制備取代的(s)-吡咯烷-2-甲腈及維格列汀的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種制備下式(I)的(S)?1?(2?鹵乙?；?吡咯烷?2?甲腈的方法，包括任選在稀釋劑存在下，用式(IV)的(S)?1?(2?鹵乙?；?吡咯烷?2?甲酰胺與脫水劑丙基磷酸酐(T3P)反應(yīng)；還提供一種包括前述反應(yīng)的、以S?脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法。使用所述方法制備化合物式(I)具有下優(yōu)勢(shì)：無(wú)需使用價(jià)格高昂的三氟乙酸酐，提高了產(chǎn)率，降低了成本；無(wú)需使用由劇毒原料制備的三聚氯氰，使反應(yīng)更加環(huán)保；從而獲得一種改進(jìn)的制備維格列汀的方法。其中，X1為鹵素。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
制備取代的（s)-吡咯烷-2-甲腈及維格列汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種（S)-1-(2-鹵乙酰基）吡咯烷-2-甲腈 的方法及一種制備維格列汀的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維格列汀（Vildagliptin)是一個(gè)二肽基酶IV型（DDP-IV)抑制劑，可用來(lái)治療II 型糖尿病。它是一種具有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的DPP-IV抑制劑。葡萄糖依賴(lài)性促胰島素 多肽（GIP)和胰高血糖素樣多肽（GLP-I)是維持體內(nèi)葡萄糖濃度的重要激素，都具有腸促 胰島素作用。II型糖尿病患者GIP的促胰島素分泌作用受損，僅有GLP-1能發(fā)揮促胰島激 素分泌作用，它通過(guò)作用于胰島B細(xì)胞膜上的受體，促進(jìn)胰島素的分泌。GLP-I還可抑制胰 高血糖素的分泌以及抑制胃排空從而增加飽足感（抑制食欲）。DPP-IV與蛋白結(jié)合存在于 許多組織中，如腎、肝、小腸膜的刷狀邊緣、胰管、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，其能通過(guò)水解GLP-I 的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。
[0003] 維格列汀通過(guò)與DPP-IV結(jié)合形成DPP-IV復(fù)合物而抑制該酶的活性，在提高GLP-I 濃度，促使胰島B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的同時(shí)，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖，且對(duì)體重 無(wú)明顯影響。
[0004] 現(xiàn)有合成維格列汀的方法：
[0005]
[0006] 其中（S)-l_(2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈是合成維格列汀的重要中間體，而合 成⑶-1-(2-氯乙?；┻量┩?2-甲腈所用的脫水劑，如諾華公司（Novartis)申請(qǐng)的專(zhuān) 利申請(qǐng)W02000034241以及捷克企業(yè)Zentiva公司申請(qǐng)的專(zhuān)利申請(qǐng)W02010022690均采用了 三氟乙酸酐為脫水劑；而西班牙Medichem S.A.公司申請(qǐng)的專(zhuān)利US2008167479采用了三聚 氯氰為脫水劑。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中大多使用三氟乙酸酐，但其價(jià)格較高，而且在反應(yīng)淬滅的過(guò)程中有較 大的放熱，操作難度大，極易影響產(chǎn)品的純度，收率也偏低。而三聚氯氰價(jià)格雖比較低廉，但 是目前工業(yè)上生產(chǎn)三聚氯氰一般采用氰化鈉或者氫氰酸兩種劇毒品為原料的方法，三聚氯 氰的環(huán)境友好性差，并且容易在產(chǎn)品中殘留，影響產(chǎn)品的純度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種制備下式（I)的（S)-1-(2-鹵乙 ?；┻量┩?2-甲腈的方法，包括任選在稀釋劑存在下，用式（IV)的（S)-l_(2-鹵乙酰 基）吡咯烷-2-甲酰胺與脫水劑丙基磷酸酐（T 3P)反應(yīng)，
[0009]
[0010] 其中，Xi為鹵素，優(yōu)選選自氯、溴和碘，更優(yōu)選氯。
