專利名稱：：增強(qiáng)胰島素分泌的雷諾嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，該方法包括給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦(外消旋體或(±))或雷i若，秦的R-或S-對(duì)映體。本發(fā)明還涉及用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的治療方法和組合物，其包含雷諾。秦或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體。
背景技術(shù)：
：美國(guó)專利No.4,567,2644皮露了雷諾。秦，(土)-N-(2,6-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)-丙基]-l-哌嗪乙酰胺，及其藥用鹽，以及其在心血管疾病包4舌心#:不齊、變異型心纟支痛和運(yùn)動(dòng)i秀發(fā)心纟交痛(exercise-inducedangina)以及心月幾梗塞的治療中的用途，其說(shuō)明書的全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。雷諾、秦以其二鹽酸鹽形式，由以下結(jié)構(gòu)式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>該專利還披露了雷諾。秦二鹽酸鹽的靜脈內(nèi)(IV)制劑，該制劑進(jìn)一步包含丙二醇、聚乙二醇400、吐溫80(Tween80)和0.9%的鹽水。美國(guó)專利No.5,506,229披露了雷諾。秦及其藥用鹽和酯在治療經(jīng)受物理或化學(xué)損傷(包括心臟停搏、心月幾或骨骼月幾或腦組織的缺氧或再灌注損傷)的組織中的用途及其用于移才直中的用途，該專利以其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考?？谠耹和腸道外制劑也得到4皮露，包括-控釋制劑。具體而言，美國(guó)專利No.5,506,229的實(shí)施例7D描述了一種膠嚢形式的控釋制劑，其包含雷諾喚微球和用控釋聚合物包覆的微晶纖維素。該專利還披露了IV雷諾溱制劑，其最低限(atlowend)包含5mg雷"i若。秦/mLIV;容液(含約5wt。/。葡萄4唐)。而在最高限(atthehighend),4皮露了IV溶液包含200mg雷i若。秦/mLIV溶液(含約4wt。/。葡萄糖)。對(duì)于雷諾嗪及其藥用鹽和酯目前優(yōu)選的給藥途徑是口服。典型的口服劑型是壓縮片劑、填充粉末混合物或顆粒的硬凝膠膠嚢、或填充溶液或懸浮液的軟凝膠膠嚢(軟膠嚢)。美國(guó)專利No.5,472,707披露了一種高劑量口服制劑，其采用超冷凍液體雷諾。秦作為硬凝膠月交嚢或4欠月交嚢的i真充》容液，該專利i兌明書的全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。美國(guó)專利No.6,503,911披露了緩釋制劑，其克服了提供滿意的血漿水平的雷諾。秦同時(shí)制劑能夠行經(jīng)胃中的酸性環(huán)境和腸中較石咸性環(huán)境的問(wèn)題，并證明在提供治療心絞痛和其他心血管疾病所必要的血漿濃度水平方面是非常有效的，該專利說(shuō)明書的全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。美國(guó)專利No.6,852,724#皮露了治療心血管疾病包4舌心#:不齊、變異性和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)心絞痛以及心肌梗塞的方法，該專利說(shuō)明書的全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)No.2006/0177502披露了口服緩釋劑型，其中雷諾力秦以35wto/o50wt。/。存在，^尤選為40wt。/。45wto/o的雷i若口秦，該專利i兌明書的全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的雷諾嗪緩釋制劑包含pH依賴性粘結(jié)劑；pH非依賴性粘結(jié)劑；以及一種或多種藥用賦形劑。合適的pH依賴性粘結(jié)劑包括但不限于，曱基丙烯酸共聚物，例如Eudragit(EudragitL100-55,EudragitL100-55的4艮乳膠(偽膠乳，pseudolatex),等等)，其用強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨部分中和，強(qiáng)堿的用量足以將甲基丙烯酸共聚物中和至約1%20%,例如約3%~6%的程度。合適的pH非依賴性粘結(jié)劑包括但不限于，羥丙基曱基纖維素(HPMC),例^mMethocelE10MPremiumCR纟及HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC。合適的藥用賦形劑包括^更脂酸4美和孩t晶纖維素(AvicelpH101)。背景胰島素，通過(guò)胰腺的P細(xì)胞分泌，是一種通過(guò)刺激肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的吸收和代謝而降低血液中葡萄糖濃度的必需激素。胰島素刺激葡萄糖在肝臟中作為糖原儲(chǔ)存，以及在脂肪組織中作為11甘油三酯儲(chǔ)存。胰島素也促進(jìn)利用葡萄糖在肌肉中(產(chǎn)生)能量。因此，血液中胰島素含量不足、或者對(duì)胰島素敏感性降低，都會(huì)產(chǎn)生血液中葡萄糖含量過(guò)高。飯后，碳水化合物(或糖)從腸中吸收進(jìn)入血流中。然后胰島素響應(yīng)這種血糖升高而通過(guò)胰腺進(jìn)行分泌。身體的大多數(shù)細(xì)胞都具有胰島素受體，其能夠在循環(huán)中結(jié)合胰島素。當(dāng)細(xì)胞在其表面上具有結(jié)合至受體的胰島素時(shí)，具有從血流中吸收葡萄糖(糖)功能的葡萄#唐4爭(zhēng)運(yùn)體(glucosetransporters)#^敫活。如果;殳有月夷島素，，尤會(huì)消耗大量食物而實(shí)際上處于饑餓狀態(tài)，因?yàn)槿绻麤](méi)有胰島素的作用，許多體細(xì)胞不能獲得葡萄糖中所含的熱量。糖尿病是一種代謝障礙，其特征是高血糖癥(血液中葡萄糖異常高水平)。現(xiàn)在有兩種主要的^唐尿病類型1)1型，也稱為胰島素依賴性糖尿病和2)II型，也稱為胰島素非依賴性糖尿病。一般而言，即使II型糖尿病稱為"胰島素非依賴性糖尿病"，存在部分II型糖尿病患者亞群能夠響應(yīng)胰島素水平增強(qiáng)而其自身不產(chǎn)生足夠的月夷島素。I型糖尿病可能是由遺傳障礙所致。I型的起因還沒(méi)能完全了解，并存在著幾種理論。這是一種慢性自身免疫疾病，其特征是產(chǎn)生月夷島素的朗才各罕氏(Langerhans)月夷島中的p細(xì)月包大量在夾陷。由于這些細(xì)胞日漸損壞，分泌的胰島素的量降低，最終當(dāng)分泌的胰島素的量降至低于血并唐正常(標(biāo)準(zhǔn)血液葡萄糖水平)所需水平時(shí)就會(huì)導(dǎo)致高血凈唐癥。盡管這種免疫響應(yīng)的確切-誇因還不纟尋而知，但所有可能的原因仍然具有相同的最終結(jié)果膽JM艮少或沒(méi)有產(chǎn)生胰島素。在II型糖尿病中，要么身體不產(chǎn)生足夠的胰島素，要么這些細(xì)胞變得耐受(不能正常響應(yīng))胰島素的作用。在任一種情況下，葡萄糖滯留于血液中而不被細(xì)胞吸收和代謝。這種響應(yīng)失敗可能是由于細(xì)胞上胰島素受體ft目降低，或者細(xì)月包內(nèi)信號(hào)信號(hào)通^各功能障礙，或者這兩種原因所致。來(lái)自力夷腺的P細(xì)胞起初通過(guò)增加其胰島素輸出而補(bǔ)償這種月夷島素耐受性。隨著時(shí)間的推移，這些細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素以維持正常的葡萄糖濃度，這就導(dǎo)致了II型糖尿病。胰腺卩細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠量的胰島素，這會(huì)產(chǎn)生幾個(gè)問(wèn)題。血液中葡萄糖水平升高導(dǎo)致神經(jīng)和血管損傷，主要是在腳、手、腎臟、眼睛以及身體的其〗也部分。其〗也并發(fā)癥包4舌心臟病、心血管疾病，包4舌冠4犬動(dòng)月永疾病(CAD)，和中風(fēng)。葡萄糖高血液含量會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管基膜增厚，這會(huì)導(dǎo)致血管管腔逐漸變窄。這種血管病變(asculopathogies)會(huì)產(chǎn)生病癥如可導(dǎo)致失明的壽唐尿病碎見網(wǎng)膜病變、冠心病、毛細(xì)血管間腎小球-更4匕癥、神經(jīng)病和骨端潰瘍和壞、疽。血漿葡萄糖含量過(guò)高的毒性效應(yīng)包括細(xì)胞和組織的糖基化作用。糖基化產(chǎn)物在組織中累積并可能最終形成交^:的蛋白質(zhì)，稱為高級(jí)糖基化終產(chǎn)物。非酶促糖基化作用直接導(dǎo)致血管基質(zhì)擴(kuò)張和糖尿病血管并發(fā)癥。例如，膠原質(zhì)糖基化會(huì)導(dǎo)致過(guò)度交聯(lián)，而產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化的血管。而且，糖基化的蛋白質(zhì)被巨噬細(xì)胞吸收會(huì)刺激這些細(xì)月包分泌前炎癥(pro-inflammatory)細(xì)月包因子。這些細(xì)月包因子激活或誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)J包分別產(chǎn)生降解性和增生性級(jí)聯(lián)。因此，控制血液葡萄糖是高度合乎需要的治療目標(biāo)。實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)的一種方式是提供增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)胰島素分泌的方法。美國(guó)專利No.4,567,264披露了這種化合物，(士)-N-(2,6-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-l-哌嗪乙酰胺(稱為雷諾,)，以及其R-和S-對(duì)映體，該專利說(shuō)明書的全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。雷諾溱已經(jīng)證實(shí)能夠用于慢性心絞痛的治療，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其為晚鈉離子流(latesodiumcurrent)的一種抑制劑。人們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其可用于治療充血性心力衰竭和心律不齊。參見，例如美國(guó)專利No.6,528,511和6,677,342,以及美國(guó)專利公開No.2003/0220344,盡管先前披露了糖尿病患者體內(nèi)雷諾嗪的耐受性，參見美國(guó)專利7>開No.2002/0052377,迄今，雷i若。秦在治療4唐尿病中的用途主要涉及這個(gè)發(fā)現(xiàn)，即雷諾。秦降低纟會(huì)予雷諾。秦的患者體內(nèi)的HbAlc水平。參見，例如，美國(guó)專利乂^開No.2004/0063717,該專利說(shuō)明書的全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。盡管本申請(qǐng)討論了包括I型和II型的各種類型的糖尿病的治療，但是出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪，尤其是其R-對(duì)映體，增強(qiáng)胰島素的分泌并且在月夷島素-響應(yīng)性和月夷島素分泌擊夾陷的一類患者中治療糖尿病是有效的。也令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪的R-對(duì)映體也提供其他藥物代i射動(dòng)力學(xué)益處，如其對(duì)CYP2D6酶具有較少的抑制作用。因此，本發(fā)明涉及一種用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體。另外，本發(fā)明也涉及治療患有一種或多種心血管疾病或心臟病癥狀的患者的方法，該方法降《氐患者中個(gè)體間的差異，并減少代謝差的患者中可能的不良事件(或不良反應(yīng)，adverseevent),同時(shí)增強(qiáng)內(nèi)源月夷島素7jc平，該方法包括^會(huì)予這些患者雷i若。秦的S-和/或R-對(duì)映體。
發(fā)明內(nèi)容一方面，本發(fā)明提供一種用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾溱或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體。優(yōu)選患者是胰島素響應(yīng)和胰島素分泌缺陷的患者。另一方面，本發(fā)明^是供一種用于減少給予患者胰島素的量和/或頻率的方法，該方法包括給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾溱或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體。另一方面，本發(fā)明提供一種用于降低給予患者抗糖尿病藥劑的量和/或頻率的方法，該方法包括纟合予患者增強(qiáng)力夷島素分泌量的雷諾。秦或雷i若，秦的R-或S-7于映體。另一方面，本發(fā)明提供一種用于保持患者體內(nèi)胰腺p細(xì)胞功能的方法，該方法包括給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪或雷諾。秦的R-或S-^f映體。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療糖尿病患者的方法，該方法包括聯(lián)合至少一種其它抗糖尿病藥劑給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪。另一方面，本發(fā)明l是供一種組合物，其包含增強(qiáng)胰島素分泌量的雷i若。秦和至少一種其它的抗#唐尿病藥劑。另一方面，本發(fā)明提供一種用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦的R-對(duì)映體。另一方面，本發(fā)明提供一種用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾喚的s-只t映體。另一方面，本發(fā)明提供一種用于降低給予患者胰島素的量和/或頻率的方法，該方法包括給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪的R畫對(duì)映體。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療胰島素耐受性患者的方法，該方法包括聯(lián)合至少一種附加抗糖尿病藥劑給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾漆的R-對(duì)映體。