專利名稱：：作為Janus激酶的酪氨酸激酶活性抑制劑的喹喔啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化合物、其治療用途和其他主題。特別是，本發(fā)明涉及可用作包括JAK-2和JAK-3激酶的Janus激酶的酪氨酸激酶活性抑制劑的化合物。US5721248和EP-A-0630895公開了4-位被二環(huán)基團(tuán)取代的二氬吡啶化合物，所述二環(huán)基團(tuán)可以是查喔啉。此類化合物被描述為適用于心血管疾病的治療。查喔啉的2-位和8-位如下所示本發(fā)明提供了喹喔啉環(huán)的2-位和8-位被環(huán)狀基團(tuán)取代的喹喔啉化合物。此類化合物可用作包括JAK-2和JAK-3激酶的Janus激酶的酪氨酸激酶活性的抑制劑。因此，此類化合物可用于治療增殖性疾病如肺瘤疾病、白血病、真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemiavera)、特發(fā)性血細(xì)胞增多癥(essentialthrombocythemia)和骨髓纖維化伴骨髓外化生。通過抑制JAK-3激酶，本發(fā)明化合物也具有作為免疫抑制劑的用途，例如用于治療疾病如器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、皮炎、局限性回腸炎(Crohn，sdisease)、1型糖尿病和1型糖尿病并發(fā)癥。本發(fā)明化合物可以以不同形式存在，例如游離酸、游離堿、酯和其他前藥、鹽以及互變異構(gòu)體，并且權(quán)利要求包括此類化合物的所有變體形式。
背景技術(shù)：
：發(fā)明概述4保護(hù)范圍包括含有或聲稱含有本發(fā)明化合物的假冒或欺詐性產(chǎn)品，而不論其是否實(shí)際上確實(shí)含有此類化合物并且不論任何此類化合物是否以治療有效量含有。保護(hù)范圍包括含有描述或說明書和產(chǎn)品的包裝，所述描述或說明書指明該包裝含有本發(fā)明的物質(zhì)或藥物制劑，所述產(chǎn)品是或含有或者聲稱是或聲稱含有此類制劑或物質(zhì)。此類包裝可以是但不必然是假冒或欺詐的。結(jié)合本發(fā)明的特定方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├枋龅奶卣鳌⒄麛?shù)、特性、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)應(yīng)當(dāng)理解為適用于本文所述的任何其它方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├撬鼈兪遣幌嗳莸?。各種實(shí)施方案的描述本發(fā)明的實(shí)施方案如下描述。應(yīng)理解的是，每一個(gè)實(shí)施方案中詳細(xì)說明的特征可與其他詳細(xì)說明的特征組合，以提供更多的實(shí)施方案。如本文所用的術(shù)語"烴基，，包括完全由氫和碳原子組成的部分；此類基團(tuán)可以包括脂肪族和/或芳香族部分。該部分可以包含l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)碳原子。烴基基團(tuán)的實(shí)例包括CL6烷基(例如Q、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；被芳基(例如千基)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基甲基)取代的Cw烷基；環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；芳基(例如苯基、萘基或芴基)等。如本文所用的術(shù)語"烷基"和"d—8烷基"包括含有l(wèi)、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基部分。該術(shù)語包括例如曱基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基、庚基、辛基等的基團(tuán)。特別是，烷基可以含有l(wèi)、2、3或4個(gè)碳原子。如本文所用的術(shù)語"鏈烯基"和"(:2_6鏈烯基"包括如下的直鏈或支鏈烷基部分其含有2、3、4、5或6個(gè)碳原子，此外含有至少一個(gè)雙鍵，酌情E或Z立體化學(xué)。該術(shù)語包括例如乙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、l-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語"炔基"和"C2-6炔基"包括如下的直鏈或支鏈烷基部分其含有2、3、4、5或6個(gè)碳原子，此外含有至少一個(gè)三鍵。該術(shù)語包括例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語"烷氧基"和"C,-6烷氧基"包括-O-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，并包含l、2、3、4、5或6個(gè)碳原子。在一類實(shí)施方案中，烷氧基含有l(wèi)、2、3或4個(gè)碳原子。該術(shù)語包括例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"包括含有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的脂環(huán)族部分。該基團(tuán)可以是橋連的或多環(huán)的環(huán)體系。更通常，環(huán)烷基基團(tuán)是單環(huán)的。該術(shù)語包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基、二環(huán)[2.2.2辛基等的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語"芳基"包括含有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)環(huán)碳原子的芳香族環(huán)體系。芳基通常是苯基，但也可以是含有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的。該術(shù)語包括例如苯基、萘基、芴基、奧基、茚基、蒽基等的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語"碳環(huán)基"包括含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)碳環(huán)原子的飽和(例如環(huán)烷基)或不飽和(例如芳基)的環(huán)部分。特別是，碳環(huán)基包括3-元至10-元環(huán)或環(huán)體系，特別是5-元至6-元環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的。碳環(huán)部分例如選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降水片基、二環(huán)[2.2.2辛基、苯基、萘基、芴基、奧基、茚基、蒽基等。如本文所用的術(shù)語"雜環(huán)基，，包括含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)環(huán)原子的飽和(例如雜環(huán)烷基)或不飽和(例如雜芳基)雜環(huán)基團(tuán)，至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、氧、磷、硅和硫。特別是，雜環(huán)基包括3-元至10-元環(huán)或環(huán)體系，且更特別是5-元至6-元環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的。雜環(huán)部分例如選自環(huán)氧乙烷基、吖丙啶基(azirinyl)、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、咪唑基、噻喻基、呋喃基、四氫吹喃基、吡喃基、嚷喃基、噻蒽基、異苯并吹喃基、苯并吹喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯淋基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪喳基、吡唑基、吡喚基、吡唑垸基、噻唑基、異漆唑基、二噢哇基、噁唑基、異噁峻基、吡咬基、吡嗪基、嘧咬基、哌M(jìn)、哌溱基、鈦溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、尤其是硫代嗎啉代、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、丐1唑基、三唑基、四唑基、噤呤基、4H-會,基、異會啉基、會啉基、四氬會啉基、四氫異奮啉基、十氫會啉基、八氫異會啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并瘞吩基、酞溱基、萘t基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋t基、啼唑基、P-呻啉基、菲咬基、吖咬基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩瘞嗪基、吩噁溱基、色烯基、異色滿基、色滿基等。如本文所用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"包括含有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)碳原子和l、2、3、4或5個(gè)選自氮、氧、磷和石克的環(huán)雜原子的飽和雜環(huán)部分。該基團(tuán)可以是多環(huán)環(huán)體系，但更通常是單環(huán)的。該術(shù)語包括例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌咬基、環(huán)氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲嚷烷基(indolizidinyl)、哌嗪基、噢唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、會喚烷基(quinolizidinyl)等。如本文所用的術(shù)語"雜芳基"包括含有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個(gè)環(huán)原子的芳香族雜環(huán)體系，至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、氧和硫。該基團(tuán)可以是含有兩個(gè)或更多環(huán)的多環(huán)環(huán)體系，至少一個(gè)環(huán)是芳香族的，但該基團(tuán)更通常是單環(huán)的。該術(shù)語包括例如嘧咬基、呋喃基、苯并[b噻吩基、噻汾基、吡咯基、咪唑基、他咯烷基、吡t基、苯并[b吹喃基、吡喚基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、會啉基、吩瘞嗪基、三噪基、酞喚基、2H-色烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異會啉基、喹唑啉基、喋咬基等的基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語"卣素"包括F、Cl、Br或I。特別是，閨素可以是F或Cl,其中更通常是F。如本文所用關(guān)于部分的術(shù)語"取代的"是指所述部分中的一個(gè)或多個(gè)、尤其至多5個(gè)、更尤其l、2或3個(gè)氫原子各自獨(dú)立地纟皮相應(yīng)數(shù)目的所述取代基替代。如本文所用的術(shù)語"任選取代的"是指取代的或未取代的。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解，取代基僅存在于對它們而言化學(xué)上合理的位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員不用付出過多努力即能夠判定(實(shí)驗(yàn)地或理論地)特定的取代是否合理。例如，當(dāng)與帶有不飽和(例如烯族)鍵的碳原子結(jié)合時(shí)，帶有游離氫的氨基或羥基基團(tuán)可能是不穩(wěn)定的。此外，當(dāng)然應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的取代基本身可以被任何取代基取代，這取決于前面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員所承認(rèn)的適當(dāng)取代。如本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"包括那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，它們在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人類或動(dòng)物的組織接觸，而沒有過量毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。該術(shù)語包括對人用和獸用目的而言的可接受性。當(dāng)兩個(gè)或多個(gè)部分被描述為"各自獨(dú)立地"選自一些原子或基團(tuán)時(shí)，這是指所述部分可以是相同或不同的。因此，每一個(gè)部分的身份獨(dú)立于一個(gè)或多個(gè)其它部分的身份。本發(fā)明提供了其中喹喔啉環(huán)的2-位和8-位被環(huán)狀基團(tuán)取代的喹喔啉化合物。環(huán)狀基團(tuán)可以是相同或不同的，且可以是取代的或未取代的。在各實(shí)施方案中，環(huán)狀基團(tuán)為碳環(huán)基或雜環(huán)基，且為取代的或未取代的。本發(fā)明包括式(I)的喹喔啉化合物或其可藥用鹽或前藥W為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中任何一個(gè)任選被l、2、3、4或5個(gè)W取代；W為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中任何一個(gè)任選被l、2、3、4或5個(gè)RS取代；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為氫或R9;且R7、RS和R"各自獨(dú)立選自有機(jī)和無機(jī)取代基。R1根據(jù)式(I)，R1為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中任何一個(gè)任選4皮1、2、3、4或5個(gè)F^取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，R'包含含有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)?；蛘?，W可包含含有2個(gè)或更多個(gè)稠環(huán)的稠環(huán)體系，例如兩個(gè)含有5或6個(gè)環(huán)成員的稠環(huán)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，W為5-元或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，且任選被l、2、3、4或5個(gè)W取代。Ri可以是芳香族的或雜芳香族的?；蛘撸琖可以是飽和基團(tuán)，例如任選被l、2、3、4或5個(gè)W取代的環(huán)烷基。W也可以是不飽和碳環(huán)或不飽和雜環(huán)部分?？商峒捌渲蠷1為芳基(例如苯基或萘基)或雜芳基(例如吡啶基或吡唑基)的化合物，其中任何一個(gè)任選被一個(gè)或更多個(gè)W基團(tuán)、例如l、2、3、4或5個(gè)W基團(tuán)取代。特別提及其中R1為任選被1、2、3、4或5個(gè)R7基團(tuán)取代的苯基的化合物。還特別提及其中W為任選被1、2、3或4個(gè)R""取代的吡咬基的化合物。還特別提及其中R1為任選被1、2或3個(gè)R7取代的吡唑基的化合物。在某些化合物中，R4皮至少1個(gè)R7、例如l、2或3個(gè)R"取代。特別提及其中R1為各自獨(dú)立被1、2或3個(gè)R7、優(yōu)選1或2個(gè)R"取代的苯基或吡咬基或吡唑基的化合物。如果存在，J^或每一個(gè)lT獨(dú)立選自有機(jī)或無;M^代基。在某些化合物中，至少一個(gè)R"獨(dú)立選自-W-R1。，其中W為鍵或連接體，其含有1至20個(gè)(例如1至8個(gè))鏈中原子且例如含有一個(gè)或多個(gè)連接物，所述連接物選自-O-、-C(O)-、-S(O),-、-N(R")-、任選4皮1、2、3、4或5個(gè)R"取^f戈的亞烴基和4壬選4皮l、2、3、4或5個(gè)R139取代的亞雜環(huán)基；R"選自氫，除了W為鍵時(shí)之外；任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的烴基；和任選凈皮l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2V雜環(huán)基；R"選自R12、-OR12、-C(O)R12、-C(0)ORU和-S(0),R1、R^選自氫；任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的烴基；和任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2)k-雜環(huán)基；R"選自R14;任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的烴基；和任選凈皮l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2)k-雜環(huán)基；R"獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、=NR15、-OR15、-C(O)R15、C(0)N(R，s)R16、畫C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(NR15)N(R15)R16、-S(O),R15、-S(0)lN(R15)R16、-N(R15)R16、-N(R15)N(R15)R16、-N(R15)C(0)R16和-翠")S(0),R";R"和R"各自獨(dú)立為氫或選自烴基和-(CH2)k-雜環(huán)基，其中任何一個(gè)任選被l、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C"烷基和C"烷氧基；k為0、1、2、3、4、5或6;且l為0、l或2。在一個(gè)實(shí)施方案中，W為鍵或選自下列連接體一W'-W2-W3-W4-;和-\^\￥2-\￥3-\￥4畫\￥5畫；其中W1、W2、W3、W4和W5各自獨(dú)立選自-O-、曙C(O)-、畫S(OV、-N(R1')-、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的亞烴基(例如C"亞烷基)和任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的亞雜環(huán)基。提及其中w為-w、—w、w2-或-wLw2-w3-的化合物。還提及其中W為鍵或含有1、2、3或4個(gè)連接物的連接體的化合物,所述連接物獨(dú)立選自-O-、-C(O)-、-S(O)r、-N(R")-和任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的d—6亞烷基(例如亞甲基或亞乙基)。包括其中R"為任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的烴基如Cw烷基的化合物。本發(fā)明還包括其中R"為任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基的化合物。例如，R"可以是任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的含氮雜環(huán)，例如哌咬基(例如4-哌咬基)、旅溱基或嗎啉基。在某些化合物中，！^被至少一個(gè)R"取代，其中所述R"選自卣素(例如氟、氯或溴)、羥基、氡基、氨基、-C(O)OH、C"烷基、C"烷氧基(例如d、c2、<:3或(:4烷氧基)、-cxco-Cm;^^^-<:(0)0-<:1_6烷基、-sfovc^烷基、-C(O)NH-d.6烷基、-C(0)N(d.6烷基)2、-NHfCw烷基)和-N(C,.6烷基)2，其中任何存在的C"烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自卣素、氰基、、羥基和C^烷氧基。提及的是其中R'被1、2或3個(gè)R卩取代的化合物，其中至少一個(gè)R7選自羥基、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d—6烷基、任選被l、2、3、4或5個(gè)R'3取代的Cw烷氧基、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的d網(wǎng)6烷氧基烷基、-S(O),R15、畫S(0),N(R,R"和幽N(R")S(0),R16，其中R15和R"通常各自為氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的d-6烷基。例如，R'可以是被l、2或3個(gè)R取代的苯基，其中至少一個(gè)R為C，-6烷基，例如C,、C2、Qj或C4烷基，或Cw烷氧基，例如d、C2、C3或C4烷氧基，其中任何一個(gè)任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。提及其中w為被1、2或3個(gè)w取代的苯基的化合物，其中至少一個(gè)w為甲基或乙基。還提及其中R1為被2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代的苯基的化合物，所述基團(tuán)選自甲氧基或乙氧基。例如，w可選自3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基和3,4，5-三甲lu^苯基。特別提及其中R'為3，4，5-三甲氧基苯基的化合物。在某些化合物中，R1被1、2或3個(gè)R"取代，其中至少一個(gè)R7為-W-R"。例如，R1可以是被1、2或3個(gè)R取代的苯基，其中至少一個(gè)R為-W-R10。包括其中所述至少一個(gè)w存在于苯基環(huán)的4-位的化合物。例如，所述W可以是鍵或含有l(wèi)、2、3、4或5個(gè)連接物的連接體，所迷連接物獨(dú)立選自-O-、畫C(O)誦、畫S(O)r、國N(R")隱和任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的d—6亞烷基(例如亞曱基或亞乙基)。在某些化合物中，所述W為鍵。在其它化合物中，所述W選自-C(O)-、亞烷基、-O-Cw亞烷基-和-C^亞烷基-O-，其中C^亞烷基部分(例如C,、C2、C3或C4亞烷基)任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代。例如，所述R"可以是任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基，例如嗎啉基、吡咯烷基、哌t基、咪唑基或派溱基。W可含有一個(gè)或更多個(gè)其他R"取代基，其中所述其他W獨(dú)立選自例如C"烷基(例如甲基或乙基)、d-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和鹵素(例如氟或氯)。R2根據(jù)式(I)，R2為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中任何一個(gè)任選被1、2、3、4或5個(gè)R8取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，112包含含有3、4、5、6或7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)?；蛘?，112可包含含有2個(gè)或更多個(gè)稠環(huán)的稠環(huán)體系，例如兩個(gè)含有5或6個(gè)環(huán)成員的稠環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，W為5-元或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，且任選被l、2、3、4或5個(gè)RS取代。W可以是芳香族的。或者，Rz可以是飽和基團(tuán)，例如任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的環(huán)烷基。提及其中R2為芳基(例如苯基或萘基)或雜芳基(例如哌啶基)的化合物，其中任何一個(gè)任選被1、2、3、4或5個(gè)R8取代。特別提及其中R2為任選被l、2、3、4或5個(gè)RS取代的苯基的化合物。在某些化合物中，r4皮至少1個(gè)、例如l、2或3個(gè)rs取代。特別提及其中RZ為被1、2或3個(gè)RS取代的苯基的化合物。在特定的化合物中，W不同于任選取代的二氫吡咬基。如果存在，RS或每一個(gè)RS獨(dú)立選自有機(jī)或無枳舉代基。在某些化合物中，至少一個(gè)rs獨(dú)立選自-y-r17，其中y為鍵或含有1至20個(gè)(例如1至8個(gè))鏈中原子且例如含有一個(gè)或多個(gè)連接物的連接體，所迷連接物選自O(shè)-、-C(O)-、-S(O),-、-N(R")-、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的亞烴基和任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的亞雜環(huán)基；且R"選自氫，除了當(dāng)W為鍵時(shí)之外；任選被1、2、3、4或5個(gè)R13取代的烴基；和任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的-(CH2)k-雜環(huán)基；且其中R"和R"如本文其它地方所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自下列連接體-V畫；-Y'-Y2-;畫Y，-y2-Y3-Y4-;和其中Y1、Y2、Y3、Y4和YS各自獨(dú)立選自-O-、-C(O)-、-S(OV、-N(R")畫、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的亞烴基(例如Cw亞烷基)和任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的亞雜環(huán)基。提及其中Y為-Y1-、-Y、Y、或-Y^Y、YS-的化合物。還提及其中Y為鍵或含有l(wèi)、2、3或4個(gè)連接物的連接體的化合物，所述連接物獨(dú)立選自-O曙、畫C(O)-、畫S(O)，畫、畫N(R")陽和任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的C"6亞烷基。本發(fā)明包括其中R"為任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基的化合物。特別提及其中R"為任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的含氮雜環(huán)、例如哌溱基或嗎啉基的化合物。在某些化合物中，RZ被至少一個(gè)RS取代，其中所述RS選自鹵素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、C"烷基、C"烷氧基(例如d、C2、C3或C4烷狄)、-C(0)-CL6烷基、-C(0)0-d.6烷基、-S(O)rC"烷基、-^1((:1.6烷基)和-]\((:1_6烷基)2，其中任何存在的c,-6烷基任選被i、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、M、M、羥基和6烷氧基。提及其中W被1、2或3個(gè)RS取代的化合物，其中至少一個(gè)RS包含13選自-S(OV(例如-S(0)2-)和-N(R")-的基團(tuán)。包括其中R2為被1、2或3個(gè)RS取代的苯基的化合物，其中至少一個(gè)R8包含選自-S(O)r(例如-S(O)r)和-N(R")-的基團(tuán)。例如，所述至少一個(gè)R8可以是-S(0),R15、-S(0)|N(R15)R16或-N(R")S(0),R16，其中R"和R"通常各自為氫或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的C,，6烷基。在其它化合物中，R2被1、2或3個(gè)R8取代，其中至少一個(gè)R8為-Y-R17。包括其中W為被1、2或3個(gè)RS取代的苯基的化合物，其中至少一個(gè)R8為-Y-R17。包括其中所述至少一個(gè)RS存在于苯基環(huán)的4-位的化合物。例如，所述Y可以是鍵或含有1、2、3或4個(gè)連接物的連接體，所述連接物獨(dú)立選自-O-、-C(O)-、-S(O)，-、-N(R")-和任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的d-6亞烷基(例如亞甲基或亞乙基)。在某些化合物中，所述Y選自-C(O)-、-CL6亞烷基-、-<:(0)-<:1.6亞烷基-和-<:1.6亞烷基-(:(0)-，其中(^.6亞烷基(例如d、C2、Qj或Ct亞烷基)部分任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代。在特定的化合物中，所述Y選自-C(O)-、-CH2-、《((:1-6烷基)2、-C(0)-CH2-和-CH2-C(0)-。例如，所述R"可以是任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基，例如嗎啉基、硫代嗎啉基或P底，秦基。包括其中所述R"為任選被1、2或3個(gè)R"取代的l，l-二氧化-硫代嗎啉基的化合物。提及其中R2為苯基且所述至少一個(gè)RS為-C(0)R"或-CH2C(0)R"的化合物，其中R17為任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基(例如嗎啉基、硫代嗎啉基或哌溱基)。RZ可包含一個(gè)或更多個(gè)其他RS取代基，其中所述其他RS獨(dú)立選自例如C,-6烷基(例如甲基或乙基)、Cw烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和卣素(例如氟或氯)。R3、R4、R5和R6根據(jù)式(I)，R3、R4、R5和W各自獨(dú)立為氫或R9,其中各自獨(dú)立為氫或R9，其中W或每一個(gè)R^蟲立選自有機(jī)或無^代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3、R4、115和116各自獨(dú)立為氫或R9，其中R9或每一個(gè)W獨(dú)立選自R13，其中R"如本文其它地方所定義。提及其中R3、R4、115和W各自獨(dú)立選自氫、鹵素(例如氟或氯)、氰基、羥基、d-s烷基和-N(R")R"的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立為氫或C"8烷基。進(jìn)一步提及下列化合物其中113和114各自獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、羥基、d-8烷基和-N(RU)R";且R5和R6各自獨(dú)立選自氫、羥基和-N(R'3)R";且其中R"和R"各自獨(dú)立為氫或d-8烷基。在一些化合物中，W為d-6烷基(例如甲基)或離素(例如氟或氯)。本發(fā)明包括其中R3、R4、RS和W中的至少一個(gè)為氫的化合物。包括其中R3、R"和R5各自為氬的化合物。還包括其中W為氫的化合物。特別提及下式化合物或其可藥用鹽或前藥vn(11)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R/被至少一個(gè)F^取代，且RZ被至少一個(gè)RS取代。