[0011] 本發(fā)明還提供一種以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法，包括（A)任選地在 稀釋劑的存在下，且在堿的存在下，式（Π )的S-脯氨酰胺與式（III)的鹵乙酰鹵與反應(yīng)， 得到式（IV)的⑶-1-(2-鹵乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺；
[0012]
[0013] 其中&和X2為鹵素，優(yōu)選氯、溴和碘，進(jìn)一步優(yōu)選氯。
[0014] (B)任選地在稀釋劑的存在下，由步驟（A)生成的式（IV)的（S)-1-(2-鹵乙酰 基）吡咯烷-2-甲酰胺與脫水劑丙基磷酸酐（T 3P)反應(yīng)得到化合物式（I) (S)-1-(2-鹵乙 ?；┻量┩?2-甲腈；
[0015]
[0016] 其中&為鹵素，優(yōu)選氯、溴和碘，進(jìn)一步優(yōu)選氯。
[0017] (C)任選地在稀釋劑的存在下，且在堿的存在下，由步驟⑶制得的式⑴的 (S)-1-(2-鹵乙?；┻量┩?2-甲腈和式（V)3-羥基金剛烷胺反應(yīng)得到維格列汀。
[0018]
[0019] 使用本方法制備化合物式（I)具有下優(yōu)勢(shì)：無(wú)需使用價(jià)格高昂的三氟乙酸酐，提 高了產(chǎn)率，降低了成本；無(wú)需使用由劇毒原料制備的三聚氯氰，使反應(yīng)更加環(huán)保；從而獲得 一種改進(jìn)的制備維格列汀的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明制備化合物式⑴的新方法包括任選在稀釋劑存在下，用式（IV)的 (S)-1-(2-鹵乙?；┻量┩?2-甲酰胺與脫水劑丙基磷酸酐（T3P)反應(yīng)，
[0021]
[0022] 其中，&為鹵素，優(yōu)選選自氯、溴和碘，更優(yōu)選氯。
[0023] 本發(fā)明以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法包括（A)任選地在稀釋劑的存 在下，且在堿的存在下，式（II)的S-脯氨酰胺與式（III)鹵乙酰鹵與反應(yīng)，得到式（IV)的 (S)-l_(2-鹵乙?；┻量┩?2-甲酰胺；
[0024]
[0025] 其中&和X2為鹵素，優(yōu)選氯、溴和碘，進(jìn)一步優(yōu)選氯。
[0026] (B)任選地在稀釋劑的存在下，由步驟㈧生成的式（IV)的⑶-1-(2-鹵乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺與脫水劑丙基磷酸酐（T3P)反應(yīng)得到化合物式（I)的（S)-1-(2-鹵乙酰 基）吡咯烷-2-甲腈；
[0027]
[0028] 其中&為鹵素，優(yōu)選氯、溴和碘，進(jìn)一步優(yōu)選氯。
[0029] (C)任選地在稀釋劑的存在下，且在堿的存在下，由步驟⑶制得的式⑴的 (S)-l_(2-鹵乙?；┻量┩?2-甲腈和式（V)3_羥基金剛烷胺反應(yīng)得到維格列汀。
[0030]
[0031] 在本發(fā)明以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法的一個(gè)具體實(shí)施方案如下列 反應(yīng)路線所示：
[0032]
[0033] 其中&和X2為鹵素，優(yōu)選氯、溴和碘，進(jìn)一步優(yōu)選氯；T3P為丙基磷酸酐。
[0034] 本發(fā)明制備式（I)的（S)-1-(2-鹵乙?；┻量┩?2-甲腈的方法為本發(fā)明以 S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法的一個(gè)中間步驟，因此，對(duì)于式（I)的新方法的描 述中提及的內(nèi)容同樣適用于以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法。因此，為簡(jiǎn)便和完 整起見(jiàn)，下文主要結(jié)合以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法作詳細(xì)說(shuō)明，其中涉及制 備式（I)的方法，但是不再單獨(dú)制備式（I)的方法作詳細(xì)說(shuō)明。
[0035] ⑷步驟
[0036] 在本發(fā)明以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的（A)步驟中，所用稀釋劑是所有非 質(zhì)子且與該物質(zhì)呈惰性的有機(jī)溶劑。合適的稀釋劑，例如，但不限于：四氫呋喃、乙酸乙酯、 1，4二氧六環(huán)或二氯甲烷，優(yōu)選四氫呋喃。
