專利名稱：腸道催瀉劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與水混合的干組合物及其使用方法，所述干組合物作為腸道催瀉劑使用。
背景技術(shù)：
腸道清洗劑也稱作催瀉劑、導(dǎo)瀉劑和灌洗劑，配制上述制劑用于迅速清空(清洗) 腸道。它們在手術(shù)、分娩或診斷過程之前常用作清空腸道的“腸道準備劑(bowel preps) 并且通常包含滲透性輕瀉劑或刺激性輕瀉劑，所述輕瀉劑通過口服途徑或肛門途徑或是同 時采用上述兩種途徑進行給予。盡管經(jīng)常在檢查前開出為患者用作灌腸劑而制的催瀉劑， 但其難于處理并且經(jīng)常不適當?shù)剡M行給予，或是對于清洗臨近肛門的區(qū)域以外的小腸或大 腸不起作用，因此通常優(yōu)選口服給予的制劑。然而，常用于迅速清洗腸道的口服給予組合物 也有缺點，所述缺點包括攝取量大以及會阻礙患者依從性的令人不舒服的味道。在對避免與高容量型制劑有關(guān)的問題進行嘗試的過程中，由磷酸鹽組成的較小體 積的水性制劑已經(jīng)在市場上進行銷售。所述磷酸鹽的鹽溶液會產(chǎn)生滲透效應(yīng)，引起大量水 被吸入腸道，從而促進腸道的排空。雖然較小體積或多或少有利于這些磷酸鈉制劑，但其不 良副作用相比于聚乙二醇電解質(zhì)灌洗劑有著類似的發(fā)生頻率，所述不良副作用例如惡心嘔 吐(主要是令人不快的味道造成的)、腹部氣脹、疼痛以及眩暈。此外，磷酸鈉制劑的使用對 于許多醫(yī)學(xué)病癥來說是禁忌的，例如腎病或心力衰竭。目前最常開出的用于腸道檢查的口服腸道準備劑包括不同比例的單鈉鹽和二 鈉鹽的磷酸鈉組合物；以及與電解質(zhì)組合的聚乙二醇(PEG)。舉例來說，請參見美國專利 No. 7，169，381，本文將其整體引入作為參考。在2001年以前，由于內(nèi)窺鏡難以到達小腸，對小腸的檢查受到限制。無線膠囊內(nèi) 窺鏡檢查(WCE)是一種新技術(shù)，在該技術(shù)當中，將含有照相機的、如維生素膠囊大小的膠囊 服下，并在穿過小腸的同時每秒拍下兩張照片。WCE有效且安全地將小腸可視化，并在許多 方面優(yōu)于傳統(tǒng)的鋇鹽成像。這一技術(shù)已經(jīng)被記載用于小腸診斷包括出血(急性和慢性)、 腫瘤以及克羅恩氏病(Crohn，s disease)。到目前為止，Given診斷成像系統(tǒng)(Given)是 唯一一家FDA批準生產(chǎn)無線膠囊(Pillcam )的公司，所述無線膠囊能夠?qū)π∧c進行評價。 另一家公司Olympus最近采用了一種新的無線膠囊。迄今為止，已經(jīng)服下超過500，000枚 PillCams，并且該技術(shù)的市場每年增長50%。在這一領(lǐng)域正在迅速地發(fā)生技術(shù)進步，一種用 于結(jié)腸的無線膠囊目前正在進行測試。目前，WCE只有診斷的功用，但是也正在努力加入治療功能。此外，正在考慮將WCE 用于結(jié)腸直腸癌的篩查以及結(jié)腸紊亂的診療，并且這一跡象會大大增加這一技術(shù)的用途。與任何形式的內(nèi)窺鏡檢查一樣，對粘膜進行充分的清洗對于可視化而言是必需的。這一點在結(jié)腸催瀉劑的文獻中得到了最好的例證，在所述文獻中，清洗不充分阻礙了對 結(jié)腸腫瘤形成的正確診斷。清洗對于WCE來說更為重要，因為在結(jié)腸鏡檢查進行期間沒有沖洗或抽吸的機 會。就WCE而言，重要的臨床判斷依賴于充分可視化以及對所發(fā)現(xiàn)情況的解釋。在進行這 一過程后可以有許多種建議，包括介入性內(nèi)窺鏡檢查、手術(shù)、藥物治療、進一步的診斷性試 驗或進行觀察。經(jīng)生產(chǎn)商證明，準備對小腸使用WCE的現(xiàn)行護理標準為在進行研究前一天 午餐后直至晚上10點鐘只吃流質(zhì)食物，隨后一直禁食。來自數(shù)個已公布的研究以及若干以 摘要形式公布的小型研究中的數(shù)據(jù)表明，這一方案經(jīng)常是不適宜的。本發(fā)明旨在克服本領(lǐng)域中的這些缺陷以及其他缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面涉及一種與水混合的干組合物。所述干組合物在制成的每升水溶 液中包含下述組分20-500g聚乙二醇；0_20g的抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、或抗壞 血酸與一種或多種抗壞血酸鹽的混合物；以及5-5000mg西甲硅油(simethicone)。本發(fā)明的另一方面涉及一種對哺乳動物的腸道進行清洗的方法。所述方法包括 將清洗液制劑口服給予所述哺乳動物，每升所述制劑中包含下述組分20-500g聚乙二醇； 0_20g的抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一種或多種抗壞血酸鹽的混合 物；以及5-5000mg西甲硅油。