還提及下式化合物或其可藥用鹽或前藥其中m和n各自獨(dú)立為l、2、3、4或5。特別提及下式化合物或其可藥用鹽或前藥:其中m和n各自獨(dú)立為l、2、3、4或5。包括所述式中m和n各自獨(dú)立為1、2或3的化合物在式(III)和(IV)的某些化合物中，至少一個(gè)R"選自卣素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、C"烷基、C"烷氧基(例如C"C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-d.6烷基、-C(0)0-d.6烷基、-S(0)rd.6烷基、-C(0)NH-CL6烷基、-(XCOl^Cw;^^)^-1\!1(<:1.6烷基)和-]^(<:1.6烷基)2，其中任何存在的C^烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自卣素、氰基、、羥基和d—6烷氧基。在式(III)和(IV)的特定化合物中，至少一個(gè)W選自羥基、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的C,—6烷氧基、任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的C—6烷氧基烷基、畫S(O),R15、-8(0)|1^(1115)1116和畫1^(1115)8(0)|1^6，其中R15和R"通常各自為氬或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的d-6烷基。在式(III)和(IV)的其它化合物中，至少一個(gè)R""獨(dú)立為任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的C,-6烷氧基，例如d、C2、C3或Cj烷氧基。在所述通式的其它化合物中，至少一個(gè)W為-W-R"。包括其中所述至少一個(gè)W存在于苯基環(huán)的4-位的化合物。例如，所述W可以為鍵或含有1、2、3或4個(gè)連接物的連接體，所述連接物獨(dú)立選自-O-、-C(O)-、-S(OV、-N(R")-和任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的C^亞烷基(例如亞甲基或亞乙基)。在某些化合物中，所述W為鍵。在其它化合物中，所述W選自-C(O)-、畫0-d-6亞烷基-和-d曙6亞烷基-0-，其中CL6亞烷基(例如C,、C2、Q或d亞烷基)部分任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代。例如，所述R10可以為任選4皮1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基，例如嗎啉基、吡咯烷基、哌咬基、咪喳基或哌噪基。W可包含一個(gè)或更多個(gè)其他R"取代基，其中所述其他R"獨(dú)立選自例如C"烷基(例如甲基或乙基)、C"烷氧基(例如曱氧基或乙氧基)和卣素(例如氟或氯)。在式(III)和(IV)的某些化合物中，至少一個(gè)RS選自閨素(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、氨基、-C(O)OH、Cw烷基、C"烷氧基(例如d、C2、C3或Q烷氧基)、-C(0)-d.6烷基、-C(0)0-C,.6烷基、-S(0)rd.6烷基、-NH(cv6烷基)、-]\(<:1.6烷基)2、-(:(0)11-(:1.6烷基、-c(o)N(d-6烷基)2和-S(OVQ-6烷基，其中任何存在的C"烷基任選被l、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、氰基、、羥基和Cw烷氧基。在所述通式的其它化合物中，至少一個(gè)R8包含選自-S(O)r(例如-S(OV)和-N(r")-的基團(tuán)。例如，所述至少一個(gè)r8可以是-S(0)，R"、-S(0),N(R15)1116或-N(R'5)S(0)，R16,其中R'5和R"通常各自為氬或任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw烷基。在所述通式的其它化合物中，至少一個(gè)RS為-Y-R17。包括其中所述至少一個(gè)RS存在于苯基環(huán)4-位的化合物。例如，所述Y可以為鍵或含有1、2、3或4個(gè)連接物的連接體，所述連接物獨(dú)立選自-O-、-C(O)-、-S(O)r、-N(R")-和任選被l、2、3、4或5個(gè)R"取代的Cw亞烷基(例如亞曱基或亞乙基)。在某些化合物中，所述Y選自-c(o)-、-d—6亞烷基-、-c^oh:"亞烷基-和-CL6亞烷基-C(0)-,其中C,-6亞烷基(例如Q、C2、C3或C4亞烷基)部分任選,皮l、2、3、4或5個(gè)R"取代。在特定的化合物中，所述Yi^自—C(O)-、-CH2-、—C(d—6&_&)2、-C(0)-CH2-~—CH2—C(O)—?！?J:^，p々述R"可以為任選被1、2、3、4或5個(gè)R"取代的雜環(huán)基，例如嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基。包括其中所述R"為任選被1、2或3個(gè)R"取代的l，l-二氧化-硫代嗎啉基的化合物。提及其中所述至少一個(gè)RS為-C(O)R17或-CH2C(0)R"的化合物，其中R"為任選被1、2、3、4或5個(gè)Ri3取代的雜環(huán)基(例如嗎啉基、哌溱基或l，l-二氧化-硫代嗎啉基)。W可包含一個(gè)或更多個(gè)其他RS取代基，其中所述其他RS獨(dú)立選自例如C^烷基(例如曱基或乙基)、Cw烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和鹵素(例如氟或氯)。本發(fā)明化合物可以是可藥用鹽的形式?？伤幱名}可以由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法而合成。通常地，此類鹽可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)而制備；通常，非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。適當(dāng)?shù)柠}的目錄參見"雷明頓藥物科學(xué)"(Remington'sPharmaceuticalSciences),第17版，Mack出版3土，Easton，ChimicaActa和Wiley-VCH，2002。因此，本發(fā)明還包括所公開化合物的可藥用鹽，其中母體化合物被修飾為其酸或堿鹽。例如，由無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的常規(guī)無毒性鹽或季銨鹽。此類酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、笨璜酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷1^克酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲笨璜酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽例如4丐和鎂鹽、與有機(jī)堿的鹽例如二環(huán)己胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺，和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽等。而且，堿性含氮基團(tuán)可以用下列物質(zhì)季銨化低級烷基囟化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和硤化物；二烷基硫酸酯，如二曱基、二乙基、二丁基和二戊1^乾酸酯；長鏈囟化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物，如爺基和苯乙基溴化物等。本發(fā)明包括本發(fā)明活性藥學(xué)物質(zhì)的前藥，例如其中一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)被保護(hù)或衍生化，但在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成該官能團(tuán)，例如在羧酸酯的情況下可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離酸，或在保護(hù)胺的情況下可以轉(zhuǎn)化為游離氨基基團(tuán)。如本文所用的術(shù)語"前藥，，特別是表示例如通過在血液中水解而在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為母體化合物的化合物。詳細(xì)的討論提供在T.Higuchi和V.Stella,"作為新遞送體系的前藥"(Pro-drugsasNovelDeliverySystems),A.C.S.學(xué)術(shù)討論會叢刊第14巻，EdwardB.Roche編輯，"藥物i殳計(jì)中的生物可逆性載體，，(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，AmericanPharmaceuticalAssociation和PergamonPress,1987;HBundgaard編輯，"前藥的i殳計(jì)"(DesignofProdrugs),Elsevier,1985;和Judkins等人，"合成通訊"(Syntheticcommunications),26(23)，4351-4367(1996)，將上述各篇文獻(xiàn)引入本文作為參考。因此，前藥包括含有已被轉(zhuǎn)變成其可逆衍生物的官能團(tuán)的藥物。通常來說，此類前藥通過水解轉(zhuǎn)化為活性藥物?？梢蕴峒暗膶?shí)例如下官能團(tuán)可逆衍生物羧酸S旨，包括例如酰lL^烷基酯、酰胺醇酯，包括例如硫酸酯和磷酸酯以及羧酸酯胺酰胺、氨基曱酸酯、亞胺、烯胺羰基(酪、酮)亞胺、將、縮醛/縮酮、烯醇酯、噁唑烷和噻唑烷前藥還包括可通過氧化或還原反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬锏幕衔铩Ｗ鳛檠趸罨膶?shí)例可以提及N-和O-脫烷基化、氧化脫氨、N-氧化和環(huán)氧化。作為還原活化的實(shí)例可以提及偶氮還原、亞砜還原、二硫化物還原、生物還原烷基化和硝基還原。對于前藥的代謝活化還可提及核苷酸活化、磷酸化活化和脫羧活化。對于其它信息，參見"藥物設(shè)計(jì)和藥物作用的有機(jī)化學(xué)"(TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction),RBSilverman(特另'J是第8章，第497-546頁)，將其引入本文作為參考。保護(hù)基團(tuán)的使用詳盡描述在"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)"(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)，由JWFMcOmie編輯，PlenumPress(1973)，和"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),第2版，TWGreene&PgMWutz,Wiley-Interscience(1991)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，盡管本發(fā)明化合物的被保護(hù)的衍生物可能不具有這樣的藥理活性，但是它們可以例如胃腸外或口服施用，此后在體內(nèi)代謝生成具有藥理活性的本發(fā)明化合物。因此，此類衍生物是"前藥"的實(shí)例。所述化合物的所有前藥包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文提及的一些基團(tuán)(尤其是含有雜原子和共軛鍵的那些)可以以互變異構(gòu)形式存在，所有這些互變異構(gòu)體包括在本^Hf的范圍內(nèi)。更通常，許多物質(zhì)可以以平衡狀態(tài)存在，例如在有機(jī)酸及其配對陰離子的情況下；因此，本文提及的物質(zhì)包括其所有平衡形式。本發(fā)明化合物還可以含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，并因此可能顯示旋光和/或非對映異構(gòu)現(xiàn)象。此類化合物可以以旋光活性形式或以旋光異構(gòu)體混合物形式，例如外消旋混合物的形式存在。所有旋光異構(gòu)體及其混合物、包括外消旋混合物是本發(fā)明的部分。因此，本文給出的任何給定通式用來表示外消旋物、一個(gè)或多個(gè)對映異構(gòu)體形式、一個(gè)或多個(gè)非對映異構(gòu)體形式、一個(gè)或多個(gè)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。而且，某些結(jié)構(gòu)可以以幾何異構(gòu)體(即順式和反式異構(gòu)體)、以互變異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。所有非對映異構(gòu)體可以采用常規(guī)技術(shù)、例如色譜法或分步結(jié)晶分離?？梢圆捎贸Ｒ?guī)、例如分步結(jié)晶或HPLC技術(shù)分離這些化合物的外消旋混合物或其它混合物，來分離各種立體異構(gòu)體?；蛘?，所需的旋光異構(gòu)體可以如下得到使適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性起始原料在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下反應(yīng)；或例如用純手性酸衍生化，然后用常規(guī)手段、例如HPLC、硅膠色語法分離非對映異構(gòu)體衍生物。所有的立體異構(gòu)體包括在^^開范圍內(nèi)。當(dāng)公開單一對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體時(shí)，該公開還包括另一對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體以及外消旋物；就此而言，具體稱謂是針對本文所列出的特定化合物。本發(fā)明化合物還可以存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明涉及由圍繞碳-碳雙鍵的取代基的排列產(chǎn)生的各種幾何異構(gòu)體及其混合物，并將這些異構(gòu)體指定為Z或E構(gòu)型，其中術(shù)語"Z"表示取代基在碳-碳雙鍵的同側(cè)，而術(shù)語"E"表示取代基在碳-碳雙鍵的對側(cè)。因此，本發(fā)明包括所定義化合物的所有變體形式，例如任何互變異構(gòu)體或任何可藥用鹽、酯、酸或所定義化合物的其它變體和它們的互變異構(gòu)體以及底物，其在施用后能夠直接或間接提供如上所定義的化合物，或者提供能夠與此類化合物以平衡狀態(tài)存在的物質(zhì)。而且，本文給出的任何通式用來表示此類化合物的水合物、溶劑合物和多晶型物及其混合物。20本文給出的任何通式還用于表示此類化合物的未標(biāo)記形式和同位素標(biāo)記形式。同位素標(biāo)記的化合物具有由本文給出通式所示的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？杉{入本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、"C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36C1、125I。各種同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物、例如納入放射性同位素如3H、13C和14C的那些本發(fā)明化合物。這些同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(優(yōu)選含有14C)、反應(yīng)動(dòng)力研究(含有例如211或311)、檢測或顯像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層攝像術(shù)(PET)或單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝像術(shù)(SPECT)，包括藥物或底物組織分布測定，或用于患者的放射性治療。特別是，"F或標(biāo)記的化合物可以特別優(yōu)選用于PET或SPECT研究。進(jìn)一步，用較重的同位素如氘(即211)取代可以提供某些由更好的代謝穩(wěn)定性引起的治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需要減少。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物及其前藥一般可通過進(jìn)行下述流程或?qū)嵤├椭苽淅兴_的操作、用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑而制備。本發(fā)明化合物可以使用例如Suzuki(Miyaura)或類似的偶聯(lián)反應(yīng)例如Stilk反應(yīng)制備。作為例證，本發(fā)明化合物可以根據(jù)下述流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>流程3應(yīng)當(dāng)理解，上面詳述的方法僅用于闡明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)解釋為限制本發(fā)明。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的相似或類似的試劑和/或條件的方法(例如類似的堿、溶劑、催化劑、配體或反應(yīng)溫度)也可以用于獲得本發(fā)明化合物。質(zhì)差異、用公知的手段分離成純的終產(chǎn)物或中間體，例如通過色譜法、蒸餾、分步結(jié)晶或通過形成鹽(如果在這種情況下為適當(dāng)或可行的話)進(jìn)行分離。本發(fā)明化合物具有如上下文中所述的有價(jià)值的藥理性質(zhì)。這些化合物可用于治療(即治療、預(yù)防或延緩進(jìn)禾呈)增殖性疾病和免疫性疾病。因此，本發(fā)明還涉及用于治療患者增殖性疾病的方法，其包括施用有效對抗所述疾病的量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或前藥。該患者一般為需要這種治療的溫血?jiǎng)游铩１景l(fā)明還涉及藥物組合物，其包括有效量、尤其是有效治療上述病癥之一的量的本發(fā)明化合物或它們的可藥用鹽和可藥用載體，所述可藥用載體適用于局部、腸內(nèi)、例如口腔或直腸或胃腸外施用并可以是無機(jī)或有機(jī)、固體或液體。用于口服施用的藥物組合物可以尤其是包含活性成分與稀釋劑和/或潤滑劑的片劑或明膠膠嚢。片劑還可包含粘合劑以及如有需要的崩解劑和/或泡騰混合物、或吸附劑、著色劑、調(diào)味劑和增甜劑。還可能使用以胃腸外可施用組合物形式或輸液形式的本發(fā)明的藥理活性化合物。如有需要可包含其它藥理活性的物質(zhì)的本藥物組合物用本身公知的手段、例如借助于常規(guī)混合、制粒、成型、溶解或凍干方法制備，并且包含約1%至95%、尤其約1%至約20%的活性成分。待施用的活性成分的劑量可取決于多種因素，包括患者的類型、種類、年齡、重量、性別和醫(yī)學(xué)癥狀；待治療癥狀的嚴(yán)重性；施用途徑；患者的腎和肝功能；以及所用的具體化合物。具有普通技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定并且開出有效量的所需藥物以預(yù)防、對抗或阻止癥狀的進(jìn)程。實(shí)現(xiàn)產(chǎn)生功效而沒有毒性的范圍內(nèi)的藥物濃度的最佳精密度需要基于藥物對耙位的利用度動(dòng)力學(xué)的方案。這包括藥物的分布、平衡和消除因素。通常，本發(fā)明化合物可以以約lmg至1000mg的日劑量應(yīng)用。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)施用或與一種或多種其它治療劑組合施用，可能的組合治療采取固定組合的形式或本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療劑交錯(cuò)或相互獨(dú)立施用，或固定組合與一種或多種其它治療劑的組合施用。此外或另外地，式I化合物可以與化療法、放射療法、免疫療法、手術(shù)介入或這些方法的聯(lián)合組合施用，尤其用于腫瘤治療。長期治療同樣是可能的，如同上述其它治療策略情況中的輔助療法。其它可能的治療是在腫瘤消退后維持患者狀態(tài)的治療，或者甚至是化學(xué)預(yù)防性治療，例如在處危患者中。用于可能組合的治療劑尤其是一種或多種抗增殖化合物、細(xì)胞抑制化合物或細(xì)胞毒性化合物，例如一種或數(shù)種選自下組的物質(zhì)包括但不限于多胺生物合成抑制劑；蛋白激酶抑制劑，尤其是絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制劑，或酪氨酸蛋白激酶抑制劑，如EGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如Iressa,VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，如PTK787或Avastin,或PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如STI571(Glivec⑧)；細(xì)胞因子，負(fù)生長調(diào)節(jié)劑如TGF-p或IFN-p;芳香酶抑制劑如來曲唑(Femara⑧)或阿那曲唑；SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸化蛋白相互作用的抑制劑；抗雌激素藥；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑如伊立替康；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑；微管活化劑如紫杉醇或埃坡霉素；烷化劑；抗增殖性抗代謝劑如吉西他濱或卡培他濱；柏化合物如卡賴或順鉬；雙膦酸類例如AREDIA⑧或ZOMETA;以及單克隆抗體，例如抗HER2，如曲妥單抗。由代碼編號、通用名或商標(biāo)名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)匯編"默克索引(MerckIndex)，，的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)獲得。其相應(yīng)的內(nèi)容由此并入本文作為參考。以下實(shí)施例用于闡明本發(fā)明。縮寫以下縮寫用于實(shí)施例AcOH乙酸DMAN，N-二甲基乙酰胺DMFN，N-二曱基甲酰胺EtOH乙醇H,V.高真空KOAc醋酸鉀min分鐘PdCl2(dppf).CH2Cl2l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯曱烷PdCl2(PPh3)2雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)Pd(OAc)2醋酸釔(II)Ra-Ni阮內(nèi)鎳Rt保留時(shí)間RT室溫S-Phos2-二環(huán)己基膦基-2，，6，-二甲氧基聯(lián)苯DMAP4-(二甲氨基)吡啶TFA三氟乙酸UPLC超高效液相色i普法HPLC高效液相色i普法HPLC條件A:系統(tǒng)配備WatersMicromassZQ的Agilent1100系列柱XBridgeC182.5孩吏米，3x30mm洗脫劑A:H20,B:乙腈，都含有0.1%TFA流速1.4-2.4mL/min梯度在2.4min內(nèi)10-90%BB:系統(tǒng)Agilent1100系歹'J柱Macherey畫NagdCC125/4Nucleosil100-3C18HD柱溫30。C洗脫劑A:H20,B:乙腈，都含有0.1%TFA流速1.0mL/min梯度在7.0min內(nèi)2-100%B代硼酸(boronicacid)或代硼酸酯起始化合物的制備以下制備例闡明了用于實(shí)施例制備中的代硼酸或代硼酸酯的合成。如果未詳細(xì)說明，則代硼酸或酯得自商業(yè)來源。芳基代硼酸酯根據(jù)Miyaura等人，J.Org.Chem.1995,60，7508-7510的改進(jìn)方法、由它們相應(yīng)的鹵代芳烴而制得。制備例1:(4-代硼酸-2-氟-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮向微波管中裝入1.499g(5.2mmol)(4-溴-3-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(CAS897016-95-4)、1.48g(5.71mmol)雙(頻哪醇合(pinacolato))二硼、127mg(0.15mmol)PdCl2(dppf).CH2Cl2和1.02g(10.4mmol)KOAc。真空/用氬氣凈化循環(huán)數(shù)次后，加入6ml干燥DMA。然后將反應(yīng)混合物在80X:加熱15小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在EtOAc與水之間分配。將7jC相用水反萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水、飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮，在HV干燥后，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。注意該代硼酸酯在反應(yīng)條件下水解成其相應(yīng)的代硼酸。制備例2:1-嗎啉_4-基-2-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基1-乙酮類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用2-(4-溴-苯基)-1-嗎啉-4-基-乙酮(CAS349428-85-9)。制備例3:2-(4-溴-苯基)-l-(l,l-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-乙酮類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用2-(4-溴-苯基)-1-(1,1-二氧化-將1.17g(5mmol)(4-溴-苯基)-乙酰氯(CAS37859-24-8)在25mlCH2C12中的溶液逐滴加入到710mg(5.25mmol)硫代嗎啉l，l-二氧化物在25mlCH2Cl2中的溶液中。添加完成后，將反應(yīng)混合物在水與CH2Ch之間分配。將水相用CH2Cl2反萃取兩次。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色殘?jiān)Ｖ苽淅?l-(l,l-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-2-4-(4,4,5，5-四曱基-〖l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-乙酮o29硫代嗎啉-4-基)-乙酮(如制備例3中制備)。制備例5:1-(4-曱基-哌喚-1-基)-244-(4，4,5,5-四甲基-『1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用2-(4-溴-苯基)-l-(4-甲基-哌溱畫l畫基)-乙酮(CAS349430-56-4)。制備例6:2-曱基-4-(4,4，5,5-四甲基-1，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基1-嗎啉-4-基-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用(4-溴-2-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮(CAS276677-17-9)。制備例7:(4-溴-2-氟-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮將3.8ml(44mmol)草酰氯在30mlCH2C12中的溶液逐滴加入到4.88g(21.9mmol)4-溴-2-氟苯曱酸在180mlCH2C12中的冰冷溶液。添加完成后，除去冷卻浴，在RT保持?jǐn)嚢?5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干，在真空下干燥所得無色殘?jiān)?，然后?0mlCH2C12##。然后將2-氟-4-溴苯甲酰氯(CAS151982誦51-3)溶液逐滴加入到9.55ml(54.7mmol)二異丙基乙胺、2.01ml(23mmol)嗎淋在100mlCH2C12中的混合物中。1小時(shí)30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，將兩相分離。將水相用CH2Cl2反萃取，將合并的有機(jī)萃取液用水、飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮，在HV干燥后，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。制備例8:2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-『1,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基1-嗎啉-4-基-甲酮類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用(4-溴-2-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮(如制備例7中獲得)。制備例9:4-(4-溴-芐基)-硫代嗎#-1,1-二氧化物將2.18ml(15.5mmo1)三乙胺加入到1.28g(5mmol)4-溴千基溴和944mg(5.5mmol)石克代嗎啉-l，l-二氧化物鹽酸鹽在15mlDMF中的無色懸液。在RT3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在CH2C124H;jO之間分配。將水相用CH2Cl2反萃取四次。將合并的有機(jī)萃取液用水、飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮，在HV干燥后，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。制備例10:4-『4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-爺基l-硫代嗎啉1,1-二氧化物類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-節(jié)基)-硫代嗎#>1，1-二氧化物(如制備例9中獲得)。制備例11:4-2-氟-4-(4，4,5,5-四曱基-『l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-爺基l-嗎啉32類似于制備例l獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-2-氟-千基)-嗎啉(CAS338454-98-1)。制備例12:(4—溴_2-曱基_苯基>(4-甲基-哌溱-l-基)-曱酮將0.850ml(10mmol)草酰氯在20mlCH2C12中的溶液逐滴加入到1.10g(5mmol)4-溴-2-曱基苯甲酸在30mlCH2C12中的冰冷溶液。添加完成后，除去冷卻浴，在RT保持?jǐn)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干，在真空下干燥所得無色殘?jiān)?，然后?5mlCH2Cl2稀釋。然后將此溶液逐滴加入到1.01g(10mmol)N-甲基哌溱在25mlCH2C12中的混合物。1小時(shí)30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，將兩相分離。將7jC相用CH2Cl2反萃取，將合并的有機(jī)萃取液用NaHC03飽和溶液、水、飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮，在HV干燥后，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。