[0037] 所用的堿為無(wú)機(jī)堿，例如，但不限于：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化 鈉、碳酸銫或氫氧化鉀；優(yōu)選碳酸鉀。
[0038] 所用鹵乙酰鹵，優(yōu)選選自氯乙酰氯、溴乙酰溴或者溴乙酰氯，更優(yōu)選氯乙酰氯。
[0039] 為了使反應(yīng)完全，優(yōu)選地，控制S-脯氨酰胺和鹵乙酰鹵和無(wú)機(jī)堿的摩爾比為 0.3-1 : 0.3-1 : 1，優(yōu)選 0.4-0.6 : 0.4-0.6 : 1。
[0040] 反應(yīng)溫度一般為-10-0°C，優(yōu)選-5-0°C。優(yōu)選在冰水浴中實(shí)施反應(yīng)。
[0041] 反應(yīng)時(shí)間一般為1-5小時(shí)，優(yōu)選2_4小時(shí)。
[0042] 后處理可以為：當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，首先過(guò)濾除去不溶固體，固體用溶劑洗，然后合并 濾液用水洗后干燥、濃縮后直接用于下一步反應(yīng)。這里需要說(shuō)明的是，當(dāng)反應(yīng)所用稀釋劑 可與水互溶時(shí)，如稀釋劑為四氫呋喃，可濃縮后，加入一種與水不互溶的稀釋劑然后再用水 洗，如乙酸乙酯。
[0043] ⑶步驟
[0044] 在本發(fā)明以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的（B)步驟中，所用的脫水劑為丙基 磷酸酐。
[0045] 所用稀釋劑是所有非質(zhì)子且與該物質(zhì)呈惰性的有機(jī)溶劑。合適的稀釋劑，例如，但 不限于：四氫呋喃、乙酸乙酯、1，4二氧六環(huán)、二氯甲烷、1，2_二氯甲烷，或上述溶劑的任意 結(jié)合。優(yōu)選乙酸乙酯、1，4-二氧六環(huán)，更優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。
[0046] 為了使反應(yīng)完全，優(yōu)選地（S)-l_(2-鹵乙?；┻量┩?2-甲酰胺（中間體I)與 脫水劑的摩爾比為0.3-0. 6 : 1，優(yōu)選0.4-0. 5 : 1。
[0047] 對(duì)于反應(yīng)溫度，根據(jù)所用的稀釋劑的沸點(diǎn)而定，即反應(yīng)溫度與所稀釋劑沸點(diǎn)一致。 因此，一般在反應(yīng)體系的回流溫度實(shí)施反應(yīng)。
[0048] 反應(yīng)時(shí)間一般為3-12小時(shí)，優(yōu)選4-9小時(shí)。
[0049] 后處理可以為：反應(yīng)結(jié)束后，若反應(yīng)所用稀釋劑與水互溶，可先除去所用稀釋劑然 后再加入另外一種與水不互溶的稀釋劑，再加入去離子水，繼續(xù)攪拌，然后分層、干燥、濃縮 后直接用于下一步反應(yīng)。
[0050] (C)步驟
[0051] 在本發(fā)明以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的（C)步驟中，其中，所用稀釋劑是 所有非質(zhì)子且與該物質(zhì)呈惰性的有機(jī)溶劑。合適的稀釋劑，例如，但不限于：四氫呋喃、乙酸 乙酯、1，4二氧六環(huán)或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷。
[0052] 所用的堿為無(wú)機(jī)堿，例如，但不限于：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化 鈉、碳酸銫或氫氧化鉀。優(yōu)選碳酸鉀。
[0053] 為了使反應(yīng)完全，優(yōu)選地，控制步驟（C)生成的化合物和3-羥基金剛烷胺和無(wú)機(jī) 堿的摩爾比為 0.3-1 : 0.3-1 : 1，優(yōu)選 0.4-0. 6 : 0.4-0. 6 : 1。
[0054] 反應(yīng)溫度一般為20-30°C，優(yōu)選22-27°C。
[0055] 反應(yīng)時(shí)間一般為3-6小時(shí)，優(yōu)選4-5小時(shí)。
[0056] 后處理可以為：反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去不溶固體，然后濃縮濾液，加入一種與水不 互溶的稀釋劑，水洗、干燥。然后濃縮得到粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶得到純品。
[0057] 優(yōu)選地，在各步驟中采用相同的稀釋劑和堿。