具體實施例方式本發(fā)明的一方面涉及一種與水混合的干組合物。所述干組合物在制成的每升水溶 液中包含下述組分20-500g聚乙二醇；0-20g的抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、或抗壞 血酸與一種或多種抗壞血酸鹽的混合物；以及5-5000mg西甲硅油。在所述干組合物的一個實施方式中，所述西甲硅油組分的范圍可為20_1500mg。在 另一個實施方式中，所述西甲硅油組分的范圍可為80-1000mg。所述干組合物還可含有賦形 劑例如調(diào)味劑、甜味劑或它們的混合物。所述干組合物還可進一步包含電解質(zhì)，所述電解質(zhì) 選自于由氯化鈉、硫酸鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉以及它們的混合物所組成的組。在特定的實施方式中，所述干組合物在制成的每升水溶液中包含下述組分 20-500g聚乙二醇以及5-5000mg西甲硅油。在另一個實施方式中，所述干組合物在制成的每升水溶液中包含下述組分 20-500g聚乙二醇；5-5000mg西甲硅油；以及0_20g的抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、 或抗壞血酸與一種或多種抗壞血酸鹽的混合物。在另一個實施方式中，所述干組合物在制成的每升水溶液中包含下述組分 20-500g聚乙二醇；5-5000mg西甲硅油；0_20g的抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、或抗壞 血酸和一種或多種抗壞血酸鹽的混合物；以及電解質(zhì)，所述電解質(zhì)例如為氯化鈉、硫酸鈉、 氯化鉀、碳酸氫鈉以及它們的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，任何上述組合物可任選含有賦形劑例如調(diào)味劑、甜 味劑或它們的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，上述組合物可在一個或多個容器例如 小袋中進行包裝。
本發(fā)明的另一方面涉及一種對哺乳動物的腸道進行清洗的方法。所述方法包括 將清洗液制劑口服給予所述哺乳動物，每升所述制劑中包含下述組分20-500g聚乙二醇； 0_20g的抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一種或多種抗壞血酸鹽的混合 物；以及5-5000mg西甲硅油。用于所述方法中的清洗制劑與上述干組合物的水混合物實質(zhì) 上相同。在所述方法的一個實施方式中，所給予的總劑量的體積可為0. 1-12L。在另一個實 施方式中，所給予的總劑量的體積可為0. 5-8L。在另一個實施方式中，所給予的總劑量的體 積可為1-4L。在一個實施方式中，所述總劑量被消耗的時間段為在所述過程開始之前直 至24h到所述過程開始之后直至24h。本發(fā)明所述的方法優(yōu)選在下述過程之前或在下述過程期間對受試者的腸道進行 清洗診斷過程、治療過程、放射性過程或手術(shù)過程。這些過程包括但不限于內(nèi)窺鏡檢查， 包括無線膠囊內(nèi)窺鏡檢查；腸鏡檢查；無線膠囊結(jié)腸鏡檢查；結(jié)腸鏡檢查；放射學(xué)評價；醫(yī) 學(xué)成像；通便；以及從小腸或結(jié)腸腔將殘渣(debris)排出或去除。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，所述清洗液制劑可在所述過程開始前24h至所述過 程開始后24h之間進行給予，并可以以一個部分劑量或多個部分劑量進行給予。在一個實 施方式中，所述總劑量在所述過程開始前24小時的時間段內(nèi)被消耗。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解的是，所述干組合物可在單個容器或多個容器或小袋中 進行包裝。第一個容器可裝有聚乙二醇；電解質(zhì)，例如硫酸鈉和氯化鈉；以及賦形劑，例如 調(diào)味劑或甜味劑。第二個容器可裝有抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一 種或多種抗壞血酸鹽的混合物。所述西甲硅油可包含于上述任一容器內(nèi)，或者可包含于單 獨的容器內(nèi)。除非本文另有定義，所使用的與本申請有關(guān)的科學(xué)術(shù)語和技術(shù)術(shù)語具有本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員通常所理解的含義。此外，除非上下文另有需要，單數(shù)術(shù)語均包含復(fù)數(shù)含義，復(fù) 數(shù)術(shù)語均包含單數(shù)含義。應(yīng)當理解的是，本發(fā)明不限于本文所描述的特定的方法學(xué)、方案和試劑等，并可能 發(fā)生變化。本文所使用的術(shù)語僅是出于描述特定實施方式的目的，并非意在限制本發(fā)明的 范圍，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求書單獨限定。除在操作實施例中或是另有指明以外，本文所使用的所有表達成分的量或反應(yīng)條 件的數(shù)值在所有情況下都應(yīng)被理解為由術(shù)語“大約”進行修飾?！按蠹s”一詞用于修飾與百 分數(shù)有關(guān)的詞時，可表示士 1%。出于記載和公開的目的，在此以引用的方式清楚地將本發(fā)明指明的所有專利和其 他出版物并入，例如，在此類出版物中描述的可用于本發(fā)明的方法學(xué)。提供此類出版物僅僅 是因為它們的公開早于本申請的申請日。在這一點上，不應(yīng)將任何事物視為本發(fā)明者無權(quán) 根據(jù)在先發(fā)明或因任何其他原因使本發(fā)明的內(nèi)容早于這些公開內(nèi)容的認定。所有關(guān)于日期 的陳述或關(guān)于此類文件內(nèi)容的表達均基于申請人可得的信息，不構(gòu)成對此類文件的日期或 內(nèi)容的正確性的任何認定。實施例實施例1示例性制劑1示例性制劑，在每升水中包含
