專利名稱：從含有亞油酸或其酯的混合物制備富羥基十八碳二烯脂肪酸或其酯的油的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備羥基十八碳二烯酸的方法，更具體地說(shuō)是9-羥基-10，12-十八碳二烯酸和13-羥基-9，11-十八碳二烯酸及其混合物，以及其異構(gòu)體例如9((R/S))-羥基-10E，12Z-十八碳二烯酸，視情況可以其酯的形式存在，更具體地以其乙酯形式存在。
在以下描述中，羥基十八碳二烯酸稱為HODE。
本發(fā)明涉及一種通過(guò)亞油酸和/或亞麻酸受控氧化并隨后進(jìn)行還原的方法來(lái)制備HODE。
本發(fā)明還涉及一種從富亞油酸和/或亞麻酸中的三甘油酯或者從以游離脂肪酸形式或以酯或鹽形式如乙酯形式存在的亞油酸和/或亞麻酸來(lái)制備HODE的方法。
本發(fā)明還涉及一種藥物，特別是治療肥胖的一種藥物，該藥物含有作為活性組分的HODE和在藥理上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種含有HODE的食物補(bǔ)充劑，特別是用來(lái)治療肥胖的。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種含有HODE和化妝美容方面可接受的載體的化妝品，更具體地用來(lái)治療局部超重及其在皮膚表面上造成的后果，例如“桔子皮”皮膚、脂肪瘤和大腿脂肪(steatomery)。
對(duì)于在發(fā)達(dá)國(guó)家日益增多的超重和肥胖現(xiàn)象，通?？梢越邮艿慕忉屖怯捎陲嬍巢划?dāng)，兩者都是由于過(guò)量的熱量攝入以及在這些攝入的熱量中過(guò)多的脂肪含量。在其中脂肪大幅度降低的低熱量飲食的情況下，這種在飲食中很高的脂肪含量(據(jù)估計(jì)平均接近于攝入熱量的50％)可以降低。
但脂肪不能被減少至低于攝入能量的30％，這不僅因?yàn)樗鼈冊(cè)谑澄锏慕Y(jié)構(gòu)和味感上起著重要的作用，而且因?yàn)樵陲嬍持凶畹偷闹玖渴潜仨毜?，特別是對(duì)于必要脂肪酸和激素的生物合成、以及用于細(xì)胞膜更新的磷脂。
因此，幾十年來(lái)有關(guān)治療肥胖的研究的關(guān)鍵在于選擇“好的脂肪”，即不在體內(nèi)貯存的脂肪，而是用作一種能源。在這種情況下，已經(jīng)確定的是合成脂肪的脂肪酸的性質(zhì)在其新陳代謝中起著基本作用。作為例子，短鏈脂肪酸會(huì)比長(zhǎng)鏈脂肪酸產(chǎn)生更多的熱。
已經(jīng)可以檢測(cè)脂肪酸的鏈長(zhǎng)對(duì)能量消耗以及因此對(duì)其在體內(nèi)貯存的直接影響。
本發(fā)明的一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)一種用于調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的脂肪分解活性的分子，即一種能使貯存在脂肪細(xì)胞中的三甘油酯水解成游離脂肪酸和甘油的分子。
已知腎上腺素和咖啡因是兩種已知的有脂肪分解作用的分子。具體地說(shuō)，這些分子能夠增高循環(huán)的腺苷單磷酸酯(cAMP)的水平，而這是激活脂肪分解的第一步。
因此本發(fā)明的一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)一種分子，該分子刺激脂肪細(xì)胞產(chǎn)生cAMP，激活脂肪分解達(dá)到超過(guò)咖啡因或腎上腺素所能達(dá)到的程度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是由自然界中常見(jiàn)的產(chǎn)品簡(jiǎn)單有效地合成一種能分解脂肪的分子。