[0058] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施方式包括但不限于下列實(shí) 施例。在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，溫度以1：為單位或這為環(huán)境溫度，壓力等于大氣壓力。
[0059] 實(shí)施例1
[0060] 方法 A
[0061] (S)-l_(2-氯乙?；┻量┩?2-甲酰胺的合成
[0062] 化合物S-脯氨酰胺（11. 2g，100mmol)加入到預(yù)冷至0°C的化合物氯乙酰基氯 (11.5g，100mm〇l)四氫呋喃（200mL)溶液中，溶液保溫0°C攪拌30分鐘，碳酸鉀（27. 3g， 200mmol)加入混合溶液中，所得的混合溶液在0°C保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后反應(yīng)溶液升溫至室 溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)。
[0063] TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，待化合物S-脯氨酰胺完全消失后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，濾餅用四 氫呋喃（50mL)洗滌，合并濾液。將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，殘留油狀物加入乙酸乙酯溶解。所 得的乙酸乙酯溶液水洗（50mLX2)，無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)。除去干燥劑后，濃縮，干燥后得 到17.2g化合物⑶-1-(2-氯乙?；┻量┩?2-甲酰胺（無(wú)色油狀物），收率90.7%。
[0064] 實(shí)施例2
[0065] 方法 B
[0066] (S)-1-(2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺的合成
[0067] 化合物S-脯氨酰胺（11.2g，100mmol)加入到預(yù)冷至0°C的溴乙酰溴（20. 0g， lOOmmol)四氫呋喃（200mL)溶液中，溶液保溫0°C攪拌30分鐘，碳酸鉀（27. 3g，200mmol) 加入混合溶液中，所得的混合溶液在〇°C保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后反應(yīng)溶液升溫至室溫繼續(xù)攪 拌3小時(shí)。
[0068] TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，待化合物2完全消失后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，濾餅用四氫呋喃 (50mL)洗滌，合并濾液。將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，殘留油狀物加入乙酸乙酯溶解。所得的乙酸 乙酯溶液水洗（50mLX 2)，無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)。除去干燥劑后旋干得到20. lg化合物 (S)-1-(2-溴乙?；┻量┩?2-甲酰胺（無(wú)色油狀物），收率85.8%。
[0069] 實(shí)施例3
[0070] 方法 C
[0071] (S)-1-(2-溴乙?；┻量┩?2-甲酰胺的合成
[0072] 化合物S-脯氨酰胺（11.2g，100mmol)加入到預(yù)冷至0°C的溴乙酰氯（15. 6g， lOOmmol)四氫呋喃（200mL)溶液中，溶液保溫0°C攪拌30分鐘，碳酸鉀（27. 3g，200mmol) 加入混合溶液中，所得的混合溶液在〇°C保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后反應(yīng)溶液升溫至室溫繼續(xù)攪 拌3小時(shí)。
[0073] TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，待化合物2完全消失后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，濾餅用四氫呋喃 (50mL)洗滌，合并濾液。將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，殘留油狀物加入乙酸乙酯溶解。所得的乙酸 乙酯溶液水洗（50mLX 2)，無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)。除去干燥劑后旋干得到19. 5g化合物 (S)-1-(2-溴乙?；┻量┩?2-甲酰胺（無(wú)色油狀物），收率83.3%。
[0074] 實(shí)施例4