另一方面，本發(fā)明提供一種組合物，包含增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾、秦的R-對(duì)映體和至少一種其它的抗4唐尿病藥劑。本發(fā)明部分地還涉及以下發(fā)現(xiàn)，即R-雷諾嗪與外消旋雷諾嗪相比，具有更少的CYP2D6抑制劑的作用，因此，在治療津唐尿病和/或一種或多種心血管疾病中^f吏用R-雷i若。秦，為;昝在;也;咸少由于CYP2D6酶的可能功能障礙和/或CYP2D6底物的一同給予所導(dǎo)致的不良事件和/或藥-藥相互作用。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，該方法減少了不良事件和/或藥-藥相互作用，其包括給予這些患者雷諾。秦的R-對(duì)映體。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，該方法減少了患者體內(nèi)的不良事件，其包括給予這些患者雷i若n秦的R-對(duì)映體。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，該方法減少了患者體內(nèi)的藥-藥相互作用，其包括給予這些患者雷諾漆的R-對(duì)映體。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，其中該患者用雷諾。秦的R-對(duì)映體治療，而無(wú)需檢測(cè)患者以確定是否存在CYP2D6酶功能障礙。另一方面，本發(fā)明涉及的一種藥物組合物，其包含治療有效量的雷諾。秦的R-對(duì)映體或其藥用鹽、酉旨、前藥或水合物。本發(fā)明部分地還涉及這個(gè)發(fā)現(xiàn)，即S-雷諾嗪是比外消旋雷諾。秦更有效的p-腎上腺素受體的抑制劑，因此S-雷諾。秦可用于減少不良事件，較小劑量的S-雷諾。秦在治療上可等效于外消旋雷諾嗪。另一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，該方法減少不良事件，其包括給予這些患者雷諾。秦的S-對(duì)映體。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的雷諾p秦的S-對(duì)映體或其藥用鹽、酯、前藥或水合物。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的非等量的雷諾喚的R-對(duì)映體和S-對(duì)映體或其藥用鹽、酯、前藥或水合物。另一方面，本發(fā)明還涉及治療患有一種或多種心血管疾病的糖尿病患者的方法，該方法減少不良事件，其包括與纟合予S-對(duì)映體的量不同的量給予治療有效量的雷諾。秦的R-對(duì)映體。圖1示出雷諾。秦對(duì)大鼠分離的胰島中葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)的影響。圖2示出在正常SD大鼠中實(shí)施靜脈葡萄糖耐受性試-驗(yàn)(IVGTT)期間^l島素的水平。圖2中的空心方形是指雷i若，秦而空心圓形是指々某介物。圖3示出在正常SD大鼠中實(shí)施靜脈葡萄糖耐受性試-驗(yàn)(IVGTT)期間對(duì)于(土)雷i若，秦、雷"i若。秦的R-對(duì)映體、以及雷諾。秦的S-對(duì)映體(15mg/kg)的胰島素水平。圖3中的實(shí)心圓形是指媒介物，而實(shí)心三角形是指雷諾。秦的R-對(duì)映體以及空心方形是指雷諾嗪的S-對(duì)映體。圖4示出在人體分離的胰島中雷諾嗪的R-對(duì)映體(標(biāo)識(shí)為"R-")、雷諾溱的S-對(duì)映體(標(biāo)識(shí)為"S-")、葡萄糖(標(biāo)識(shí)為"G")、以及陽(yáng)性對(duì)照物(標(biāo)識(shí)為"GLP1")對(duì)GSIS的影響。標(biāo)識(shí)后的數(shù)字是指那種化合物的濃度(對(duì)于"G"為毫摩爾，而對(duì)于"R-"和"S-"為《效摩爾)。圖5示出(士)雷諾嗪對(duì)人體分離的胰島中葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)的影響。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供了用于增強(qiáng)患者(優(yōu)選對(duì)其有需要的患者)體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪(夕卜消旋體或(±))或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體。本發(fā)明還提供用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)胰島素分泌的治療方法和組合物，該組合物包含雷諾。秦或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體。定義在本說(shuō)明書中和所附的權(quán)利要求中，除非另外指出，將提及的許多術(shù)語(yǔ)應(yīng)定義為具有以下含義。"雷諾嗪"，有時(shí)稱為Ranexa,是化合物(士)-N-(2，6-二曱基苯基)—4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪-乙酰胺。雷諾嗪也可作為其對(duì)映體(R)-(+)—N-(2,6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)-丙基]-l-哌嗪乙酰胺(也稱為R-雷諾。秦)、以及(S)-(-)-N-P々-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)-丙基]-l-哌嗪乙酰胺(也稱為S-雷諾溱)、以及其藥用鹽及其混合物存在。除非另外指出，在說(shuō)明書和實(shí)施例中所用的雷諾嗪血漿濃度是指雷諾嗪游離堿。在pH~4時(shí)，用鹽酸滴定的水溶液中，雷諾嗪將大部分以其二鹽酸鹽形式存在。雷諾。秦，名為N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基哌。秦乙酰胺{也稱為1-[3-(2-曱氧基笨氧基)-2-羥基丙基]-4-[(2,6-二曱基苯基)-氨基羰基曱基]-哌嗪}，可作為外消旋混合物、或其對(duì)映體、或其對(duì)映體的混合物、或其藥用鹽而存在。雷諾。秦可按照美國(guó)專利No.4,567,264的描述進(jìn)行制備(該專利說(shuō)明書結(jié)合于此作為參考)，也可商購(gòu)獲得。雷諾嗪的對(duì)映體可采用傳統(tǒng)方法學(xué)，如外消旋雷諾溱的色譜分離法或由手性前體重新合成synthesis)而獲得。"減少心動(dòng)過(guò)緩或緩慢性心律不齊的有效劑量"是治療心動(dòng)過(guò)緩或緩慢性心律不齊的雷諾。秦的劑量。"生理可接受pH"是指靜脈溶液的pH,其與遞送到人類患者是相容的。優(yōu)選生理可接受pH的范圍為約4至約8.5,且優(yōu)選約4至7。不受任何理論的限制，pH為約4至6的靜脈溶液的使用被認(rèn)為是生理可接受的，因?yàn)轶w內(nèi)的大量血液有效地緩沖這些靜月永溶液。"心血管疾病"或"心血管癥狀"是指由例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、局部缺血、復(fù)發(fā)性局部缺血、心肌梗塞、STEMI和NSTEMI等)、心律不齊，心絞痛(包括運(yùn)動(dòng)誘發(fā)心絞痛、變異型心絞痛、賴、定型心絞痛、不穩(wěn)、定型心絞痛、急性冠月永綜合癥、NSTEACS等)、糖尿病和間歇性跛行所表現(xiàn)的疾病或癥狀。這種疾病狀態(tài)的治療披露于各種美國(guó)專利和專利申請(qǐng)，包括美國(guó)專矛jNo.6,503,911和6,528,511、美國(guó)專矛J申i貪No.2003/0220344禾口2004/0063717中，其全部披露內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。"局部給藥"應(yīng)定義為向傷口表面和鄰近的上皮遞送治療藥劑。"腸道外給藥"是通過(guò)注射向患者系統(tǒng)地遞送治療藥劑。"底物"是指通過(guò)特定酶進(jìn)行代謝的化合物。"抑制劑"是指"減緩"底物代謝的化合物。抑制劑可以分成強(qiáng)、中和弱類。強(qiáng)抑制劑，例如包括安非4立酮、氟西汀、帕纟各西汀和套尼定，可導(dǎo)致血漿AUC值>5倍增加或清除率大于50%80%降低。中抑制劑，例如包括度洛西汀和特比萘芬，可導(dǎo)致血漿AUC值〉2倍增加或清除率50%80%降低。弱抑制劑，例如包括乙胺石典呋酮和西咪替丁，可導(dǎo)致血漿AUC值>1.25倍而<2倍增加或清除率20%-50%降低。"誘導(dǎo)劑"是指"加速"底物代謝的化合物。"廣泛的代謝者(extensivemetabolizer)"或EM是指對(duì)特定藥物的標(biāo)準(zhǔn)劑量具有正常響應(yīng)的人群。"中度代謝者"或IM是指可能具有弱代謝者的問(wèn)題但通常并不那么嚴(yán)重的人群。"弱代i射者"或PM是指處理標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物具有問(wèn)題的人群，因?yàn)樗麄兊幕虿划a(chǎn)生功能酶。根據(jù)藥物治療的類型，藥物可能不被足夠迅速地代謝，而標(biāo)準(zhǔn)劑量可產(chǎn)生過(guò)量劑量中所見的副作用?；蛘撸@種人可能不產(chǎn)生足夠的酶以將其轉(zhuǎn)化成其活性形式，而標(biāo)準(zhǔn)劑量可能不具有任何療效。"過(guò)度代謝者(Ultrametabolizer)"或UM是指具有一種或多種產(chǎn)生酶的額外基因的人群，因此他們比正常情況產(chǎn)生更多的酶。UM產(chǎn)生的額外酶可以從體內(nèi)過(guò)于迅速地代謝和清除藥物，而標(biāo)準(zhǔn)劑量不會(huì)產(chǎn)生治療益處?；蛘?，額外酶可過(guò)于迅速;也卩夸藥物4t^i為其活性形式而標(biāo)準(zhǔn)劑量可累積達(dá)到毒性水平。"間歇性跛行"是指與外周動(dòng)脈疾病有關(guān)的疼痛。"外周動(dòng)脈疾病"或PAD是一類阻滯性(occlusive)外周血管疾病(PVD)。PAD影響心臟和大腦外部的動(dòng)脈。最常見的PAD癥狀是行走、爬樓梯或運(yùn)動(dòng)時(shí)髖部、大腿或小腿發(fā)生疼痛性痙攣。這種疼痛稱為間歇性跛行。當(dāng)論及間歇性跛行癥狀時(shí)，意在包括PAD和PVD兩種。反應(yīng)。"可選的"和"可選地"是指隨后描述的事件或環(huán)境可以發(fā)生或者可以不發(fā)生，并且描述內(nèi)容包括事件或環(huán)境發(fā)生的情況及其未發(fā)生的情況。例如，"可選的藥物賦形劑"是指所描述的制劑除了特定指明需要存在的那些之外，可以包括或者可以不包括藥物賦形劑，并且所描述的制劑包括存在可選賦形劑的情況和不存在它們的情況。"治療"是指對(duì)患者體內(nèi)疾病進(jìn)行的任何治療，包括1.預(yù)防疾病在主體(受治療者，subject)內(nèi)發(fā)生，該主體可能易患該疾病4旦還-殳有i貪斷出患有該疾?。?.#卩制疾病，即制止疾病進(jìn)一步發(fā)展；3.*抑制疾病的癥4大；減輕疾病，即促〗吏疾病消退，或者減輕疾病癥狀。"患者，，是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指當(dāng)向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予時(shí)足以進(jìn)4于有效治療(如下定義)的式I化合物的量。治療有效量將會(huì)根據(jù)所用治療藥劑的特定活性、患者的年齡、身體條件、其他疾病狀態(tài)的存在以及營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行改變。另外，患者可以接受的其他藥物療法將影響給藥者確定治療藥劑的治療有效量。如本文中所用的"藥用載體"包括任何以及所有的溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗細(xì)菌和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。將這樣的介質(zhì)和藥劑用于藥物活性物質(zhì)在本領(lǐng)域中是廣為人知的。除了任何傳統(tǒng)介質(zhì)或藥劑與活性成分不相容的情況之外，其在治療組合物中的應(yīng)用被考慮在內(nèi)。補(bǔ)充的活性成分也可^^引入到組合物中。"瞬時(shí)釋放"("IR，，)是指在體外迅速溶解且預(yù)想在胃里或上胃腸道(uppergastrointestinaltract)中完全;容解和吸*1欠的制劑或劑量單位。通常，這種制劑在^合藥的30min內(nèi)釋》文至少90%的活性成分。"緩釋"("SR")是指本文中所用的制劑或劑量單位在約6小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)在胃里或胃腸道中》爰'f曼并持續(xù)地溶解和吸收。優(yōu)選的緩釋制劑是那些雷諾嗪的血漿濃度表現(xiàn)出適合于如下所述每天給藥不超過(guò)2次、每次給藥2片或更少片的制劑。"異構(gòu)體"是具有相同分子式的不同化合物。"立體異構(gòu)體"是^U又在原子空間排列方式上不同的異構(gòu)體。"對(duì)映體，，是相互之間呈不可重疊的鏡像的一對(duì)立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映體的1:1混合物就是"外消旋"混合物。在合適的情況下，術(shù)i吾"(士)"用于標(biāo)識(shí)外消S走混合物。"非對(duì)映異構(gòu)體，，是具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子但相互之間不呈鏡^^的立體異構(gòu)體。纟色只寸立體"f匕學(xué)(absolutestereochemistry)才艮才居Cahn-Ingold-PrelogR-S系統(tǒng)指定。當(dāng)化合物是純對(duì)映體時(shí)，在每個(gè)手性碳處的立體化學(xué)可以通過(guò)R或S指定。絕對(duì)構(gòu)型未知的拆分化合物(resolvedcompounds)才艮據(jù)它們?cè)阝cD線波長(zhǎng)處S走轉(zhuǎn)偏才展光平面的方向(右^走或左^走)而指定為(+)或(-)。術(shù)語(yǔ)"雷諾"秦或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體"是指這3種化合物中任何一種的游離石咸或這3種化合物中的任何一種的酯或鹽。這3種化合物中的4壬何一種的酯或鹽可以是4旦不限于，在美國(guó)專利No.4,567,264中才是出的那些酯或鹽，該專利"i兌明書結(jié)合于此作為參考。術(shù)語(yǔ)"胰島素"是指來(lái)自任何物種(包括牛、綿羊、豬、馬、以及優(yōu)選人類)以及來(lái)自任何來(lái)源(無(wú)論是天然的、合成的或重組的)的任何類型的胰島素。術(shù)語(yǔ)患者體內(nèi)的"內(nèi)源胰島素"是指由該患者胰腺中的胰島細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素。