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碘化亞油酸去氧氟脲苷酯及其制備方法和用途的制作方法

文檔序號:1256332閱讀:309來源:國知局
專利名稱:碘化亞油酸去氧氟脲苷酯及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬藥物合成技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種抗腫瘤藥物的合成及應(yīng)用,具體涉及一種
碘化亞油酸去氧氟脲苷酯及其制備方法及其抑瘤用途。
背景技術(shù)
已知5-氟尿嘧啶及去氧氟脲苷作為胸腺嘧啶合成酶等的抑制劑,屬于抗代謝類 抗癌藥物,可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的生物合成,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。其抗瘤譜廣,二十余年來, 一直是臨床治療常見腫瘤的首選藥物之一。研究顯示,碘油對惡性腫瘤組織親和力高,具有 相對選擇性,另外它在體內(nèi)可長期粘附存在。臨床有研究利用這些特點(diǎn),將碘油與抗癌藥震 蕩混合制成乳化液,用于晚期腫瘤等疾病的介入治療,有較好療效,可延長病人的生存期。 亞油酸是唯一的一種自體無法合成的機(jī)體必需長鏈脂肪酸。但臨床實踐中發(fā)現(xiàn),采用碘油 與抗腫瘤藥震蕩混合制成的乳化液在腫瘤組織中實際保留時間一般只有5-10天,遠(yuǎn)不能 達(dá)到腫瘤尤其是惡性腫瘤治療的要求,尋求治療效果好且藥效能維持滿足治療需要的藥物 一直是本領(lǐng)域研究人員的關(guān)注熱點(diǎn)。
與本發(fā)明相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)有下述參考文獻(xiàn) l.Ken Iwai,Hiroshi Maeda, Toshimitsu Konno. Cancer Res. 1984, 44, 2115.
2. Chang Jin Yoon, Jin Wook Ch皿g, Jae Hy皿g Park, et al. Radiology. 2003, 229(1) :126-131 3. Min-shan Chen , J i n_Q i ng Li,Ya-Qi Zhang,et al.World J Gastroenterol. 2002,8(1) :74-78。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,提供一種抗腫瘤藥物,尤其是一種碘化 亞油酸去氧氟脲苷酯。 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供所述碘化亞油酸去氧氟脲苷酯物的制備方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供所述碘化亞油酸去氧氟脲苷酯物的抑瘤用途。
本發(fā)明藥物采用抗腫瘤藥物作為彈頭,碘化亞油酸作為載體,制成化學(xué)性共價結(jié) 合物作為對癌瘤有識別力的抗癌導(dǎo)彈,在體內(nèi)酯酶的緩慢降解下,其抗癌藥物可長期緩慢 (可達(dá)1-3個月)釋放直接抑制癌瘤。同時該發(fā)明藥物與現(xiàn)有藥物碘油同屬長鏈脂肪酸酯 類,具有相近的物理化學(xué)特性,可與其它抗癌藥物制成乳化劑,同樣可與抗癌藥震蕩混合制 成乳化液,用于腫瘤血管栓塞化療(如肝癌),并可作為良性,其他惡性腫瘤,巨大血管瘤等 疾病的局部治療藥物。 本發(fā)明的碘化亞油酸去氧氟脲苷酯,具有如下的結(jié)構(gòu)式
4<formula>formula see original document page 5</formula>(A) 本發(fā)明以碘化亞油酸和去氧氟脲苷為反應(yīng)原料,通過酯化反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物碘化 亞油酸去氧氟脲苷酯(化合物A)。 通過下述合成步驟制備碘化亞油酸去氧氟脲苷酯 1、按式(I)制備碘化亞油酸
<formula>formula see original document page 5</formula>(I ) 燒瓶中加入溶劑氯仿、亞油酸(化合物B)、氯化碘乙酸溶液,在室溫下磁力攪拌 5-20分鐘,反應(yīng)液經(jīng)亞硫酸鈉溶液洗滌至無色后,以乙酸乙酯萃取,有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗 滌、無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去溶劑得無色液體,即為碘化亞油酸(化合物C)。其中,氯仿 與亞油酸摩爾比為50-200 : l,氯化碘與亞油酸摩爾比為5-15 : l,乙酸與亞油酸摩爾比 為50-200 : 1。 2、按式(II)制備碘油氟脲苷酯