制備例13:(4-曱基-哌嗪-1-基)-〖2-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-〖1,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基1-曱酮類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌溱-l-基)-甲酮(如制備例12中獲得)。制備例14:4-溴-2-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙氧基)-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將2.0g(9.65mmol)4-溴愈創(chuàng)木酚和1.89g(5.8mmol)Cs2C03懸于20.0ml干燥DMF中，在氬氣流下于RT加入1.02ml(10.6mmol)2-溴乙基甲基醚。將所得淡褐色懸液加熱至100°C達(dá)15小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在EtOAc與水之間分配。將水相用EtOAc反萃取兩次。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色殘?jiān)?。制備?5:243-曱氧基-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基l-4，4，5,5-四曱基-『l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-2-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(如制備例14中獲得)。制備例16:4_(4_溴_2-氟-芐基)-硫代嗎啉1,1-二氧化物類似于制備例9獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-2-氟千基溴。制備例17:4-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-〖l，3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐基l-硫代嗎啉1,1-二氧化物類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-2-氟-節(jié)基)-疏代嗎啉l，l-二氧化物(如制備例16中獲得)。制備例18:2-(4-溴-2-氟-苯基)-1-嗎啉-4-基-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-2-氟苯基乙酸(CAS114897-92-6)和P馬啉。制備例19:2-2-氟-4-(4,4,5,5-四曱基-l，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-l-嗎啉-4-基-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用2-(4-溴-2-氟-苯基)-1-嗎啉-4-基-乙酮(如制備例18中獲得)。制備例20:4-溴-2,N,N-三甲基-苯甲酰胺類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用N，N-二曱胺。制備例21:2,N，N-三曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-『1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基V笨甲酰類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-2，N，N-三曱基-苯曱酰胺(如制備例20中獲得)。制備例22:4-溴-l-溴曱基-2-三氟甲基-苯在紫外線下將4-溴-l-甲基-2-三氟甲基-苯(3g，12.55mmo1)、N-溴代琥珀酰亞胺(2.68g，15.06mmo1，1.2當(dāng)量)和過氧化二苯甲酰(60mg，2.5mmo1，0.02當(dāng)量)在四氯化碳中攪拌回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)色語法(硅膠，純己烷)小心純化，得到標(biāo)題化合物，為無色液體。制備例23:4-(4-溴-2-三氟甲基-芐基)-嗎啉類似于制備例9獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲基-苯(如制備例22中獲得)和嗎啉。制備例24:4-『4-",4,5,5-四甲基-『1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2-三氟甲基-芐基1-嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-2-三氟甲基-千基)-嗎啉(如制備例23中獲得)。,制備例25:(4-溴-2-曱基-苯基)-曱醇將4-溴-2-甲基苯甲酸(5g，22.8mmol)溶解于干燥THF(100ml)中，冷卻至0。C。緩慢加入BH3.THF在THF中的1M溶液(34mL,34mmo1)。然后將所得無色懸液攪拌過夜，使之逐漸達(dá)到室溫。將K2C03固體(l.lg)和H2O(100ml)加至無色溶液中，將混合物再攪拌30分鐘。然后將THF蒸發(fā)，將殘?jiān)肊tOAc(30ml)萃取。將有;M目用1NHCl(3x50ml)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，蒸發(fā)。殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。制備例26:4-溴-l-溴甲基-2-曱基-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在氬氣下于RT向(4-溴-2-曱基-苯基)-曱醇(如制備例25中獲得)(4.58g，22.8mmol)在CH2Cl2(50ml)+的攪拌溶液加入四溴化碳(9.27g，27.4mmo1)，然后加入三苯基膦(7.25g,27.4mmo1)。將混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。然后將粗殘?jiān)?jīng)色譜法(珪膠，己烷:EtOAc25:l)純化，得到標(biāo)題化合物,為澄清油。制備例27:4-"-溴-2-甲基-爺基)-硫代嗎啉1,1-二氧化物類似于制備例9獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-l-溴甲基-2-甲基-苯(如制備例26中獲得)。制備例28:4-〖2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-U,3,2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐基l-硫代嗎啉1,1-二氧化物類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-2-甲基-千基)-硫代嗎啉l,l-二氧化物(如制備例27中獲得)。制備例29:4-(4-溴-2,6-二氟-芐基)-嗎啉類似于制備例9獲得標(biāo)題化合物，但使用5-溴-2-溴甲基-l，3-二氟-苯(CAS162744曙60-7)和嗎啉。制備例30:4-『2，6-二氟-4-(4,4，5,5-四曱基41,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐基l-嗎啉類似于制備例l獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-2，6-二氟-芐基)-嗎啉(如制備例29中獲得)。制備例31:4-(4-溴-2-曱基-爺基)-嗎啉類似于制備例9獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-l-溴曱基-2-甲基-苯(如制備例26中獲得)和嗎啉。制備例32:4-『2-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-『l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐基l-嗎啉類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-2-甲基-千基)-嗎啉(如制備例31中獲得)。制備例33:(4-溴-2-氯-苯基)-曱醇4-溴-l-溴曱基-2-氯-苯類似于制備例26獲得標(biāo)題化合物，但使用(4-溴-2-氯-苯基)-甲醇。制備例35:4-(4-溴-2-氯-芐基)-硫代嗎啉l，l-二氧化物類似于制備例9獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-l-溴甲基-2-氯-苯(如制備例34中獲得)。制備例36:4-2-氯-4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐基l-硫代嗎啉1,1-二氧化物類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-2-氯-千基)-硫代嗎啉l，l-二氧化物(如制備例35中獲得)。制備例37:(4-溴-2-曱基-苯基P比咯烷-l-基-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用吡咯烷。制備例38:2-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-吡咯烷-l-基-甲酮類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用(4-溴-2-甲基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(如制備例37中獲得)。制備例39:2-(4畫溴畫2-氟-苯基)-l-a，l-二氧化-硫代嗎啉曙4-基)隱乙酮類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-2-氟苯基乙酸(CAS114897-92-6)和硫代嗎啉l，l-二氧化物。制備例40:l-(l,l-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-2-〖2-氟-4-(4,4，5，5-四曱基-l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷畫2-基)-苯基l誦乙酮類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用2-(4-溴-2-氟-苯基)-l-(l，l-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-乙酮(如制備例39中獲得)。制備例41:l-H-溴-2-曱基-芐基)-lH-咪唑o、，oB41類似于制備例9獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-l-溴甲基-2-甲基-苯(如制備例26中獲得)和咪唑。制備例42:l-『2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-〖l,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐基l-lH-咪類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用l-(4-溴-2-甲基-芐基)-lH-咪喳(如制備例41中獲得)。制備例43:(4-溴-2-氟-苯基)-(l，1-二氣化-硫代嗎啉-4-基)-甲酮廣多0C^NJBr類似于制備例7獲得標(biāo)題化合物，但4吏用^M戈嗎啉l，l-二氧化物。制備例44:(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-『2-氟-4-(4,4，5，5-四曱基-1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-甲酮0'S-0,B、00類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用(4-溴-2-氟-苯基)-(l，l-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-甲酮(如制備例43中獲得)。制備例45:"-溴-2-氯-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮廣o0\zN、ClBr類似于制備例7獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-2-氯-苯甲酸(CAS59748-90-2)。制備例46:〖2-氯-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基1-嗎啉-4-基-曱酮、o0、\,Cl,B、00類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用(4-溴-2-氯-苯基)-嗎#~4-基-甲酮(如制備例45中獲得)。制備例47:4-{3-2-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氧基l-丙基V嗎啉類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-[3-(4-溴-2-曱基-苯氧基)-丙基]-嗎啉(CAS434303-70-5)。制備例48:l-(4-溴-2-曱基-苯基)-l-曱基-乙胺在干燥裝置中，在Ar下裝入超干三氯化鈰(III)(5g，20.28mmo1),加入無水THF(40ml)。在RT攪拌24小時(shí)后，所得懸液變?yōu)槿闋钊芤骸Ｈ缓髮⒒旌衔锢鋮s至-65"€,逐滴加入MeLi(1.6M在Et20中，12.67ml，20.28mmol)的溶液，將淡黃色懸液攪拌30min。加入4-溴-2-曱基苯曱腈(1.365g，6.76mmol)在THF(5ml)中的溶液，將反應(yīng)物在-65。C再攪拌4小時(shí)，然后升溫至-40。C。通過加入20ml25。/。氨水溶液將褐色溶液淬滅，然后升溫至RT。通過過濾至硅藻土墊上除去所得固體，用EtOAc洗滌三次。將合并的濾液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮，得到所需化合物，為無色液體。R尸0.735min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩i米，檢測215nM，0.1min2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H20，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:211(M-NH3+1，79Br)+。制備例49:4-K4-溴-2一甲基—笨基)-l-甲基-乙基-嗎啉44將l-(4-溴-2-甲基-苯基)-l-曱基-乙胺(制備例48,544mg，2mmo1)、2，2，畫二溴二乙醚(579.8mg，2.5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.027ml，6mmol)在DMF(7ml)中的溶液加熱至100X:達(dá)16小時(shí)，然后冷卻至RT。將反應(yīng)混合物在水與CH2Cl2之間分配。將水相反萃取兩次，將合并的有^M目經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)快速色譜法(硅膠，CH2Cl2:EtOAc=l:0=>0:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油，R產(chǎn)0.786min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:298(M+1,79Br)+。制備例50:4-U-甲基-l-2-曱基-4-(4,4，5,5-四甲基-〖l,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-乙基卜嗎啉類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-[1-(4-溴-2-曱基-苯基)-1-甲基-乙基]-嗎啉(制備例49)。制備例51:4-『l-(4-溴-2-甲基-苯基Vl-曱基-乙基l-硫代嗎啉l,l-二氧化物將l-(4-溴-2-曱基-苯基)-l-甲基-乙胺(制備例48，544mg，2mmo1)、乙烯砜(20(Htl，2mmol)在EtOH(8ml)中的溶液加熱至100X:達(dá)6小時(shí)，然后冷卻至RT。在HV下除去EtOH，將殘?jiān)?jīng)快速色傳法(硅膠，CH2Cl2:EtOAc-l:(NX):l)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡粉紅色固體，R產(chǎn)1.231min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩吏米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:346(M+1，79Br)+。制備例52:4-U-曱基-l-『2-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-乙基i-硫代嗎啉1,1-二氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-[1-(4-溴-2-曱基-苯基)-1-曱基-乙基卜硫代嗎啉l，l-二氧化物(制備例51)。制備例53:4-溴-2-曱基-苯基)-(4-乙基-P底溱-l-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用N-乙基哌喚。制備例54:(4-乙基-哌嗪-l-基)-2-曱基-4-(4,4，5，5-四曱基-l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基1-曱酮類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-2-曱基-苯基)-(4-乙基-哌溱-l-基)-甲酮(如制備例53中獲得)。制備例55:4-{3-『2-曱氧基-4-(4,4,5，5-四曱基-1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氣基l-丙基卜嗎啉在氬氣下將4-(3-氯-丙基)-嗎啉(460mg，2.75mmol)、Cs2C03(493mg，1.515mmol)和2-曱氧基-4-(4，4,5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚(703mg，2.75mmol)在干燥DMF(15ml)中的溶液在80。C加熱24小時(shí)，然后冷卻至RT。在HV下除去DMF，將殘?jiān)匦氯苡贓tOAc中，用去離子水洗滌。將7JC相用EtOAc反萃取，將合并的有機(jī)萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，在真空下濃縮至干。在HV下干燥后，獲得標(biāo)題化合物，為固體，R產(chǎn)0.878min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:378(M+l)+。制備例56:1-曱基_4-4-(4,4，5,5-四曱基-1，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基1-哌噢N、向l-(4-溴-苯基)-4-甲基畫哌喚(8.05g，31.54mmol,CAS130307-08-3)在干燥THF(500ml)中的冷卻(-78。C)溶液逐滴加入28mln-BuLi的溶液(2.5M在己烷中，69mmo1)。1小時(shí)后，加入2-異丙氧基-4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(13.1ml，63.1mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液。添加完成后，將反應(yīng)混合物緩慢升溫至RT。然后將反應(yīng)混合物用200mlNH4C1飽和溶液稀釋，經(jīng)蒸發(fā)除去大部分THF。用EtOAc稀釋殘?jiān)?，將各相分離。將7K相用EtOAc反萃取三次，將合并的有機(jī)萃取液用去離子水洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌一次，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)色語法(硅膠，CH2Cl2/EtOH9:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色固體，R產(chǎn)0.851min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H20,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:303(M+l)+。制備例57:i-(4—澳-2-曱基-竿基)-4-乙基-哌溱類似于制備例9獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-l-溴甲基-2-曱基-苯(如制備例26中獲得)和N-乙基哌溱。制備例58:1-乙基-4-〖2-曱基-4"4,4，5,5-四曱基-f1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐基l-哌噢<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用l-(4-溴-2-甲基-節(jié)基)-4-乙基-哌溱(如制備例57中獲得)。制備例59:4-溴-N-(2-二曱基氨基-乙基)-2,N-二曱基-苯曱酰胺o類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用]\，1\'-三曱基-乙烷-1，2-二胺。制備例60:N-(2-二甲基氨基-乙基)-2,N-二曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-『l,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基〗-苯甲酰胺o、AA1、類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺(如制備例59中獲得)。制備例61:4-曱磺酰基緣-哌啶-l-甲酸叔丁酯s<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>向冷卻至0X:的4-羥基-哌啶-l-甲酸叔丁酯(25.55g，123mmol)在CH2Cl2(250ml)中的攪拌溶液緩慢加入Et3N(18.95ml，135.4mmo1)，然后加入曱磺酰氯(9.569ml，123.14mmol)和DMAP(152mg，1.23mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將懸液用CH2Cl2稀釋，將各相分離。將水相用CH2C12反萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。濃縮后，所需化合物沉淀，過濾收集，在HV干燥后，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。制備例62:4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌咬-1-曱酸叔丁酯將NaH(60。/。在礦物油中，1.36g，34mmol)分批加至4-溴p比喳(4.58g，30,9mmol)在DMF(20ml)中的攪拌溶液。將所得混合物在0'C攪拌1小時(shí)，加入4-曱磺?；趸?哌啶-l-曱酸叔丁S旨(如制備例61中獲得，8，62g，30.9mmo1)。將所得淡白色懸液在IOO'C加熱1小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)贑ombiflashCompanionTM(IscoInc.)裝置的120g硅膠柱上經(jīng)色語法(梯度己烷:TBDME1:0=>0:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色固體，R產(chǎn)1.213min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:330(M+1，79Br)+。制備例63:4-『4-(4,4,5，5畫四甲基-1，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑畫1-基1-哌啶國1-曱酸叔丁酯50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌咬-1.甲酸叔丁酯(如制備例62中獲得)。制備例64:4-溴_2-氟-1-曱硫基-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向2-氟茴香硫醚(5.12g，35.3mmol)在CH2Cl2(30ml)+的攪拌溶液逐滴加入二溴乙烷(dibrome)(1.8ml，35.51mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。添加完成后，將紅色溶液倒入NaHC03飽和溶液中，用CH2Cl2萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)色鐠法(硅膠，正己烷/CH2Cl29:1)純化，得到標(biāo)題化合物，R產(chǎn)1.324min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，力t速1.0ml/min)。制備例65:4_澳_2-氟-1-曱磺?；?苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向50ml可密封管中裝入4-溴-2-氟-l-曱硫基-苯(如制備例63中獲得:5g,22.6mmol)，然后加入4.6mlAcOH。在RT加入9.3ml30%H202的H20溶液。將管密封，將所得無色兩相溶液在ioox:攪拌2小時(shí)。冷卻后，用固體NaHC03將介質(zhì)pH調(diào)成堿性，然后用CH2Cl2萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。獲得標(biāo)題化合物，為無色固體，R產(chǎn)0.916min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA,流速1.0ml/mhi)。制備例66:2-(3-氟-4-曱磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四曱基-〖l,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>類似于制備例56獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-2-氟-l-曱磺?；?苯(如制備例65中獲得)。制備例67:(4-溴-2-曱基-苯基)-(4-二曱基氨基-哌咬-l-基)-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用二曱基-哌咬-4-基-胺。制備例68:(4-二曱基氨基-哌啶-l-基)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基41,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基，-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-二甲基氨基-哌咬-l-基)-甲酮(如制備例67中獲得)。制備例69:1一(4-溴-2-曱基-苯基)-4-乙基-哌溱在0。C將氫溴酸(61。/o在H20中，9.2ml，70mmol)中的4-(4-乙基-派喚畫l畫基)-3-甲基-苯基胺(l,3g，6mmol)用2.3mlH20中的亞硝酸鈉(443mg，6.42mmol)重氮化，在0'C將混合物倒入溴化銅(I)(1.84g，12.5mmol)在氫溴酸(61%在H20中，7.7ml,58.8mmol)中的溶液。然后去除冷卻浴，將混合物在60。C加熱5小時(shí)。冷卻后，將混合物用2MNaOH溶液堿化，用CH2Cl2稀釋。分離后，將水相用CH2Cl2萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)贑ombiflashCompanionTM(IscoInc.)裝置的120g珪膠柱上經(jīng)色i普法(梯度CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH:NH390:9:1，從1:0到4:6)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡褐色固體，R產(chǎn)0.878min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:283(M+1，79Br)+。制備例70:l一乙基-4-『2-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-哌溱類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用l-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-乙基-派嘹(如制備例69中獲得)。53制備例71:1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-哌溱將甲醛(1.84ml溶液)加至l-(2-甲氧基苯基)-派溱(4.77g,24.3mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液。然后逐滴加入NaHB(OAc)3(7.59g，34mmo1)。在RT攪拌過夜后，通過加入NaHC03飽和溶液淬滅反應(yīng)。將混合物用EtOAc萃取數(shù)次，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色油，R產(chǎn)0.615min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速1.0ml/min);MS:207(M+l)+。制備例72:1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)斗曱基-哌嗪將溴(1.24ml，24.2mmol)在9.7mlAcOH中的溶液逐滴加入到l-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-旅溱(如制備例71中獲得，5g，24.2mmol)在AcOH(87ml)中的冷卻溶液(約5'C)。添加完成后，除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物升溫至RT。將深紫色溶液真空濃縮，加入20ml去離子水，用20。/。NaOH溶液將pH調(diào)成堿性。將混合物用CH2Cl2萃取數(shù)次，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)贑ombiflashCompanion(IscoInc.)裝置的120g珪膠柱上經(jīng)色鐠法(梯度CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH:NHJ0:9:l，從1:0到0:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為暗褐色油，R產(chǎn)0.767min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩t米，檢測215nM,0.1min2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:285(M+1,79Br)+。制備例73:l-2-甲氧基-4"4,4,5,5-四曱基-fl，3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-4-甲基-派溱類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-曱基-哌噪(如制備例72中獲得)。