另外，令人驚訝的是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)羥基十八碳二烯(HODE)脂肪酸的衍生物具有優(yōu)越的產(chǎn)熱特性，不會(huì)產(chǎn)生毒性，具體為以游離酸形式或以酯或鹽形式存在的9-羥基十八碳二烯酸。
因此本發(fā)明涉及一種從含有亞油酸和/或亞麻酸或其酯或鹽的油類混合物中獲得一種油的方法，這種油富含羥基十八碳二烯(HODE)脂肪酸、具體為9-羥基十八碳二烯酸(9-HODE)或其酯或鹽，該方法特征在于，在一種氧化催化劑存在時(shí)，進(jìn)行亞油酸和/或亞麻酸或其酯的受控氧化，當(dāng)HODE或其酯的總含量至少超過(guò)5％和/或9-羥基-10，12-十八碳二烯酸(9-HODE)的異構(gòu)體或其酯的含量至少超過(guò)1.5％時(shí)，終止氧化過(guò)程，該方法的特征還在于利用一種還原劑還原氧化反應(yīng)過(guò)程中形成的過(guò)氧化氫。
起始油類混合物為一種植物油，該植物油含有高于40％重量的、以三甘油酯形式存在的亞油酸和/或亞麻酸，例如玉米油、紫草油、紅花油、大豆油、月見(jiàn)草油、葵花油、黑醋粟仁油、麥芽油、大麻油、葫蘆籽油或亞麻油。
起始油類混合物是一種油類混合物，該油類混合物含有高于40％重量的亞油酸和/或亞麻酸，優(yōu)選含有75％的亞油酸乙酯。
在富集后的油中HODE或9-HODE總的最終含量至少分別為5％或1.5％。
優(yōu)選地，在富集后的油中HODE或9-HODE總的最終含量分別為10-12％和2.2-2.5％重量。
氧化催化劑為鐵或銅的鹵化物，優(yōu)選為FeCl3。
還原劑優(yōu)選為NaBH4。
本發(fā)明還涉及由上述方法得到的富羥基十八碳二烯(HODE)脂肪酸或其酯或鹽的油。
另外，本發(fā)明涉及一種治療肥胖的藥，該藥以9-羥基十八碳二烯(9-HODE)脂肪酸或其在藥理上可接受的酯或鹽作為活性組分，優(yōu)選以上述所獲得的富油的形式存在。
本發(fā)明還涉及一種用來(lái)治療肥胖的食物補(bǔ)充劑，該補(bǔ)充劑以9-羥基十八碳二烯(9-HODE)脂肪酸或其在藥理上可接受的酯或鹽作為活性組分，該活性組分優(yōu)選以按上述方法獲得的富集油的形式存在。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療肥胖的化妝品，該化妝品以9-羥基十八碳二烯(9-HODE)脂肪酸或其在化妝美容方面可接受的酯或鹽作為活性組分，該活性組分優(yōu)選以按上述方法獲得的富集油的形式存在。
按照本發(fā)明，羥基十八碳二烯酸(HODE)是通過(guò)控制亞油酸和/或亞麻酸的氧化獲得的。這些脂酸酸存在于多種植物油中。
例如下述植物油中含有高于40％的、以三甘油酯形式存在的亞油酸紫草油、紅花油、大豆油、月見(jiàn)草油、葵花油、黑醋粟仁油、麥芽油、大麻油、葫蘆籽油或亞麻油。
按照本發(fā)明的第一種實(shí)施方案，HODE可以由富亞油酸和/或亞麻酸的三甘油酯獲得。由于使用的是天然的、因而完全適合于口服的植物油，因此這種方法是優(yōu)越的，但其缺點(diǎn)是明顯限制了9-HODE異構(gòu)體的最終含量。具體地說(shuō)，亞油酸和/或亞麻酸以三甘油酯形式存在的這一事實(shí)限制了氧化作用，這是制備9-HODE的第一步，但最重要的是在天然油內(nèi)的脂肪酸混合物中大約為40-50％的亞油酸含量限制了9-HODE的最終含量。
起始物質(zhì)的結(jié)構(gòu)為亞油酸三甘油酯或?yàn)橄旅嫱ㄊ?I)的亞油酸酯 其中X為三甘油基或Et基(乙基)或其它C1-C6的低級(jí)烷基。
這類化合物在9，10位上有一個(gè)雙鍵，在12-13位上有一個(gè)雙鍵。按照本發(fā)明，控制氧化過(guò)程產(chǎn)生如下列通式(II)和(III)的化合物 這是9-羥基-10，12-十八碳二烯酸的甘油酯或烷基酯，或 這是13-羥基-9，11-十八碳二烯酸甘油酯或烷基酯。
