專利名稱：多西紫杉在聚山梨醇酯80中的溶劑中的直接溶解的制作方法
多西紫杉在聚山梨醇酯80中的溶劑中的直接溶解 本發(fā)明涉及用于制備多西紫杉在聚山梨醇酯80中的溶液的新型方法。
它涉更特別地及，根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方案，多西紫杉(doc6taxel) 在有機(jī)溶劑中的增溶，涉及它與聚山梨醇酯80混合和蒸發(fā)溶劑。
多西紫杉在聚山梨酸酯中的直接溶解，即使是可能的，也是困難步 驟。它要求極其有效的攪拌系統(tǒng)或者對(duì)活性成分有害的溫度升高。迄今 為止，多西紫杉在聚山梨醇酯80中的溶液已經(jīng)通過三步驟方法進(jìn)行制 備，第一步驟構(gòu)成多西紫杉在乙醇中的溶解，然后與聚氧乙烯失水山梨 醇單油酸酯混合，最后蒸發(fā)乙醇。
4艮明顯的是在包含多西紫杉的商業(yè)化組合物的成品配制劑中使用 的乙醇不是可用于本發(fā)明范圍的唯一溶劑。因此，可以使用許多能夠 溶解多西紫杉的并按各種比例能與聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯混溶 的溶劑。因此可以使用在大氣壓力下顯示出40-153。C沸點(diǎn)的溶劑；在 這些溶劑中可以提到氯烷烴(特別地二氯曱烷或者氯仿)，酰胺(如二曱 基曱酰胺或者二甲基乙酰胺)，酯(如乙酸乙酯)，酮(如丙酮或者曱基異 丁基酮)或者腈(如乙腈)。優(yōu)選的溶劑選自丙酮、乙腈、二氯曱烷或者 二曱基曱酰胺。用作在本發(fā)明范圍內(nèi)的原材料的多西紫杉可以是無定 形的多西紫杉或者以任何形式結(jié)晶的多西紫杉，如丙酮酸酯、醇化 物、水合物或者與乙腈的晶體。
根據(jù)本發(fā)明的方法不限于固體形式的多西紫杉在溶劑中的溶解、然 后加入聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(polysorbate)和蒸餾溶劑，而還在 于使用在純化塔出口獲得的多西紫杉溶液。這種溶液可以是多西紫杉 在單一溶劑(如乙酸乙酯、丙酮、二氯曱烷或者四氫呋喃)中的溶液，而
還可以是在上述溶劑的混合物中的溶液。這些柱通常由二氧化硅柱組
優(yōu)選使用二氧化硅，特別地以Lichrospher商標(biāo)進(jìn)行銷售的二氧化硅。 完全優(yōu)選地，使用顯示出12inm粒徑的Lichrospher 二氧化硅。
待純化的多西紫杉溶液優(yōu)選地是多西紫杉在乙酸乙酯中或者在乙 酸乙酯與經(jīng)(如環(huán)己烷、己烷或者甲苯)的混合物中的溶液。來自純化塔的溶液，如果所包含的多西紫杉具有所要求的純度，可以直接與聚氧 乙烯失水山梨醇單油酸酯混合然后蒸發(fā)所述 一 種或多種溶劑而沒有呈 任何溶劑化物形式的多西紫杉的結(jié)晶。從經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)看其顯示相當(dāng)大 的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例將更完全地進(jìn)行描述，所述實(shí)施例不應(yīng)該 被認(rèn)為是限制本發(fā)明。
實(shí)施例l(TTA 152)
將4.3320g多西紫杉三水合物溶于37.9g無水乙醇中，滴加108.0g 聚山梨醇酯80,出現(xiàn)大量的泡沫。在50毫巴壓力與40。C浴溫下進(jìn)行蒸 餾。在蒸餾4小時(shí)10分鐘之后，獲得33.9g蒸餾物和167.8g(待被證實(shí)) 多西紫杉在聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯中的溶液(solu"),所述溶液包 含低于0.01%乙醇和0.28%雜質(zhì)。
實(shí)施例2(FTA 153)
將4.2017g乙腈溶劑化物形式的多西紫杉溶于533ml乙腈(419.2g) 中，滴加108.0ml聚山梨醇酯80。在55mPa的平均壓力與40。C浴溫下 進(jìn)行蒸餾。在蒸餾6小時(shí)25分鐘之后，獲得99.2g多西紫杉在聚氧乙烯 失水山梨醇單油酸酯中的溶液，其包含0.06%乙腈和0.41%雜質(zhì)。
乙腈溶劑化物用下列方式進(jìn)行制備
該方法包括使在7和IO位雙保護(hù)的多西紫杉去保護(hù)(d6trocage)以得 到多西紫杉，其通過在曱苯/乙腈混合物中結(jié)晶進(jìn)行分離。