制備例74:5畫溴國吡咬畫2國甲酸(2畫二曱基絲畫乙基)陽曱基-酰胺類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用]\，]\'-三甲基-乙烷-1，2-二胺和5-溴-吡啶-2-甲酸。制備例75:5-f4,4，5，5-四曱基-fl,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡咬-2-曱酸G-二曱基氨基-乙基)-曱基-酰胺類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用5-溴-吡啶-2-曱酸(2-二甲基氨基-乙基)-曱基-酰胺(如制備例74中獲得)。制備例76:5-溴-3-甲基-吡咬-2-甲酸(2-二曱基絲-乙基)-曱基-酰胺類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用N，N，N'-三曱基-乙烷-l，2-二胺和5-溴-3-曱基-吡咬-2-甲酸。制備例77:3-甲基-5"4,4,5，5-四曱基-1，3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶-2-曱酸(2-二曱基氨基-乙基)-曱基-酰胺類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用5-溴-3-甲基-處咬-2-甲酸(2-二曱基絲-乙基)-甲基-酰胺(如制備例76中獲得)。制備例78:4-{3-『4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-基1-丙基卜在氬氣下，將4-(3-氯-丙基)-嗎淋(702mg，4.2mmol)、Cs2C03(753mg，2.31mmol)和4-(4，4，5,5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-吡唑(832mg,4.2mmol)在5ml干燥DMF中的溶液在80匸加熱24小時(shí)，然后冷卻至RT。在HV下除去DMF，將殘?jiān)匦氯苡贓tOAc，用去離子水洗滌。將7jC相用EtOAc反萃取，將合并的有機(jī)萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，在真空下濃縮至干。在HV下干燥后，獲得標(biāo)題化合物，為淺橙色油，R產(chǎn)0.728min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢觀'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:322(M+l)+。制備例79:嗎啉56l-(2-曱氧基-乙基)-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-p比峻\類似于制備例78獲得標(biāo)題化合物，但使用2-氯乙基甲基醚。制備例80:3-甲磺?；趸?氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸叔丁酯類似于制備例61獲得標(biāo)題化合物，但使用3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-l-曱酸叔丁酯。制備例81:3-4-(4,4,5,5-四曱基-『l,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-l-基l-氮雜環(huán)丁烷-l-曱酸叔丁酯o、"BO將NaH(60。/o在礦物油中，222mg，5.6mmol)分批加至4-(4，4，5，5-四甲基-[l,3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-吡唑(1.10g,5.56mmol)在DMF(20ml)中的攪拌溶液。將所得混合物在0。C攪拌1小時(shí)，然后升溫至RT。然后逐滴加入3-甲磺?；趸?氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸叔丁酉旨(如制備例80中獲得，571.39g，5.56mmol)在DMF(3ml)中的溶液。添加完成后，將反應(yīng)混合物在95。C加熱5小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取數(shù)次，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)贑ombiflashCompanion(IscoInc.)裝置的40g珪膠柱上經(jīng)色i普法(梯度CH2C12:TBDME，1:0=>0:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫，R產(chǎn)1.200min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:350(M+l)+。制備例82:曱磺酸四氫吡喃-4-基酯類似于制備例62獲得標(biāo)題化合物，但使用甲磺酸四氫吡喃-4-基酯(如制備例82中獲得)。制備例84:l-(四氬吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-『l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-類似于制備例61獲得標(biāo)題化合物，但使用四氫吡喃-4-醇。制備例83:4-溴-l-(四氬吡喃-4-基)-lH-吡唑p比峻<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>類似于制備例l獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-l-(四氫吡喃-4-基)-lH.吡唑(如制備例83中獲得)。制備例85:4-(4-溴-2,6-二氟-芐基)-派喚-2-酮二oBr類似于制備例9獲得標(biāo)題化合物，但使用5-溴-2-溴甲基-l，3-二氟-苯(CAS162744-60-7)和旅喚國2-酮。制備例86:4-2，6-二氟-4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-芐基l-哌嗪-2-酮HN0-類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-2，6-二氟-節(jié)基)-哌溱-2-酮(如制備例85中獲得)。制備例87:4-溴-N-(2-羥基-乙基)-2-甲基-苯曱酰胺oBrNH59類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用2-氨基乙醇。制備例88:N-(2-羥基-乙基)-2-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯曱酰胺類似于制備例l獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-N-(2-羥基-乙基)-2-甲基-苯甲酰胺(如制備例87中獲得)。制備例89:4-(4-溴-吡唑-l-基)-哌啶B「H將HC1在1，4-二噁烷中的4M溶液(13.5ml，54mmol)加至4-(4-溴-吡唑-l-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(如制備例62中獲得，5.92g，17.94mmol)在CH2Cl2(50ml)+的溶液，將反應(yīng)混合物在RT攪拌6小時(shí)。將懸液在Por.4Fritte上過濾，將濾餅溶解于EtOAc中。加入NaHC03飽和溶液，將各相分離。將水相用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層用NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)唇?jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟，得到標(biāo)題化合物，為淺橙色固體，R產(chǎn)0.582min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:330(M+1,79Br)+。制備例90:1_『4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌咬-1-基1-乙酮60干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)唇?jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，R產(chǎn)0,786min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:272(M+1，79Br)+。制備例91:1-{4-〖4-(4，4,5,5-四曱基-1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-基1-哌啶-l國基V乙酮類似于制備例l獲得標(biāo)題化合物，但使用1-[4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌咬-1-基-乙酮(如制備例90中獲得)。制備例92和93:將NaH(60。/。在礦物油中，410mg，10.2mmol)分批加入4-溴-3-甲基他唑(1.69g，10.2mmol)在DMF(20ml)中的攪拌溶液。將所得混合物在0。C攪拌1小時(shí)，加入4-甲磺酰基氧基-哌咬-l-甲酸叔丁酯(如制備例61中獲得，2.839g，10.16mmo1)。將所得蒼白色懸液在95。C加熱1小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取數(shù)次，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)贑ombiflashCompanion(IscoInc.)裝置的40g硅膠柱上經(jīng)色鐠法(梯度己烷:TBDME1:0=>l:l)純化，得到鑒定為制備例92和制備例93的兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體。制備例92:4-(4-溴-5-甲基-吡唑-l-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯R產(chǎn)1.252min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:344(M+1,79Br)+。制備例93:4-(4-溴-3-甲基-吡唑-l-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯R產(chǎn)1.247min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0，4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:344(M+1,79Br)+。制備例94:4-5-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-『1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-基1-哌啶-l-曱酸叔丁酯類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-5-曱基-吡唑-1-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(如制備例92中獲得)。制備例95:4-3-曱基-4-(4,4，5，5-四曱基-1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-基1-哌咬-l-曱酸叔丁酯類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(如制備例93中獲得)。制備例96:4-(4-溴-吡唑-l-基)-l-環(huán)丙基-哌啶在攪拌下于RT將乙酸(1.258ml，21.98mmol)逐滴加至4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶(如制備例89中獲得，1.686g，7.327mmol)和[(l-乙氧基-l-環(huán)丙基)氧基j三甲^iJ^烷(2,210ml，10.99mmol)在MeOH(20ml)中的溶液。然后在RT—次性加入氰基硼氫化鈉(775mg，11.7)。然后將混合物在60'C加熱3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘?jiān)苡贓tOAc中，用飽和NaHC03稀釋。分離后，將水相用EtOAc反萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。殘?jiān)唇?jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟，得到標(biāo)題化合物，為無色固體，R產(chǎn)0.618min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:270(M+1，79Br)+。制備例97:1-環(huán)丙基-4-『4-(4,4，5,5-四曱基-『1,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-吡唑-l-基)-l-環(huán)丙基-哌啶(如制備例96中獲得)。制備例98:(夕卜消旋)-3-曱磺?；趸谆?哌咬-l-甲酸叔丁酯類似于制備例61獲得標(biāo)題化合物，但使用3-羥甲基-哌咬-l-甲酸叔丁類似于制備例62獲得標(biāo)題化合物，但使用(夕卜消旋)-3-甲磺?；趸鶗趸哙ひ籰-甲酸叔丁酯(如制備例98中獲得)。制備例100:(外消旋)-3-『4陽(4,4,5，5-四曱基-『l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷國2-基)-吡唑-l誦基曱基l-哌咬-l-甲酸叔丁酯類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用(外消旋)-3-(4-溴-吡唑-l-基甲基)-哌咬-l-甲酸叔丁酉旨(如制備例99中獲得)。制備例101:4-『4-(4,4,5,5-四曱基-tl,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-l-基曱基l-哌咬-l-甲酸叔丁酯制備例99:(夕卜消旋)-3-(4-溴-吡唑-l-基曱基)-哌啶-l-曱酸叔丁閣O-S類似于制備例100獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-哌咬-l-曱酸叔丁酯(類似于制備例99、由4-甲磺?；趸鶗趸?哌咬-l-曱酸叔丁酯獲得)。制備例102:4-f3,5-二曱基畫4-(4,4,5,5-四甲基-『l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-l畫基l-哌咬-l-甲酸叔丁酯類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用4-(4-溴-3,5-二甲基-吡唑-1-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酉旨(類似于制備例92、由4-溴-3，5-二曱基-lH-吡唑獲得)。制備例103:(外消旋)畫3-4畫(4,4，5,5-四曱基-U,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑畫l畫基l-哌咬-l-甲酸叔丁酯66類似于制備例100獲得標(biāo)題化合物，但使用(夕卜消旋)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-l-曱酸叔丁酉旨(類似于制備例99、由(夕卜消旋)-3-甲磺?；趸?哌咬-l-甲酸叔丁酯獲得)。制備例104:1-(5-溴-2-曱氧基-苯基)-4-甲基-哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將5-溴-2-曱氧基苯胺(2.00g,9.60mmol)和雙(2-氯乙基)-甲基胺鹽酸鹽(2.04g，10.4mmol)在二甲苯(40ml)中的混合物加熱回流(155。C，油浴)29小時(shí)。冷卻至RT后，將二甲苯層用H20洗滌(3x)。棄去有機(jī)層，將水層的pH調(diào)為pH〉13。將水層用CH2Cl2萃取(3x)。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮，然后在HV下放置過夜，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體，R產(chǎn)4'8min(HPLC條件B);MS:287(M+l)+。制備例105:l-『2-曱氧基-5-(4,4,5，5-四曱基-l,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基l-4-甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-派溱(如制備例104中獲得)。制備例106:"-溴-l-甲基-111-吡(2-基)-(4-甲基-哌#~1-基)-甲酮NONJ類似于制備例12獲得標(biāo)題化合物，但使用4-溴-l-甲基-lH-吡^2-曱酸'制備例107:(4-甲基-哌嗪-l-基)-l-曱基-4-(4，4，5,5-四甲基-〖l,3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-111-吡咯-2-基1-曱酮-N01O類似于制備例1獲得標(biāo)題化合物，但使用(4-溴-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-(4-甲基-P底溱-l-基)-甲酮(如制備例106中獲得)。實(shí)施例1:{3-氟-4-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基卜苯基}-嗎啉-4-基-曱酮、向微波管中裝入50mg(0.133mmol)8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉、50.6mg(約0.140mmol)(4-代硼酸-2-氟-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮、5.1mg(0.012mmol)S-Phos、87mg(0.4mmo1)K3P04和0.9mg(0.004mmoI)Pd(OAc)2。真空/用氬氣凈化循環(huán)數(shù)次后，加入3ml由36pl去離子水和15ml1,2-二甲氧基-乙烷組成的混合物。然后將反應(yīng)混合物加熱至105。C達(dá)2小時(shí)30分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，倒至Na2C03飽和溶液，用CH2Cl2萃取3次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)色鐠法(硅膠，CH2Cl2:EtOH=95:5=>4:6)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，R產(chǎn)1.132min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速1.0ml/min);MS:500(M+l)+。起始材料可如下制備歩驟l.l:(3-溴-2畫硝基國苯基氨基)畫乙酸乙酯在氬氣下將9.90g(69.6mmol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽懸于100ml干燥DMA中。然后在RT加入24.3ml(139mmol)二異丙基乙胺和10.21g(46,4mmol)2-溴-6-氟硝基苯。然后將橙色溶液加熱至8(TC達(dá)16小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入于冰冷水上，經(jīng)過濾收集懸液，在HV中于50。C干燥后，得到標(biāo)題化合物，為深橙色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。歩驟1.2:8-溴-3,4-二氫-111-會喔#~2-酮在2.84gRa-Ni(B113WEtOH，Degussa)存在下，將10.33g(約25.9mmol)(3-溴-2-硝基-苯基氨基)-乙酸乙酯在340mlTHF:EtOH=l:l中氫化20小時(shí)。將反應(yīng)混合物在hyflo上過濾，將濾液真空濃縮。獲得標(biāo)題化合物與未環(huán)化的(2-氨基-3-溴-苯基#^)-乙酸乙酯的混合物，將所得就此用于下一合成步驟。歩驟1.3:8-溴-lH-喹喔啉-2-酮向密封管中裝入4.99g(39.549mmol)8-溴-3，4-二氫-lH-喹喔啉-2-酮與(2-氨基-3-溴-苯基M)-乙酸乙酉旨(如步驟1.2中獲得)的混合物。加入50ml1MNaOH溶液和12.1ml30%11202水溶液。將管密封，加熱至95。C達(dá)1小時(shí)。冷卻后，緩'lt加入50ml1MHC1溶液，經(jīng)過濾收集褐色固體，在HV中于50。C干燥后，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)純化使用。步驟1.4:8-溴-2-氯-喹喔啉將2.0g(約7.64mmol)8-溴-lH-會喔啉-2-酮和36mlPOCl3的混合物加熱至50。C達(dá)16小時(shí)。冷卻后，蒸去過量POCl3,然后加水，用CH2Cl2萃取3次。將合并的有才幾層連續(xù)用水、NaHC03、飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S(Xj干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)色譜法(珪膠，己烷:CH2C1產(chǎn)7:3=>1:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色固體，MS:243(M)+。步驟1.5:8-溴-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉向孩i波管中裝入30mg(0.123mmol)8-溴-2-氯-會喔啉、26.4mg(0.123mmol)3，4，5-三曱氧基苯基代硼酸、40mg(0.370mmol)Na2CO3和4.4mg(0.0037mmol)Pd(PPh3)4。真空/用氬氣凈化循環(huán)數(shù)次后，加入1.5ml干燥DMF。將反應(yīng)混合物加熱至105'C達(dá)15小時(shí)。冷卻后，將黃色懸液倒至去離子水，過濾。在H.V.下于50。C干燥后，將殘?jiān)?jīng)色鐠法(珪膠，己烷EtOAc-10(^〉l:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，R產(chǎn)1.294min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，0.1min2%CH3CN/H2O，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%70CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:375(M)+。使用如實(shí)施例1所i^目同的合成方法，8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-壹鬼啉與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌锏姆磻?yīng)得到以下實(shí)施例實(shí)施例2:8-(4-曱磺?；?苯基)-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉o=s=o0一'NR產(chǎn)1.142min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7樣￡米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:451(M+l)+。實(shí)施例3:8-(4-乙磺?；?苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉o=s=o0一'NR產(chǎn)1.061min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩吏米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:465(M+l)+。實(shí)施例4:8-4-(丙烷-2-磺?；?-苯基l-2-(3,4，5-三曱氧基-苯基)-全喔啉o=s=o0'NR產(chǎn)1.217min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7樣史米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，710.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:479(M+l)+。實(shí)施例5:4-3-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉-5-基l-苯磺酰胺，20=4=0R產(chǎn)1.049min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:452(M+l)+。實(shí)施例6:N-甲基-4-『3-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基l-苯磺酰胺R產(chǎn)1.144min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:466(M+l)+。實(shí)施例7:N-乙基-4-3-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉-5-基卜糾酰胺R產(chǎn)1.061min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢觀'J215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:480(M+l)+。—ool實(shí)施例8:N,N-二甲基-4-『3-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基卜^tR產(chǎn)1.061min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7孩i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:480(M+l)+。實(shí)施例9:N-曱基-4-『3-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉-5-基l-苯甲酰胺HN^OY々0\R產(chǎn)1.063min(AcquityUPLCBEHC18，2，lx50mm，1.7孩i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:430(M+l)+。實(shí)施例10:嗎#~4-基-{4-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基1-苯基卜曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>R產(chǎn)1.093min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:486(M+l)+。實(shí)施例11:1-嗎啉-4-基-2-{4-〖3-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉-5-基1-苯基V乙酮R產(chǎn)1.113min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:500(M+l)+。實(shí)施例12:N44-『3-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉-5-基l-苯基V甲磺酰絲R產(chǎn)l，122min(AcquityUPLCBEHC18,2'lx50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:466(M+l)+。實(shí)施例13:1-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-2-{4-『3-(3，4,5-三甲氣基-苯基)-喹喔啉-5-基l-苯基V乙酮R產(chǎn)1.079min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:548(M+l)+。實(shí)施例14:1-(4-甲基-派溱-1-基)-2-{4-『3-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉-5-基1-苯基}-乙酮R產(chǎn)0.917min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:513(M+l)+。實(shí)施例15:8-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-(3，4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉R產(chǎn)0.920min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測or\1/75215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:472(M+l)+。實(shí)施例16:{2-曱基-4-『3-(3，4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔#~5-基卜苯基卜嗎啉_4-基-曱酮R產(chǎn)1.155min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:500(M+l)+。實(shí)施例17:2-氟-4-3-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉-5-基l-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮R產(chǎn)1.158min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:504(M+l)+。實(shí)施例18:{2-氯-4-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基1-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮76IoN、R產(chǎn)1.184min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:520(M+l)+。實(shí)施例19:8-f4-(U-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基l-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉R產(chǎn)0.969min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米,檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:520(M+l)+。實(shí)施例20:8-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉R產(chǎn)0.932min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:4卯(M+l)+。