(I)的受控氧化得到異構(gòu)體(II)和(III)的混合物。
亞麻酸以兩種形式存在α-亞麻酸(或(Z，Z，Z)-9，12，15-十八碳三烯酸)和γ-亞麻酸(或(Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸)。
氧化反應(yīng)是在氧化催化劑如鐵或銅的鹵化物、優(yōu)選為FeCl3的存在下進(jìn)行的。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間范圍為12-78個(gè)小時(shí)，溫度為-20℃到40℃，在大氣壓下和/或在減壓下進(jìn)行。氧化程度由不同的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)監(jiān)測(cè)-用氣相色譜分析所形成的氫氧化物；-在235±5nm處紫外吸收的變化；-折射系數(shù)的變化。
當(dāng)化合物(II)(9-HODE)的重量百分?jǐn)?shù)或化合物(II)和(III)的混合物的重量百分?jǐn)?shù)達(dá)到1-20％時(shí)，則對(duì)混合物進(jìn)行還原，即還原在氧化過(guò)程中形成的過(guò)氧化氫。用NaBH4的乙醇溶液或其它還原劑的乙醇溶液，該溶液被分成幾份逐漸加入到反應(yīng)混合物中。將混合物的溫度保持在4和25℃之間。當(dāng)溫度恒定時(shí)，停止還原。加入酸溶液，優(yōu)選為藥理上和/或化妝美容方面可以接受的酸，如檸檬酸，將反應(yīng)介質(zhì)中和到pH值6-7。
用己烷或其它能溶解化合物(II)和(III)有機(jī)溶劑來(lái)萃取化合物(II)和(III)。用水洗滌有機(jī)相，直到其為中性。
然后用無(wú)水硫酸鈉或無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相。
然后在真空狀態(tài)下蒸發(fā)濾液。
得到的產(chǎn)品是一種淡黃色的油狀液體，并帶有輕微的香味。該油狀液體中化合物(II)和(III)的總含量(由氣相色譜得到)大于5％重量，并且化合物(II)[9(R/S)-羥基-10E，12Z-十八碳二烯酸或9(R/S)-羥基-10E，12Z-十八碳二烯酸酯]的含量大于1.5％重量。
按照本發(fā)明的第二種實(shí)施方案，即優(yōu)選的實(shí)施方案，起始物質(zhì)是含有75％重量的亞油酸乙酯的油狀混合物。
原理與所描述的本發(fā)明第一種實(shí)施方案的相同。進(jìn)行亞油酸乙酯的選擇性氧化，然后還原所形成的過(guò)氧化氫，以及后續(xù)的洗滌純化。得到一種淡黃色、帶有特定香味的油，該油含有2.5％重量的9-羥基-10E，12Z-十八碳二烯酸(以乙酯形式存在)和12％的化合物(II)和(III)的混合物(以乙酯形式存在)。羥基官能團(tuán)可以在9或13位上，而雙鍵以共軛形式處于10，12位(反，反和順，反)以及9，11位(反，反和順，反)。
富HODE的油的制備實(shí)施例，起始混合物含有75％亞油酸乙酯1.氧化將500g 75％的亞油酸乙酯加入一個(gè)控制恒溫的反應(yīng)器中。加入0.500g無(wú)水FeCl3(氧化催化劑)，使混合物達(dá)到25-27℃的溫度范圍內(nèi)，并保持均勻攪拌。
利用帶有2-4μm孔的不銹鋼或青銅過(guò)濾器(如HPLC過(guò)濾器或用于氣體的顆粒過(guò)濾器)使氧(工業(yè)級(jí))鼓泡進(jìn)入反應(yīng)介質(zhì)中。使小氣泡的流量1升/分鐘保持48至72小時(shí)。
任選下列一種方法監(jiān)測(cè)氧化程度