<formula>formula see original document page 5</formula>(II) 燒瓶中加入溶劑苯、碘化亞油酸(化合物C)、去氧氟脲苷(化合物D)、對-二甲氨 基吡啶(DMAP),在室溫下磁力攪拌5-20分鐘,然后加入N, N' - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC), 室溫下反應(yīng)15-24小時,減壓蒸去溶劑苯,殘留物以乙酸乙酯/石油醚為淋洗液進(jìn)行柱層析 分離提純,即得所需產(chǎn)品碘化亞油酸去氧氟脲苷酯(化合物A)。其中,苯與碘化亞油酸摩爾 比為50-200 : l,去氧氟脲苷與碘化亞油酸摩爾比為1-1.5 : l,對-二甲氨基吡啶(DMAP) 與碘化亞油酸摩爾比為0. 1-1. 5 : 1, N, N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)與碘化亞油酸摩爾 比為1-1. 2 : 1。
本發(fā)明中,所述亞硫酸鈉溶液,其濃度為2% _18%。 本發(fā)明中,所述淋洗液中,乙酸乙酯與石油醚的體積比為1 : 1-1 : 20。 本發(fā)明中,所述加料順序中,N, N' - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)在磁力攪拌5_20分
鐘后加入。 本發(fā)明進(jìn)行了碘化亞油酸去氧氟脲苷酯物的抑瘤實驗,體外實驗結(jié)果顯示,具有 殺傷癌細(xì)胞和良好的抑制腫瘤細(xì)胞生長的效果;體內(nèi)瘤內(nèi)注射對小鼠H22肝癌模型的抑瘤 初步抑瘤效果顯示,能抑制腫瘤的生長。 本發(fā)明碘化亞油酸去氧氟脲苷酯可制備導(dǎo)向治療腫瘤藥物。 所述的導(dǎo)向治療腫瘤藥物其特征是以碘化長鏈脂肪酸或其酯作為結(jié)合腫瘤的導(dǎo)
向部分,可與其他抗癌藥或含金屬化合物或含砷化合物或激素或細(xì)胞因子或蛋白的毒性或
活性物質(zhì)作為殺傷腫瘤的部分,以共價或配位鍵結(jié)合,實施腫瘤導(dǎo)向治療。 表1是體外對SMMC-7721肝癌細(xì)胞株72小時細(xì)胞存活率(MTT法,六孔值的均數(shù))。 表2是體外對QGY-7703肝癌細(xì)胞株72小時細(xì)胞存活率(MTT法,六孔值的均數(shù)). 表1化合物碘油氟五氟碘化超液化碘油注射液亞油酸終濃度脲苷酯尿嘧啶亞油酸(三孔值的均數(shù)) 0 uM100100100100100 2 uM56. 1862. 2797.,9595. 8496. 92 10 uM57. 3144. 0188.,1788. 92未測 50 uM18. 6436. 4689.,1783. 41未測 100 uM9. 5718. 5873.,5179. 8290. 11 200 uM9. 0713. 035.,134. 3795. 34估計>>400。于300uM,4Q0uM17. 557. 38134.,38139. 52 IC50uM時分別為91.74, 95.22。
表2化合物終濃度碘油氟脲苷酯五氟尿嘧啶碘化亞油酸 亞油酸
0 uM1001001001002 uM94. 6599. 57104.8875. 92 10 uM74. 6281. 4699. 2772. 7550 uM46. 3165. 8695. 9471. 20100 uM36. 1749. 3653. 8070. 52200 uM30. 2421. 7214. 008. 24估計IQ。uM44. 7998. 06109.55132.95 本發(fā)明通過酯化反應(yīng)獲得碘油氟脲苷酯。與現(xiàn)有抗癌藥相比,本發(fā)明的碘化亞油 酸去氧氟脲苷酯能選擇性粘附及沉積于癌組織內(nèi),在局部高濃度長期直接殺傷癌細(xì)胞,由 于該化合物與現(xiàn)有碘化油同屬碘油酯類物質(zhì),同樣也可與抗癌藥震蕩混合制成乳化液,用 于具有血管栓塞特性,通過血管介入,還適用于肝癌、直腸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌 和肺癌及淋巴瘤,局部浸潤性型白血病等的治療,對無法手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌療效顯著, 也可直接或與其他藥物混合用于局部治療。 本發(fā)明中,所述的局部治療可以是直接注射,所述的其他藥物包括無水酒精,乙 酸,鹽酸,五氟尿嘧啶,氟尿嘧啶核苷,鉑劑,阿霉素,絲裂霉素,或紫杉醇。