實(shí)施例21:8-(3-曱基-4-嗎啉-4-基曱基-苯基〗-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉R產(chǎn)0.947min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0,l%TFA，流速l.Oml/min);MS:486(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(3，4-二曱氧基-苯基)-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用4，5-二甲氧基苯基代硼酸代替3，4，5-三曱氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例22:4-〖3-(3,4-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-基l-N-曱基-恭璜酰胺R尸1.124min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩it米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:436(M+l)+。實(shí)施例23:2-(3,4-二曱氧基-苯基)-8-(4-甲磺?；?苯基)-喹喔啉，R產(chǎn)1.116min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩吏米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:421(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用4，5-二乙氧基苯基代硼酸代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例24:2-(3,4-二乙氧基-苯基)-8-(4-曱硫基曱基-苯基)-喹喔啉R產(chǎn)1.550min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7樣i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:431(M+l)+。實(shí)施例25:2-(3,4-二乙氧基-苯基)-8-(4-甲磺?；鶗趸?苯基)-喹喔啉向微波管中裝入23mg(0.053mmol)2-(3，4-二乙氧基-苯基)-8-(4-甲硫基甲基-苯基)-會喔啉、2mlAcOH和20pl(0.2mmo1)30%H202水溶液。將管79密封，加熱至回流達(dá)30min。冷卻后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用2MNaOH溶液洗滌三次，用10%328203溶液洗滌一次，最后用去離子水洗滌。洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)制備型HPLC(H20/MeCN，含有0.05%TFA，1:0=>0:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，R產(chǎn)1.243min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢觀'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:463(M+l)+。實(shí)施例26:2-{4-3-(3,4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基1-苯基}-1-嗎啉-4-基-乙酮R產(chǎn)1.260min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:498(M+l)+。實(shí)施例27:2-{4-3-(3,4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基1-苯基卜1-(1,1-二氣化-硫代嗎啉-4-基)-乙酮R產(chǎn)1.212min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:546(M+l)+。80實(shí)施例28:{4-3-(3,4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基1-2-氟-苯基卜嗎#~4-基-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>R產(chǎn)1.276min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:502(M+l)+。實(shí)施例29:N-M-f3-(3,4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基l-苯基卜甲磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>R產(chǎn)1.254min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7樣乏米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:464(M+l)+。實(shí)施例30:2-{4-3-(3,4-二乙氧基-苯基)-喹喔啉-5-基卜2-氟-苯基}-1-嗎淋-4-基-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>R產(chǎn)1.291min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:516(M+l)+。實(shí)施例31:{4-3-(3,4-二乙氧基-苯基)-喹喔#~5-基1-2-氟-苯基}-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-曱酮R產(chǎn)1.217min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:550(M+l)+。實(shí)施例32:2-(3,4-二乙氧基-苯基)-8-4-(l,l-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3-曱基-苯基-喹喔啉R產(chǎn)1.153min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:532(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-曱氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用4-{2-[2-曱氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氧基-乙基卜嗎啉(CAS864754-10-9)代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸1代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例33:8國(4-乙磺?；?苯基)-2-『3-曱氧基畫4-(2-嗎#~4-基曙乙氣基)-苯基l-喹喔啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>R產(chǎn)0.923min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩吏米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:534(M+l)+。實(shí)施例34:2-(4-{3-3國甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基曙乙氧基)-苯基1畫喹喔啉-5-基}-苯基)-1-嗎啉-4-基-乙酮R產(chǎn)0.卯5min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:569(M+l)+。實(shí)施例35:(2-氟-4-{3-3-曱氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基1-喹喔啉-5-基卜苯基)-嗎啉-4-基-曱酮R產(chǎn)O.卯Omin(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:573(M+l)+。實(shí)施例36:N-(4-{3-3-甲緣-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基1-喹喔#~5-苯基)-曱磺酰胺84基l-苯基)-曱磺酰胺門、R產(chǎn)0.903min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:535(M+l)+。實(shí)施例37:8-(4-曱磺?；谆?苯基)-2-3-甲氧基-4-(2-嗎#~4-基-乙氧基)-苯基l-喹喔啉門、R產(chǎn)0.894min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:534(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所勤目同的合成方法，但用N-[3-(8-溴-喹喔啉-2-基)-苯基-甲磺酰胺[類似于步驟1.1制備，但用[3-[(甲基磺?；?氨基苯基I代硼酸代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-會鬼啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮玫揭韵聦?shí)施例實(shí)施例38:N-(3-化-〖4-(2-嗎淋-4-基-2-氧代-乙基)-苯基l-喹喔啉-2-基ro=s)R產(chǎn)1.008min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:503(M+l)+。實(shí)施例39:N-B-『8-(4-乙磺?；?苯基)-奮喔啉-2-基l-苯基卜甲磺酰胺o二s二oR產(chǎn)1.056min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:468(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所勤目同的合成方法，但用[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-曱基-苯基卜(4-甲基-哌溱-1-基)-甲酮[類似于步驟1.5制備，但用(4-甲基-哌喚-1-基)-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜曱酮代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例40:(4"8-14-(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-苯基1-喹喔啉-2-基V2-甲基-苯基)-(4-曱基-哌溱-l-基)-曱酮85R產(chǎn)0.752min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,l爭7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:570(M+l)+。實(shí)施例41:2-(4-{3-3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基1-喹喔啉-5-基卜苯基)-1-嗎啉-4-基-乙酮R產(chǎn)0.862min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7樣i米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:550(M+l)+。實(shí)施例42:{4-『8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-2-甲基-苯基}-(4-甲基-哌溱-l-基)-曱酮R產(chǎn)0.706min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:558(M+l)+。實(shí)施例43:(4-{8-4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3-曱基-苯基1-喹喔啉-2-基}-2-曱基-苯基)-(4-甲基-哌喚-l-基)-甲酮R產(chǎn)0.842min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:584(M+l)+。實(shí)施例44:(4-{8-〖4-(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3,5-二氟-苯基1-喹喔啉-2-基卜2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-l-基)-曱酮R產(chǎn)0.852min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5rnin內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:606(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所勤目同的合成方法，但用8-溴-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-喹喔啉類似于步驟1.5制備，但用4-(嗎啉代)苯基代硼酸代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸l代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例45:1-嗎啉-4-基-2-{4-『3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-喹喔啉-5-基1-苯基V乙酮R產(chǎn)1.127min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:495(M+l)+。實(shí)施例46:{2-曱基-4-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-喹喔啉-5-基1-苯基卜嗎啉-4-基-曱酮R產(chǎn)1.154min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:495(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基卜喹喔啉類似于步驟1.5制備，但用2-3-曱氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基-4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓汴生物，得到以下實(shí)施例實(shí)施例47:8-(4-乙磺?；?苯基)-2-3-曱氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基l-會喔啉88R產(chǎn)1.209min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:479(M+l)+。實(shí)施例48:8-4-(U-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3-氟-苯基l-243-曱氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基l-喹喔啉oR產(chǎn)1.025min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:552(M+l)+。實(shí)施例49:2-(2-氟-4-{3-『3-曱氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基1-喹喔啉-5-基}-苯基)-1-嗎啉-4-基-乙酮oR產(chǎn)1.162min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:532(M+l)+。實(shí)施例50:8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-[3-曱氧基-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基l-喹喔啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>R產(chǎn)0.958min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:522(M+l)+。實(shí)施例51:8-(3-氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-3-甲氧基-4-(2-甲氣基-乙氧基)-苯基l-喹喔啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>R產(chǎn)0.955min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0'1%TFA，流速l.Oml/min);MS:504(M+l)+。實(shí)施例52:8-〖4-(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3-曱基-苯基1-2-3-曱氧基-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基l-喹喔啉R產(chǎn)1.062min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩吏米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:548(M+l)+。實(shí)施例53:8-4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3,5-二氟-苯基1-2-3-曱氣基-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基l-喹喔啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>R產(chǎn)1.145min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩t米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:570(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用4-(8-溴-會鬼啉-2-基)-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺[類似于步驟1.5制備，但用2，N，N-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯曱酰胺代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸I代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮玫揭韵聦?shí)施例實(shí)施例54:448-f4"l,l-二氧化-疏代嗎啉-4-基曱基)-3-氟-苯基l-查喔啉-2-基r2,N,N-三甲基-苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>R產(chǎn)0.934min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢效'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，說明書第89/157頁0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:533(M+l)+。實(shí)施例55:2,N,N-三曱基-4-8-(4-嗎啉-4-基曱基-3-三氟甲基-苯基)-喹喔啉-2-基l-苯甲酰胺R產(chǎn)0.922min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0,1%TFA，流速l.Oml/min);MS:535(M+l)+。實(shí)施例56:4-8-(3-氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基l-2,N,N-三甲基-苯甲酰胺R產(chǎn)0.934min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:533(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所ii4目同的合成方法，但用[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-曱基-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮[類似于步驟1.5制備，但用[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜嗎啉-4-基-甲酮代替3，4,5-三甲氧基苯基代硼酸j代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例57:(4-{8-14-(1,1-二氧化-硫代嗎#~4-基曱基)-3-曱基-苯基1-喹鬼啉-2-基}-2-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮N，R產(chǎn)0.939min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7樣i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:571(M+l)+。實(shí)施例58:{448-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基1-2-曱基-苯基y嗎啉-4-基-甲酮R產(chǎn)0.844min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:527(M+l)+。實(shí)施例59:{4-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-2-曱基-苯基卜嗎#-4-基-曱酮R產(chǎn)0.844min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩￡米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，930.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:545(M+l)+。實(shí)施例60:{2-甲基-4-〖8-(3-曱基-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-苯基}-嗎#-4-基-甲酮R產(chǎn)0.868min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:523(M+l)+。實(shí)施例61:(4-{8-3-氯-4-(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-苯基1-喹喔啉-2-基}-2-曱基-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮R產(chǎn)1.016min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:591(M+l)+。實(shí)施例62:(4"844-(U-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3-氟-苯基l-喹喔啉-2-基}-2-曱基-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>R產(chǎn)0.924min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:575(M+l)+。實(shí)施例63:(4-{8-『4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-苯基1-喹喔啉-2-基}-2-甲基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮R產(chǎn)0.869min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:557(M+l)+。實(shí)施例64:(4-{8-〖4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3,5-二氟-苯基1-喹喔啉-2-基}-2-曱基-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮R產(chǎn)0.995min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩史米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:593(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所勤目同的合成方法，但用[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-曱基-苯基-吡咯烷-l-基-曱酮[類似于步驟1.5制備，但用2-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基I-吡咯烷-l-基-甲酮代替3，4，5-三曱氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例65:{4-『8-(3-氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-2-曱基-苯基l-吡咯烷-l-基-曱酮R產(chǎn)0.897min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7樣么米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:511(M+l)+。實(shí)施例66:M-8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基l-2-曱基-苯基V吡咯烷-l-基-曱酮R產(chǎn)0.897min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:529(M+l)+。實(shí)施例67:(4-{8-『3-氯-4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-苯基1-喹喔啉-2-基卜2-曱基-苯基)-吡咯烷-l-基-甲酮R產(chǎn)1.072min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:575(M+l)+。實(shí)施例68:(2-曱基-4-{3-『3-曱基-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基1-喹喔啉-5-基卜苯基)-吡咯烷-l-基-曱酮R產(chǎn)1.160min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:505(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所勤目同的合成方法，但用8-溴-2-(3-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用4-2-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-千基I-嗎啉代替3，4,5-三甲氧基苯基代硼酸I代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例69:1-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-2-{2-氟-4-〖3-(3-甲基-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-5-基1-苯基}-乙酮97<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>Rt魂885min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:589(M+l)+。實(shí)施例70:8-〖4-(l，l-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3-甲基-苯基l-2-(3-曱基斗嗎啉-4-基曱基-笨基>喹喔啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>Rt=0.827min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩史米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:557(M+l)+。實(shí)施例71:8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2"3-曱基-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>Rt=0.720min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:531(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(4-咪唑-l-基甲基-3-甲基-苯基)-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用l-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l,3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-千基-lH-咪唑代替3，4，5-三曱氧基苯基代硼酸I代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例72:1-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-2-{2-氟-4-『3-(4-咪唑-1-基甲基-3-甲基-苯基)-喹喔啉-5-基l-苯基V乙酮Rt=0.905min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:570(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯|1^-丙基}-嗎啉代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸I代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例73:(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-(2-氟-4-{3-〖4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基1-喹喔啉-5-基卜苯基)-曱酮99R產(chǎn)0.897min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，OO.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:605(M+l)+。