[0075] (S)-1-(2_氯乙醜基）批卩各燒_2_甲臆的合成
[0076] 化合物⑶-1-(2-氯乙?；┻量┩?2-甲酰胺（17. 2g，90. 7mmol)溶于200mLl， 4-二氧六環(huán)，室溫下丙基磷酸酐的1,4-二氧六環(huán)溶液（50w/w%，300mL，179mmol)緩慢加 入到其中，混合物加熱到98°C反應(yīng)30分鐘，然后升溫至回流，反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至室溫后， 減壓蒸餾濃縮至1/3體積，加入200mL乙酸乙酯，然后加入500mL去離子水，繼續(xù)攪拌30分 鐘，分液，乙酸乙酯層加入300mL去離子水，攪拌30分鐘。靜置分層后分液收集乙酸乙酯層， 飽和氯化鈉溶液洗滌（100mL)，干燥（無(wú)水硫酸鈉）1小時(shí)后過(guò)濾，濾液濃縮，充分干燥得到 12. lg化合物（S)-1-(2-氯乙?；┻量┩?2-甲腈（無(wú)色油狀物），收率78.0%。
[0077] iNMlUDMSOdOOMHz) δ 4. 21-4. 26(m，1H)，3· 80-3. 87(m，2H)，3· 09-2. 99(m，2H)， 2. 01-2. 18(m,4H).
[0078] ESI(m/z, % ) ：173 (M++H), 100% .
[0079] 實(shí)施例5
[0080] 化合物⑶-1-(2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺（17. 2g，90. 7mmol)溶于200mL乙 酸乙酯，室溫下丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液（50w/w%，315mL，179mmol)緩慢加入到其中， 混合物加熱到78°C反應(yīng)8小時(shí)。冷卻至室溫后，加入300mL去離子水，繼續(xù)攪拌30分鐘， 分液，乙酸乙酯層加入300mL去離子水，攪拌30分鐘。靜置分層后分液收集乙酸乙酯層， 飽和氯化鈉溶液洗滌（100mL)，干燥（無(wú)水硫酸鈉）1小時(shí)后過(guò)濾，濾液濃縮，干燥后得到 8. 9g(S)-1-(2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈（無(wú)色油狀物），收率57. 4%。
[0081] 表征參數(shù)同實(shí)施例4。
[0082] 實(shí)施例6
[0083] 500mL反應(yīng)瓶中加入（S)-1-(2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺（44. 5g， 233. 44mmol)，加入二氯甲烷（222ml)溶解，室溫?cái)嚢柘戮徛尤肴宜狒?22. 57g， 583. 59mmol)，體系升溫至35°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加熱溫度不超過(guò)35°C旋蒸除去溶劑，殘余 油狀物中加入乙酸乙酯（400mL)，室溫?cái)嚢柘?5分鐘后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將體 系pH值調(diào)至8-9,繼續(xù)攪拌20分鐘，分液收集有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取（200mLX 2)，合 并有機(jī)相，分別用水（200mLX2)和飽和食鹽水（200mLX2)洗滌，有機(jī)相旋蒸除去溶劑，充 分干燥后得20. 5g紅棕色油狀物，粗品收率50. 6%。
[0084] 實(shí)施例7
[0085] 維格列汀的合成
[0086] 化合物⑶-1-(2-氯乙?；┻量┩?2-甲腈（12. lg，70. 3mmol)加入到二氯甲 烷（200mL)中，攪拌10分鐘，3-羥基金剛烷胺（12. 7g，66.8mmol)緩慢加入到上述溶液中， 得到的溶液繼續(xù)室溫?cái)嚢?0分鐘，碳酸鉀（19. 3g，140mmol)加入反應(yīng)溶液，攪拌反應(yīng)4小 時(shí)。
[0087] 反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷（50mL)洗滌，合并濾液。將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，殘留 油狀物加入乙酸乙酯溶解。所得的乙酸乙酯溶液水洗（50 mLX2)，無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)。 除去干燥劑后旋干得到化合物6粗品（21. 2g)。