-在20℃時(shí)，測(cè)量反應(yīng)介質(zhì)中粗產(chǎn)物的折射系數(shù)；-測(cè)量234nm處的紫外吸收值(檢測(cè)共軛雙烯)；或-在加到反應(yīng)器內(nèi)的試樣還原后，利用氣相色譜進(jìn)行測(cè)定。
當(dāng)9-HODE和/或總的HODE含量分別為2.2-2.5％和10-12％時(shí)，停止氧化。
2.還原將0.16g抗氧化劑如Coviox T70加入含有過(guò)氧化氫的混合物中。制備濃度為2％(重量/體積)的NaBH4乙醇溶液，并將該溶液冷卻到4℃左右。將該還原溶液分成幾份緩慢加入到含有過(guò)氧化氫的混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)介質(zhì)的溫度低于25℃(20℃左右)。
在室溫下攪拌(1小時(shí)左右)時(shí)，當(dāng)溫度為常數(shù)時(shí)，終止還原階段。
還原反應(yīng)放出氫。
3.中和到pH值6-7在攪拌條件下，將100ml 25％的檸檬酸乙醇溶液緩慢加入到反應(yīng)混合物中?？赡軙?huì)放出氫并且有時(shí)會(huì)產(chǎn)生檸檬酸鈉沉淀。
4.萃取、沉淀分離、洗滌和干燥將500ml正己烷加入反應(yīng)介質(zhì)中，然后加入500ml水，同時(shí)快速攪拌，沉淀分離混合物。在兩相分離之后，回收有機(jī)相。
洗滌有機(jī)相，直到洗滌水為中性為止，然后在大約140g無(wú)水硫酸鈉上過(guò)濾干燥。
5.蒸發(fā)0.16g抗氧化劑(Coviox T70)加入有機(jī)相中，然后在真空中，在50-60℃的溫度范圍內(nèi)蒸發(fā)出正己烷。
6.包裝和貯存在氮?dú)庵胁⑶以诘陀?0℃的溫度下，將得到的油貯存于棕色玻璃溶器或桶中。
藥理性質(zhì)本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)一種對(duì)脂肪分解有活性的分子，即該分子能夠促進(jìn)貯存于脂肪細(xì)胞中的三甘油酯的水解，因此釋放出能被代謝的游離脂肪酸。
在人體脂肪細(xì)胞上的藥理研究本研究的目的是研究在人體脂肪細(xì)胞中，9-HODE對(duì)cAMP(循環(huán)的腺肝單磷酸酯)制備的作用，其中cAMP為脂肪分解的活化劑。相對(duì)腎上腺素和咖啡因，研究9-HODE的作用，而這兩種分子對(duì)脂肪分解的刺激作用是已知的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是9-HODE的濃度為10-4M時(shí)，即導(dǎo)致cAMP增加，這一增加等效于咖啡因?yàn)?0-3M時(shí)的效果，并且大于利用腎上腺素所得到的值，且該值與濃度無(wú)關(guān)。
在9-HODE為10-3M時(shí)，cAMP的濃度要比利用咖啡因得到的大十倍(7.940femtomol cAMP/每百萬(wàn)個(gè)脂肪細(xì)胞對(duì)應(yīng)799)。
這些結(jié)果有可能得出結(jié)論，即實(shí)際上9-HODE是一種強(qiáng)有力的脂肪分解活化劑，它刺激脂肪細(xì)胞產(chǎn)生比咖啡因和腎上腺素分子所能產(chǎn)生的更多的cAMP。
在老鼠上的研究該研究是在十二只老鼠上進(jìn)行的，首先對(duì)這些老鼠限制食物攝入(飲食類似物)兩周，然后再接受正常的食物攝入(重新增加體重)，并且視情況而定與藥用葵花油結(jié)合，其中藥用葵花油用本發(fā)明的方法處理過(guò)，含有2％重量的9-HODE。而對(duì)照組接受的葵花油沒(méi)有9-HODE，在治療11天后，測(cè)量?jī)山M的脂肪量。
結(jié)果表明，在接受含有2％重量9-HODE的葵花油的組中，其脂肪量明顯(p＜0.001)要比在無(wú)效試劑組中測(cè)得的量低25％(21.8g與對(duì)照組中的29.5g相比)。