實(shí)施例74:l-嗎沐4-基-2-(4"3-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基l-喹喔啉-5-基}畫苯基)畫乙酮R產(chǎn)0.929min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:553(M+l)+。實(shí)施例75:(2-氟-4-{3-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基〗-苯基1-喹喔啉-5-基卜苯基)_嗎淋_4-基-甲酮R產(chǎn)0.929min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩吏米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:557(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-曱基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基卜喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用4-{3-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-嗎啉代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮玫揭韵聦?shí)施例100實(shí)施例76:2-(2-氟-4-{3-3-曱基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基1-喹喔啉-5-基卜苯基)-1-嗎#~4-基-乙酮oR產(chǎn)0.982min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:585(M+l)+。實(shí)施例77:4-『8-(4-乙磺?；?苯基)-喹喔啉-2-基1-2-曱氧基-苯酚R產(chǎn)1.079min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:421(M+l)+。實(shí)施例78:2-{447-氟-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔#~5-基卜苯基卜1-嗎啉_4-基-乙酮R產(chǎn)1.164min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢觀'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:518(M+l)+。起始材料可如下制備a)8-溴-6-氟-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉向圓底燒瓶中裝入1.03g(5mmol)3-溴-5-氟-苯-l，2-二胺，將其溶于30mlEtOH中。然后加入1.15g(5.02mmol)3，4，5-三甲基苯基乙二醛一水合物，將混合物加熱至8(TC達(dá)1小時(shí)。冷卻至O'C后，過濾懸液，將殘?jiān)?jīng)色鐠法(硅膠，己烷:EtOAc2:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。實(shí)施例79:{4-『7-曱基-3-(3,4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔#~5-基1-苯基卜嗎啉—4一基-曱酮R產(chǎn)1.198min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩￡米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:500(M+l)+。起始材料可如下制備a)8-溴-6-曱基-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉向圓底燒瓶中裝入lg(4.97mmol)3-溴-5-甲基-苯-l，2-二胺，將其溶于27mlEtOH中。然后加入1,23g(4.97mmol)3，4，5-三曱基苯基乙二醛一水合物，將混合物加熱至60"C達(dá)1小時(shí)。冷卻至0'C后，經(jīng)過濾收集標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。實(shí)施例80:(4-乙基-哌喚-1-基)-(2-曱基-4-{8-〖3-曱基-4-(1-曱基-1-嗎啉-4-基-乙基)-苯基1-喹喔#~2-基卜苯基)-曱酮向微波管中裝入[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基-(4-乙基-哌嗪-l-基)-甲酮(步驟80.1,49mg，0.112mmo1)、4-{1-甲基-1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-乙基)-嗎啉(40.4mg，約0.117mmo1)、S畫Phos(4.25mg，O.Olmmol)、K3P04(72.5mg，0.33mmol)和Pd(OAc)2(0.75mg，0.0033mmo1)。真空/用氬氣凈化循環(huán)數(shù)次后，加入3ml由28pl去離子水和12ml1，2-二曱氧基-乙烷組成的混合物。然后將反應(yīng)混合物加熱至105。C達(dá)5小時(shí)30分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，倒入至Na2C03飽和溶液，用CH2Cl2萃取3次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)色i普法(硅膠，CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH:NHJ0:9:l，從1:0到0:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫，R產(chǎn)1.777min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O，lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:578(M+l)+。起始材料可如下制備步驟80.1:4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-曱基-苯基l-(4-乙基-哌溱-l-基)-甲酮向微波管中裝入8-溴-2-氯-喹喔啉(步驟1.4，298mg，1.226mmo1)、(4-乙基-哌嗪-l-基)-[2-曱基-4-(4，4，5,5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-曱酮(439mg，1.226mmo1)、K3P04(532mg，2.450mmol)和Pd(PPh3)4(43.8mg,0.0368mmol)。真空/用氬氣凈化循環(huán)數(shù)次后，加入5ml干燥DMA。然后將反應(yīng)混合物加熱至105X:達(dá)4小時(shí)。冷卻后，將懸液倒至70ml去離子水，過濾。將濾餅重新溶于EtOAc中，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥。過濾后，將混合物真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)色譜法(硅膠，CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH:NH390:9:1，從1:0到0:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡褐色泡沫，R產(chǎn)0.833min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩吏米，檢觀'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:439(M+1,79Br)+。4吏用如實(shí)施例80中所述相同的合成方法，[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2畫曱基-苯基-(4-乙基-哌溱-l-基)-甲酮與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌锓磻?yīng)，得到以下實(shí)施例實(shí)施例81:『4-(8-{4-1-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基)-1-曱基-乙基1-3-曱基-苯基卜喹喔啉-2-基)-2-曱基-苯基1-(4-乙基-哌溱-l-基)-曱酮o104R產(chǎn)1.040min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:626(M+l)+。實(shí)施例82:M-『8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基l-2-曱基-苯基}-(4-乙基-哌溱-l-基)-曱酮R產(chǎn)0.716min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7樣吏米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:572(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-曱氧基-4-(3-嗎淋_4_基_丙氧基)_苯基卜喹喔啉[類似于步驟L5制備，但用4-{3-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1,3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氧基-丙基}-嗎啉代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-會喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例83:2-(4-{3-3-曱氧基-4-(3-嗎啉-4-基-丙緣)-苯基1-壹喔啉-5-基}-苯基)-1-嗎啉-4-基-乙酮Rt=0.938min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩￡米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,105.Oml/min);MS:583(M+l)+。實(shí)施例84:8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-『3-曱氧基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基l-會吸啉Rt=0.776min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:591(M+l)+。實(shí)施例85:8-4-(l,l-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3-氟-苯基卜2-〖3-甲氧基_4_(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基l-喹喔啉Rt=0.882min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:621(M+l)+。實(shí)施例86:8-『4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3,5-二氟-苯基1-2-3-甲氣基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基l-喹喔啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>R產(chǎn)0.940min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:639(M+l)+。實(shí)施例87:8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-〖4-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯基l-喹喔啉向微波管中裝入8-溴-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基]-喹喔啉(2.6g，6.783mmol)、4-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3,2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-千基-嗎啉(步驟87,1，2.68g，7.12mmol)、S-Phos(258mg,0.611mmol)、K3P04(4.41g，20.4mmol)和Pd(OAc)2(45.68mg,0.203mmol)。真空/用氬氣凈化循環(huán)數(shù)次后，加入370^1去離子水在30ml1，2-二甲氧基-乙烷中的混合物。然后將反應(yīng)混合物加熱至105X:達(dá)12小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，倒至NaHC03飽和溶液，用《12<:12萃取3次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)色鐠法(珪膠，CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH:NH390:9:14:6)純化，得到標(biāo)題化合物，黃色固體，R產(chǎn)0.742min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:516(M+l)+。起始材料可如下制備步驟87.1:8-溴-2-〖4-(4-曱基-派溱-l-基)-苯基l-喹喔啉向微波管中^7v8-溴-2-氯-喹喔啉(步驟1.4，2.5g，10.267mmol)、1-甲基—4-[4-(4,4，5，5-四曱基-[l，3，2I二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜哌嗪(2.88g，9.24mmol)、K3P04(6.67g，30.8mmol)和PdCl2(PPh3)2(221mg，0.308mmol)。真空/用氬氣凈化循環(huán)數(shù)次后，加入21mlDMA和560|nl去離子水的混合物。然后將反應(yīng)混合物加熱至105"C達(dá)4小時(shí)。冷卻后，將懸液倒至去離子水，用EtOAc稀釋。將各相分離，將7K相用EtOAc反萃取兩次。將合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥。過濾，將混合物真空濃縮。將殘?jiān)?jīng)色i普法(珪膠，CH2Cl2:EtOH:NH395:4.5:0.51:0=>0:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃橙色固體，R產(chǎn)0.930min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩t米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:383(M+1，79Br)+。使用如實(shí)施例87中所述相同的合成方法，8-溴-2-4-(4-曱基-哌溱-1-基)-苯基-喹喔啉與適當(dāng)?shù)拇鹚狨パ苌锓磻?yīng)，得到以下實(shí)施例實(shí)施例88:2-(2-氟-443-4-(4-曱基-哌，秦-l-基)-苯基l-喹喔啉-5-基卜苯基)_1-嗎淋-4-基-乙酮Rt=0.934min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+(U%TFA，流速l.Oml/min);MS:526(M+l)+。實(shí)施例89:(2,6-二氟-4-{3-〖4-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基1-喹喔啉-5-基}-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮Rt=0.939min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:530(M+l)+。實(shí)施例90:8-4-(l,l-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3,5-二氟-苯基l-2-4-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基l-全喔啉Rt=0.913min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:564(M+l)+。實(shí)施例91:8-〖4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基1-2-14-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基l-喹喔啉o、0、0=。SRt=0.794min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:528(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-3-甲基-苯基-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用l-乙基-4-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-千基卜哌喚代替3，4,5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓t生物，得到以下實(shí)施例實(shí)施例92:8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-W-(4-乙基-派溱-l-基曱基)-3-曱基-苯基l-喹喔啉Rt=0.743min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minlOO%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:558(M+l)+。實(shí)施例93:2-『4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-3-曱基-苯基l-8-(3-氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉Rt=0.741min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩￡米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0,4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:540(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-N-(2-二曱基M-乙基)-2，N-二甲基-苯甲酰胺[類似于步驟1.5制備，但用N-(2-二甲基絲-乙基)-2，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯曱酰胺代替3,4，5-三甲氧基苯基代硼酸1代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例94:4-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基l-N"2-二甲基M-乙基)-2,N-二甲基-苯曱酰胺Rt=0.750min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩t米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:560(M+l)+。實(shí)施例95:N-(2-二曱基^^-乙基)-4-化-『4-(l,l-二氧化-疏代嗎啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基l-奮喔啉-2-基}-2,]\-二甲基-苯曱酰胺mRt=0,893min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:608(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(1-派咬-4-基-111-吡唑-4-基)-喹喔啉[在步驟94.2中制備l代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-壹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例96:8-4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3,5-二氟-苯基1-2-(1-哌啶-4-基-lH-吡唑-4-基)-奮喔啉Rt=0.819min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:539(M+l)+。起始材料可如下制備步驟96.1:4-『4-(8-溴-*喔啉-2-基)-吡唑-1-基1-哌咬-1-曱酸叔丁酯向微波管中裝入8-溴-2-氯-喹喔啉(步驟1.4，lg，4.11mmol)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-l-基-哌啶-l-甲酸#又丁酉旨(l'74g,3.70mmo1)、K3P04(2.67g，12.3mmol)和PdCl2(PPh3)2(88.2mg，0.123mmol)。真空/用氬氣凈化循環(huán)數(shù)次后，加入5mlDMA和220jtl去離子水的混合物。然后將反應(yīng)混合物加熱至80'C達(dá)3小時(shí)。冷卻后，將懸液倒至去離子水，用EtOAc稀釋。將各相分離，將水相用EtOAc反萃取兩次。將合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥。過濾，將混合物真空濃縮。將殘?jiān)贑ombiflashCompanionTM(IscoInc.)裝置的80g珪膠柱上經(jīng)色語法(梯度己烷:EtOAc1:0=>0:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫，R產(chǎn)1.350min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢觀'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:458(M+1，79Br)+。步驟96.2:8-溴-2-(l-哌咬-4-基-lH-吡唑-4-基)-壹喔啉將HC1在EtOH中的1.2M溶液(60ml，72mmol)加至4-[4-(8-溴-會鬼啉-2-基)-吡唑畫l誦基卜哌咬-l畫甲酸叔丁酉旨(步驟94.1,1.98g,4.32mmol)中，將反應(yīng)混合物在50。C加熱12小時(shí)。冷卻后，將黃色懸液在真空下濃縮，將殘?jiān)肅H2Ch稀釋，倒至NaHC03飽和溶液，用《12(:12萃取3次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)唇?jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟，得到標(biāo)題化合物，為淺橙色固體，R產(chǎn)0.802min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:358(M+1，79Br)+。實(shí)施例97:0二氟-4-3-a-哌啶-4-基-lH-吡唑-4-基)-喹喔啉-5-基l-苯基V嗎啉-4-基-曱酮113N\」Rt=0.848min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:505(M+l)+。實(shí)施例98:8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-a-哌咬-4-基-lH-吡唑-4-基)-壹喔啉Rt=0.682min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:491(M+l)+。實(shí)施例99:8-(3-氟-4-甲磺?；?苯基)-2-(1-哌啶-4-基-111-吡唑-4-基)-壹鬼啉Rt=0.841min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:452(M+l)+。114200880019352.實(shí)施例100:{2-甲基-443-(1-哌啶-4-基-111-吡唑-4-基)-喹喔啉-5-基1-笨基}_嗎#_4-基-曱酮Rt=0.883min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:483(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所勤目同的合成方法，但用4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-苯基-(4-二甲基氨基-哌啶-l-基)-甲酮[類似于步驟1.5制備，但用(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜甲酮代替3，4，5-三曱氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-奮喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例101:{4-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-2-甲基-苯基V(4-二曱基M-哌咬-l-基)-曱酮Rt=0.729min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:586(M+l)+。實(shí)施例102:(4-二曱基氨基-哌咬-l-基)-(448-〖4-(l,l-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3，5-二氟-苯基1-喹喔啉-2-基卜2-曱基-苯基)-甲酮,0《=oRt=0.881min(AcquityUPLCBEHC18,2，lx50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:634(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[4-(4-乙基-哌溱-1-基)-3-曱基-苯基1-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用l-乙基-4-[2-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基卜哌嗪代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸I代替8-溴-2-(3，4,5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例103:8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-4-(4-乙基-哌喚-1-基K3-甲基-笨基-喹喔啉Rt=0.804min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:544(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基卜喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用l-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-4-甲基-哌溱代替3，4，5-三曱氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮玫揭韵聦?shí)施例實(shí)施例104:8-(3,5-二氟-4-嗎#-4-基曱基-苯基)-2-3-曱氧基-4-(4-曱基-哌噢-l-基)-苯基l-喹喔啉Rt=0.750min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩￡米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:546(M+l)+。實(shí)施例105:(4-{3-『3-曱氧基-4-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基1-喹喔啉-5-基卜2-曱基-苯基)-嗎啉-4-基-曱酮Rt=0.912min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:538(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-(2-甲氧基-他咬-4-基)-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用2-甲氧基-吡啶-4-代硼酸代替3,4，5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3,4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例106:8-〖4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基基)-3,5-二氟-苯基1-2-(2-曱氧基-吡咬-4-基)-喹喔啉,0《=0Rt=1.058min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩￡米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:497(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[6-(4-甲基-哌溱-1-基)-吡啶-3-基-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用1-曱基-4-[5-(4，4,5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸I代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例107:8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-246-(4-甲基-旅喚-1-基)-吡咬-3-基1-喹喔啉Rt=0.702min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:517(M+l)+。實(shí)施例108:8-『4-a,l-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3,5-二氟-苯基卜2-〖6-(4-曱基-P底溱-l-基)-吡咬-3-基l-喹喔啉118Rt=0.839min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:565(M+l)+。實(shí)施例109:8-『4-(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-苯基1-246-(4-甲基-哌喚-l-基)-吡咬-3-基l-喹喔啉Rt=0.716min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:529(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用5-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-曱基-酰胺[類似于步驟1.5制備，但用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3,4，5-三甲氧基-苯基)-會喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例110:5-『8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基l-吡啶-2-甲酸(2-二曱基氨基-乙基)-曱基-酰胺119R產(chǎn)0，674min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:547(M+l)+。