑能提供足夠的凝固能力。在浸漬溶液中膠凝劑的含量?jī)?yōu)選是0.05-2％重量，這意味著占最終膜組合物的0.2-8％重量。
在浸漬工藝期間，溶液的溫度對(duì)于浸漬溶液的凝固性能而言也是重要的。該溫度優(yōu)選應(yīng)該在50℃以上，并取決于果膠的含量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，浸漬溶液的溫度必須隨著果膠含量的增加而提高。
另一方面，本發(fā)明的組合物可以含有附加的藥理學(xué)或食品可接受的著色劑，其含量在基于最終膜組合物重量的0-10％范圍內(nèi)。
另一方面，本發(fā)明組合物可以含有附加的藥理學(xué)或食品可接受的增塑劑或調(diào)味劑。
最后，本發(fā)明的成膜溶液可以用于包裹腸溶膠囊。這防止了膠囊泄露或防止膠囊帽和膠囊體在胃液中分離。
以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)用于說明從本發(fā)明的浸漬溶液的組合物生產(chǎn)硬腸溶膠囊及其腸溶性能。
實(shí)施例1在室溫下，在3.9千克的去離子水中溶解2.5克CaCl2(最終浸漬溶液的0.05％重量)和100克甘油(增塑劑，2％)，然后分散200克LM果膠(4％)和800克羥丙基淀粉(16％)。然后將該混合物加熱到95℃以使所有組分在攪拌下溶劑化。通過減慢攪拌去泡后，該溶液在60℃下平衡。
將該溶液倒入常規(guī)硬明膠膠囊生產(chǎn)設(shè)備的實(shí)驗(yàn)機(jī)的浸漬盤中。使浸漬溶液保持在60℃，根據(jù)常規(guī)方法制得自然透明的0級(jí)的硬腸溶膠囊，其具有與常規(guī)硬明膠膠囊相同的尺寸規(guī)格。最終膠囊的膜組成是16.3％果膠、65.3％羥丙基淀粉、8.1％甘油、0.20％CaCl2和10％水分(以重量計(jì))。
實(shí)施例2在室溫下，將200克LM果膠分散到2.0千克去離子水中，然后將該混合物加熱到85℃以使果膠溶劑化。通過減慢攪拌去泡后，該溶液在60℃下平衡。
通過常規(guī)生產(chǎn)硬明膠膠囊的方法制備2.5千克的32％明膠水溶液。將11.75克的20％ CaCl2水溶液加入明膠溶液中，然后在60℃下靜置去泡。
在溫和的攪拌下混合上述兩種溶液以避免產(chǎn)生氣泡。然后將如此制備的溶液(含有4.25％重量果膠、17.0％重量明膠和0.05％重量CaCl2)倒入常規(guī)硬明膠膠囊生產(chǎn)設(shè)備的實(shí)驗(yàn)機(jī)的浸漬盤中。使浸漬溶液保持在45℃，根據(jù)常規(guī)方法制得自然透明的0級(jí)的硬腸溶膠囊，其具有與常規(guī)硬明膠膠囊相同的尺寸規(guī)格。
最終膠囊的膜組成是16.9％果膠、67.4％明膠、0.20％ CaCl2和15.5％水分(以重量計(jì))。
實(shí)施例3在溫和攪拌下將已于60℃預(yù)熱的250克聚乙二醇400在60℃下加入4.7千克實(shí)施例2制備的溶液中，該溶液含有4.25％果膠、17.0％明膠和0.05％ CaCl2。
如實(shí)施例2所述制備自然透明的硬明膠膠囊。最終膠囊的膜組成是13.9％果膠、55.8％明膠、17.4％PEG400和0.20％ CaCl2和12.7％水分(以重量計(jì))。
實(shí)施例4在室溫下，將3.85千克gellan膠和150克LM果膠分散到2.0千克去離子水中，然后將該混合物加熱到85℃以便溶劑化。去泡后，該溶液在60℃下平衡。
通過常規(guī)生產(chǎn)硬明膠膠囊的方法制備含32％重量明膠的2.66千克明膠水溶液，并在60℃下平衡。
混合上述兩種溶液和去泡。最終的溶液含有3.12％重量果膠、17.7％重量明膠和0.08％重量gellan膠。
以與上述實(shí)施例相同的方法制得0級(jí)的自然硬腸溶膠囊，使該浸漬溶液保持在，55℃。最終膠囊的膜組成是12.8％果膠、72.4％明膠和0.33％gellan膠和14.5％水分(以重量計(jì))。
根據(jù)UPS XXIIII，通過體外崩解和溶液實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)所有膠囊的腸溶性能開始的2小時(shí)在模擬的胃液(pH＝1.2)中，然后在模擬的腸液(pH＝6.8)中。在這些實(shí)驗(yàn)中沒有使用酶。
在崩解實(shí)驗(yàn)中用含0.1％Indigotine(FD&C blue N°2)的乳糖填充膠囊或在體外溶解實(shí)驗(yàn)中用乙酰氨基苯酚填充。然后用與每個(gè)實(shí)施例制備膠囊期間分別使用的相同溶液包裹膠囊。膠囊的包裹防止了在崩解實(shí)驗(yàn)中膠囊帽與膠囊體的分離。