在1升反應(yīng)器中，進(jìn)料900ml乙酸乙酯、7.8mg 4-曱氧基苯酚和 78g用三氯乙氧基羰基進(jìn)行雙保護(hù)的多西紫杉。攪拌該反應(yīng)介質(zhì)然后在 減壓下蒸餾出120ml乙酸乙酯。返回到23。C，進(jìn)料37g鋅。然后在將溫 度保持在25士2。C同時(shí)傾倒74g乙酸。該傾倒持續(xù)1小時(shí)15分鐘。維持 攪拌l小時(shí)15分鐘，在該時(shí)間結(jié)束時(shí)反應(yīng)是完全的。
在氮?dú)庀逻^濾該反應(yīng)介質(zhì)(鋅濾餅)并且該濾餅用乙酸乙酯洗滌三 次。將母液和洗液合并然后它們用水洗滌然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌。 將7.2mg4-曱氧基苯酚在2ml乙酸乙酯中的溶液加入到有機(jī)相中，然后 用水進(jìn)行洗滌。
隨后，將溶劑改為乙腈。在改變?nèi)軇┙Y(jié)束時(shí)，使溫度返回到25°C 然后在2小時(shí)期間傾倒113ml曱苯。在該溫度下維持?jǐn)嚢柽^夜然后在3 小時(shí)期間將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0。C。在0。C過濾獲得的漿料。濾餅用冷甲苯?jīng)_洗。
由此獲得的濾餅在烘箱中進(jìn)行干燥至恒重(27小時(shí))。 由此獲得51.7g白色粉末。
測(cè)定試驗(yàn)
測(cè)試的RR%87.8
水％0.6
乙腈4.7
乙酸乙酯0.2
溶劑總和5.5
基于原樣的含量％95.2
折干計(jì)算的含量％跳8
雜質(zhì)的總和％0.73
實(shí)施例3(TTA 154)
將4.3324g三水合物形式的多西紫杉溶于85g二曱基曱酰胺中，滴 加108.0g聚山梨醇酯80。在48mPa壓力與67。C浴溫下進(jìn)行蒸餾。在蒸 餾6小時(shí)15分鐘之后，獲得106.1g(待被證實(shí))多西紫杉在聚氧乙烯失水 山梨醇單油酸酯中的溶液，所述溶液包含0.01%二甲基甲酰胺和0.43%雜質(zhì)。
實(shí)施例4(FTA 155)
將4.1792g丙酮酸酯形式的多西紫杉溶于21ml丙酮中，滴加108.0g 聚山梨醇酯80。在46毫巴壓力與38。C浴溫下進(jìn)行蒸餾。在蒸餾4小時(shí) 45分鐘之后，獲得99.7g多西紫杉在聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯中的 溶液，其包含0.01%丙酮和0.34%雜質(zhì)。
實(shí)施例5(FTA 156)
將4.33g多西紫杉三水合物溶于165.4g二氯曱烷中，滴加108.0g聚 山梨醇酯80。在84毫巴壓力與38。C浴溫下進(jìn)行蒸餾。在蒸餾5小時(shí)5 分鐘之后，獲得101.2g多西紫杉在聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯中的溶 液，其包含0.11%二氯曱烷和0.35%雜質(zhì)。
實(shí)施例6(FTA 151)
混合來自二氧化硅柱純化的148. lg多西紫杉并且以濃度2.7%(重量/重量)溶于乙酸乙酯中，滴加108.2g聚山梨醇酯80。在55毫巴壓力與 40。C的浴溫下進(jìn)行蒸餾。在蒸餾3小時(shí)15分鐘之后，獲得95.lg多西 紫杉在聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯中的溶液，其包含0.01重量％二氯 曱烷和0.64%雜質(zhì)。
權(quán)利要求
1.用于制備多西紫杉在聚山梨醇酯80中的溶液的方法，特征在于將多西紫杉溶于具有40-153℃沸點(diǎn)的除乙醇之外的有機(jī)溶劑中，將獲得的溶液與聚山梨醇酯80混合并且在減壓下蒸發(fā)溶解溶劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，特征在于多西紫杉為結(jié)晶形式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，特征在于多西紫杉為三水合物形式、 丙酮酸酯形式或者乙腈溶劑化物形式。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，特征在于溶解溶劑選自丙酮、乙腈、二 氯曱烷或者DMF。
全文摘要
本發(fā)明涉及多西紫杉在有機(jī)溶劑中增溶，其與聚山梨醇酯80的混合物和蒸發(fā)溶劑。
文檔編號(hào)A61K31/337GK101677986SQ200880019286
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日
發(fā)明者E·?？? E·迪迪爾, J·-R·奧西林, M·納卡克 申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品公司