因此含有2％重量9-HODE的葵花油的口服藥劑，使統(tǒng)計(jì)上大大減少利用該植物油治療的老鼠的脂肪量成為可能。
對(duì)皮膚滲透性的研究對(duì)皮膚滲透性的研究是利用Franz細(xì)胞在試管中在人體皮膚上進(jìn)行的。這些細(xì)胞組成一塊表面積為1.76cm2的人體皮膚，上面放置了800μg的9-HODE。接觸6小時(shí)后，利用氣相色譜在人體皮膚試樣的表面、在表皮中、在真皮中以及在接受相中，對(duì)9-HODE進(jìn)行檢測(cè)。
9-HODE的分布如下-皮膚表面33％-表皮11％-真皮32％-接受相 24％因此9-HODE具有高的皮膚滲透能力，因此它可以直接作用在脂肪細(xì)胞上。
對(duì)9-HODE的臨床研究評(píng)價(jià)含有0.5％9-HODE的化妝用凝膠效用的臨床研究在20位大腿上脂肪(“steatmory”)過(guò)量的婦女上進(jìn)行臨床研究。這些志愿者們?cè)?個(gè)月內(nèi)在每條大腿上每天涂用兩次含有0.5％9-HODE的凝膠。效果的標(biāo)準(zhǔn)是在兩個(gè)位置測(cè)量大腿的腿圍。
由于觀測(cè)到大腿上部的腿圍減少了6mm，而大腿下部的腿圍減少了5.4mm，而這兩個(gè)減少值從統(tǒng)計(jì)上說(shuō)是相當(dāng)大的，因此這些結(jié)果證明該產(chǎn)品是有效的。
評(píng)價(jià)含有1.5％9-HODE的化妝用凝膠效果的臨床研究在21位脂肪過(guò)量的婦女的大腿上進(jìn)行了另一種研究。所研究的這種產(chǎn)品是含有1.5％9-HODE的化妝品溶液，涂用12天后腿圍減少7mm、涂用24天后減少10mm，這從統(tǒng)計(jì)上證明使腿圍的大幅度減少是可能的。另外，80％的婦女觀察到皮膚韌性的明顯改善以及“桔子皮”狀皮膚表面和脂肪瘤的減少。
評(píng)價(jià)在單純口服9-HODE后產(chǎn)熱量增加的臨床研究針對(duì)10位健康的志愿者進(jìn)行研究，這些志愿者隨機(jī)服用下列產(chǎn)品-葵花油20g-葵花油20g，含有2％9-HODE。
在1周的間隔內(nèi)，每個(gè)人按隨機(jī)順序(按照一定的方案進(jìn)行)接受每種產(chǎn)品。這些志愿者在量熱室(基本能量消耗)中花費(fèi)兩個(gè)小時(shí)，然后在一頓標(biāo)準(zhǔn)化的800kcal的飯食中吸收兩種產(chǎn)品中的一種，在量熱室中保持6小時(shí)(治療后的能量消耗)。
利用兩種產(chǎn)品的平均能量消耗(kj/min)為；基本能量消耗治療后的能量消耗葵花油 5.76 6.35葵花油+2％9-HODE5.68 6.82治療后能量消耗的差異從統(tǒng)計(jì)上說(shuō)是很大的(p＜0.01)。該產(chǎn)熱量增加接近8％，這對(duì)于治療肥胖是特別有利的。
因此本發(fā)明使口服途徑治療肥胖以及局部途徑治療局部超重成為可能。經(jīng)由口服途徑，9-HODE可以按照酸的形式或按照三甘油酯的形式進(jìn)行用藥。經(jīng)由局部途徑，9-HODE優(yōu)選按照游離酸的形式進(jìn)行用藥。
9-HODE可以作為膠囊、片劑、可飲用的溶液、糖塊、口香糖等和/或食物形式的飲食添加劑進(jìn)行用藥。9-HODE可以用作純物質(zhì)或者稀釋于奶油、凝膠、粘性物質(zhì)、藥膏等物質(zhì)中使用。
當(dāng)涂于超重表面時(shí)，該物質(zhì)使對(duì)脂肪細(xì)胞的直接作用成為可能。9-HODE可以作為藥物系統(tǒng)地或局部地用于治療肥胖。例如，口服途徑的用藥劑量為50-5000mg/天，而局部途徑為0.1-100％。
權(quán)利要求