崩解實(shí)驗(yàn)的結(jié)果列在表1中，溶解實(shí)驗(yàn)的結(jié)果列在

圖1中。
表1崩解結(jié)果
進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明所有膠囊具有優(yōu)異的耐胃液性，它們?cè)趐H＝1.2下2小時(shí)后仍然保持原樣。
實(shí)施例1-3的膠囊在進(jìn)入pH＝6.8的緩沖液后十分迅速地溶解。實(shí)施例4的膠囊溶解得稍慢些。使用附加的凝固計(jì)將可能在腸條件下模擬溶解模式。
權(quán)利要求
1.膜組合物，其含有a)果膠，b)第二成膜聚合物，和c)凝固體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的膜組合物，其中第二成膜聚合物選自明膠；支鏈淀粉；聚乙烯醇；羥丙基化淀粉，羥乙基化淀粉；羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素；或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的膜組合物，其中果膠的含量是5-60％，優(yōu)選10-40％，第二聚合物的含量是60-95％、優(yōu)選50-85％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的膜組合物，其中凝固體系由果膠和二價(jià)陽離子鹽組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的膜組合物，其中二價(jià)陽離子鹽選自鎂鹽或鈣鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的膜組合物，其中凝固體系由果膠和附加的凝固劑組成，凝固劑選自角叉菜聚糖或gellan膠或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的膜組合物，其中含有附加的著色劑和/或調(diào)味劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的膜組合物，其中含有附加的增塑劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物的成膜水溶液，用于生產(chǎn)硬腸溶膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的溶液，其含有權(quán)利要求1的成膜組合物，含量是該水溶液重量的10-50％重量，優(yōu)選15-40％重量。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的溶液，其含有二價(jià)陽離子鹽，含量是該水溶液重量的0.01-0.5％重量。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的溶液，其特征在于二價(jià)陽離子鹽是鎂鹽和/或鈣鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的水溶液，其含有附加的凝固劑，選自角叉菜聚糖或gellan膠，含量是該水溶液重量的0.05-2％重量。
14.權(quán)利要求9的水溶液用于通過浸漬模塑方法生產(chǎn)硬腸溶膠囊的用途。
15.通過浸漬模塑方法用常規(guī)的硬明膠膠囊生產(chǎn)設(shè)備在40-70℃溫度下從含有10-50％重量權(quán)利要求1的成膜組合物的水溶液生產(chǎn)硬腸溶膠囊的方法。
16.權(quán)利要求9的水溶液用于腸溶膠囊的包裹工藝的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有果膠、至少一種附加的成膜聚合物和凝固體系的成膜組合物，其用于藥物、獸醫(yī)、食品、化妝品或其它產(chǎn)品，諸如用于包裝食品、穩(wěn)熏衣草或凍膠、優(yōu)選用于預(yù)劑量的制劑(例如軟或硬膠囊)的膜，以及涉及用于生產(chǎn)所述產(chǎn)品的組合物的水溶液。
文檔編號(hào)A61J3/07GK1452481SQ01815090
公開日2003年10月29日 申請(qǐng)日期2001年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月1日
發(fā)明者R·斯科特, D·卡德, X·何 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特有限責(zé)任公司