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本發(fā)明中,可以碘化亞油酸或碘油氟脲苷酯直接,或與一定的媒溶劑如聚山梨醇, 或聚氧乙烯蓖麻油等或輔劑輔料混合溶解或乳化后,作為口服制劑,靜脈治療制劑,肌肉或 皮下或腔內(nèi)(胸腔或腹腔)治療制劑,或外用制劑,診治腹腔轉(zhuǎn)移癌,胸腔轉(zhuǎn)移癌,肝癌,肺 癌,膀胱癌,胃癌,食道癌,黑色素瘤等各種癌癥。 本發(fā)明中,還可以碘化亞油酸或碘油氟脲苷酯直接,或與一定的媒溶劑(如聚山 梨醇,或聚氧乙烯蓖麻油等)或分散劑,或輔料混合溶解或乳化后,作為吸入制劑,或腔道, 腔隙內(nèi)局部使用制劑,診治腹腔轉(zhuǎn)移癌,胸腔轉(zhuǎn)移癌,肺癌,膀胱癌,胃癌,食道癌,黑色素瘤 等多種癌癥。 本發(fā)明中,還可以碘化亞油酸或碘油氟脲苷酯直接,或與一定的媒溶劑(如聚山 梨醇,或聚氧乙烯蓖麻油等)或分散劑,或輔料混合溶解或乳化后,與含惡性腫瘤組織的材 料(如白血病病人的血液或骨髓)混合化療后,再回輸體內(nèi)進(jìn)行腫瘤治療。
具體實施例方式
下述通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明,但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實施例1按下述反應(yīng)式制備碘油氟脲苷酯 1、燒瓶中加入39. 80mL(500mmo1)氯仿,加入1. 26mL(5mmo1)亞油酸(化合物B), 加入含2. 54mL(50mmo1)氯化碘及28. 62mL(500mmo1)乙酸的混合溶液,在室溫下磁力攪拌 IO分鐘。反應(yīng)液經(jīng)6%亞硫酸鈉溶液洗滌至無色后,以乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽 水洗滌、無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去溶劑氯仿得無色液體2. 85g,即為碘化亞油酸(化合 物C),收率為94%。 ^ NMR(500MHz, CDCl3,8ppm) :4. 64(m, 1H) , 4. 34—4. 31 (m, 1H) ,4. 12—4. 08 (m, 1H), 3. 68-3. 65 (m, 1H) , 2. 38—2. 35 (t, 2H) , 2. 12—2. 05 (m, 2H) , 2. 01—1. 85 (m, 4H) , 1. 65—1. 58 (m, 4H) , 1. 41-1. 26 (m, 12H) , 0. 92-0. 90 (t, 3H) 2、燒瓶中加入17. 75mL(200mmo1)苯,加入1. 21g(2mmo1)碘化亞油酸(化合物C), 加入O. 59g(2. 4mmo1)去氧氟脲苷(化合物D)、0. 24g(2. Ommol)對-二甲氨基吡啶(DMAP), 在室溫下磁力攪拌10分鐘,然后加入0. 45g(2. 2mmol)N, N' - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),室 溫下反應(yīng)18小時,減壓蒸去溶劑苯,殘留物以乙酸乙酯石油醚=1 : 2為淋洗液進(jìn)行柱 層析分離提純,得白色固體1. 60g,即為碘油氟脲苷酯(化合物A),收率為96% 。
CH3(CH2)4CHICHCICH2CHCICHI(CH2)7C02H +
'0 (CH2)7CHICHCICH2CHCICHI(CH2)4CH3
力匪R(500MHz, CDC13, S ppm) :7. 66 (d, 1H, J = 6. 5Hz) , 6. 29 (3, 1H), 5. 57-5. 52 (m, 1H) , 5. 21 (d, 1H) , 4. 64—4. 62 (m, 1H) , 4. 44—4. 42 (m, 1H) , 4. 33—4. 27 (m, 3H), 4. 11-4. 05 (m, 2H) , 2. 54—2. 51 (m, 2H) , 2. 15—2. 05 (m, 4H) , 1. 72—1. 54 (m, 6H) , 1. 34—1. 09 (m, 14H),0. 91(t,3H). 實施例2按下述反應(yīng)式制備碘油氟脲苷酯
CH3(CH2)4CHICHCICH2CHCICH!(CH2)7C02H + 、上。 C '力
DCC扁AP, benzene, rt
人 0
N d人
0 \(CH2)7CHICHCICH2CHCICHI(CH2)4CH3