術(shù)語(yǔ)"胰島素響應(yīng)"主體是指a)患有胰島素水平不足的主體，其中所述主體能夠陽(yáng)性(positively)響應(yīng)月夷島素水平增強(qiáng)(這由月夷島素水平增強(qiáng)后主體血斗唐7j^平下降明顯可見)，或b)患有不能正常響應(yīng)胰島素(胰島素耐受性)的主體，其中所述主體陽(yáng)性響應(yīng)胰島素水平能夠增強(qiáng)(這由胰島素水平增強(qiáng)后主體血糖水平下降明顯可見)。術(shù)語(yǔ)"胰島素分泌缺陷"主體是指能夠在胰島細(xì)胞中產(chǎn)生胰島素但是其中胰島細(xì)胞釋放或生產(chǎn)胰島素減少的主體。術(shù)語(yǔ)現(xiàn)存抗沖唐尿病療法的"維持效應(yīng)"是指降〗氐對(duì)增加或加強(qiáng)現(xiàn)存抗糖尿病藥劑劑量的需要。也指減少采用現(xiàn)存抗糖尿病藥劑的治療失效，由此降低對(duì)改變現(xiàn)存抗糖尿病藥劑或增加另一種抗糖尿病藥劑的需要。術(shù)語(yǔ)"增強(qiáng)胰島素分泌，，量是指足以增強(qiáng)胰島細(xì)胞分泌的內(nèi)源胰島素水平的量。術(shù)語(yǔ)"抗糖尿病"藥劑是指防止或緩解糖尿病癥狀的藥劑。術(shù)語(yǔ)"抗糖尿病療法"是指采用抗糖尿病藥劑治療的過(guò)程，其中所迷抗^f唐尿病藥劑如本文中定義。術(shù)語(yǔ)"糖尿病前期，，患者是指血并唐水平高于正常情況^f旦還未高至足以被診斷為糖尿病的患者或葡萄糖耐受性減弱的患者。術(shù)語(yǔ)"易患"糖尿病是指具有形成糖尿病的高度危險(xiǎn)的人。本領(lǐng)J或中的才支術(shù)人員已知i午多風(fēng)險(xiǎn)因素。其中的一些因素包括]旦不限于，遺傳因素；超重(例如，體重指數(shù)(BMI)大于或等于25kg/m2);習(xí)慣性身體不活動(dòng)、種族/民族(例如非裔美國(guó)人、西班牙裔美國(guó)人、美國(guó)本土人、亞裔美國(guó)人、太平洋島上居民)；先前確定的減弱禁食葡萄糖(fastingglucose)或減弱的葡萄糖耐受性、高血壓(例如，成年體內(nèi)血壓大于或等于140/90mmHg);HDL膽固醇大于或等于35mg/dl;甘油三酸酯水平大于或等于250mg/dl;妊娠糖尿病或生產(chǎn)嬰兒超過(guò)9磅的病歷；和/或多嚢卵巢綜合癥。參見，例如，"ReportoftheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus"和"ScreeningforDiabetes"DiabetesCare2002,25(1)，S5-S24。雷諾溱由于存在氨基和/或羧基或與其類似的基團(tuán)能夠形成酸和/或堿鹽。術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"是指保持雷諾。秦生物效力和性質(zhì)的鹽，而沒(méi)有生物活性的則是不需要的。藥用堿加成鹽能夠由無(wú)機(jī)和有機(jī)堿制備。由無(wú)機(jī)石咸獲得的鹽僅以舉例的方式包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。由有機(jī)堿獲得的鹽包括但不限于，伯、仲和叔胺的鹽，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)25胺、三(環(huán)烷基)胺、取代環(huán)烷基胺、二(耳又代環(huán)烷基)胺、三(取代環(huán)烷基)胺、環(huán)烯基胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、取代環(huán)烯基胺、二(取代環(huán)烯基)胺、三(取代環(huán)烯基)胺、芳胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、其中胺上至少兩個(gè)耳又^、基不同且選自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基等組成的組的混合二胺和三胺。還包括其中兩個(gè)或三個(gè)取代基連同氨基氮形成雜環(huán)或雜芳基團(tuán)的胺。合適胺的具體實(shí)例7f又以舉例的方式包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、緩血酸胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、月旦石咸、甜菜石咸、乙二胺、葡#唐胺、N-》克基葡糖胺、可可石威、"票p令、口底口秦、艱口定、嗎啉、N誦乙基口底口定等。藥用酸加成鹽可以由無(wú)機(jī)和有機(jī)酸制備。由無(wú)機(jī)酸獲得的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有機(jī)酸獲得的鹽包括乙臥復(fù)、丙酸、乙醇酸、丙酮&復(fù)、草酸、蘋果酸、丙二酸、^虎珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)曱苯磺酸、水楊酸等。如本文中所用的"藥用載體"包括任何以及所有的溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗細(xì)菌和坑真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。將這樣的介質(zhì)和藥劑用于藥物活性物質(zhì)在本領(lǐng)域中是廣為人知的。除了任何傳統(tǒng)介質(zhì)或藥劑與活性成分不相容的情況之外，其在治療組合物中的應(yīng)用被考慮在內(nèi)。補(bǔ)充的活性成分也可被引入到組合物中。本發(fā)明的方法本發(fā)明的方法是基于這個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即雷諾漆及其對(duì)映體，尤其是R-對(duì)映體增強(qiáng)胰島分泌胰島素。胰腺分泌胰島素通過(guò)各種因素進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中最重要的是葡萄糖。葡萄糖代謝產(chǎn)生各種偶聯(lián)因子(couplingfactor),其調(diào)節(jié)與調(diào)控電活性以及與此相關(guān)的胰島素分泌通道活性。KATP通道的關(guān)閉，由于ATP-ADP比率增加所致，導(dǎo)致膜去極化而由此活化電壓依賴性4丐通道，其導(dǎo)致^,膜動(dòng)作電位產(chǎn)生。去4及化作用導(dǎo)致在力夷島素分泌中發(fā)揮主要作用的細(xì)胞間鈣增加。因此，電活性變化是GSIS(葡萄糖-刺激的胰島素分泌)中的一個(gè)必要的中間步驟。不受本發(fā)明的理i侖束縛，以下5種，"兌中任一種可能有助于雷諾。秦或雷諾。秦的R-對(duì)映體增強(qiáng)GSIS的作用a)雷諾。秦或雷諾。秦的R-對(duì)映體通過(guò)抑制Ikatp和去板化(3-細(xì)胞并由此活化4丐通道，從而增加細(xì)胞內(nèi)Ca++，隨后增加胰島素釋》丈。b)雷諾。秦或雷諾喚的R-對(duì)映體通過(guò)抑制一種或任何電壓門控的K+通道(Kvx，其中X表示2.1或2.2或3。K通道的各種異構(gòu)體)和去極化p-細(xì)胞并由此活化4丐通道，從而增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度隨后增加力夷島素釋》欠。c)雷諾。秦或雷諾，秦的R-對(duì)映體通過(guò)抑制Kvx通道而延遲由于葡萄糖誘導(dǎo)的Iratp抑制作用使(3-細(xì)胞產(chǎn)生的動(dòng)作點(diǎn)位，從而增加細(xì)胞內(nèi)釣的釋放并由此增加胰島素分泌。d)雷諾。秦或雷諾溱的R-對(duì)映體通過(guò)抑制I他以及通過(guò)降低ATP消耗而增加細(xì)胞間ATP的濃度，由此抑制Iratp，導(dǎo)致P-細(xì)胞去極化隨后活化鈣通道，從而增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度隨后增加胰島素釋放。e)雷諾。秦或雷諾，秦的R-對(duì)映體通過(guò)抑制INa(峰值或稍后)而降低[Na+]！(細(xì)胞內(nèi)鈉)，能夠間接降低0&++超載。f)雷諾，秦或雷諾。秦的R-對(duì)映體通過(guò)降低胰腺P-細(xì)胞功能障礙，功能障礙包括Na+和Ca^超載以及誘導(dǎo)(3-細(xì)胞凋亡和增加細(xì)胞死亡，可以增加慢性治療期間胰島素分泌。g)雷諾，秦或雷諾。秦的S-或R-對(duì)映體通過(guò)a-腎上腺素阻滯效應(yīng)可以有助于增加力夷島素的分泌。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，該方法包括給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾溱或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，該方法包括給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾嚷的R-對(duì)映體。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種用于減少給予胰島素響應(yīng)和月夷島素分泌缺陷患者力夷島素的量和/或頻率的方法，該方法包括給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪或雷諾，秦的R-對(duì)映體。在以上每一個(gè)實(shí)施方式中，患者優(yōu)選是胰島素響應(yīng)和胰島素分泌缺陷患者。該患者可以是糖尿病前期或者其他易患糖尿病的患者或者是已經(jīng)患有II型糖尿病的患者。R-對(duì)映體的特定性質(zhì)如先前所提及，本發(fā)明的方法可以采用雷諾噢或雷諾嗪的R-或S-對(duì)映體實(shí)施。然而，R-對(duì)映體的各種特異性質(zhì)4吏這種化合物令人驚訝地并獨(dú)特地得到適用。如實(shí)施例4中的討^r和圖4中的描述，R-對(duì)映體在葡萄糖響應(yīng)而增強(qiáng)胰島素分泌方面顯著地更為有效。因此，可以預(yù)期，采用比雷諾嗓或雷諾嗪的S-對(duì)映體所需劑量更低的R一對(duì)映體劑量就可能達(dá)到所需的療凌文。另夕卜，R-對(duì)映體也展示出比雷諾溱或雷諾"秦S-對(duì)映體更好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。雷諾。秦對(duì)CYP2D6的抑制作用在右美沙芬(dextromethorphan)的強(qiáng)代謝者中進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究表明，雷諾嗜^和/或代謝物部分抑制CYP2D6。雷諾。秦與CYP2D6代謝的其他藥物例如三環(huán)抗抑郁藥和抗津奮神病藥聯(lián)合4吏用，還沒(méi)有進(jìn)4亍正式研究，但是在雷諾。秦存在下需要的其他藥物劑量要比通常處方所開的劑量低。雷諾。秦能夠抑制CYP2D6活性，由此那些主要被這種酶代謝的藥物如三環(huán)抗抑郁藥和某些抗精神病藥的代i射作用就會(huì)減弱而暴露于這些藥物就會(huì)增加。當(dāng)共同給予雷諾。秦時(shí)，這種藥物的劑量或許就不得不降4氐。細(xì)胞色素P450(CYP)通常包含負(fù)責(zé)藥物氧化代i射的主要酶。CYP同工酶CYP2D6尤其在人群中具有很寬范圍的活性，個(gè)體之間的代謝速率相差超過(guò)IO，OOO倍。大多數(shù)個(gè)體是強(qiáng)代謝者(EM),能夠廣泛地代謝CYP2D6的底物，而7~10%的高加索人個(gè)體是弱代謝者(PM)，不產(chǎn)生功能性CYP2D6酶。在所有人群中，包4舌亞裔和非裔美國(guó)人，弱代謝者占2%10%。DNA多態(tài)性已經(jīng)在i牛多CYP同工酶編碼基因中識(shí)別，導(dǎo)致在藥物清除方面產(chǎn)生了個(gè)體之間的較大變異。CYP2D6代謝大量的臨床所用藥物，而導(dǎo)致代j射活性水平發(fā)生變異的CYP2D6同工酶的遺傳變異在某些情況(settings)中具有臨床重要性。由于基因多態(tài)性導(dǎo)致的臨床效應(yīng)的精確性質(zhì)取決于所討_淪藥物和所表達(dá)的特異性29變異的等位基因，因?yàn)閭€(gè)體變異導(dǎo)致了具有一定范圍的酶活性水平的不同表型。在藥物代i射方面，個(gè)體間的變異性在預(yù)測(cè)劑量、安全和藥物效能方面4是出了4兆戰(zhàn)。例如，藥物^it動(dòng)力學(xué)因素，以及主體間藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要變異性，都被推薦作為哌醋甲酯治療失敗情況的因素。[DeVane,etal.,JournalofClinicalPsychopharmacology，20(3),347(2000)]。缺乏多態(tài)性藥物代謝酶表達(dá)的個(gè)體(通常稱為"弱代謝者"或PM)如果藥物;波那些多態(tài)酶^^射，則那些藥物將會(huì)具有更高的藥物暴露，這可能導(dǎo)致相對(duì)于給予相同劑量的中代謝者和強(qiáng)代謝者(EM)主體產(chǎn)生》文大的藥理學(xué)或增強(qiáng)的副作用。可^^^U也，如果多態(tài)酶形成有助于藥物活性的特殊^^射物，則在EM和PM患者中或i午7見察到不同的-丈能分布。[Gibbs，etal.,DrugMetabolismandDisposition34(9)，1516-1522(2006)]。在涉及藥物代j射的所識(shí)別的多態(tài)酶中，CYP2D6祐汄?yàn)槭亲钪匾亩鄳B(tài)酶之一，底物特異性典型地具有許多新的化學(xué)個(gè)體(chemicalentity)。在臨床使用中的所有藥物估計(jì)20%25%都至少部分地被CYP2D6代i射。CYP2D6PM在人群中的頻率取決于種族，據(jù)凈艮道是約1%的亞洲人和5%10%的高加索人。[Gibbs，etal.,DrugMetabolismandDisposition34(9),1516-1522(2006)]。這種酶主要的由肝表達(dá)控制著口服藥物給予后的首次代謝(firstpassmetabolism),而低水平的腸表達(dá)并未顯示出重要性。各種研究已經(jīng)表征出EM和PM主體中的曲線(AUC)下CYP2D6多態(tài)性對(duì)底物面禾只(substratearea)的#》口向。CYP2D6的已知心血管藥物底物包括]旦不限于抗心律不齊類乙胺石典呋酮、恩卡胺、氟卡胺、利多卡因和美西律；抗高血壓類卡托普利(曱巰丙脯酸)、可樂(lè)定、異喹胍、胍生(gaunoxan)、茚石黃苯酰胺、N-丙基阿馬林、普魯卡因胺、丙胺苯丙酮和鷹爪豆石咸(spartein);P-阻滯類烯丙洛爾、比索洛爾、丁呋洛爾、布4i洛爾、卡維地洛(carvedilol)、拉貝洛爾、美托洛爾、吲咮洛爾、普萘洛爾(propanolol)和漆嗎咯爾；4丐通道阻滯類桂利。秦、氟桂。秦、尼莫地平、尼群地平和哌克昔林；和#元#唐尿病藥類苯乙乂又胍。盡管弱代i射者表現(xiàn)型已知是由兩種導(dǎo)致功能性CYP2D6蛋白缺乏的無(wú)效等位基因(nullalleles)所致。在具有功能性等位基因的個(gè)體中巨大的變異性仍然有大多數(shù)無(wú)法解釋。