專利名稱：半邊旗提取物注射劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種半邊旗提取物注射劑的制備方法。
技術(shù)背景半邊旗提取物(英文名稱ent-11 a -hydroxy-15-oxo-kaur-16-en-19-oic -acid)是從我國(guó)南方常用草藥鳳尾蕨屬植物半邊旗中分離純化得到的二結(jié)酸類化合物，純品呈白色針狀結(jié)晶，具有良好的抗腫瘤及抗炎活性。藥理學(xué)研 究表明提取物對(duì)肺癌SPCA-1、白血病K562瘤株有顯著的體外抗腫瘤活性，對(duì) 荷瘤小鼠肝癌H印A、腹水瘤S180在體內(nèi)也有抗腫瘤活性，有潛力開(kāi)發(fā)成臨床 用新藥。然而該化合物難溶于水，口服后在人體循環(huán)系統(tǒng)中溶解量少，在病變部 位難以達(dá)到有效的藥物濃度，導(dǎo)致藥物生物利用度差，體內(nèi)抗腫瘤活性不顯 著。有研究人員曾采用微囊化、環(huán)糊精包合以及固體分散等技術(shù)對(duì)提取物進(jìn) 行制劑改造，提高了該藥物體外溶解度，但這類劑型由于含有環(huán)糊精、泊洛 沙姆等輔料，僅適用于口服?？诜┬陀捎谠谙乐挟a(chǎn)生復(fù)雜的代謝反應(yīng)， 藥物分子易被代謝失去活性。注射劑則能使藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，不 被消化道代謝，迅速到達(dá)病變部位產(chǎn)生治療作用，因此注射劑的藥物生物利 用度比口服劑高得多。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了克服半邊旗提取物這種化合物難溶于水，在水中的溶 解度小，口服給藥在腫瘤病變部位難以達(dá)到有效的藥物濃度，而生物利用度 差導(dǎo)致體內(nèi)抗腫瘤活性不顯著的缺陷。提供一種半邊旗提取物注射劑的制備 方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是該半邊旗提取物注射劑的制備方法是將半邊旗提取物加入含有堿性物質(zhì)的水溶液中，半邊旗提取物與堿性物質(zhì)的摩爾比例是i: i i: 4，在50 100r溫度反應(yīng)i io小時(shí)，反應(yīng)后冷卻到室溫，然后加入0. 1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH7. 2 8. 6之間，再 加入0. 1 1. 0%的針用活性炭保溫40 9(TC攪拌20 60分鐘，澄清過(guò)濾，加 入藥用級(jí)氯化鈉或葡萄糖，調(diào)節(jié)滲透壓在290土20mOsm/L之間，0. 22um微孔 濾膜除菌過(guò)濾，分裝于安瓿中，蒸汽滅菌30分鐘，即得半邊旗提取物注射劑溶 液。所述半邊旗提取物注射劑溶液添加甘露醇等賦形劑，按常規(guī)的藥物制劑方 法冷凍干燥得半邊旗提取物凍干劑。所述半邊旗提取物注射劑溶液添加甘露醇等賦形劑，按常規(guī)的藥物制劑方 法真空干燥得半邊旗提取物粉針劑。所述堿性物質(zhì)為金屬氫氧化物、堿金屬弱酸鹽或堿性氨基酸。所述金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀等；所述堿金屬弱酸鹽為碳酸鉀、 碳酸氫鈉等；所述堿性氨基酸為精氨酸、賴每酸等。本發(fā)明半邊旗提取物注射劑的制備方法，利用半邊旗提取物結(jié)構(gòu)的羧酸 基團(tuán)，在堿性條件下容量離解從而使溶解度增大的原理，在堿性環(huán)境中，堿 性基團(tuán)能促進(jìn)羧基電離，使羧基的氫能容易地離去，從而促進(jìn)化合物的溶解， 使半邊旗提取物在水中的溶解度增大。將難溶的提取物改造成易溶于水、適合注射給藥的制劑是本研究的技術(shù) 難點(diǎn)。為解決此問(wèn)題，我們對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行制劑研究，經(jīng)考察化合物的分子結(jié) 構(gòu)發(fā)現(xiàn)，半邊旗提取物是一種貝殼杉烷型四環(huán)二萜化合物，分子中具有酸性 的羧基，提取物化合物在水溶液中存在電離平衡過(guò)程。在中性或酸性水溶液 中，由于存在大量的氫離子，提取物化合物的電離平衡被抑制，羧基的氫難 以電離成離子狀態(tài)，化合物以分子整體狀態(tài)存在，因此溶解度低，室溫下半 邊旗提取物在水中的溶解度僅有0. 12mg/mL，在酸性溶液中由于分子的電離平 衡被抑制使溶解度更低;在堿金屬或堿金屬弱酸鹽形成的堿性水溶液中，堿 性基團(tuán)能促進(jìn)羧基的電離，使羧基的氬能容易地離去，從而促進(jìn)化合物的溶 解，使提取物的溶解度增大，室溫下半邊旗提取物在堿性水溶液中溶解度可 達(dá)到50mg/mL，溶解度提高了約500倍。堿性氨基酸能夠和提取物的酸性基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，增加了提取物化合物分子的親水基團(tuán)，形成易溶于水小分子復(fù)合 物。本發(fā)明制備過(guò)程條件溫和，提取物化合物分子在堿性溶液中電離出羧酸 根陰離子，既保留有抗腫瘤活性結(jié)構(gòu)，又提高活性成分的溶解度，且堿性物 質(zhì)為小分子化合物，可安全進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，適合于制備成水溶性注射劑。 該制劑具有溶解度高，生物利用度好，工藝簡(jiǎn)單，成本低的特點(diǎn)。反應(yīng)方程式:具體實(shí)施方式
