專利名稱：具有CB₁拮抗、激動或部分激動活性的噻唑衍生物的制作方法
具有CBi拮抗、激動或部分激動活性的噻唑衍生物
本申請是申請日為2003年3月17日，申請?zhí)枮?03801558.7(PCT/EP03/50063)，發(fā)明名稱為"具有CBi拮抗、激動或 部分激動活性的噻唑衍生物"的中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一組噻唑衍生物，制備這些化合物的方法，和包含一 種或多種這些化合物作為活性組分的藥物組合物。
上述噻唑衍生物是有效的大麻素(CBO受體拮抗劑、CBi受體激動 劑或CBi受體部分激動劑，可用于治療涉及大麻素CBi神經(jīng)傳遞的精 神和神經(jīng)疾病及其他疾病。
文獻EP 388909和EP 377457已經(jīng)描述了 4，5-二芳基噻唑衍生物 作為5-脂肪氧合酶抑制劑用于治療血栓癥、高血壓、過敏癥和炎癥。 兩篇文獻中所有列舉的結(jié)構(gòu)都包含二個對位被甲氧基、氟、甲疏基或 甲基亞硫?；〈谋江h(huán)。文獻WO 9603392描述了磺酰芳基-芳基噻 唑化合物用于治療炎癥以及和炎癥有關(guān)的疼痛、關(guān)節(jié)炎或發(fā)燒。JP 05345772涉及4，5-二芳基噻唑化合物作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，和JP 04154773描述了 4,5-二芳基噻唑化合物具有止痛、消炎和退熱的作用。
現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，式(I)的4，5-二芳基噻唑衍生物，它們的前體藥 物以及它們的鹽
其中
- R表示氫原子或取代基X，所述取代基X選自支化或非支化的1-3 個碳原子的烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三 氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二-(Cw)烷基氨基、單-或二-(Cw)烷基 酰氨基、支化或非支化的(Cw)烷氧基羰基、三氟甲基磺?；?、氨磺酰基、支化或非支化的(Cw)烷基磺?；?、羧基、氰基、氨基甲?；?、支 化或非支化的二-(Cw)烷基氨基磺?；?、支化或非支化的單-(Cw)烷基
氨基磺酰基和乙?；?，
- R,是氫原子或l-4個取代基X,其中X具有上述提及的含義，
-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧咬基，這些基團可被l - 4個取 代基X取代，其中X具有上述提及的含義，或R2表示萘基， -R3表示氬原子，支化或非支化的1-10個碳原子的烷基或環(huán)烷基-烷 基基團，或苯基、芐基、苯乙基，芳環(huán)可被1-5個取代基Z取代，Z 可以相同或不同，選自支化或非支化的1-3個碳原子的烷基或烷氧基、 羥基、鹵素、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟曱氧基、硝基、氨基、單-
或二-(Cw)烷基氨基、單-或二-(C,-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(Cw)
烷基磺?；?、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(d.3)烷氧基羰基、羧 基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基曱?；?、氨磺酰和乙?；?，或R3 表示吡啶基或蓉吩基，
-R4表示支化或非支化的1-10個碳原子的烷基或環(huán)烷基-烷基基團、 支化或非支化的1-10個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-10 個碳原子的二環(huán)烷基、6-10個碳原子的三環(huán)烷基、支化或非支化的3-10 個碳原子的鏈烯基、5-8個碳原子的環(huán)烯基，這些基團可以包含一個 或多個選自氧、氮、硫的雜原子，并且可被羥基、1-3個甲基、乙基 或l-3個氟原子取代，或R4表示苯基、節(jié)基或苯乙基，這些芳環(huán)可被 l-5個取代基Z取代，Z具有上述提及的含義，或者R4表示吡啶基或 噻吩基，或者R4表示基團NR5R6,其中
Rs和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或 不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個或多個選自 氧、氮、硫的雜原子，并且可被支化或非支化的l-3個碳原子的烷基、 羥基、三氟甲基或氟原子取代，或
- R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有4-10個環(huán)原子的飽和 或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個或多個選 自氧、氮、硫的雜原子并且可被支化或非支化的l-3個碳原子的烷基、羥基、三氟甲基或氟原子取代，
是大麻素CBi受體的有效的拮抗劑、激動劑或部分激動劑。