1.一種從含有亞油酸及其酯的油類混合物中獲得富羥基十八碳二烯(HODE)脂肪酸或其酯的油的方法，其特征在于在一種氧化催化劑存在時(shí)，進(jìn)行亞油酸和/或亞麻酸或其酯的受控氧化，當(dāng)HODE或其酯的總含量超過(guò)5％和/或9-羥基-10，12-十八碳二烯(9-HODE)酸的異構(gòu)體或酯的含量超過(guò)1.5％時(shí)，終止氧化過(guò)程，其特征還在于利用一種還原劑使氧化反應(yīng)過(guò)程中形成的過(guò)氧化氫還原。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于起始油類混合物為植物油，該植物油含有多于40％重量的、為三甘油酯形式的亞油酸和/或亞麻酸，如玉米油、紫草油、紅花油、大豆油、月見(jiàn)草油、葵花油、黑醋粟仁油、麥芽油、大麻油、葫蘆籽油或亞麻油。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于起始油類混合物為含有多于40％重量的、為乙酯形式的亞油酸和/或亞麻酸的油類混合物，該油類混合物優(yōu)選含有75％的亞油酸乙酯。
4.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于在富集的油中所有HODE或9-HODE的最終含量分別至少為5％重量或1.5％重量。
5.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于在富集的油中所有HODE或9-HODE的最終含量分別為10-12％重量和2.2-2.5％重量。
6.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于氧化催化劑為鐵或銅的鹵化物，優(yōu)選為FeCl3。
7.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于還原劑優(yōu)選為NaBH4。
8.利用前述權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的方法得到的富9-羥基十八碳二烯(9-HODE)脂肪酸或其酯或鹽的油。
9.藥物，特別是用于治療肥胖的藥物，含有9-羥基十八碳二烯(9-HODE)脂肪酸或其在醫(yī)藥上可接受的酯或鹽作為活性組分，該活性組分優(yōu)選為權(quán)利要求8的富集油的形式。
10.飲食添加劑，特別是用于治療肥胖的飲食添加劑，含有9-羥基十八碳二烯(9-HODE)脂肪酸或其在醫(yī)藥上可接受的酯或鹽作為活性組分，該活性組分優(yōu)選為權(quán)利要求8的富集油的形式。
11.化妝品，特別是用于治療局部超重及其在皮膚表面上造成的后果如“桔子皮”狀皮膚、脂肪瘤或大腿脂肪(steatmory)的化妝品，含有9-羥基十八碳二烯(9-HODE)脂肪酸或其在化妝美容方面可接受的酯或鹽作為活性組分，該活性組分優(yōu)選為權(quán)利要求8的富集油的形式。
全文摘要
一種獲得富羥基十八碳二烯(HODE)脂肪酸或其酯的油的方法。按照本發(fā)明的方法,在一種氧化催化劑存在時(shí),進(jìn)行亞油酸和/或亞麻酸或其酯的受控氧化。當(dāng)HODE或其酯的總含量超過(guò)5%和/或9－羥基－10,12－十八碳二烯(9－HODE)酸的異構(gòu)體或酯的含量超過(guò)1.5%時(shí),終止氧化過(guò)程,并且利用一種還原劑使氧化反應(yīng)過(guò)程中形成的過(guò)氧化氫還原。本發(fā)明可以用作藥物、食品添加劑或化妝品。
文檔編號(hào)C07C67/00GK1342193SQ0080441
公開(kāi)日2002年3月27日 申請(qǐng)日期2000年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月29日
發(fā)明者M·隆彼 申請(qǐng)人:阿克法瑪實(shí)驗(yàn)室