實(shí)施例111:5-{8-『4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3,5-二氟-苯基1-會喔啉-2-基}-吡咬-2-曱酸(2-二曱基氨基-乙基)-甲基-酰胺Rt=0.809min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩￡米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:595(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用5-(8-溴-喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡咬-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-曱基-酰胺類似于步驟1.5制備，但用3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶-2-曱酸(2-二曱基氨基-乙基)-甲基-酰胺代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例112:5-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基l-3-曱基-吡咬-2-曱酸(2-二曱基^JLJ^乙基)-曱基-酰胺Rt=0.697min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:561(M+l)+。實(shí)施例113:5-{8-4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3,5-二氟-苯基1-壹喔啉-2-基}-3-曱基-吡啶-2-曱酸(2-二甲基氨基-乙基)-曱基-酰胺Rt=0.832min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩i米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:609(M+l)+。寸吏用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[1-(3-嗎#>4-基-丙基)-lH-吡唑基-4-基-喚喔啉類似于步驟1.5制備，但用4-{3-[4-(4，4,5，5-四曱基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙基}-嗎啉代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮玫揭韵聦?shí)施例實(shí)施例114:(2-曱基-4-{3-1-(3-嗎#~4-基-丙基)-111-吡唑-4-基1-會喔啉-5-基}-苯基)-嗎#~4-基-曱酮，Rt=0.838min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:527(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所^i目同的合成方法，但用8-溴-2-[l-(2-曱氧基-乙基)-lH-吡唑-4-基-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用l-(2-甲氧基-乙基)_4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-吡唑代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮玫揭韵聦?shí)施例實(shí)施例115:8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-〖l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-4-基1-喹喔啉Rt=0.805min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0,4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:466(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用2-(l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-lH-吡唑-4-基)-8-溴-會喔啉[類似于步驟94.1和94.2制備，但用3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-l-基l-氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸叔丁酯I代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例122實(shí)施例116:2-(l-氮雜環(huán)丁烷-3-基-lH-吡唑-4-基)-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉R產(chǎn)0.664min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:463(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所一目同的合成方法，但用8-溴-2-[1-(四氫吡喃-4-基)-lH-吡唑-4-基-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用1-(四氫吡喃-4-基)_4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-吡唑代替3，4，5-三曱氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮玫揭韵聦?shí)施例實(shí)施例117:8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-241-(四氫吡喃-4-基)-lH-吡唑-4-基l-會喔啉Rt=0.823min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩￡米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:492(M+l)+。實(shí)施例118:4-(2,6-二氟-4-B-l-(四氫吡喃-4-基)-lH-吡唑-4-基l-喹喔淋一5-基}-芐基)-哌溱-2-酮123Rt=0.795min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:505(M+l)+。實(shí)施例119:(2,6-二氟-4-U-『l-(四氫吡喃-4-基)-lH-吡唑-4-基l-喹喔啉-5-基}-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮Rt=1.042min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:506(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-N-(2-羥基-乙基)-2-曱基-苯甲酰胺[類似于步驟1.5制備，但用N-(2-羥基-乙基)-2-甲基-4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3,2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯曱酰胺代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸1代替8-溴-2-(3，4,5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例120:4-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-^(2-羥基-乙基)-2-甲基-苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>Rt=0.769min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:519(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用1-{4-[4-(8-溴-喹喔#1^2-基)-吡唑-1-基-哌咬-1-基}-乙酮[類似于步驟1.5制備，但用1-{4-[4-(4,4，5,5-四曱基-[1,3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-基-哌啶-1-基}-乙酮代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例121:1-(4-{4-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-奮喔啉-2-基1-吡唑-l-基V咪啶-l-基)-乙酮Rt=0.792min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:533(M+l)+。將2-氯乙基曱基醚(13.5jal，0.143mmol)逐滴加入到8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-111-吡唑-4-基)-喹喔啉(如實(shí)施例98中獲得，67mg，0.137mmol)、Cs2C03(24mg，0.075mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液。在Ar下將所得混合物在95。C加熱17小時(shí)。如實(shí)施例122和實(shí)施例123所鑒定，得到1:1比率的兩種產(chǎn)物。用水淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取數(shù)次，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)贑ombiflashCompanionTM(IscoInc.)裝置的40g硅膠柱上經(jīng)色譜法(梯度CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH390:9:1)1:0=>0:1)純化，得到實(shí)施例122和實(shí)施例123。實(shí)施例122:44448-(3,5-二氟-4-嗎#~4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-l-基卜哌啶-l-曱酸2-甲氧基-乙酯Rt=0.871min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:593(M+l)+。實(shí)施例123:8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-{1-1-(2-甲氧基-乙基)-哌咬-4-基卜lH-吡唑-4-基)-喹喔啉Rt=0.702min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:549(M+l)+。實(shí)施例124:4-{4-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基1-5-曱基-吡唑-l-基〗-哌啶-l-甲酸叔丁酯126<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>使用如實(shí)施例1中所勤目同的合成方法制備標(biāo)題化合物，但用4-4-(8-溴-會喔啉-2-基)-5-甲基-吡唑-l-基]-哌咬-l-甲酸叔丁酯[類似于步驟96.1制備，但用4-[5-曱基-4-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-l-甲酸叔丁酯代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，以及適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓?。Rt=1.037min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:605(M+l)+。實(shí)施例125:8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-(5-曱基-l-哌咬-4-基-lH-吡唑-4-基)-會鬼啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>將HC1在EtOH中的1.25M溶液(5ml，6.26mmol)加至4-{4-[8-(3，5-二氣_4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基1-5-曱基-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例121，239mg，0.368mmo1)，將反應(yīng)混合物在60。C加熱4小時(shí)。冷卻后，將黃色懸液在真空下濃縮，將殘?jiān)肊tOAc稀釋，倒至NaHC03飽和溶液，用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層用NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)苡贑H2C12中，在CombiflashCompanion(IscoInc.)裝置的40g硅膠柱上經(jīng)色傳法(梯度CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH385:13.5:1.5)1:0=>1:9)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色泡沫。Rt=0.703min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:505(M+l)+。實(shí)施例126:4-{4-『8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-3-甲基-吡唑-l-基V哌咬-l-曱酸叔丁酯類似于實(shí)施例124獲得標(biāo)題化合物，但使用4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-3-甲基-吡唑-l-基卜哌啶-l-甲酸叔丁酯。Rt=1.030min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:605(M+l)+。實(shí)施例127:8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-(3-曱基-l-哌啶-4-基-lH-吡唑-4-基)-奮鬼啉類似于實(shí)施例125獲得標(biāo)題化合物，但使用4-{4-[8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基卜3-曱基-吡唑-l-基卜哌啶-l-甲酸叔丁酯(如實(shí)施例126中獲得)。Rt=0.6^min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢觀'j215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至128100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:505(M+l)+。實(shí)施例128:2-〖l-(l-環(huán)丙基-哌啶-4-基)-lH-吡唑-4-基l-8-(3,5-二氟-4-嗎淋-4_基甲基-苯基)-喹喔啉使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法獲得標(biāo)題化合物，但用8-溴-2-[l-(l-環(huán)丙基-哌啶-4-基)-lH-吡唑-4-基-會喔啉代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-會喔啉，以及適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓?。R產(chǎn)0.968min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，OO.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:531(M+l)+。實(shí)施例129:環(huán)丙基-(4-{4-『8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-1-基卜哌咬-1-基)-甲酮在攪拌下、于0X:將環(huán)丙基碳酰氯(23ji1，0.245mmol)逐滴加至8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(l-哌啶-4-基-lH-吡唑-4-基)-喹喔啉(如實(shí)施例98中獲得，120mg，0.245mmol)、Et3N(103|al，0.734mmol)在CH2C12中的溶液。然后去除冷卻浴，將反應(yīng)混合物在RT再攪拌30min。將混合物用去離子水稀釋，將各相分離。將有機(jī)相用去離子水洗滌數(shù)次，用CH2C12反萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)苡贑H2C12中，在CombiflashCompanion(IscoInc.)裝置的12g硅膠柱上經(jīng)色i普法(梯度CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH390:9:1.1)1:0=>1:9)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。Rt=0.852min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7樣史米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:559(M+l)+。實(shí)施例130:4-{4-8-(3，5-二氟-4-嗎#~4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-l-基i-哌咬-l-甲酸曱酯在攪拌下、于0。C將二碳酸二甲酯(27ial，0.245mmol)逐滴加至8-(3，5-二氟_4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-2-(l-哌咬-4-基-lH-吡唑-4-基)-會喔啉(如實(shí)施例98中獲得，120mg，0.245mmol)在THF中的溶液。然后去除冷卻浴，將反應(yīng)混合物在RT再攪拌30min。將混合物用去離子水稀釋，將各相分離。將有才幾相用去離子水洗滌數(shù)次，用CH2Cl2反萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)苡贑H2C12中，在CombiflashCompanion(IscoInc.)裝置的12g珪膠柱上經(jīng)色譜法(梯度CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH390:9:1.1)1:0=>1:9)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。Rt=0.865min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩吏米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:549(M+l)+。實(shí)施例131:1-(4-{4-『8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基l-3-甲基-吡唑-l-基卜哌梵-l-基)-2-曱基-丙-l-酮類似于實(shí)施例129獲得標(biāo)題化合物，但使用8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(3-曱基-l-哌咬-4-基-lH-吡唑-4-基)-喹喔啉(如實(shí)施例127中獲得)和異丁酰氯，Rt=0.885min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢觀'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:575(M+l)+。實(shí)施例132:4-{448-(3,5-二氟-4-嗎#~4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-l-基曱基V哌咬-l-甲酸叔丁酯使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法制備標(biāo)題化合物，但用4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-l-基曱基-哌啶-l-甲酸叔丁酯[類似于步驟96.1制備，但用4-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-l-基甲基I-哌咬-l-甲酸叔丁酯，如制備例101中獲得代替8-溴-2-(3，4,5-三甲氧基-苯基)-奮噪啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓?。Rt=1.020min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:605(M+l)+。實(shí)施例133:8"3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基甲基-lH-吡唑-4-基)-喹喔啉類似于實(shí)施例125獲得標(biāo)題化合物，但使用4-{4-[8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基-吡唑-l-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁S旨(如實(shí)施例132中獲得)。Rt=0.681min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢觀'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速1.0ml/min);MS:505(M+l)+。實(shí)施例134:(外消旋)-3-{4-『8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基l-吡唑-l-基甲基V哌咬-l-甲酸叔丁酯使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法制備標(biāo)題化合物，但用(外消旋)-3-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-l-基甲基p底啶-l-甲酸叔丁酯[類似于步驟96.1制備，但用(夕卜消旋)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷畫2畫基)-吡唑-l-基甲基]-哌咬-l-甲酸叔丁酯，如制備例100中獲得]代替8-溴-2-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓?。Rt=1.015min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:605(M+l)+。實(shí)施例135:(外消旋)-8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(1-哌咬-3-基曱基-lH-吡唑-4-基)-喹喔啉類似于實(shí)施例125獲得標(biāo)題化合物，但使用(外消旋)-3-{4-[8-(3，5-二氟_4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基-吡唑-l-基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如實(shí)施例134中獲得)。Rt=0.685min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩吏米，檢觀'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:505(M+l)+。使用4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-l-基卜哌啶-l-甲酸叔丁酯(如步驟96.1中獲得)和適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮苽湟韵聦?shí)施例實(shí)施例136:4-{4-『8-(3,5-二氟-4-嗎<#~4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-l-基V哌咬-l-曱酸叔丁酯Rt=1.014min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:591(M+l)+。實(shí)施例137:4-{4-8-(4-曱磺酰基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-1-基卜哌啶-l-曱酸叔丁酯1330、一NRt=1.216min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩t米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:534(M+l)+。實(shí)施例138:4-{4-『8-(3-氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-1-基V哌啶-l-甲酸叔丁酯Rt=1.004min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7樣t米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:573(M+l)+。實(shí)施例139:4-{4-『8-(3-曱基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基〗-喹喔啉-2-基1-吡唑-l-基卜哌咬-l-曱酸叔丁酯Rt=1.024min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7樣i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:569(M+l)+。實(shí)施例140:4-{4-8-(2-甲基-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-l-基卜哌啶-l-甲酸叔丁酯Rt=1.021min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:569(M+l)+。實(shí)施例141:4-(4-{844-(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基1-喹喔啉-2-基}-吡唑-1-基)-哌咬-1-曱酸叔丁酯Rt=1.026min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:603(M+l)+。實(shí)施例142:4-(4-{8-〖4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-2-甲基-苯基1-壹喔#~2-基卜吡唑-1-基)-哌咬-1-曱酸叔丁酯135，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:617(M+l)+。實(shí)施例143:4-{4-『8-(4-嗎#~4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-1-基卜哌吱-l-甲酸叔丁酯Rt=0.994min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩吏米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:555(M+l)+。類似于實(shí)施例125獲得下列化合物，但使用適當(dāng)?shù)膶?shí)施例137至143的起始材料實(shí)施例144:8-(4-曱磺酰基-苯基)-2-(l-哌吱-4-基-lH-吡唑-4-基)-喹喔啦Rt=0.807min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7孩史米，檢觀'J215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:434(M+l)+。實(shí)施例145:8-(3-氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-(1-哌咬-4-基-111-吡唑-4-基)-喹喔啉Rt=0.676min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7孩史米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:473(M+l)+。實(shí)施例146:8-(3-曱基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基V2-(l-哌咬-4-基-lH-吡唑-4-基)-喹喔啉Rt=0.699min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:469(M+l)+。實(shí)施例147:8-(2-曱基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(l-哌淀-4-基-lH-吡唑基-4-基)-喹喔啉roN、」HNNRt=0.726min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩i米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:469(M+l)+。實(shí)施例148:8-4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基〗-苯基1-2-(1-哌啶-4-基-lH-吡唑-4-基)-查喔啉Rt=0.700min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:503(M+l)+。實(shí)施例149:844-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-2-曱基-苯基1-2-(1-哌咬-4-基-lH-吡唑-4-基)-會喔啉Rt=0.724min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:517(M+l)+。實(shí)施例150:8-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-(1-哌啶-4-基-111-吡唑-4-基)-會鬼啉Rt=0.670min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:455(M+l)+。