許多藥物相互作用是由于CYP酶的抑制作用(例如對(duì)相同酶結(jié)合位點(diǎn)的竟?fàn)?或誘導(dǎo)作用(增強(qiáng)的酶蛋白合成)所致。與其他CYP同工酶不一樣，CYP2D6不^皮認(rèn)為是可"i秀導(dǎo)的(例如，通過(guò)藥物如利福平(riampicin))。然而，其經(jīng)受抑制作用。一些藥物如帕絡(luò)西汀(paroxetine)很強(qiáng)地抑制CYP2D6以至高達(dá)80%的EM被"轉(zhuǎn)化"成PM,即顯著降低了代謝CYP2D6底物的能力。其他強(qiáng)CYP2D6抑制劑包括氟西汀、特比萘芬和曱硫噠嗪。弱抑制劑包括三環(huán)抗抑肩卩藥物#口西酞普蘭(citalopram)。31一存殳而言，PM具有更高的母體藥物(parentdrug)濃度，而<吏用標(biāo)準(zhǔn)劑量就有可能發(fā)展為的有毒濃度。在一些情況下，當(dāng)CYP2D6代謝物比母體更具有活性時(shí)，藥物藥效降低就會(huì)因?yàn)榛钚源x物生成減少而出現(xiàn)。超快代謝者消除CYP2D6底物非常迅速而使用標(biāo)準(zhǔn)劑量不可能達(dá)到治療濃度。因此，藥物在使用中具有很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)是呈現(xiàn)CYP2D6抑制作用的降j氐。當(dāng)^合予患有一種或多種心血管疾病或心臟病癥一犬的患者時(shí)，這些藥劑的使用降低患者中個(gè)體間變異，并降低弱代i射患者中可能的不良事件。當(dāng)^^患者開出用于心血管癥狀的組合藥物處方時(shí)，尤其是當(dāng)組合藥物由CYP2D6代謝時(shí)，CYP2D6抑制作用的降低也可以降低在患者中所見的個(gè)體間差異，并降低弱代謝患者中可能的不良事件。如實(shí)施例6和7中的討;侖，雷諾"秦的R-對(duì)映體已經(jīng)證實(shí)對(duì)CYP2D6的抑制作用相比雷諾漆或雷諾。秦S-對(duì)映體達(dá)到顯著更低的程度。由于R-對(duì)映體在其增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌的有關(guān)方面增強(qiáng)的能力和其在抑制CYP2D6方面降低的能力都展示出令人驚訝的優(yōu)勢(shì)，一方面，本發(fā)明提供一種用于治療患有一種或多種心血管疾病或心血管疾病癥狀的患者的方法，該方法降j氐了由CYP2D6酶可能的功能障礙產(chǎn)生的不良事件和/或藥物間相互作用，其包括給予這些患者雷諾嗪的R-對(duì)映體。自身表現(xiàn)出患有一種或多種心血管疾病狀況(events)或癥狀的患者包括但不限于，針對(duì)以下一種或多種病癥進(jìn)行治療的患者心絞痛(包i舌穩(wěn)、定型心絞痛、不穩(wěn)、定型心絞痛(UA)、運(yùn)動(dòng)i秀導(dǎo)的心絞痛、變異型心絞痛)、心律不齊、間歇性跛行、心肌梗塞(包括STEMI和非-STE心肌梗塞(NSTEMI))、心力衰竭(包括阻滯性(或慢性)心力衰竭、急性心力衰竭)、或者復(fù)發(fā)性局部缺血。采用本發(fā)明方法可治療的其他病癥包括]旦不限于，心力衰竭，包4舌充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心力幾梗塞等；心#:不齊，包括治療室上性心動(dòng)過(guò)速如心房纖維性顫動(dòng)、心房樸動(dòng)、AV結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、房性心動(dòng)過(guò)速，和室性心動(dòng)過(guò)速(VT),包4舌特發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速、心室纖維性顫動(dòng)、預(yù)激綜合征和尖端4丑轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TdP),心絞痛，包括運(yùn)動(dòng)i秀發(fā)心絞痛、變異型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合癥等，以及外周動(dòng)脈性疾病，包4舌間|;欠')"生3皮4亍。S-對(duì)映體的特異性質(zhì)盡管R-對(duì)映體高度適用于本發(fā)明的方法中，但是也應(yīng)該注意律不齊藥劑。如實(shí)施例8、9和10中的討論，雷諾噢的S-對(duì)映體是比R-對(duì)映體或外消旋雷諾噢更具效力的晚鈉通道、IK1、h-AR和卩2-AR的抑制劑。因此，S-對(duì)映體是比R-對(duì)映體或外消旋雷諾喚更強(qiáng)的和更好的潛在抗心絞痛和抗心4聿不齊藥物。由于兩種對(duì)映體的性質(zhì)不同，本發(fā)明另一方面，^是供的劑型包含不等量的雷諾溱R-和S-對(duì)映體。這種非外消旋體組合的優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)變化S-或R-對(duì)映體的量，本領(lǐng)域的技術(shù)人員就能夠制備具有更好的療歲丈用于治療"爽島素?fù)魥A乏患者、或患有心血管疾病的患者、或患有這兩種病癥的患者的制劑。另一方面，基于S-只于映體在其對(duì)心血管適應(yīng)癥(cardiovascularindication)增加的效果方面表現(xiàn)出令人驚訝的優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明4是供一心血管疾病或心血管疾病癥狀的患者的方法，該方法降低了不良事件，包括給予這些患者治療有效的最低劑量的雷諾。秦S-對(duì)映體。共同給藥根據(jù)本發(fā)明，雷諾嗪或雷諾嗪的R-或S-對(duì)映體能夠與另一種抗糖尿病藥劑組合使用，或與多于一種的抗糖尿病藥劑組合使用，以治療需要治療的患者的糖尿病和/或改進(jìn)血糖控制?；衔锟蓡为?dú)給予，或者可在單一制劑中，例如作為片劑、膠嚢、糖漿、溶液，以及與控釋制劑進(jìn)行組合。每種藥劑的劑量將根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、給藥頻率、具體藥劑和所采用的組合、以及其他主治醫(yī)療從業(yè)者所考慮的其他常規(guī)因素進(jìn)行變化。因此，在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種用于治療胰島素響應(yīng)和胰島素分泌缺陷的患者的方法，該方法包括組合至少一種抗糖尿病藥劑給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾。秦的R-對(duì)映體。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種用于維持患者體內(nèi)抗糖尿病療法療效的方法，其中該方法包括組合抗糖尿病藥物給予患者增強(qiáng)月夷島素分泌量的雷諾。秦或雷諾，秦的R-對(duì)映體。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾。秦R-對(duì)映體以及至少一種抗糖尿病藥劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供一種方法，其包括共同給藥增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾。秦的R-對(duì)映體和至少一種抗糖尿病藥劑。共同給藥能夠是單一制劑形式(用藥用賦形劑組合例如雷諾。秦或雷諾。秦的R-對(duì)映體和另一種抗糖尿病藥劑，可選地在設(shè)計(jì)用于獨(dú)立控制各自釋放速率和持續(xù)期的不同賦形劑混合物中隔離兩種活性成分)或者是通過(guò)包含活性藥劑的單獨(dú)制劑進(jìn)4于獨(dú)立給藥。"共同給藥"進(jìn)一步包括同時(shí)給藥(同時(shí)給予雷諾，秦或雷諾"秦R-對(duì)映體和其他抗泮唐尿病藥劑)和差時(shí)纟會(huì)藥(timevarieddministration)(與其他抗糖尿病藥劑給藥時(shí)間不同的時(shí)間給予雷諾。秦或雷i若。秦R-對(duì)映體)，只要在至少部分重疊的時(shí)間內(nèi)雷i若。秦或雷諾嗪R-對(duì)映體和其他抗糖尿病藥劑以治療有效濃度在血漿中存在。因此，在某些方面，雷諾。秦或雷諾。秦R-對(duì)映體和(一種或多種)抗糖尿病藥劑能夠在單一制劑中給予。在某些其他方面，雷諾。秦或雷諾。秦R-對(duì)映體和(一種或多種)抗糖尿病藥劑能夠單一地但同時(shí)進(jìn)行給予。在某些其他方面，雷i若。秦或雷i若嗪R-^"映體和(一種或多種)抗糖尿病藥劑能夠單一地但按序進(jìn)行給予。在某些方面，所述抗糖尿病藥劑選自磺酰脲、DPP-IV抑制劑、雙胍類、塞哇烷二酮、oc-葡萄糖苷酶抑制劑、腸降血糖素類似物、PPARy調(diào)節(jié)劑、雙重PPARa/y;敫動(dòng)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、SGLT24中制劑、aP2抑制劑、胰島素壽文化劑、PTP-IB抑制劑、GSK-3抑制劑、DP4抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素、美格列奈、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑和胰淀素類似物組成的組?；酋ｋ宓膶?shí)例包括但不限于，甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列甲溱、格列美脲、格列齊特、格列壹酮等。雙胍類的實(shí)例包括^旦不限于二甲雙胍、苯乙雙胍等。美格列奈的實(shí)例包括但不限于，瑞格列奈、那格列奈等。PPARy調(diào)節(jié)劑35的實(shí)例包括但不限于，噢唑烷二酮類(thiazolidinediones)如羅格歹'J酮、吡沖各列酮、特洛格列氮酮等。a-葡萄糖苷酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于米才各列醇、阿卡波糖等。腸降血糖素類似物的實(shí)例包括但不限于艾塞那肽。DPP-IV抑制劑的實(shí)例包括但不限于維格列汀、西他列汀等。胰淀素類似物的實(shí)例包括但不限于普蘭林肽。在某些優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供一種組合物，其包含增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪或雷諾。秦R-對(duì)映體和至少一種抗糖尿病藥劑，其中所述藥劑選自二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍、氯石黃丙脲、才各列派特(glisoxepid)、格列本脲、醋磺己脲、氯碌丙脲、甲磺冰片脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列曱嗪、格列美脲、格列齊特、格列喹酮、4各列己脲、phenbentamide、曱磺環(huán)己脲、特洛格列氮酮、吡格列酮、羅纟各列酮、米才各列醇、阿卡波#唐、艾塞那肽、維才各列汀、西他列汀、瑞格列奈、普蘭林肽和那格列奈組成的組。效用試驗(yàn)和給藥總體效用本發(fā)明的方法適用于增強(qiáng)"夷島素響應(yīng)和胰島素分泌缺陷的患者體內(nèi)葡萄4唐刺激的胰島素分泌。本方法關(guān)于雷i若。秦的R-對(duì)映體也得到4吏用，其可有效治療哺乳動(dòng)物各種疾病狀態(tài)，例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、局部缺血、復(fù)發(fā)性局部缺血、心肌梗塞、STEMI和NSTEMI等)、心#:不齊、心絞痛(包括運(yùn)動(dòng)i秀發(fā)心絞痛、變異型心絞痛、穩(wěn)、定型心絞痛、不穩(wěn)、定型心絞痛)、急性冠脈綜合癥、NSTEACS等，糖尿病，以及間歇性跛行。藥物組合物和纟會(huì)藥雷諾"秦或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體通常以藥物組合物形式進(jìn)4亍給予。本發(fā)明因此提供藥物組合物，其包含作為活性成分的雷諾喚、或其藥用鹽或酯、以及一種或多種藥用賦形劑、載體，包括惰性固體稀釋劑和填料、稀釋劑，包括無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑、增溶劑和佐劑。雷諾嗪可以單獨(dú)給予或與其他治療藥劑組合給予。這種組合物在制藥l支術(shù)領(lǐng)域內(nèi)以眾所周知的方式制備(參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.，Philadelphia,PA17thEd.(1985)and"ModernPharmaceutics",MarcelDekker,Inc.3rdEd.(G.S.Banker&CT.Rhodes,Eds.)。雷諾。秦或雷諾,的R-或S-對(duì)映體可以通過(guò)任何給予具有相似功效藥物的可接受方式以單劑量或多劑量給予，例如，按照引入作為參考的那些專利和專利申請(qǐng)的描述，包括直腸、口腔、鼻內(nèi)和皮月夫^各徑、通過(guò)動(dòng)月永內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹月莫內(nèi)、腸道外、月幾肉內(nèi)、皮下、口力l、局部用藥、作為吸入劑，或經(jīng)由灌輸或涂層器件如支架，例如，或動(dòng)月永插入圓筒形聚合物。栓劑、懸浮液、皮下制劑(Sub-Q)和局部用藥(topical)栓劑、懸浮液、皮下制劑和局部制劑的典型實(shí)例如下栓劑，包含25mg活性成分的每一栓劑可如下配制成分襯活性成分25mg力口飽和脂肪酸甘油酯至2,000mg將活性成分通過(guò)No.60目U.S.篩并懸浮于先前用必需的最4氐熱量熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后，將混合物傾入標(biāo)準(zhǔn)2.0g容量的栓劑模子中并使之冷卻。懸浮液，每5.0mL劑量包含50mg活性成分，可如下配制:成分活性成分50mg黃原膠4.0mg羧曱基纖維素鈉11%微晶纖維素50mg蔗糖1.75g苯曱酸鈉10.0mg香口未劑和染料適量(q.v.)力口纟屯水至5.0mL活性成分、蔗辟唐和黃原月交進(jìn)4亍4參混，并通過(guò)No.10目U.S.篩，然后與先前在水中制成的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的溶液混合。苯甲酸鈉、香p未劑和染料用一些水稀釋并在攪拌下加入。然后加入足量的水而達(dá)到所需的體積。皮下制劑可:^下配制成分短活性成分5.0mg谷物油具有以下組成的局部制劑可進(jìn)^f亍配制:成分短(g)活性成分0.210司盤(Span)602.0吐溫(Tween)602.0礦物油5.0礦脂0.10羥基苯甲酸曱酯0.15羥基苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化羥基0.01茴香醚)水足量(q.s.)至100所有以上的成分，除水以外，進(jìn)4于混合并在〗覺(jué)4半下加熱至60。C。然后在60°C劇烈攪拌加入足量的水以乳化這些成分，然后加入水足量(q.s.)至100g?？谠铝贾苿┛诜o予是雷諾。秦和雷諾。秦R-或S-對(duì)映體給予的優(yōu)選路徑。