A 1、燒瓶中加入19. 90mL (250,1)氯仿,加入1.26mL(5翻l)亞油酸(化合物B), 加入含1. 27mL(25mmo1)氯化碘及14. 31mL (250mmol)乙酸的混合溶液,在室溫下磁力攪拌 10分鐘。反應(yīng)液經(jīng)3%亞硫酸鈉溶液洗滌至無色后,以乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽 水洗滌、無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去溶劑氯仿得無色液體2. 78g,即為碘化亞油酸(化合 物C),收率為92%。 2、燒瓶中加入14. 20mL(160mmo1)苯,加入1. 21g(2mmo1)碘化亞油酸(化合物C), 加入O. 56g(2. 2,1)去氧氟脲苷(化合物D)、0. 12g(1.0,1)對-二甲氨基吡啶(DMAP), 在室溫下磁力攪拌12分鐘,然后加入0. 42g(2. Ommol)N, N' - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),室 溫下反應(yīng)24小時,減壓蒸去溶劑苯,殘留物以乙酸乙酯石油醚=1 : 4為淋洗液進(jìn)行柱 層析分離提純,得白色固體1. 50g,即為碘油氟脲苷酯(化合物A),收率為90% 。
實施例3按下述反應(yīng)式制備碘油氟脲苷酯
CH3(CH2)4CHICHCICH2CHCICHI(CH2)7C02H C
o
NH
人 O
N 0、。a人
O (CH2)7CHICHCICH2CHCICHI(CH2)4CH3
A
DCC/DMAP
N q O benzene, rt
\八OH 1、燒瓶中加入59. 70mL(750mmo1)氯仿,加入1. 26mL(5翻l)亞油酸(化合物B), 加入含3. 05mL(60mmo1)氯化碘及42. 93mL(750mmol)乙酸的混合溶液,在室溫下磁力攪拌IO分鐘。反應(yīng)液經(jīng)10%亞硫酸鈉溶液洗滌至無色后,以乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽 水洗滌、無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去溶劑氯仿得無色液體2. 75g,即為碘化亞油酸(化合 物0,收率為91%。 2、燒瓶中加入21. 30mL(240mmo1)苯,加入1. 21g(2mmo1)碘化亞油酸(化合物C), 加入O. 72g(3. Ommol)去氧氟脲苷(化合物D)、0. 37g(3. Ommol)對-二甲氨基吡啶(DMAP), 在室溫下磁力攪拌10分鐘,然后加入0. 50g(2. 4mmol)N, N' - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),室 溫下反應(yīng)20小時,減壓蒸去溶劑苯,殘留物以乙酸乙酯石油醚=1 : l為淋洗液進(jìn)行柱 層析分離提純,得白色固體1. 53g,即為碘油氟脲苷酯(化合物A),收率為92% 。
實施例4細(xì)胞體外實驗 按常規(guī)方法,采用碘油氟脲苷酯,五氟尿嘧啶,碘化亞油酸和亞油酸及超液化碘油 注射液進(jìn)行體外SMMC-7721肝癌細(xì)胞株72小時細(xì)胞存活實驗,結(jié)果顯示,本發(fā)明碘油氟脲 苷酯具有殺傷癌細(xì)胞和良好的抑制腫瘤細(xì)胞生長的效果。 表1顯示了體外對S匪C-7721肝癌細(xì)胞株72小時細(xì)胞存活率(MTT法,六孔值的
均數(shù))。
表1化合物碘油氟五氟碘化超液化碘油注射液亞油酸終濃度脲苷酯尿嘧啶亞油酸(三孔值的均數(shù)) 0 uM100100100100100 2 uM56. 1862. 2797. 9595. 8496. 92 10 uM57. 3144. 0188. 1788. 92未測 50 uM18. 6436. 4689. 1783. 41未測 100 uM9. 5718. 58 73.51 79.8290. 11 200 uM9. 0713.03 5.134. 3795. 34估計>>400。于300uM, 400uM17. 557. 38134. 38 139. 52 IC5QuM 時分別為91.74, 95.22。 實施例5動物體內(nèi)實驗 按常規(guī)方法,體內(nèi)瘤內(nèi)注射對小鼠H22肝癌模型進(jìn)行抑瘤實驗,以碘化亞油酸或 碘油氟脲苷酯直接注射,或者將其與五氟尿嘧啶,氟尿嘧啶核苷,鉑劑,絲裂霉素,阿霉素, 或紫杉醇,并不限于此,混合并乳化后實驗動物體內(nèi)瘤內(nèi)注射,效果顯示,能抑制腫瘤的生 長。表明本發(fā)明可作為肝癌肝動脈內(nèi)介入性栓塞化療藥物,診治肝癌等實質(zhì)性癌癥。