使用4-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-3，5-二曱基-吡唑-l-基-哌啶-l-曱酸叔丁酉旨[類似于步驟96.1制備，但用4-[3,5-二曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，制備以下?shí)施例實(shí)施例151:4-{4-8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-3，5-二曱基-吡唑-l-基V哌咬-l-曱酸叔丁酯Rt=1.072min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:619(M+l)+。實(shí)施例152:4-{3,5-二曱基-448-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-l-基V哌啶-l-甲酸叔丁酯Rt=1.053min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:583(M+l)+。實(shí)施例153:4-(4-{8-『4-(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-苯基1-喹喔啉-2-基}-3,5-二曱基-吡唑-l-基)-哌淀-l-甲酸叔丁酯Rt=1.095min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0，4min100%CH3CN+0，1%TFA，流速l.Oml/min);MS:631(M+l)+。實(shí)施例154:4-{3，5-二甲基-4-『8-(3-曱基-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-會喔啉-2-基1-吡唑-1-基}-哌咬-1-甲酸叔丁酯Rt=1.083min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測140ooo215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minlOO%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:597(M+l)+。類似于實(shí)施例125獲得下列化合物，但使用適當(dāng)?shù)膶?shí)施例151至154的起始材料實(shí)施例155:8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-(3,5-二曱基-l-哌啶-4-基-lH-吡唑-4-基)-喹喔啉Rt=0.725min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7樣t米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O,0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:519(M+l)+。實(shí)施例156:2-(3,5-二曱基-l-哌啶-4-基-lH-吡唑-4-基)-8-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉Rt=0.728min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20,1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:483(M+l)+。實(shí)施例157:2-(3,5-二曱基-l-哌咬-4-基-lH-吡唑-4-基)-8-f4-(l,l-二氣化-硫代嗎啉-4-基曱基)-苯基l-全喔啉Rt=0.766min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，it速l.Oml/min);MS:531(M+l)+。實(shí)施例158:2-(3,5-二曱基-l-哌咬-4-基-lH-吡唑-4-基)-8-(3-曱基-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉Rt=0.751min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm,1.7微米，檢測215nM,O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:497(M+l)+。實(shí)施例159:(外消旋)-3-{4-〖8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-喹喔啉-2-基1-吡唑-1-基卜哌啶-1-曱酸叔丁酯使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法制備標(biāo)題化合物，但用(夕卜消旋)_3-[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-吡唑-l-基-哌啶-l-曱酸叔丁酯[類似于步驟HN14296.1制備，但用(夕卜消旋)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-l-基-哌夂-l-甲酸叔丁酯，如制備例103中獲得]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-會喔啉，以及適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓ァt=1.046min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:591(M+l)+。實(shí)施例160:(外消旋)-8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-2-(1-哌咬-3-基-lH-吡唑-4-基)-會喔啉類似于實(shí)施例125獲得標(biāo)題化合物，但使用(夕卜消旋)-3-{4-[8-(3，5-二氟_4-嗎啉_4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如實(shí)施例159中獲得)。Rt=0.697min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢觀'J215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:491(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用8-溴-2-[4-曱氧基-3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-喹喔啉[類似于步驟1.5制備，但用l-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-4-甲基-哌嗪代替3，4，5-三曱氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例161:8-『4-(l，l-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-苯基l-2-『4-甲氣基-3-(4-甲基-咪。秦-l-基)-苯基l-喹喔啉R產(chǎn)4.81min(HPLC條件B);MS:558(M+l)+。實(shí)施例162:8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基〗-244-甲氧基-3-(4-曱基-哌喚-l-基)-苯基l-喹喔啉R產(chǎn)4.68min(HPLC條件B);MS:546(M+l)+。實(shí)施例163:844-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基1-2-4-曱氧基-3-(4-甲基-哌喚-l-基)-苯基l-喹喔啉oR產(chǎn)5.31min(HPLC條件B);MS:594(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所&目同的合成方法，但用[3-(8-溴-喹喔啉-2-基)-苯基H4-甲基-哌溱-l-基)-甲酮類似于步驟1.5制備，但用(4-甲基-哌溱-1-基)-[3-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基I-甲酮代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮玫揭韵聦?shí)施例實(shí)施例164:{3-8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基1-苯基V"-曱基-哌溱-l-基)-曱酮R產(chǎn)0.55min(HPLC條件A);MS:544(M+1)。實(shí)施例165:(3-{8-4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-苯基1-喹喔啉-2-基卜苯基)-(4-曱基-哌嗪-l-基)-曱酮R產(chǎn)0.72min(HPLC條件A);MS:556(M+l)+。實(shí)施例166:(3-{8-『4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3,5-二氟-苯基1-喹喔啉-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌喚-l-基)-甲酮R產(chǎn)0.87min(HPLC條件A);MS:592(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用[4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-1-甲基-lH-吡咯-2-基-(4-甲基-哌溱-l-基)-甲酮類似于步驟1.5制備，但用(4-甲基-哌嗪-l-基)-[l-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-吡^-2-基l-甲酮代替3，4，5-三曱氧基苯基代硼酸]代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌?，得到以下?shí)施例實(shí)施例167:{4-〖8-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-喹喔啉-2-基1-1-曱基-111-吡咯-2-基卜(4-甲基-哌溱-l-基)-甲酮\R產(chǎn)4.42min(HPLC條件B);MS:547(M+1)。實(shí)施例168:(448-4-(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3,5-二氟-苯基1-壹喔啉-2-基}-1-曱基-lH-吡^2-基)-(4-曱基-哌溱-l-基)-R產(chǎn)4.98min(HPLC條件B);MS:595(M+l)+。使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法，但用4-[3-(8-溴-喹喔啉-2-基)-苯基-哌溱-l-甲酸叔丁酯[類似于步驟1.5制備，但用4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3，4，5-三甲氧基苯基代硼酸代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，與適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓パ苌铮玫揭韵聦?shí)施例實(shí)施例169:8-4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3,5-二氟-苯基1-2-(3-哌溱-l-基-苯基)-喹喔啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>在RT、用CH2C12中的TFA將4-(3-{8-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎啉-4-基甲基)-3，5-二氟-苯基-喹喔啉-2-基}-苯基)-哌溱-1-甲酸叔丁酯脫保護(hù)后，獲得標(biāo)題化合物。R產(chǎn)0.95min(HPLC條件A);MS:550(M+l)+。實(shí)施例170:8-4-(U-二氧化-硫代嗎淋-4-基曱基)-3,5-二氟-苯基l-2-3-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基l-喹喔啉在RT將8-[4-(1，1-二氧化-硫代嗎<^4-基甲基)-3，5-二氟-苯基-2-(3-哌溱誦l畫基-苯基)-喹喔啉(如實(shí)施例169中獲得，79mg,0.137mmol)在MeOH(3ml)和CH2Cl2(1.5ml)中的溶液用HCHO(41nl，0.550mmo1，37%在H20/MeOH9:1中)和NaBH3CN(35mg，0.546mmol)處理2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘?jiān)?jīng)反相制備型HPLC(Waters)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。R產(chǎn)0.94min(HPLC條件A);MS:564(M+l)+。實(shí)施例171:4-{8-『4-(1,1-二氧化-硫代嗎啉-4-基曱基)-3,5-二氟-苯基1-壹喔啉-2-基}-2-曱基-丁-3-炔-2-醇使用如實(shí)施例1中所述相同的合成方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(如步驟171.1中獲得)代替8-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-喹喔啉，以及適當(dāng)?shù)拇鹚峄蝓?。Rt=0.945min(AcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm，1.7孩吏米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4minl00%CH3CN+0.1%TFA，流速l.Oml/min);MS:472(M+l)+。步驟171.1:4-(8-溴-喹喔啉-2-基)-2-曱基-丁-3-炔-2-醇向微波管中裝入200mg(0.821mmol)8-溴-2-氯-喹喔啉、159pl(1.64mmol)2誦甲基-丁-3-炔-2-醇、231nl(1.64mmol)Et3N、6.26mg(0.0329mmol)CuI和11.8mg(0，0164mmol)Pd(PPh3)2Cl2。真空/用氬氣凈化循環(huán)數(shù)次后，加入5mln-BuOH。然后將反應(yīng)混合物在RT攪拌30min。將反應(yīng)混合物倒至NaHC03溶液中，用EtOAc稀釋，將各相分離。將有機(jī)相用去離子水洗滌數(shù)次，用EtOAc反萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S(Xt干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘?jiān)苡贑H2Cl2中，經(jīng)色鐠法(珪膠，己烷:EtOAc-l:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為褐色油，R產(chǎn)1.026min(AcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米，檢測215nM，O.lmin2%CH3CN/H20，1.5min內(nèi)2%至100%CH3CN/H2O，0.4min100%CH3CN+0.1%TFA,流速l.Oml/min);MS:291(M+1，79Br)+。實(shí)施例172:更多的實(shí)施例化合物可依照本文所述的操作如下獲得將8-溴-2-氯-喹喔啉的2-位被下列代硼酸或酯衍生物之一取代:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>然后將8-位被下列代硼酸或酯衍生物之一取代:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>實(shí)施例173:EPKJAK-家族激酶性質(zhì)試驗(yàn)本發(fā)明化合物作為JAK-家族激酶抑制劑的效能JAK1-3和TYK激酶活性可如下證明JAK-家族激酶的所有四種激酶用作含有活性激酶結(jié)構(gòu)域的純化重組GST-融合蛋白。表達(dá)GST國JAK1(866-1154)、GST誦JAK3(811畫1124)和GST-TYK2(888-1187)并通過EPKBiologyUnit的親和色i脊法純化。GST畫JAK2(808-1132)購自Invitrogen(Carlsbad，USA,#4288)。激酶試驗(yàn)基于使用LabChip3000系統(tǒng)的Caliper遷移率變動(dòng)分析。此技術(shù)類似于毛細(xì)管電泳，它使用微流芯片中底物和產(chǎn)物的電荷驅(qū)動(dòng)分離。所有激酶反應(yīng)均在384孔微量滴定板中進(jìn)行，總反應(yīng)體積為18^1。如在"化合物稀釋液的制備"部分中所述，制備每孔含有O.lpl適當(dāng)試驗(yàn)濃度的測試化合物的分析板。通過將9pl底物混合物(由肽和ATP組成)和9|iil激酶稀釋液合并引發(fā)反應(yīng)。將反應(yīng)物于30"C孵育60分鐘，加入70jnl終止緩沖液(100mMHepes、5%DMSO、0.1%涂布試劑、10mMEDTA、0.015%Brij35)終止反應(yīng)。在所有反應(yīng)中均使用熒光標(biāo)記的合成肽作為底物。衍生自IRS-1的序列的肽(IRS-1肽，F(xiàn)ITC畫Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2(SEQIDNO:l))用于JAK1和TYK2，稱為JAK3肽的肽(FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2(SEQIDNO:2))用于JAK2和JAK3。具體的試驗(yàn)條件描述于表l中表l:各個(gè)激酶試驗(yàn)的試驗(yàn)條件絲JAK1JAK2JAK3TYK2緩沖液50mMHepes50mMHepes50mMHepes50mMHepespH7.5、pH7.5、pH7.5、pH7.5、0.02%吐溫20、0.02%吐溫20、0.02%吐溫20、0.02%吐溫20、lmMDTT、lmMDTT、lmMDTT、lmMDTT、0.02%BSA、0.02%BSA、0.02%BSA、0.02%BSA、12mMMgCl29mMMgCh1.5mMMgCl29mMMgCl2DMSO0.6%0.6%0.6%0.6%激酶濃度50nM1.8nM6nM40nM底物肽濃度ATP濃度40,20pM80fiM30jiM將終止的反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到CaliperLabChip3000讀數(shù)器中，通過確定底物/產(chǎn)物比測量每一反應(yīng)的轉(zhuǎn)化(turnover)?；衔锵♂屢旱闹苽鋵y試化合物溶于DMSO(IOmM)中，將其轉(zhuǎn)移到1.4mL平底或V形Matrix管中，所述管通過^#口(compoundhub)帶有獨(dú)特的2D矩陣芯片(matrixchip)。這些芯片的編號特別地與^f匕合物識別編號相聯(lián)系。如果不立即使用，則將儲備液于-20X:保存。對于測試操作，將小瓶解凍，通過掃描儀識別，由此產(chǎn)生指導(dǎo)隨后工作步驟的工作圖。在96孔板中制備化合物稀釋物。該模式能夠進(jìn)行8種濃度(單點(diǎn))、最多40份各測試化合物、包括4份參比化合物的試驗(yàn)。稀釋方案包括制備預(yù)稀釋板、主板和試驗(yàn)板預(yù)稀釋板:使用96孔聚丙烯板作為預(yù)稀釋板。制備總共4塊預(yù)稀釋板，包括各個(gè)在板A1-A10位置的10份測試化合物、在All的一份標(biāo)準(zhǔn)化合物和在A12的一份DMSO對照。所有稀釋步驟用HamiltonSTAR自動(dòng)儀器進(jìn)行。主板將4塊"預(yù)稀釋板"的100pL各個(gè)化合物稀釋液、包括標(biāo)準(zhǔn)化合物和對照轉(zhuǎn)移到384孔"主板"中，分別包括在90。/。DMSO中的以下濃度1，820、564、182、54.6、18.2、5.46、1.82和0.546,試驗(yàn)板然后通過將主板的100nL各化合物稀釋液吸取到384孔"試驗(yàn)板"中制備相同的試驗(yàn)板。隨后，將化合物與9pL試驗(yàn)組分+9pL酶混合，對應(yīng)于1:181稀釋步驟，使得最終濃度分別為10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003nM。主板的制備通過MatrixPlateMatePlus自動(dòng)儀器操作，而試驗(yàn)板的復(fù)制通過HummingBird自動(dòng)儀器操作。式(I)的本發(fā)明化合物可顯示出約3nM至約10nM、例如約3nM至約5pM的ICso值范圍。示例化合物顯示相對于JAK家族激酶的抑制活性，ICso值如表2所示。根據(jù)這些研究，本發(fā)明化合物可以以治療功效用于對抗依賴于蛋白激酶的病癥、尤其是由JAK-家族激酶活性介導(dǎo)的增殖性疾病。實(shí)施例174:JAK/STAT通路的抑制本發(fā)明化合物作為JAK/STAT通路抑制劑的活性可如下證明中等通量(96-孔模式)、穩(wěn)定且可重現(xiàn)的細(xì)胞測定通?？捎糜谠u價(jià)Janus激酶(JAK)的功能活化，其基于它們的底物-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)的核轉(zhuǎn)位。核轉(zhuǎn)位可在用融合綠色熒光蛋白(GFP)的STAT1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HT1080纖維肉瘤細(xì)胞中監(jiān)控。用干擾素-Y(IFN-力刺激導(dǎo)致STAT1-GFP的JAK1/JAK2依賴性核轉(zhuǎn)位，其可用CellomicsCyto/NucTrans軟件包定量。這種測定可用于評價(jià)GFP-STAT1的胞核-胞質(zhì)差異(NCD)，利用Hoechst染料來確定胞核的邊界。153將STAT1克隆到pEGFP-N2中可將STAT1cDNA(GenBank登錄號NM—007315)與綠色熒光蛋白框內(nèi)克隆至pEGFP畫N2(Genebank登錄號U57608,Clontech目錄號6081-1)中，以獲得最終質(zhì)粒pEGFP-N2STAT1，其在STAT1的羧基末端具有GFP的沖匡內(nèi)融合。穩(wěn)定表達(dá)GFP-STAT1的HT1080纖維肉瘤細(xì)胞的生成HT1080纖維肉瘤細(xì)胞可獲自ATCC(目錄號CCL-121),并可在含有10%FCS(FetalcloneII,Gibco，目錄號SH60066.03)的a-改良Eagle培養(yǎng)基(Gibco目錄號41061-029)中培養(yǎng)?？墒褂肍ugene6轉(zhuǎn)染試劑(RocheDiagnostics,目錄號1815091)、依照制造商方案(3plFugene:1照DNA)，用pEGFP-N2STAT1轉(zhuǎn)染細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后24小時(shí)，可更換培養(yǎng)基并在lmg/mlGeneticin(Gibco，目錄號1031-019)中選擇。化合物儲備液的制備可將化合物溶于DMSO中，使最終儲備液濃度為10mM，并以等份在4'CI&存。可將化合物在100%DMSO中預(yù)稀釋成10mM、3mM、lmM、0.3mM、O.lmM、0.03mM、O.OlmM和0.003mM。隨后，可將4匕合物在培養(yǎng)基中稀釋，并將50^1加至細(xì)胞中。所測試的最終化合物濃度可以是10|aM、3pM、lpM、0.3pM、O.lpM、0.03|iiM、O.OljnM和0.003pM，最終DMSO濃度可以是0.1%。STAT-1-GFP細(xì)胞刺激核轉(zhuǎn)位的Cellomics分析以及Cellomics分析染色HT1080纖維肉瘤細(xì)胞可在含有10%FCS(FetalcloneII，Gibco,目錄號SH60066.03)和400照/mlG418(Gibco，目錄號10131-027)的a-改良Eagle培養(yǎng)基(Gibco目錄號41061-029)中培養(yǎng)?？蓪T1080STAT1-GFP細(xì)胞以10,000細(xì)胞/孔的密度接種于透明底黑色96孔PackardView-PlatesTM(目錄號6005182)中。16-24小時(shí)后，可將細(xì)胞用100ng/mlIFN-x(R&DSystems目錄號285-IF)處理2小時(shí)，用預(yù)熱的PBS洗滌兩次，并用200^1預(yù)熱的固定溶液(PBS,3.7。/。甲醛(Sigma,目錄號F-1635))固定10分鐘。將平板用200^1PBS洗滌兩次，在100plDNA-染色溶液(PBS，0.5ftg/mlHoechst-33342(Sigma,目錄號B-2261))中避光孵育1分鐘。然后將平板用PBS洗滌1次，最后每孔加入200^1PBS。平板最終被黑色粘合劑覆蓋，可直接讀數(shù)或在4X:貯存以便于隨后成像。如有需要，可在用INF-y刺激前3l)分鐘加入化合物。經(jīng)Cellomics自動(dòng)化熒光顯微成像和分析的STAT1-GFP核轉(zhuǎn)位測量可在裝備有Mercury-Xenon白光照明源和ZeissAxiovert倒置顯微鏡的CdlomicsArrayscanII自動(dòng)化熒光顯孩l平板讀數(shù)器上、使用XF100二色性/發(fā)射濾光棱鏡(filtercube)和相稱的激發(fā)濾光片、10x放大倍數(shù)和0.3數(shù)值孔徑透鏡對平板進(jìn)行讀數(shù)。可使用基于'核轉(zhuǎn)位，Bioapplication(詳細(xì)參見附錄)的定制模式進(jìn)行圖像采集和分析。就每個(gè)孔而言，直到利用兩個(gè)通道計(jì)數(shù)最少1000個(gè)細(xì)胞，可獲得多重圖像(視野)通道l(Hoechst)=焦點(diǎn)(focus)+胞核掩蔽(nuclearmask),通道2(GFP"如下所示的掩蔽區(qū)域的信號定量?？筛鶕?jù)Hoechst染色首先識別胞核，然后每個(gè)胞核所產(chǎn)生的掩蔽可用作才莫板以產(chǎn)生圓周(向內(nèi)消蝕1個(gè)像素)和3個(gè)像素寬的項(xiàng)圈樣環(huán)(向外偏移1個(gè)像素)，其中GFP的胞核和胞質(zhì)強(qiáng)度分別在相應(yīng)的通道中定量。高含量細(xì)胞分析使每個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生多種量度，可將胞核與胞質(zhì)掩蔽之間的GPF強(qiáng)度差異選為亞細(xì)胞GFP-STAT1重定位的量度。就孔中的所有細(xì)胞而言，可將所得值平均，得到單一測量值+標(biāo)準(zhǔn)偏差。為了獲得ICs。值，可使用未處理細(xì)胞的胞核-胞質(zhì)GFP-STAT1差異作為基線，下述方程用來確定核轉(zhuǎn)位的增加百分比百分比=100*(化合物預(yù)處理的INF-，刺激的NCD-未處理的NCD)/(DMSO-預(yù)處理的IFN-y刺激的NCD-未處理的NCD)。表2:JAK1-3和TYK激酶抑制活性和JAK/STAT通路抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>N.D.=未測定。實(shí)施例175:軟膠囊如下制備5000粒軟明膠膠嚢，每粒含有0.05g前述實(shí)施例提及的式I化合物之一作為活性成分將250g粉末狀活性成分懸于2LLauroglykol⑧(丙二醇月桂酸酯，Gattefoss6S.A.，SaintPriest,法國)中，并在濕式粉磨機(jī)中研磨。然后使用膠嚢填充機(jī)將(Ul9g每份的混合物裝入皿嚢中。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥其中R1為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中任何一個(gè)任選被1、2、3、4或5個(gè)R7取代；R2為芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)任選被1、2、3、4或5個(gè)R8取代；R3、R4和R5各自獨(dú)立為氫或R9；R6為氫；且R7、R8和R9各自獨(dú)立選自有機(jī)或無機(jī)取代基。2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中R'被至少一個(gè)I^取代，且RZ被至少一個(gè)RS取代。3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中W為芳基。4.如權(quán)利要求3所述的式(I)化合物，其中W為苯基。5.如權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中W為雜環(huán)基。6.如權(quán)利要求5所述的式(I)化合物，其中R'為吡咬基或吡唑基。7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中R"為H。8.如權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其中所述化合物為式(II)或其可藥用鹽或前藥9.如權(quán)利要求8所述的式(I)化合物，其中所述化合物為式(IV)或其可藥用鹽或前藥:(IV)其中m和n各自獨(dú)立為l、2、3、4或5。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或前藥在制備用于治療、預(yù)防或延緩增殖性或免疫性疾病的進(jìn)程的藥物中的用途。11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述疾病為增殖性疾病，選自腫瘤疾病、白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血細(xì)胞增多癥和骨髓纖維化伴骨髓外化生。12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述疾病為免疫性疾病，選自器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、皮炎、局限性回腸炎、1型糖尿病和1型糖尿病并發(fā)癥。13.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥，其用于治療用途。14.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物或可藥用鹽或前藥和可藥用的載體或賦形劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其進(jìn)一步包含一種或多種抗增殖化合物、細(xì)胞抑制化合物或細(xì)胞毒性化合物。16.治療、預(yù)防或延緩患者增殖性或免疫性疾病進(jìn)程的方法，其包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的喹喔啉化合物或其可藥用鹽或前藥。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的喹喔啉化合物及其在治療疾病、特別是由包括JAK-2和JAK-3激酶的Janus激酶的酪氨酸激酶活性介導(dǎo)的疾病的用途其中R¹為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中任何一個(gè)任選被1、2、3、4或5個(gè)R⁷取代；R²為碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中任何一個(gè)任選被1、2、3、4或5個(gè)R⁸取代；R³、R⁴、R⁵和R⁶各自獨(dú)立為氫或R⁹；且R⁷、R⁸和R⁹各自獨(dú)立選自有機(jī)和無機(jī)取代基。文檔編號A61K31/498GK101678020SQ200880019352公開日2010年3月24日申請日期2008年6月6日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者C·皮索特索德曼,C·高爾,E·范格萊維靈格,M·格施帕赫,P·菲雷,P·霍爾策申請人:諾瓦提斯公司