纟合予可以經(jīng)由月交嚢或腸衣包覆片劑(entericcoatedtablet)等進(jìn)4亍。在包含雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對(duì)映體的藥物組合物的制備中，活性成分通常通過(guò)賦形劑稀釋和/或在這種能夠以月交嚢、藥嚢(sachet)、紙或其他容器形式的載體內(nèi)包封。當(dāng)賦形劑作為稀釋劑時(shí)，其可以是固體、半固體或液體物質(zhì)(如上述)，可以用作活性成分的J某介物(vehicle)、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉末、錠劑、藥嚢(sachet)、膠嚢、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、例如含高至50wt。/?；钚曰衔锏能浉?、軟硬凝膠膠嚢、無(wú)菌可注射溶液和無(wú)菌包裝粉末的形式。膠嚢和片劑的典型實(shí)例如下包含以下成分的硬凝膠膠嚢可進(jìn)行配制成分用量(mg/膠嚢)活性成分30.0淀粉305.0硬脂酸4美5.0以上成分進(jìn)行混合并填充到硬凝月交膠嚢中。39片劑采用以下成分可以制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>活性成分、淀粉和纖維素經(jīng)過(guò)No.20目U.S.篩并徹底混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液與獲得的粉末混合，然后經(jīng)過(guò)16目U.S.篩。如此生成的顆粒在50~60。C下干燥并經(jīng)過(guò)16目U.S.篩。羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預(yù)先經(jīng)過(guò)No.30目U.S.篩，然后添加到顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓制成片，每片重120mg。合適賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽(酯)、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、樣i晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無(wú)菌水、糖漿和曱基纖維素。制劑能夠另外包括潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸《美和礦物油；潤(rùn)濕劑；乳化和懸浮劑；防腐劑如甲基和丙基羥基苯甲酸酯；甜p未劑；和香。未劑。為了制備固體組合物如片劑，主要活性成分與藥物賦形劑混合以形成包含本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預(yù)制組合物。當(dāng)稱這些預(yù)制組合物為均勻時(shí)，其意指活性成分均一地分散于整個(gè)組合物中，而使組合物可以易于再分成等效單位劑型如片劑、丸劑和膠嚢。本發(fā)明的片劑或丸劑可以進(jìn)行包覆或其它進(jìn)行復(fù)合以提供一種能夠延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型，或保護(hù)不受胃中酸性條件的影響。例如，片劑或丸劑能夠包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者以前者的包封形式存在。兩種組分能夠通過(guò)抵御胃中崩解(disintegration)而使內(nèi)部組分完好地穿過(guò)而進(jìn)入十二指腸或者延緩釋放的腸包衣層(entericlayer)得以分開。各種物質(zhì)可用于這種腸包衣層或涂層，這樣的材料可包括與這樣的材料如蟲膠、十六醇和纖維素乙酸酯在一起的多種聚合f復(fù)和聚合酸的混合物。^v或噴灑制劑吸入或噴灑制劑包括藥用的含水或有機(jī)溶劑中的溶液和懸浮液、或其混合物以及4分末。液體或固體組合物可以包含如前所描述的合適的藥用賦形劑。優(yōu)選組合物經(jīng)由口服或鼻吸入路徑給藥實(shí)現(xiàn)局部或系統(tǒng)作用的給藥。在優(yōu)選的藥用溶劑中的組合物可以通過(guò)使用惰性氣體進(jìn)行霧化。霧化的溶液可以直4妄乂人霧化裝置吸入或霧化裝置可以連"f姿到面罩帷罩(facemasktent)、或間萄欠正壓呼p及才幾上。溶液、懸浮液或粉末組合物可以以合適方式遞送制劑的裝置，優(yōu)選口腔或鼻腔給藥。干粉吸入制劑的典型實(shí)例可制備成包含以下組分成分wt%活性成分5乳糖95活性成分與乳糖混合，并將混合物加入到干粉吸入器具中。腸道外給藥給藥的一種方式是腸道外給藥，特別是注射給藥。本發(fā)明新組合物可以通過(guò)注射給予的形式引入包括采用香油、谷物油、棉籽油或花生油、以及酏劑、甘露醇、葡萄糖或無(wú)菌水溶液、及類似藥物々某介物的含水或油懸浮液或乳液。鹽水中的水溶液傳統(tǒng)上也用于注射，但是在本發(fā)明的情況下不被優(yōu)選。乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等(和其合適的混合物)、環(huán)糊精衍生物、和植物油也可以采用。例如，通過(guò)采用涂層如卵磷脂，通過(guò)維持分散情況下的所需粒徑和-使用表面活性劑而能夠維持合適的流度。通過(guò)各種抗細(xì)菌和抗真菌藥劑例如，羥基苯曱酸類(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、工汞好d戈水楊酸鈉等可以帶來(lái)對(duì)樣i生物的抑止作用。無(wú)菌可注射溶液通過(guò)將本發(fā)明化合物以所需的劑量與以上列舉的各種其他成分一起按需要加入到合適的溶劑中，接著進(jìn)行過(guò)濾和滅菌而進(jìn)行制備。一^&而言，分散體通過(guò)將各種滅菌的活性成分加入到無(wú)菌媒介物中而制備，無(wú)菌媒介物包含基本分散體介質(zhì)和來(lái)自以上列舉那些中的所需其他成分。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，這些技術(shù)產(chǎn)生活性成分加上任〗可由其先前無(wú)菌過(guò)濾溶液制成的附加的所需成分的4分末。42具有以下組成的可注射制備物的典型實(shí)例可進(jìn)行制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>IV給藥和支架雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對(duì)映體的靜脈制劑經(jīng)由如下無(wú)菌填充方法生產(chǎn)。在合適的容器中，將所需量的葡萄糖單水合物以約78%最終物料重量溶解于注射水(WFI)中。在連續(xù)攪拌下，將所需用量的雷諾。秦游離堿加入葡萄糖溶液中。為了有利于雷諾。秦的溶解，溶液pH采用O.IN或1N鹽酸溶液調(diào)節(jié)到目標(biāo)值3.883.92。另夕卜，0.INHC1或1.0NNaOH可以用于最后將溶液pH調(diào)節(jié)至目標(biāo)值pH3.883.92。雷諾。秦溶解后，物料用WFI調(diào)節(jié)至最后的重量。一旦確定工藝過(guò)程中的規(guī)格條件已滿足，雷諾嗪或雷諾嗪R-或S-對(duì)映體本體〉容液通過(guò)兩種0.2pm無(wú)菌過(guò)濾器進(jìn)4亍無(wú)菌過(guò)濾而滅菌。隨后，將無(wú)菌雷諾,或雷諾。秦R-或S-對(duì)映體本體溶液無(wú)菌填充到無(wú)菌玻璃瓶中并采用無(wú)菌塞子進(jìn)行無(wú)菌封塞。封塞的小瓶然后用清潔的翻蓋名呂(flip-topaluminum)密去于。雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對(duì)映體可以根據(jù)本發(fā)明披露內(nèi)容采用本領(lǐng)域中4支術(shù)人員已知的方法，通過(guò)例如擴(kuò)散作用而灌注到支架中，或者例如以;疑月交形式涂覆到支架上。單位劑型組合物優(yōu)選以單位劑型進(jìn)行配制。術(shù)語(yǔ)"單位劑型，，是指適合作為人類主體和其他哺乳動(dòng)物單位劑量的物理離散單^f立，每一單位包含計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，其聯(lián)合合適的藥物賦形劑(例如片劑、膠嚢、針劑)。雷諾嗪或雷諾溱R-或S-對(duì)映體在很寬的劑量范圍是有效的，并且一般是以藥物有效量進(jìn)行給予。優(yōu)選對(duì)于口服給予，每一劑量單位包含10mg至3g雷"i若，秦或雷諾。秦R-或S-只十映體，更優(yōu)選10mg至2g雷i若n秦或雷i若。秦R-或S-對(duì)映體，更優(yōu)選10mg至1500mg，更優(yōu)選10mg至1000mg，更優(yōu)選10mg至700mg，而對(duì)于腸道夕卜給予，優(yōu)選10mg至700mg，更優(yōu)選約50mg至200mg。然而，應(yīng)該理解到，實(shí)際給予的雷i若、秦或雷i若R-或S-對(duì)映體的量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)環(huán)境，包括所治療的病癥、所選的給予路徑、纟合予的實(shí)際化合物和其相關(guān)活性、患者個(gè)體的年齡、體重和響應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重度等決定。單^立劑型典型地每日一次、兩次、三次或四次給予。單位劑型可以在々反前、々反中或々反后纟聶取?？焖籴尫藕途忈屧谝粋€(gè)實(shí)施方式中，雷諾。秦或雷諾口秦R-或S-對(duì)映體如此配制從而在給予患者后提供活性成分的快速、緩釋或延遲釋放，尤其是采用本領(lǐng)域已知方法的緩釋制劑。除非另外指出，在本說(shuō)明書和實(shí)施例中所采用的雷諾。秦血漿濃度是指雷諾，秦或雷諾溱R-或S-對(duì)映體游離石咸。口服給予的控釋藥物遞送系統(tǒng)包括滲透泵(osmoticpump)系統(tǒng)和包含聚合物涂覆藥池(々者庫(kù)，reservoir)的系統(tǒng)或藥物-聚合物基質(zhì)制劑的溶解系統(tǒng)?？蒯屜到y(tǒng)的實(shí)例在美國(guó)專利No.3,845,770;4,326,525;4,902,514和5,616,345中鄉(xiāng)合出。44可以設(shè)想，如此配制雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對(duì)映體而提供快速和緩釋或延遲釋放的組合。在該實(shí)施方式中，緩釋或控釋核(core)可以被瞬時(shí)釋放層覆蓋。這類型的制劑是有利的，因?yàn)槠淠軌蛟诖罅可攀城霸耹用/人而立即響應(yīng)提供增強(qiáng)的胰島素分泌并隨后進(jìn)行緩釋。這類型涂層和核制劑也可以用于制備包括一種或多種如上討論的抗4唐尿病藥劑的制劑。本發(fā)明方法中適用的另一制劑采用經(jīng)皮膚遞送裝置("貼劑(patch)")。這種皮膚貼劑可以用于以可控劑量提供本發(fā)明化合物的連續(xù)或不連續(xù)浸入。用于遞送藥物藥劑的皮膚貼劑的制備和使用在本領(lǐng)域中是眾所周知的。參見例如，美國(guó)專利No.5,023,252、4，992,445和5,001，139。這種貼劑可以制成連續(xù)的、月永動(dòng)式(pulsatile)的，或者4姿需遞送藥物藥劑。本發(fā)明優(yōu)選的緩釋制劑優(yōu)選以含該化合物和部分中和的pH-依賴性粘結(jié)劑(其控制在胃中(典型地約為2)和腸中(典型地為約5.5)的整個(gè)pH值范圍內(nèi)的含水介質(zhì)中的溶解速率)的直接混合物的壓縮片劑形式。緩釋制劑的實(shí)例4皮露于美國(guó)專利6,303,607、6,479,496、6,369,062和6,525,057中，其全部4皮露內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。為了提供雷諾。秦或雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體的緩釋，一種或多種pH-依賴性粘結(jié)劑被選擇用于控制該化合物的溶解分布，從而使制劑通過(guò)胃和腸道時(shí)緩慢并連續(xù)地釋放藥物。(一種或多種)pH-依賴性粘結(jié)劑的溶解控制能力在緩釋制劑中尤為重要，因?yàn)榫忈屩苿┌咳战o予兩次的足量化合物，如果化合物釋方文過(guò)快("劑量?jī)A泄"(dose-dumping)，可能會(huì)產(chǎn)生不當(dāng)?shù)母弊饔谩?5因此，適用于本發(fā)明的pH-依賴性粘結(jié)劑是那些抑制藥物在其滯留在胃(其中pH值低于約4.5)期間從片劑中快速釋放的粘結(jié)劑，而這些粘結(jié)劑在下部腸道中(其中pH值一般大于約4.5)促進(jìn)治療量的化合物乂人劑型中釋》文出來(lái)。在制藥領(lǐng)域已知作為"腸包衣(enteric)"的粘結(jié)劑和涂層制劑的許多物質(zhì)都具有所需的pH溶解性質(zhì)。這些物質(zhì)包4舌酞酸書f生物如乙》?；酆衔锖凸簿畚锏奶釙鴉生物、羥基烷基纖維素、烷基纖維素、醋酸纖維素、羥基烷基纖維素乙酸酯、纖維素醚、烷基纖維素乙酸酯及其部分酯、以及低級(jí)烷基丙烯酸和低級(jí)烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，及其部分酯。能夠結(jié)合該化合物使用而產(chǎn)生緩釋制劑的優(yōu)選pH-依賴性粘結(jié)劑物質(zhì)是曱基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是曱基丙烯酸與中性丙烯酸酯或甲基丙歸酸酯如丙蹄酸乙酯或甲基丙烯酸曱酯的共聚物。最優(yōu)選的共聚物是曱基丙烯酸共聚物，C型，USP(其是曱基丙烯酸和丙烯酸乙酯具有46.0%和50.6%的甲基丙烯酸單元的共聚物)。這種共聚物可以作為EudragitL100-55(4分末)或L30D-55(30%水中分散體),人R6hmPharma商購(gòu)獲得。其他可以單獨(dú)4吏用或結(jié)合到控制釋放制劑劑型中的pH-依賴性粘結(jié)劑物質(zhì)包括羥基丙基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酞酸酯(celluloseacetatephthalate)、聚乙烯乙酸敗酸酉旨(polyvinylacetatephthalate)、聚乙烯吡咯烷酮酞酸酯等。一種或多種pH-依賴性粘結(jié)劑可以在口服劑型中用緩釋制劑中。應(yīng)該注意到，pH-依賴性粘結(jié)劑和粘度增強(qiáng)劑如羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯等，自身不能提供所確定的pH-依賴性粘結(jié)劑提供的所需;容解控制。PH-非依賴性粘結(jié)劑可以以約lwt。/。至約10wt%,優(yōu)選約lwt。/。至約3wt。/。而最優(yōu)選約2.0wt。/。的量存在于本發(fā)明制劑中。如表1中所示，雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對(duì)映體在pH超過(guò)約6.5的水溶液中是相對(duì)不可溶的，而在pH低于約6時(shí)溶解度開始顯著增加。