權(quán)利要求
碘化亞油酸去氧氟脲苷酯,其特征是具有如下的結(jié)構(gòu)式F2008102053671C0000011.tif
2. —種制備權(quán)利要求1所述碘化亞油酸去氧氟脲苷酯的方法,其特征是以碘化亞油酸 和去氧氟脲苷為反應(yīng)原料,通過酯化反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物碘化亞油酸去氧氟脲苷酯,包括下述步驟1)按反應(yīng)式I制備碘化亞油酸<formula>formula see original document page 2</formula>燒瓶中加入溶劑氯仿、亞油酸、氯化碘乙酸溶液,在室溫下磁力攪拌5-20分鐘,反應(yīng)液 經(jīng)亞硫酸鈉溶液洗滌至無色后,以乙酸乙酯萃取,有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干 燥后,減壓蒸去溶劑得無色液體;2)按反應(yīng)式II制備碘油氟脲苷酯<formula>formula see original document page 2</formula> II燒瓶中加入溶劑苯、碘化亞油酸、去氧氟脲苷、對-二甲氨基吡啶,室溫下磁力攪拌 5-20分鐘,然后加入N, N'-二環(huán)己基碳二亞胺,室溫下反應(yīng)15-24小時,減壓蒸去溶劑苯,殘 留物以乙酸乙酯/石油醚為淋洗液進(jìn)行柱層析分離提純,得所碘化亞油酸去氧氟脲苷酯。
3. 按權(quán)利要求2所述的制備碘化亞油酸去氧氟脲苷酯的方法,其特征是所述步驟1) 中,氯仿與亞油酸摩爾比為50-200 : 1,氯化碘與亞油酸摩爾比為5-15 : l,乙酸與亞油酸 摩爾比為50-200 : 1。
4. 按權(quán)利要求2所述的制備碘化亞油酸去氧氟脲苷酯的方法,其特征是所述步驟1)中 所述亞硫酸鈉溶液,其濃度為2% -18%。
5. 按權(quán)利要求2所述的制備碘化亞油酸去氧氟脲苷酯的方法,其特征是所述步驟 2)中所述的苯與碘化亞油酸摩爾比為50-200 : l,去氧氟脲苷與碘化亞油酸摩爾比為1-1.5 : i,對-二甲氨基吡啶與碘化亞油酸摩爾比為o. 1-1.5 : i, n, n'-二環(huán)己基碳二 亞胺與碘化亞油酸摩爾比為1-1.2 : i。
6. 按權(quán)利要求2所述的制備碘化亞油酸去氧氟脲苷酯的方法,其特征是所述步驟2)中所述的淋洗液中,乙酸乙酯與石油醚的體積比為i : i-i : 20。
7. 按權(quán)利要求2所述的制備碘化亞油酸去氧氟脲苷酯的方法,其特征是所述步驟2)中 所述的加料順序中,n, n' - 二環(huán)己基碳二亞胺在磁力攪拌5-20分鐘后加入。
8. 權(quán)利要求l的碘化亞油酸去氧氟脲苷酯在制備導(dǎo)向治療腫瘤藥物中的用途。
9. 按權(quán)利要求8的用途,其特征在于,所述的導(dǎo)向治療腫瘤藥物以碘化長鏈脂肪酸或 其酯作為結(jié)合腫瘤的導(dǎo)向部分,與其他抗癌藥或含金屬化合物或含砷化合物或激素或細(xì)胞 因子或蛋白的毒性或活性物質(zhì)作為殺傷腫瘤的部分,以共價或配位鍵結(jié)合,實施腫瘤導(dǎo)向 治療。
10. —種抗腫瘤藥物,其特征在于含有權(quán)利要求1的碘化亞油酸去氧氟脲苷酯。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域,涉及一種碘化亞油酸去氧氟脲苷酯及其制備方法和抑瘤用途。本發(fā)明采用抗腫瘤藥物為彈頭,碘化亞油酸為載體,制成化學(xué)性共價結(jié)合物作為對癌瘤有識別力的導(dǎo)向治療腫瘤藥物,實驗顯示,可選擇性粘附及沉積于癌組織內(nèi),在局部高濃度長期直接殺傷癌細(xì)胞,在體內(nèi)酯酶的緩慢降解下,可長達(dá)1-3個月釋放直接抑制癌瘤。所述藥物與現(xiàn)有藥物碘油同屬長鏈脂肪酸酯類,具有相近的物化特性,可與其它抗癌藥物制成乳化劑,用于腫瘤血管栓塞化療如肝癌,胰腺癌、直腸癌、食道癌、胃癌、乳腺癌和肺癌。并可作為良性,巨大血管瘤等疾病的局部治療藥物。
文檔編號A61K31/7072GK101768195SQ20081020536
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者儲艷秋, 匡春香, 戴兆云, 江玉波, 蔣公羽, 閔太善, 黃偉達(dá) 申請人:復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院
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