前體藥物是一種非活性化合物，其在被吸收后轉(zhuǎn)化成活性形式 (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994， ISBN 0-85186-494-5， Ed.: F. D. King, p.216 )。
由于其有效的CB,受體活性，本發(fā)明的化合物適合用于治療精神 疾病如精神病、焦慮、抑郁、注意力缺乏癥、記憶障礙、認知障礙、 食欲紊亂、肥胖、癖嗜、欲望癥、藥物依賴，和神經(jīng)疾病如神經(jīng)變性 疾病、癡呆、張力失常、肌肉強直、顫振、癲癇、多發(fā)性硬化、外傷 性腦損傷、中風、帕金森氏病、早老性癡呆、癲癇、亨延頓氏病、圖 雷特綜合癥、腦缺血、大腦卒中、顱腦創(chuàng)傷、中風、脊髓損傷、神經(jīng) 炎、血小板硬化、病毒性腦炎、與脫髓鞘作用有關(guān)的疾病，以及治療 疼痛，包括神經(jīng)性疼痛和其他涉及大麻素神經(jīng)傳遞的疾病，包括治療 膿毒性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸系統(tǒng) 疾病、胃腸機能紊亂、胃潰瘍、腹瀉和心血管疾病。
本發(fā)明化合物對大麻素CB,受體的親合力采用中國倉鼠卵巢 (CHO)細胞的膜制備物進行測定，在該細胞中，人類大麻素CB,受體 連同作為放射性配體的[3HCP-55，940穩(wěn)定地被轉(zhuǎn)染。在培育含有[3H]-配體的新制備的細胞膜制備物之后，在加入或不加入本發(fā)明的化合物 的情況下，通過用玻璃纖維過濾器過濾來分離束縛配體和游離配體。 過濾器上的放射性通過液體閃爍計數(shù)法進行測量。
本發(fā)明化合物的大麻素CB,受體拮抗、激動或部分激動活性，通 過采用人類大麻素CBi受體在其中被穩(wěn)定地表達的CHO細胞進行的 功能研究進行測定。用毛喉素(forskolin)刺激腺苷酰環(huán)化酶，并通 過測定累積的環(huán)腺苷一磷酸(AMP)的量來測定腺苷酰環(huán)化酶。以一 種依賴濃度的方式，通過CBj受體激動劑(如CP-55，940或 (R)-WIN-55，212-2)的CB!受體伴隨活性可以減少由毛喉素i秀導的環(huán) AMP的累積。CBi受體拮抗劑或部分激動劑，如本發(fā)明的化合物，可 以拮抗這種CB!受體介導的響應(yīng)。本發(fā)明化合物的大麻素受體激動或部分激動活性可以按照已公開的方
法測定，如體內(nèi)大麻才莫擬(cannabimimetic )效果的評價(Wiley, J丄.et
al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001， 296,1013)。
大麻素受體拮抗劑可以表現(xiàn)為反激動劑(Landsman, R. S. et al.，
Eur.丄Pharmacol. 1997， 334， R1曙R2).
本發(fā)明同時涉及式(I)化合物的外消旋體、非對映體的混合物以及 各立體異構(gòu)體。
借助于常規(guī)方法，使用輔助物質(zhì)和/或液體或固體栽體材料，可以 將本發(fā)明的化合物制成適于給藥的形式。
一種合成本發(fā)明化合物的合適方法如下 合成路線A 路線A的歩驟1
式(II)化合物的酯水解反應(yīng)，其中R7表示支化或非支化的1-4個 碳原子的烷基或爺基。<formula>formula see original document page 10</formula>
其中，R， Ri和R2具有在上文描述的含義。
式(II)的本發(fā)明化合物，其中R7表示支化或非支化的1-4個碳原 子的烷基或爺基，可以通過公知的方法制備，如
a) Organic Reactions, Vol. VI， ( 1951), p. 367 - 409 Ed. R. Adams, John Wiley and Sons Inc., New York
b) J. S. Carter et al" CA亂厶饑(1999), 9， 1167-1170
c) T. T. Sakai et al"腸，C7^附.(1999)， 7， 1559-1566
d) A. Tanaka et al.， /. 3/^/. C7^挑.(1994)， 37， 1189-1199
該反應(yīng)生成式(III)的化合物:e) J. J. Talley et al.， WO 9603392: Chem. Abstr. 125， 33628
f) V. Cecchetti et al"臉A CVi亂(1994)， 2, 799-806
路線A的歩驟2
通過活化和偶合方法，如形成活性酯或在所謂的偶合試劑，例如 DCC， HBTU， BOP， CIP(2-氯-l，3-二甲基咪唑啉総六氟磷酸鹽)， PyAOP(7-氮雜苯并三唑-l-基氧三(吡咯烷基)鱗鑰六氟磷酸鹽)等等 存在下，式(II)的化合物與式R3R4NH的化合物的反應(yīng)，其中R3和 R4具有在上文中描述的含義。(活化和偶合方法的更詳細信息參見a) M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387畫57505-7; b) K. Akaji et al.， re""/^rfraw丄C. (1994), 35， 3315-3318); c) F. Albericio et al" r幽/^訓丄饑(1997)， 38, 4853-4856.)