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>增加制劑中pH-依賴性粘結(jié)劑含量會(huì)降低典型地在胃中發(fā)現(xiàn)的pH低于約4.5的pH下化合物從制劑中緩釋的釋放速率。通過(guò)粘結(jié)劑形成的腸衣(腸包衣)〉余層專交不易溶，而在pH高于4.5時(shí)的相對(duì)釋放速率增加，其中化合物的溶解度較低。適當(dāng)選擇pH-依賴性粘結(jié)劑允許在高于pH4.5時(shí)化合物從制劑中更快的釋放速率，同時(shí)大大影響在低pH時(shí)的釋放速率。粘結(jié)劑的部分中和有利于將粘結(jié)劑轉(zhuǎn)化成乳膠，如同在單個(gè)顆粒周圍形成的膜。因此，pH依賴性粘結(jié)劑的類型和用量以及部分中和組合物的用量經(jīng)過(guò)選擇以嚴(yán)才各控制化合物從制劑中的溶解速率。本發(fā)明的劑型應(yīng)該具有足以產(chǎn)生緩釋制劑的量的pH-依賴性粘結(jié)劑，化合物從這種制劑中釋放的速率可以得到控制，使得在低pH值(低于約4.5)時(shí)溶解速率顯著減緩。在甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(EudragitL100-55)的情況下，pH-依賴性粘結(jié)劑的合適用量為5%15%。pH-依賴性粘結(jié)劑典型地是具有約1%至約20%的甲基丙烯酸羧基^皮中和的粘結(jié)劑。然而，優(yōu)選中和程度為約3%至6%。緩釋制劑也可以包含與化合物和pH-依賴性粘結(jié)劑直接摻混的藥物J3武形劑。藥用賦形劑可以包括例如pH-依賴性粘結(jié)劑或成膜劑如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(曱基)丙烯酸酯(例如，以商標(biāo)名EudragitNE由R6hmPharma銷售的曱基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)、淀粉、明膠、糖類、羧甲基纖維素等。其他有用的藥物賦形劑包括稀釋劑如乳糖、甘露醇、干淀粉、樣i晶纖維素等；表面活性劑如聚氧乙烯失水山梨醇酯(polyoxyethylenesorbitanester)、山梨醇酯等；和著色劑,口芳香劑。潤(rùn)滑劑(如滑石和硬脂酸鎂)和其他片劑助劑，也可選存在。本發(fā)明的緩釋制劑的活性化合物含量為約35wt。/。至約95wt%或更多，約50wt。/。至約95wt。/。或更多，更優(yōu)選約70wt。/。至約90wt%，且最優(yōu)選約70wt。/。至約80wt。/。；pH依賴性粘結(jié)劑含量為5%至40%,優(yōu)選5%至25%,更優(yōu)選5%至15wt%;而劑型的其余部分包括pH-依賴性粘結(jié)劑、填#+和其他可選賦形劑。本發(fā)明一種特別優(yōu)選的緩釋制劑如下表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>本發(fā)明的緩釋制劑按照如下進(jìn)行制備化合物和pH-依賴性粘結(jié)劑和任何可選的賦形劑進(jìn)行直接混合(干混)。干混的混合物然后在強(qiáng)堿水溶液存在下噴到混合的粉末中的造粒。使顆粒干燥、篩分，與可選的潤(rùn)滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)混合，并壓制成片。優(yōu)選的強(qiáng)石咸水溶液是水中(可選地包含高達(dá)25%的水-可混溶性溶劑如低級(jí)醇)堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉)的溶液。出于識(shí)別、遮掩味道以及為了改善吞咽方便性，所得的片劑可以用可選的成膜劑進(jìn)行涂層。成膜劑典型的存在量為片劑重量的2%至4%。合適的成月莫?jiǎng)┰诒绢I(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的，包括羥丙基甲基纖維素、陽(yáng)離子甲基丙烯酸酯共聚物(二曱基氨基乙基甲基丙烯酸酯/曱基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-EudragitE-R6hmPharma)等。這些成膜劑可以可選地包含著色劑、增塑劑和其他附加成分。壓縮的片劑優(yōu)選具有足夠的硬度以維持8Kp的壓縮度(compression)。片劑尺寸將主要依賴于片劑中化合物的量。片劑將包含300至1100mg的化合物游離石威。優(yōu)選片劑將包含化合物游離堿的量為楊600mg、650850mg和9001100mg。為了影響溶解速率，含化合物4分末濕混的時(shí)間要進(jìn)4亍控制。優(yōu)選總粉末混合時(shí)間，即粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時(shí)間，將為1至10min，優(yōu)選2至5min。成粒之后，顆粒乂人成粒才幾中沖齊出而置于流化床干燥器中于約60°C下干燥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該化合物作為其游離石咸使用，而不是作為更常見藥用二鹽酸鹽或另一種鹽或酯時(shí)，這些方法產(chǎn)生的緩釋制劑在給予之后提供化合物的較低峰值血漿水平和仍有效的血漿濃度長(zhǎng)達(dá)12h或更多。游離堿的使用提供至少一個(gè)優(yōu)點(diǎn)片劑中化合物的比例能夠增加，因?yàn)橛坞x堿的分子量?jī)H為二鹽酸鹽分子量的85%。按照這種方式，有效量的化合物的遞送能夠?qū)崿F(xiàn)而同時(shí)限制劑量單位的物理尺寸。特異于R-對(duì)映體的單位劑型靜脈備一方面，本發(fā)明l是供一種靜脈(IV)溶液，其包含所選濃度的R-雷諾。秦。具體地，IV溶液優(yōu)選包含約1.5至約3.0mgR-雷i若"秦/mL藥用水溶液，更優(yōu)選約1.8至約2.2mg,甚至更優(yōu)選約2mg?？趹?yīng)斜浙在一個(gè)實(shí)施方式中，R-雷諾。秦的制劑是口服制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，R-雷諾溱的口服制劑是片劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，R-雷諾。秦的片劑高達(dá)500mg。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，R-雷"茗、秦片劑為375mg,和/或500mg。雷i若。秦口月良制劑詳盡i也在美國(guó)專利No.6，303，607和美國(guó)爿^開No.2003/0220344中進(jìn)行了討論，該兩篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容結(jié)合于此作為參考。本發(fā)明的口服緩釋R-雷諾。秦劑量制劑在24h內(nèi)給予1次、2次或3次，從而維持血漿雷諾。秦水平高于治療閾值水平并低于最大耐受水平，4尤選為患者體內(nèi)約550至7500ng堿/mL的血漿7jc平。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，雷諾喚血漿水平為約15003500ng,咸/mL。為了實(shí)現(xiàn)優(yōu)選的血漿雷諾漆水平，優(yōu)選本文中描述的口服R-雷諾噪劑型每日給予1次或2次。如果劑型每日給予兩次，則優(yōu)選口服R-雷諾。秦劑型以大約12小時(shí)間隔進(jìn)行給予。除了以控制血漿雷諾奉水平的方式配制和給予本發(fā)明的口服緩釋劑型之外，最小化峰值和低谷血漿雷諾嗪水平之間的差值也是重要的。在初始消化該劑型后，峰值血漿雷諾嗪水平典型地在30min至8h或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)達(dá)到，而^氐谷血漿雷諾。秦水平在約下一次計(jì)劃的劑型的消化時(shí)間達(dá)到。優(yōu)選本發(fā)明纟爰釋劑型以這種方式給予以允許峰值雷諾。秦水平不超過(guò)低谷雷諾。秦水平8倍，優(yōu)選不超過(guò)低谷雷諾。秦水平4倍，優(yōu)選不超過(guò)低谷雷諾嗪水平3倍，而最優(yōu)選不超過(guò)低谷雷諾。秦水平2倍。本發(fā)明的緩釋R-雷諾嗪制劑提供了雷諾嗪血漿濃度變化最小4匕的治療4尤點(diǎn)，同時(shí)至多準(zhǔn)i午每曰^會(huì)予兩次。制劑可以單獨(dú)結(jié)-予，或如果需要迅速達(dá)到治療有效血漿濃度的雷諾嗪時(shí)(至少初始時(shí))結(jié)合瞬時(shí)釋放制劑，或者通過(guò)可溶性IV制劑和口服劑型給予。本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)參照以下實(shí)施例進(jìn)行理解，其旨在單純作為本發(fā)明的示例。本發(fā)明并不限制在示例的范圍內(nèi)，其旨在々J又作為本發(fā)明單方面的舉例說(shuō)明。功能上等同的任何方法都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了本文中描述的那些之外本發(fā)明各種〗'務(wù)改通過(guò)以上描述和附圖對(duì)于本領(lǐng)域的沖支術(shù)人員將變得顯而易見。這些^f奮改都涵蓋在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。實(shí)施例1雷i若-秦或雷諾。秦R-或S-對(duì)映體對(duì)大鼠分離的胰島GSIS的影響圖1顯示了雷諾溱對(duì)大鼠分離的胰島中GSIS的影響。按照YangZ.etal.Transplantation2004，77，55-60的描述，大鼠月爽島/人i,性Sprague-Dawley(SD)大鼠(8-12周齡，11=6)分離并在完全RPMI1640下維持過(guò)夜。胰島素分泌分析基本上按照LiuD.etal.Steroids2006,71，691-699先前進(jìn)行的描述實(shí)施。簡(jiǎn)而言之，實(shí)-驗(yàn)之前，胰島在包含3mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氫鹽緩沖液(KRB;129mMNaCl，4.8mMKC1,1.2mMMgS04,1.2mMKH2P04,2.5mMCaCl2,5mMNaHC03,0.1%BSA,10mMHEPES，pH7.4)中預(yù)i咅養(yǎng)30min,之后沖洗胰島并在24-孔板中一式三份孵育(50胰島/孔)，37°C下于包含3mM葡萄糖的氧化KRB緩沖液或20mM葡萄糖中在各種濃度的雷諾。秦或媒介物存在下培養(yǎng)60min。在實(shí)驗(yàn)樣品中分泌的胰島素通過(guò)RIA試劑盒(Mercodia，NC)測(cè)定。分泌。對(duì)于胰島素分泌對(duì)雷諾。秦存在兩階段響應(yīng)。在較^氐濃度(1nM1(aM)下雷諾。秦按照濃度依賴性方式增強(qiáng)(2~5倍)胰島素分泌。在10pM的濃度下，雷諾。秦對(duì)GSIS沒(méi)有顯著影響，即，胰島素釋放量與采用20mM葡萄糖所觀察的結(jié)果沒(méi)有很大的差別。52采用以上列舉的方法，在分離的大鼠胰島中測(cè)試?yán)字Z。秦R-和S-對(duì)映體以顯示雷諾。秦R-和S-對(duì)映體對(duì)GSIS的影響。實(shí)施例2雷諾溱對(duì)大鼠中胰島素水平的影響圖2顯示了在正常SD鼠中實(shí)施的靜月永葡萄糖耐受性試馬全(IVGTT)期間的血漿胰島素水平。每只大鼠根據(jù)Hendricketal,Metabolism42，(1):1-6,1993的方法進(jìn)行IVGTT。大鼠在測(cè)試纟合予之前禁食過(guò)夜。一組11只鼠在葡萄糖負(fù)載前4義給予鹽水，而第二組7只鼠在葡萄糖負(fù)載前給予雷諾。秦。葡萄糖在O時(shí)刻給予，而雷諾。秦以15mg/kg體重的劑量于葡萄沖唐前30min*會(huì)予。然后血'液中月夷島素濃度在-30、0、2、4、7、15和30min進(jìn)4亍測(cè)定。正如時(shí)間相對(duì)于基線的胰島素水平的作圖可見，在用雷諾溱處理的大鼠中與媒介物處理的大鼠相比較，胰島素水平更高。實(shí)施例3大鼠中雷諾溱對(duì)映體對(duì)胰島素水平的影響圖3顯示了在正常SD大鼠中實(shí)施的靜脈葡萄糖耐受性試驗(yàn)(IVGTT)期間的胰島素7JC平。所用方法按照以上實(shí)施例2中的描述進(jìn)4亍。正如時(shí)間相對(duì)于基線的"夷島素水平的作圖可見，在用15mg/kg雷諾嗪R-對(duì)映體處理的大鼠中與媒介物處理的大鼠相比較，胰島素水平更高。對(duì)于S-對(duì)映體的胰島素響應(yīng)不同于士某介物處理的大鼠。實(shí)施例4在人體胰島中雷諾嚷R-或S-對(duì)映體對(duì)GSIS的影響圖4顯示了來(lái)自一個(gè)供體的人體分離的胰島中雷諾。秦R-對(duì)映體(標(biāo)識(shí)為"R-")和雷諾。秦S-對(duì)映體(標(biāo)識(shí)為"S-")對(duì)GSIS的影響。除了培養(yǎng)時(shí)間為30min而非實(shí)施例1中所用的60min，對(duì)于人體月夷島所用的方法與實(shí)施例1中所用的方法相同。實(shí)施例5在人體胰島中雷諾喚對(duì)GSIS的影響圖5顯示了人體分離的胰島中(士)雷諾。秦對(duì)GSIS的影響。除了i咅養(yǎng)時(shí)間為30min而非實(shí)施例1中所用的60min之夕卜，只于于人體月夷島所用的方法與以上實(shí)施例1中所用的方法相同。"n"是供體的數(shù)目。實(shí)施例6外消旋雷諾嚷對(duì)CYP2D6的影響夕卜消旋雷諾溱對(duì)CYP2D6的影響采用包含磷酸鉀，pH7.4(最終濃度400mM),包含0.163mMNADP(煙酰胺&良噪呤二核普S臾石粦酸酯)的NADPH(還原的煙酰胺l泉噤呤二核苦酸磷酸酯)再生混合物，1.64mMG-6-P(葡萄糖-6-磷酸酯)和0.4單位/mL葡萄糖-6-石粦酸酯脫氫酶、CYP2D6-特異性標(biāo)記底物(丁呋洛爾(bufuralol),12.5fiM,或右美沙芬，10,uM)、雷i若"秦(10、25、50、100、250、500、1000(^M),或已知的CYP2D6抑制劑(查尼定，1iaM)和人體肝樣吏粒體(HLM)蛋白(0.5mg/mL)的培養(yǎng)混合物進(jìn)行測(cè)試。底物、緩沖液和酶在37°C下預(yù)熱。然后加入預(yù)熱的NADPH再生系統(tǒng)，而樣品輕輕混合并培養(yǎng)30min。雷諾"秦對(duì)CYP2D6形成l-羥基-丁p夫54洛爾和右啡烷(dextrophan)的標(biāo)記反應(yīng)的影響通過(guò)串耳關(guān)質(zhì)^普分神斤(tandemmassspectrometricassay)監(jiān)4空。已4口的CYP2D6才-卩制劑、奎尼定作為陽(yáng)性對(duì)照包含在內(nèi)。陰性對(duì)照樣品由除了雷諾噢或已知抑制劑之外的所有組分組成。培養(yǎng)一式兩份地進(jìn)4于。發(fā)現(xiàn)外消旋雷諾口秦(以游離石咸形式)的IC5o(^M)為324。實(shí)施例7雷i^噢R-或S-對(duì)映體對(duì)CYP2D6的影響培養(yǎng)混合物包含磷酸鐘pH7.2(最終濃度=100mM)、氯化鎂(5mM)、NADPH(lmM)、CYP2D6-特異性標(biāo)記底物(丁夫洛爾，25nM)、(R)或(S)-雷諾。秦(10、25、100、250、1000pM)或已知的CYP2D6抑制劑(奎尼定，5nM)和人肝微粒體(HLM)蛋白。