[0088] 維格列汀粗品（21. 2g)加入到裝有100mL2_ 丁酮的反應(yīng)器。將該混合物加熱到 回流（95°C)并攪拌30分鐘。使該混合物濾入預(yù)熱（75°C)的反應(yīng)器中，用熱的2-丁酮 (100mL)洗滌濾餅。濾液加熱回流30分鐘，緩慢降溫到室溫。靜置過(guò)夜。將體系用冰水浴 冷卻1小時(shí)。所得懸浮液過(guò)濾，濾餅用2- 丁酮洗滌2次。
[0089] 干燥濾餅，得目標(biāo)產(chǎn)物維格列汀12. 4g (白色晶體），61. 3 %。
[0090] 1HNMR (DMSO, 400MHz) δ 4. 28-4. 30 (m，1H)，3. 38-3. 73 (m，2H)，3. 39 (m，2H)， 2. 10-2. 25 (m, 4H), 1. 80-1. 89 (m, 4H), 1. 55-1. 86 (m, 12H).
[0091] ESI(m/z，％ ) :304(M++H)，100%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備下式⑴的⑶-1-(2-鹵乙?；┻量┩?2-甲腈的方法，包括任選在稀 釋劑存在下，用式（IV)的（S)-1-(2-鹵乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺與脫水劑丙基磷酸酐 (T 3P)反應(yīng)，其中，Xi為鹵素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備式（I)的方法，其中X1為氯、溴或碘。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備式⑴的方法，其中所用的稀釋劑為非質(zhì)子溶劑，選自四氫呋 喃、乙酸乙酯、1，4二氧六環(huán)或二氯甲烷，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的制備式（I)的方法，其中反應(yīng)溫度為反應(yīng)體系的回流溫度。5. -種以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法，包括 (A) 任選地在稀釋劑的存在下，且在堿的存在下，式（II)的S-脯氨酰胺與式（III)鹵 乙酰鹵與反應(yīng)，得到式（IV ) (S)-1-(2-鹵乙?；┻量┩?2-甲酰胺；其中，X1和X2S鹵素； (B) 任選地在稀釋劑的存在下，由步驟㈧生成的式（IV)的⑶-M2-鹵乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺與脫水劑丙基磷酸酐（T3P)反應(yīng)得到化合物式（I)的（S)-1-(2-鹵乙酰 基）吡咯烷-2-甲腈；其中，X1為鹵素； (C) 任選地在稀釋劑的存在下，且在堿的存在下，由步驟⑶制得的式⑴的 (S)-1-(2-鹵乙?；┻量┩?2-甲腈和式（V )3-羥基金剛烷胺反應(yīng)得到維格列汀。6. 根據(jù)權(quán)利要求5的以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法，如下列反應(yīng)路線所 示：其中，XdPX2為鹵素；T3P為丙基磷酸酐；其中堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、氫氧化鈉、碳酸銫或氫氧化鉀。7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法，其中各步所用的 堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、碳酸銫或氫氧化鉀；優(yōu)選碳酸鉀。8. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法，其中各步所用的 稀釋劑為非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃、乙酸乙酯、1，4二氧六環(huán)或二氯甲烷，優(yōu)選1，4二氧六 環(huán) 。9. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的以S-脯氨酰胺為原料制備維格列汀的方法，其中，步驟（B) 在反應(yīng)體系的回流溫度實(shí)施。
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK105884669SQ201410466764
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年9月15日
【發(fā)明人】劉飛孟, 方奕華, 劉建, 馬亞平, 袁建成
【申請(qǐng)人】深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司