該反應(yīng)給出所需的式(I)的噻唑衍生物。
或者，式(III)的化合物與所謂的囟化劑如亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)， 得到相應(yīng)的碳酰氯(IV)。
然后式(IV)的化合物與式R3R4NH的化合物反應(yīng)得到式(I)的瘞唑衍生
物，其中R3和R4具有在上文中描述的含義。該反應(yīng)優(yōu)選在有機堿如
二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺存在下進行。
或者，式(II)的化合物在所謂的酰胺化反應(yīng)中與式R3R4NH的化合 物進行反應(yīng)，得到式(I)的噻唑衍生物，其中R3和R4具有在上文中描 述的含義。
或者，式R3R4NH的化合物與強堿如二異丙基氨化鋰(LDA)、六 甲基二硅氮烷基鋰(LiHMDS)、六甲基二硅氮烷基鉀(KHMDS)或六甲 基二硅氮烷基納(NaHMDS)等反應(yīng)，分別原位產(chǎn)生式R3R4NLi 、R3R4NK或R3R4NNa的化合物，然后這些化合物與式(II)的化合物反 應(yīng)得到式(I)的參喳f汴生物。
或者，其中R3和R4表示氫原子的式(I)化合物可以與強堿如 LDA， LiHMDS， NaH等反應(yīng)，然后與化合物L-R4反應(yīng)，其中L表 示所謂的離去基團如Br、 Cl、 I等，且R4表示支化或非支化的Cwo 的烷基，環(huán)烷基烷基，或支化或非支化的C:Mo鏈烯基，所述基團可含 有一個或多個選自N， O, S的雜原子，并且可被l-3個曱基，乙基或 1-3個氟原子取代。
實施例1
A部分在氮氣氣氛下，將3.04克鎂(0.125摩爾)懸浮在500毫 升無水乙醚中，然后加入碘晶體。緩慢加入溶解在100毫升無水乙醚 中的20.12克(0.125摩爾)4-氯節(jié)基氯，以維持溫和的回流。將所得的 混合物冷卻至室溫后，向其中緩慢加入2，4 -二氯節(jié)腈(17.2克，0.10 摩爾)溶于100毫升甲苯中的溶液。將該混合物升溫至135°C,通過蒸 餾除去乙醚，加入曱苯，接著將所得混合物再回流2小時。冷卻至室 溫后，在攪拌和冷卻下向其中緩慢加入400毫升鹽酸溶液(1N)。將所 得混合物用乙醚萃取兩次并用硫酸鎂進行干燥，過濾并在真空下進行 濃縮。用快速色"i普(二氯曱烷)得到19.96克(收率67% ) 2-(4-氯苯 基)-l-(2，4-二氯苯基)乙酮的黃色油狀物。用環(huán)己烷對該油狀物進行結(jié) 晶，得到純的2-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)乙酮。熔點65-66°C。 ，H-醒R (200 MHz, CDC13): S 7.02-7.45 (m， 7H)， 4.22 (s， 2H)。
B部分 向2.82克(9.42毫摩爾)2-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯 基)乙酮在25毫升苯中的溶液中，加入0.48毫升(1.49克，9.31毫摩
爾)的溴，所得溶液在室溫下攪拌2小時。然后加入二氯甲烷并將所 得溶液用碳酸氫納水溶液進行洗滌，有機層用硫酸鎂進行干燥，過濾 并在真空下蒸發(fā)，得到3.55克(收率定量)的2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的黃色油狀物(根據(jù)HPLC分析測得純度~95% )。'H曙NMR (200 MHz， CDC13): S 7.00-7.50 (m， 7H)， 6.16 (s, 1H)。
用相似的方法制備
2-溴-l-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙酮。力-NMR (200 MHz， CDC13): 57.95 (d， J = 8 Hz， 2H)， 7.23-7.62 (m， 5H)， 6,77 (s， 1H)。
C部分 將9.83克(26.0亳摩爾)2-溴-2-(4-氯苯基)-l-(2，4-二 氯苯基)乙酮和5.28克(39.6毫摩爾)^琉代草氨酸乙酯溶解在50毫升 無水乙醇中，將所得的紅色溶液在回流溫度下加熱4小時。在真空中 蒸發(fā)后，將14克紅色粗產(chǎn)品懸浮在二氯甲烷和曱基叔丁基醚的混合液 中，過濾除去形成的固體，所得的濾液用柱色譜進行純化(洗脫液 二氯甲烷R廣0.4)，得到5.21克(收率48%) 5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯的黃色油狀物，該黃色油狀物慢慢地固化。 炫點:117-118°C 。 'H-NMR (200 MHz， CDC13): 57.53， (d， J= 2Hz, 1H), 7.40 (dt， J= 8 Hz， J = 2Hz， 2H), 7.22-7.35 (m， 4H)， 4.52 (q， J = 7 Hz, 2H)，1.45 (t, J = 7Hz， 3H)。
用相似的方法制備
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯。