除了NADPH所有試劑都混合而在37。C下預(yù)培養(yǎng)2-3min。通過(guò)添力口NADPH開始反應(yīng)并培養(yǎng)20分鐘。監(jiān)控CYP2D6標(biāo)記反應(yīng)，丁夫洛爾的l-羥基化。已知的CYP2D6抑制劑，奎尼定作為陽(yáng)性對(duì)照包含在內(nèi)。陰性對(duì)照樣品由除了雷諾。秦之外的所有組分組成。除了陽(yáng)性對(duì)照一式兩4分實(shí)施外，對(duì)于每一條件培養(yǎng)均一式三份地實(shí)施。發(fā)現(xiàn)R-雷諾嚷(游離堿形式)的IC5o((iM)為430。發(fā)現(xiàn)S-雷諾漆(〉游離石咸形式)的IQo(fxM)為130。實(shí)施例8雷諾溱和雷諾溱的R-或S-對(duì)映體對(duì)&和？2-腎上腺素能受體的影響該實(shí)施例的目的是為了表明雷i若。秦及其S-和R-對(duì)映體對(duì)于各種組織和細(xì)胞系中對(duì)^和P2-腎上腺素能受體的親合力和效力。采用》文射配體結(jié)合4支術(shù)(radioligandbindingtechnique),4ti合物只于卩廣和|32-AR的特異性放射配體結(jié)合的竟?fàn)幉捎梅謩e由大鼠心室和幾內(nèi)亞(guinea)-豬肺制備的膜測(cè)定。雷諾口秦對(duì)于p廣和p2-AR的親合力(Ki值)分別為8.6i!M和14.8pM。S-對(duì)映體具有較高的親合力，對(duì)于(3廣和(32-AR的Kj值分別為4.8和6.7^M,而R-對(duì)映體具有l(wèi)氐得多的親合力，對(duì)于(3廣和p2-AR的KJ直分別為〉100和39.0pM。雷諾漆及其S-和R-對(duì)映體在大鼠C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞(大多數(shù)表達(dá)p廣AR)和DDTtMF-2倉(cāng)鼠平滑肌細(xì)胞(大多數(shù)表達(dá)|32-AR)中對(duì)cAMP累積的影響進(jìn)行測(cè)定。沒(méi)有任何化合物顯示出l壬何激動(dòng)活性，即它們自身并不增強(qiáng)cAMP累積。然而，在化合物存在下，對(duì)于異丙基腎上腺素誘導(dǎo)的cAMP增強(qiáng)作用的濃度響應(yīng)曲線向右遷移，在最大響應(yīng)中沒(méi)有明顯降^f氐，表明這些化合物是^-和p2-AR的竟?fàn)幮赞卓箘?。采用多濃度拮抗?雷諾嗪)或單濃度對(duì)映體的Schild方程，雷諾。秦和其S-和R-對(duì)映體的KB值為9.7、8.0和〉50jaM(對(duì)于(3廣AR)和12.2、9.0和>50(對(duì)于p2-AR)?？傊?，雷諾口秦和其s-和R-對(duì)映體為pr和p2-AR的竟?fàn)幮赞卓箘?，S-對(duì)映體具有所有之中的最高結(jié)合親合力。實(shí)施例9雷諾，秦的R-和S-對(duì)映體對(duì)IKr、Iks和Iwa的影響該實(shí)施例的目的是為了證實(shí)雷諾嗪S-和R-對(duì)映體對(duì)Ikt、Iks和晚I化的影響。在37。C下/人分離的犬左心室中M^細(xì)胞記錄整個(gè)細(xì)月包電流。Irt和lKs在標(biāo)準(zhǔn)月永沖方案期間i己錄。在300和2000ms的基本循環(huán)長(zhǎng)度(BCL)下記錄的動(dòng)作電位在測(cè)定晚(late)I他的電壓要求(voltageclaim)期間作為命令波形(commandwaveform)使用。在濃度3、10和30(iM下測(cè)定對(duì)映的效應(yīng)。晚INa在兩電壓下于動(dòng)作電位電壓要求的平臺(tái)期和最后的再極化期間進(jìn)行評(píng)價(jià)。S-和R-雷諾溱按照濃度依賴性方式抑制晚INa。正如與外消旋雷諾喚一樣，對(duì)映體的抑制作用在平臺(tái)期電位和快速刺激期間是最大的。在BCL300,S-雷諾,和R-雷諾溱的晚I化半抑制作用(ICso)分別出現(xiàn)在5士0.4(iM和8±2.6jaM(RvsS,n.s.)。對(duì)IKS的IC50為S-雷諾口秦10±2|iM而R-雷諾噪為28±4(iM(rvsS;p<0.05)。30|iMS-雷諾噢降低Ijcs27%，而相同濃度的R-雷諾,僅僅降低IKs5%(p<0.004)。相比之下，夕卜消旋雷諾。秦對(duì)晚1他表現(xiàn)出的IQ。為5jiM,對(duì)于lKr為lljaM,且ICs。值〉100nM(參見Zygmuntetal.(2002)C7/w.臉"rap—W25,11-626,摘要)。總之，R畫雷諾。秦產(chǎn)生的I&和Ifc阻滯較少，而對(duì)晚I^的抑制作用與該藥物的S-雷諾。秦或外消旋體形式產(chǎn)生的幾乎相當(dāng)。實(shí)施例10雷i若嚷和雷i若噪R-和S-對(duì)映體對(duì)LVMAPD的影響該實(shí)施例的目的是為了表明雷諾嗪和雷諾嗪R-和S-對(duì)映體對(duì)左心室單相動(dòng)作電位持續(xù)期(LVMAPD)、MAPD區(qū)域LV分散(心尖-心底)和致心#:不齊作用(arrhythmogenesis)的影響。雌兔分離的心臟在外利3秀導(dǎo)的完全房室阻滯之后用改性K-H溶'液灌注并以lHz的恒定搏動(dòng)節(jié)奏率定搏動(dòng)節(jié)奏(pace)。從心底到心尖的LVMAP采用接觸MAP電極測(cè)定。雷諾喚(l100nm)導(dǎo)致心底和心尖MAPD9Q的類似濃度依賴性延長(zhǎng)，即超過(guò)對(duì)照增強(qiáng)32±4%和35±4%，EC50<屮別為4.3和4:8p—mol/L(n=7)，而;殳有增強(qiáng)區(qū)i或MAPD分散或引起過(guò)早心室搏動(dòng)(PVB)或心室心動(dòng)過(guò)速(VT)。雷諾漆的對(duì)映體，R和S,延長(zhǎng)了MAPD9。，最大增強(qiáng)分別為22±5%和28±4%(分別i也，n=ll和9)。材料雷諾嗪，(士)-N-(2,6-二甲基苯基)-(4[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌噢(Lot弁E4-NE-002)、雷諾。秦R-異構(gòu)體(Lot#SAR-224-12-6)和S-異構(gòu)體(Lo餅SAR-224-24-ll)由CV治療公司的生物有才幾化學(xué)部(Bio-organicChemistryDepartmentofCVTherapeutics,Inc.)(巾白洛阿爾托(PaloAlto),加利福尼亞(CA))合成。E-4031(l-[2-(6-曱基-2-p比啶基)乙基]-4-曱基磺胺苯甲?；?哌啶，Lot#E-04)和ATX-II(溝迎風(fēng)?？?anemoniasulcata),Lot#AT-04)從AlomoneLabs(耶踏4敢冷(Jerusalem),以色列(Israel))商購(gòu)。二甲亞石風(fēng)(100%DMSO;Sigma,St.Louis,MO)用于制備40mmol/L濃度的雷諾。秦及其R和S異構(gòu)體的儲(chǔ)備溶液。ATX-II和E-4031溶解于鹽水中而分別制備成10pmol/L和1mmol/L的^f渚備溶液。所有溶液在-4至-20。C下4諸存并在4吏用之前于生理鹽水中稀釋。在用于灌注心臟的最終溶液中最終DMSO含量為<0.1%。雌兔(新西蘭白兔(NewZealandWhite),2.53.5kg)從WesternOregonRabbitry(Philomath,OR)獲4f。動(dòng)物應(yīng)用通過(guò)CV治療7^司(CVTherapeutics,Inc.)的實(shí)馬僉動(dòng)4勿管玉里及4吏用委員會(huì)(theInstitutionalAnimalCareandUseCommittee)進(jìn)行評(píng)審和批準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備采用6mg/kg甲苯噻。秦靜脈注射(i.m.)和40mg/kg靜脈注射(i.m.)對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)4亍鎮(zhèn)靜，然后通過(guò)"雞尾酒(混合麻醉藥，cocktail)，，(克他」命15mg/kg+曱苯p塞。秦4mg/kg,1.5mL鹽水中)靜脈注射(i.v.)經(jīng)由耳邊靜脈進(jìn)行麻醉。快速打開胸腔。切除心臟并》文置于室溫下的改性Krebs-Henseleit(K-H)溶液中。K-H溶液包含(mmol/L):NaCl118、KC12.8、KH2P041.2、CaCl22.5、MgS040.5、丙酮酸鹽2.0、葡萄4唐5.5、Na2EDTA0.57和NaHC0325。遂58液連續(xù)用95%02和5。/。C02充氣，其pH調(diào)節(jié)至7.4。導(dǎo)管迅速插入主動(dòng)脈，而心臟通過(guò)Langendorff的方法用升溫到3636.5。C的K-H;容液以20mL/min速率采用5袞動(dòng)泵(GilsonMinipuls3，Middleton,WI)進(jìn)4亍灌注。灌注壓力乂人主動(dòng)月永導(dǎo)管的側(cè)口測(cè)定(采用BiopacMP150壓力傳感器，Goleta，CA)。為了有助于流體乂人左心室(LV)的腔室中排出，二尖瓣的'J、葉采用4青細(xì)彈簧柄剪(finespring-handledscissor)修剪。部分切除右主動(dòng)脈壁而進(jìn)行AV節(jié)切除，以阻滯AV傳導(dǎo)。通過(guò)AV節(jié)區(qū)域的外科切除(加熱的)誘導(dǎo)完全AV阻滯。自發(fā)心室速率(即室斗生逸4專心4聿(ventricularescaperhythm))在成功AV節(jié)切除之后為每分鐘4專動(dòng)幾次。雙才及特氟隆(Teflon)涂層的電才及置于右心室隔力莫以對(duì)心臟定4粵動(dòng)節(jié)奏(pace)。寬度3纟鼓秒(msec)和3J咅閾值4展幅的電刺^敫(Electricalstimuli)以1Hz頻率釆用GrassS48刺激器(stimulator)(W.Warwick,RI)遞送至確定4專動(dòng)節(jié)奏電極。開始心室確定4專動(dòng)節(jié)奏之后，允許3040min的延遲以4吏心臟節(jié)律和灌注壓力達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，用于記錄良好質(zhì)量的單相動(dòng)作電位(MAP)的基本實(shí)驗(yàn)條件。實(shí)驗(yàn)方案的總持續(xù)時(shí)間限定于2.5h,在此期間準(zhǔn)備條件展示出良好穩(wěn)定性。信號(hào)記錄和處理單相動(dòng)作電位(MAP)和購(gòu)自HarvardApparatusInc.(Holliston,MA)的ECG電極用于記錄左心室MAP和雙極ECG。兩個(gè)MAP電極放置于低于房室瓣膜水平的心外膜心室游離壁上，分別用以記錄心底MAP和心尖以記錄心尖MAP信號(hào)。MAP電極是壓力-接觸型Ag-AgCl電極，連接到具有彈簧的圓形固定器以維持電極與LV心59外膜表面的接觸。電極信號(hào)放大并顯示于計(jì)算機(jī)監(jiān)^L器上，以可視化監(jiān)控整個(gè)實(shí)驗(yàn)。為了確保藥物濃度變化前對(duì)(一種或多種)藥物的每一響應(yīng)都獲得穩(wěn)定狀態(tài)，采用屏上測(cè)徑器(on-screencaliper)在每一藥物的整個(gè)灌注時(shí)間內(nèi)測(cè)定MAP持續(xù)期(從去極化開始到100%再極化)。信號(hào)儲(chǔ)存于計(jì)算機(jī)硬盤以備后續(xù)分析。釆用連接到Biopaci文大器系統(tǒng)的分離-心臟ECG4義器(HarvardApparatus,Holliston，MA)產(chǎn)生雙極心電圖。冠狀動(dòng)脈灌注壓力采用壓力傳感器(Biopac或PowerLab壓力測(cè)定系統(tǒng))進(jìn)4亍測(cè)定。MAP、ECG和冠狀動(dòng)3永灌注壓力(CPP)信號(hào)進(jìn)4亍適當(dāng)》丈大、過(guò)濾、抽取和實(shí)時(shí)凄史字4匕(采用BiopacMP150,Goleta，CA)，并顯示于i十算才幾屏幕上。所有的信號(hào)都儲(chǔ)存于計(jì)算機(jī)硬盤以備后續(xù)分析。35次連續(xù)-博動(dòng)的原始MAP分布采用計(jì)算才幾軟件(Biopac,Goleta,CA)進(jìn)行疊加而得到一個(gè)平均信號(hào)，然后轉(zhuǎn)換至微軟Excel軟件中并作圖以測(cè)定完成90%再極化MAP水平(MAPD9())的持續(xù)期。排除標(biāo)準(zhǔn)在平衡周期內(nèi)任何以下問(wèn)題都會(huì)導(dǎo)致準(zhǔn)備工作從本研究中排除(1)不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈灌注壓力；(2)AV節(jié)切除后持久的心室早十專復(fù)合》皮(prematureventricularcomplexes，PVB)或室'〖生心、動(dòng)過(guò)速(ventriculartachycardia);(3)心臟肉眼可見的解剖損傷；或(4)MAP信號(hào)不穩(wěn)定性。所有的準(zhǔn)備工作約5%一皮排除。所有的數(shù)據(jù)按照均值士SEM報(bào)告。濃度響應(yīng)曲線采用Prism3.0版(GraphPad,SanDiego，CA)進(jìn)行分析。為了比專交藥物治療前后由相同心臟獲得的測(cè)量值，采用重復(fù)測(cè)量單向方差分斥斤(ANOVA)(SigmaStat，IL)。當(dāng)ANOVA顯示這些4直有顯著差異時(shí)，采用Student-Newman-Keuls險(xiǎn)和Studentt-^r'驗(yàn)確定哪組平均凄t顯著不同。2組平均值之間的顯著差異定義為p<0.05。藥物療效有時(shí)由對(duì)照作為百分^t變4匕進(jìn)4亍計(jì)算，以有助于不同心臟中對(duì)藥物響應(yīng)的解釋。采用雷諾噢和R-和S-對(duì)映體的"W^濃度增加的雷諾。秦和其R-和S-對(duì)映體(每一種藥物的濃度范圍為0.1~100nmol/L)4姿累積方式灌注到兔心臟中，雷i若。秦纟農(nóng)度變化之間容許715min，以獲得穩(wěn)態(tài)效應(yīng)而構(gòu)建濃度-MAPD90響應(yīng)曲線。在整個(gè)實(shí)-瞼過(guò)程中所有心臟確定lHz的4專動(dòng)節(jié)奏。最大MAP延長(zhǎng)在每一藥物濃度灌注期間進(jìn)行測(cè)定。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中同時(shí)記錄LV心底和心尖MAP。MAP持續(xù)期，乂人心底到心尖，在完成90%(MAPD9q)的再才及化水平進(jìn)4亍測(cè)定以比較由每一種藥物引起的MAP延長(zhǎng)、區(qū)域LVMAPD分散。雷i若n秦4姿照濃度依賴性方式延長(zhǎng)了1Hz4粵動(dòng)節(jié)奏的兔左心室記錄的MAPD90。心底和心尖MAPD90最大增強(qiáng)分別類似于32.2±4.2%和35.2±4.1%(n=7,p<0.01),超過(guò)了雷諾口秦濃度30100|umol/L的對(duì)照(無(wú)藥物)。對(duì)于雷諾。