PEG100g，分子量 3350，NF
硫酸鈉7. 5g, USP
氯化鈉2. 691g, USP
氯化鉀1. 015g, USP
抗壞血酸4. 7g, USP
抗壞血酸鈉5. 9g, USP
西甲硅油5-5000mg
賦形劑
〇阿斯巴甜，NF
〇乙酰舒泛鉀，NF
〇檸檬調(diào)味劑
實施例2示例件制劑2
另一種制劑，在每升水中包含
PEG105g，分子量 3350，NF
氯化鈉2. 875g, USP
氯化鉀0. 37g, USP
碳酸氫鈉1. 43g, USP
西甲硅油5-5000mg
賦形劑
〇調(diào)味劑
實施例3示例性制劑3
另一種制劑，在每升水中包含
PEG59. 5g，分子量 3350，NF
硫酸鈉5. 68g, USP
氯化鈉1. 46g, USP
氯化鉀0. 745g, USP
碳酸氫鈉1. 68g, USP
西甲硅油5-5000mg
賦形劑
〇調(diào)味劑
實施例4示例性制劑4
另一種制劑，每升水或每升糖-電解質(zhì)溶液中包含
PEG225g，分子量 3350，NF
西甲硅油5-5000mg
雖然本文已經(jīng)詳細描述了優(yōu)選實施方式，但對于相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而
的是，可在不背離本發(fā)明精神的情況下進行各種改進、增加和替換等，并且因此認為這些改 進、增加和替換處于由所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種與水混合的干組合物，其中，所述干組合物在制得的每升水溶液中包含下述組分(a)20 500g聚乙二醇；(b)0 20g的抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一種或多種抗壞血酸鹽的混合物；(c)5 5000mg西甲硅油。
2.如權(quán)利要求1所述的干組合物，所述干組合物進一步包含賦形劑，所述賦形劑選自 于由調(diào)味劑、甜味劑或它們的混合物所組成的組。
3.如權(quán)利要求1所述的干組合物，其中，所述西甲硅油組分的范圍為20-1500mg。
4.如權(quán)利要求1所述的干組合物，其中，所述西甲硅油組分的范圍為80-1000mg。
5.如權(quán)利要求1所述的干組合物，所述干組合物進一步包含電解質(zhì)，所述電解質(zhì)選自 于由氯化鈉、硫酸鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉以及它們的混合物所組成的組。
6.一種清洗哺乳動物腸道的方法，所述方法包括將清洗液制劑口服給予所述哺乳動 物，每升所述清洗液制劑包含下述組分(a)20-500g聚乙二醇；(b)0-20g的抗壞血酸、一種或多種抗壞血酸鹽、或抗壞血酸與一種或多種抗壞血酸鹽 的混合物；(c)5-5000mg西甲硅油。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所給予的清洗液制劑總劑量的體積為0.1-12L。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所給予的清洗液制劑總劑量的體積為0.5-8L。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所給予的清洗液制劑總劑量的體積為1-4L。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，在下述過程之前或在下述過程期間對腸道進行清 洗診斷過程、治療過程、放射性過程或手術(shù)過程。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述過程包括無線膠囊內(nèi)窺鏡檢查、內(nèi)窺鏡檢 查、腸鏡檢查、無線膠囊結(jié)腸鏡檢查、結(jié)腸鏡檢查、放射學(xué)評價、醫(yī)學(xué)成像、通便、從小腸或結(jié) 腸腔將殘渣排出或去除。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述過程為無線膠囊內(nèi)窺鏡檢查。
13.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述清洗液制劑在所述過程開始前24h至所述過 程開始后24h之間進行給予。
14.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述清洗液制劑總劑量以一個部分劑量或多個部 分劑量進行給予。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述清洗液制劑總劑量以一個部分劑量至六個 部分劑量進行給予。
16.權(quán)利要求1所述的組合物在清洗哺乳動物腸道的方法中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1所述的組合物在生產(chǎn)用于清洗哺乳動物腸道的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于對哺乳動物口服給藥的、與水混合的干組合物，還涉及將所述組合物用于清洗對其有需要的哺乳動物的腸道的方法。
文檔編號A61K9/00GK101938994SQ200880112268
公開日2011年1月5日 申請日期2008年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月17日
發(fā)明者戴維德·卡斯藤伯格 申請人:托馬斯杰弗遜大學(xué)