實(shí)施例l:半邊旗提取物氯化鈉注射液的制備取半邊旗提取物純品約50g，加入預(yù)先用注射用水配制的1.5%碳酸氫鈉 溶液1000mL中，80'C溫度反應(yīng)3小時(shí)，用0. 1M的氫氣化鈉溶液調(diào)節(jié)TO值在 7. 2 8. 6;加入氯化鈉85g攪拌溶解，使溶液的亳滲量濃度在290土20mO柳/L， 加入約0.2%的針用活性碳保溫?cái)嚢?0分鐘，澄清過(guò)濾除去活性炭，濾液經(jīng) 0. 22微米微孔濾膜除菌過(guò)濾，分裝于lml規(guī)格的安瓿中，在飽和蒸汽121'C 溫度下滅菌30分鐘即得含量為50mg/mL的半邊旗提取物注射液。 實(shí)施例2半邊旗提取物精氨酸注射液的制備取半邊旗提取物約33g,精氨酸35g，加注射用水1L， 65r恒溫反應(yīng)6小 時(shí)，調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液TO值7. 2 8. 6之間，加入約0. 2%的針用活性碳保溫?cái)嚢?S0分鐘，澄清過(guò)濾除去活性炭，濾液經(jīng)0.22微米微孔濾膜除菌過(guò)濾，分裝于 2ml規(guī)格的西林瓶中。 實(shí)施例3半邊旗提取物凍干粉針的制備取半邊旗提取物約5g,加入預(yù)先用注射用水配制的0. 1%碳酸氫鈉溶液800ml中，6(TC溫度反應(yīng)5小時(shí)，用0. 1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值在7. 2 8.6;加入20g甘露醇和0.2X的針用活性碳，加注射水至1000mL，攪拌混合 均勻，澄清過(guò)濾除去活性炭，濾液經(jīng)0. 22微米微孔濾膜除菌過(guò)濾,分裝于lOml 規(guī)格的西林瓶中，送入預(yù)冷到-45'C的冷凍干燥器內(nèi)，預(yù)凍2小時(shí)，隨后抽真 空到0.013KPa，對(duì)擱板加熱，控制其升溫速度每小時(shí)2 4'C，當(dāng)擱板升溫到 0'C后，加快升溫速度到每小時(shí)5 8'C，當(dāng)制品和擱板溫度一致達(dá)到35 40 'C時(shí)，保溫4 6小時(shí)，結(jié)束加熱，制得規(guī)格為每支50mg凍干針劑。
權(quán)利要求
1、一種半邊旗提取物注射劑的制備方法，其特征是將半邊旗提取物加入含有堿性物質(zhì)的水溶液中，半邊旗提取物與堿性物質(zhì)的摩爾比例是1∶1～1∶4，在50～100℃溫度反應(yīng)1～10小時(shí)，反應(yīng)后冷卻到室溫，然后加入0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH7.2～8.6之間，再加入0.1～1.0％的針用活性炭40～90℃溫度攪拌20～60分鐘，澄清過(guò)濾，加入藥用級(jí)氯化鈉或葡萄糖，調(diào)節(jié)滲透壓在290±20mOsm/L之間，0.22um微孔濾膜除菌過(guò)濾，分裝于安瓿中，蒸汽滅菌30分鐘，即得半邊旗提取物注射劑溶液。
2、 據(jù)權(quán)利要求1所述半邊旗提取物注射劑的制備方法，其特征是所述堿 性物質(zhì)為金屬氫氧化物、堿金屬弱酸鹽或堿性氨基酸。
3、 據(jù)權(quán)利要求2所述半邊旗提取物注射劑的制備方法，其特征是所述金 屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀等；所述堿金屬弱酸鹽為碳酸鉀、碳酸教 鈉等；所述堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸等。
4、 據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述半邊旗提取物注射劑的制備方法，其特征是 所述半邊旗提取物注射劑溶液添加甘露醇等賦形劑，按常規(guī)的藥物制劑方法 冷凍干燥得半邊旗提取物凍干劑。
5、 據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述半邊旗提取物注射劑的制備方法，其特征是 所述半邊旗提取物注射劑溶液添加甘露醇等賦形劑，按常規(guī)的藥物制劑方法 真空干燥得半邊旗提取物粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種半邊旗提取物注射劑的制備方法。本發(fā)明采用植物半邊旗提取的活性成分提取物與堿性氫氧化物、堿性鹽或堿性氨基酸的水溶液直接混合攪拌，保持pH7.2～8.6，加入賦形劑制得注射用針劑，本發(fā)明制備過(guò)程條件溫和，提取物化合物分子在堿性溶液中電離出羧酸根陰離子，既保留有抗腫瘤活性結(jié)構(gòu)，又提高活性成分的溶解度，且堿性物質(zhì)為小分子化合物，可安全進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，適合于制備成水溶性注射劑。該制劑具有溶解度高，生物利用度好，工藝簡(jiǎn)單，成本低的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/185GK101518525SQ20081021901
公開(kāi)日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2008年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月3日
發(fā)明者呂應(yīng)年, 吳科鋒, 梁念慈 申請(qǐng)人:廣東醫(yī)學(xué)院