秦延長(zhǎng)LVMAPD9G(心底和心尖)的估計(jì)效能(EC5o值)分別為4.3和4.8(amol/L。雷諾嗪在任何濃度下并未誘導(dǎo)任何EAD、PVB或VT。雷諾。秦對(duì)映體，R和S,也延長(zhǎng)MAPD9。，最大增強(qiáng)分別為22±5%和28±4%。對(duì)于R和S異構(gòu)體延長(zhǎng)LVMAPD9o的EC5q值分別為6.4和5.9|amol/L,這表明S異構(gòu)體比R異構(gòu)體更有效。權(quán)利要求1.一種用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，所述方法包括給予所述患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪是外消旋體或雷諾嗪的R-或S-對(duì)映體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者是胰島素響應(yīng)型和月夷島素分泌缺陷型患者。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述患者是糖尿病前期患者或者其它易患糖尿病的患者。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾溱是外消旋體的形式。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦是雷諾。秦的R-或S-對(duì)映體的形式。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦是雷諾。秦的R-對(duì)映體的形式。8.—種用于減少^^予患者^(guò)l島素的量和/或頻率的方法，所述方法包括給予所述患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦是外消旋體或雷i若。秦的R-或S-對(duì)映體。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦是外消旋體的形式。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪是雷諾嗪的R-對(duì)映體的形式。11.一種用于治療糖尿病患者的方法，所述方法包括給予所述患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾溱是外消旋體或雷諾溱的R-或S-對(duì)映體壽口至少一種^Uf唐尿病藥劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪是外消旋體的形式。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾嗪是雷諾嗪的R-對(duì)映體的形式。14.一種用于維持患者體內(nèi)抗糖尿病治療有效性的方法，其中所述方法包括結(jié)合所述抗糖尿病藥劑給予所述患者增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦是外消旋體或雷諾嗪的R-或S-對(duì)映體。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦是外消旋體的形式。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦是雷諾嗪的R-對(duì)映體的形式。17.—種組合物，包含增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾溱的外消旋體或雷i若，秦的R-或S-對(duì)映體和至少一種抗糖尿病藥劑。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾。秦是外消旋體的形式。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述增強(qiáng)胰島素分泌量的雷諾唪是雷諾。秦的R-對(duì)映體的形式。20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述抗糖尿病藥劑選自石黃酰脲、DPP-IV抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮、a-葡萄糖苦酶抑制劑、腸降血糖素類似物、PPARy調(diào)節(jié)劑、雙重PPARa/y激動(dòng)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、SGLT2抑制劑、aP2抑制劑、胰島素敏化劑、PTP-IB抑制劑、GSK-3抑制劑、DP4抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素、美格列奈、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6^粦酸酶抑制劑、和胰淀素類似物組成的組。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述抗糖尿病藥劑選自二曱雙胍、苯乙乂又胍、丁雙胍、氯石黃丙脲、才各列派特、才各列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、曱石黃水片脲、曱苯石黃丁脲、妥拉磺脲、格列甲。秦、格列美脲、格列齊特、格列壹酮、格列己脲、phenbentamide、甲石黃環(huán)己脲、特洛格列氮酮、吡才各列酮、羅格列酮、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽、維格列汀、西他列汀、瑞格列奈、普蘭林肽、和那格列奈組成的組。22.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述抗糖尿病藥劑選自磺酰脲、DPP-IV抑制劑、雙胍類、p塞唑烷二酮、a-葡萄糖苷酶抑制劑、腸降血4唐素類似物、PPARy調(diào)節(jié)劑、雙重PPARa/y激動(dòng)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、SGLT2抑制劑、aP2抑制劑、胰島素每丈化劑、PTP-IB抑制劑、GSK-3抑制劑、DP4抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素、美格列奈、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、和胰淀素類似物組成的組。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述抗糖尿病藥劑選自二甲雙胍、苯乙7又胍、丁雙胍、氯磺丙脲、才各列派凈爭(zhēng)、才各列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、曱磺冰片脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列甲。秦、格列美脲、格列齊特、格列查酮、格歹'J己脲、phenbentamide、曱石黃主不己服、凈爭(zhēng)>各格歹'」氣酉同、p比才各歹'J酉同、羅格列酮、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽、維格列汀、西他列汀、瑞格列奈、普蘭林肽、和那格列奈組成的組。24.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述抗糖尿病藥劑選自磺酰脲、DPP-IV抑制劑、雙胍類、，塞唑烷二酮、a-葡萄糖芬酶抑制劑、腸降血^f唐素類似物、PPARy調(diào)節(jié)劑、雙重PPARa/y激動(dòng)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、SGLT2抑制劑、aP2抑制劑、胰島素敏化劑、PTP-IB抑制劑、GSK-3抑制劑、DP4抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素、美格列奈、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、和胰淀素類似物組成的組。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述抗糖尿病藥劑選自二甲乂又胍、苯乙乂又胍、丁雙胍、氯石黃丙脲、才各歹ij派特、才各列本脲、醋石黃己脲、氯石黃丙脲、甲石黃冰片脲、甲苯石黃丁脲、妥拉石黃脲、才各歹'J甲n秦、才各列美脲、才各列齊特、才各列奮酮、才各歹'J己脲、phenbentamide、甲磺環(huán)己脲、特洛4各列氮酮、吡才各列酮、羅才各列酮、米格列醇、阿卡波;f唐、艾塞那肽、維才各列汀、西他列汀、瑞格列奈、普蘭林肽、和那格列奈組成的組。26.—種用于治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，所述方法降^f氐不良事件和/或藥物-藥物相互作用同時(shí)增強(qiáng)內(nèi)源胰島素水平，所述方法包括纟會(huì)予這些患者雷諾。秦的R-對(duì)映體。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中給予是口服給予。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述雷諾嗪的R-對(duì)映體以緩釋制劑給予。29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述雷諾。秦的R-對(duì)映體以瞬時(shí)釋放制劑給予。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者采用雷諾。秦的R-3于映體治療而無(wú)需測(cè)試所述患者以確定患者是否存在CYP2D6酶功能障石尋。31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述至少一種心血管疾病或心血管疾病癥狀選自心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞等，心律不齊包括治療室上性心動(dòng)過(guò)速，如心房纖維性顫動(dòng)、心房樸動(dòng)、AV結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、房性心動(dòng)過(guò)速，和室性心動(dòng)過(guò)速(VT)，包括特發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速、心室纖維性顫動(dòng)、預(yù)激綜合4正，和尖端擔(dān)—轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TdP),心絞痛，包4舌運(yùn)動(dòng)i秀發(fā)心纟支痛、變異型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合癥等，以及外周動(dòng)月永'性疾病，包括間萄欠'1~生3皮4亍。32.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述患者是胰島素-響應(yīng)型和胰島素分泌-缺陷型患者。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述患者是糖尿病前期患者或者其它易患才唐尿病的患者。34.才艮據(jù)一又利要求32所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。35.—種藥物組合物，包含治療有效量的雷i若，秦R-對(duì)映體或其藥用鹽、酯、前藥或水合物。36.—種治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，所述方法降低不良事件，所述方法包括給予這些患者雷諾，秦的S-對(duì)映體。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中給予是口服給予。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述雷諾嗪的S-對(duì)映體以緩釋制劑給予。39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述雷諾漆的S-對(duì)映體以瞬時(shí)釋放制劑給予。40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述所述至少一種心血管疾病或心血管疾病癥爿大選自心力衰竭，包4舌充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞等，心律不齊包括治療室上性心動(dòng)過(guò)速如心房纖維性顫動(dòng)、心房樸動(dòng)、AV結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、房性心動(dòng)過(guò)速，和室性心動(dòng)過(guò)速(VT)，包括特發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速、心室纖維性顫動(dòng)、預(yù)激綜合4正，和尖端4丑轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TdP)，心絞痛，包4舌運(yùn)動(dòng)i秀發(fā)心絞痛、變異型心絞痛、穩(wěn)、定型心絞痛、不穩(wěn)、定型心絞痛、急性冠力永綜合癥等，以及外周動(dòng)月永性疾病，包4舌間歇性3皮4亍。41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述患者是糖尿病、糖尿病前期患者或者其他易患^f唐尿病的患者，所述方法進(jìn)一步包括給予治療有效量的雷諾、秦的R-對(duì)映體，所述量不同于纟會(huì)予所述雷諾n秦的S-對(duì)映體的量。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述患者是糖尿病前期患者或者其他易患糖尿病的患者。43.才艮據(jù)4又利要求41所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。44.一種藥物纟且合物，包含治療有歲丈量的雷"i若，秦S-^J"映體或其藥用鹽、酯、前藥或水合物。45.—種藥物組合物，包含治療有效的非等量的雷i若。秦R-對(duì)映體和S-對(duì)映體或其藥用鹽、酉旨、前藥或水合物。全文摘要本發(fā)明涉及用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的方法，該方法包括給予患者增強(qiáng)胰島素分泌量的外消旋雷諾嗪或雷諾嗪的R-或S-對(duì)映體。本發(fā)明還涉及包括外消旋雷諾嗪或雷諾嗪的R-或S-對(duì)映體用于增強(qiáng)對(duì)其有需要的患者體內(nèi)內(nèi)源胰島素水平的治療方法。本發(fā)明也涉及一種組合物，包含增強(qiáng)胰島素分泌量的外消旋雷諾嗪或雷諾嗪的R-或S-對(duì)映體和至少一種抗糖尿病藥劑。文檔編號(hào)A61K31/495GK101657198SQ200880011702公開日2010年2月24日申請(qǐng)日期2008年4月11日優(yōu)先權(quán)日2007年4月12日發(fā)明者曾德婉,梁鈞衡,約翰·施賴奧克,路易斯·貝拉爾迪內(nèi)利,阿爾溫德·達(dá)爾拉申請(qǐng)人:Cv醫(yī)藥有限公司