D部分將1.00克(2.42毫摩爾)5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基) ^唑-2-羧酸乙酯加入到10毫升的1-氨基哌啶中，然后將所得混合物 在50。C加熱攪拌4小時。接著加入二氯曱烷并將所得溶液用水洗滌兩 次，用硫酸鎂進行干燥，過濾并在真空中通過蒸發(fā)除去大部分的二氯 甲烷。然后加入二異丙醚，過濾除去形成的沉淀，將濾液在真空中進 行濃縮，用快速色譜進行提純(乙酸乙酯石油醚(40-60)=1:3 (v/v))， 得到330毫克(收率29 %)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-]\-(1-哌啶基) 蓉唑-2-羧酰胺的白色泡沫體。！H-NMR (400 MHz, CDC13): S 7.92 (s， 1H), 7.47 (t, J = 2Hz， 1H)， 7.24-7.32 (m, 4H)， 7.13 (dt， J = 8 Hz， J = 2Hz, 2H)， 2.85-2.93 (m， 4H), 1.40-1.82 (m， 6H)。
用類似的方法制備4- (4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(l-哌啶基)噻唑-2-羧酰胺，熔點 190-191。C。 ！H-NMR (400 MHz, CDC13): S 8.03 (s， 1H)， 7.51 (d, J = 2 Hz， 1H)， 7.22-7.38 (m， 6H)， 2.90-2.97 (m， 4H)， 1.75-1.84 (m， 4H)， 1.44-1.52 (m, 2H)。
5- (4-氯苯基)-N-環(huán)庚基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔點 159畫161。C。
5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基-4-(2，4-二氯苯基)瘞唑-2-羧酰胺，熔點
m-ii3。c。
5-(4_氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-^(反式-4-羥基環(huán)己基)噻唑-2-羧 酰胺，熔點109°C。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1\-(2-甲基環(huán)己基)噻唑-2-羧酰胺， 炫點134-147 。C。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-氟爺基)噻唑-2-羧酰胺，熔點 142-144 。C。
5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-N-(反式-4-甲基環(huán)己基)噻唑-:2-羧 酰胺，熔點165-166°C。
5-(4-氯苯基)-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-羧 酰胺，熔點72 。C。
實施例2
A部分 將4.10克(9.93毫摩爾)5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯 基)噻唑-2-羧酸乙酯懸浮在75毫升曱醇中，加入氫氧化鉀水溶液(75 毫升水中溶解1.98克(30毫摩爾)氫氧化鉀形成的溶液)，將所得混 合物在回流溫度加熱2小時。然后使所得的黃色溶液達到室溫，將其 倒入水中并用1N的鹽酸水溶液進行酸化，得到白色沉淀。過濾收集 該沉淀并用水洗滌兩次，將沉淀在真空中進行干燥，得到2.59克(收 率68% ) 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸的白色固體。 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): S9.25 (s， 1H), 7.65-7.72 (m, 1H)，7.28-7.52 (m， 6H)。
用類似的方法制備
4- (4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸
B部分 在氮氣氣氛和室溫下，將1.00克(2.6毫摩爾)5-(4-氯 苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸懸浮在20毫升無水乙睛中。先后加 入1.36毫升(7.8亳摩爾)二異丙基乙基胺(DIPEA)、 1.08克(2.85毫 摩爾)O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基uronium六氟磷酸鹽(HBTU) 和0.35克(25.1毫摩爾)O-叔丁基羥胺鹽酸鹽，在室溫下將所得的混 合物攪拌過夜。將所得混合物在真空中進行濃縮，然后加入二氯甲烷， 將所得溶液先后用水和鹽水進行洗滌并用硫酸鎂進行干燥，過濾并真 空蒸發(fā)。然后用快速色譜進行提純(乙酸乙酯石油醚(40-60)=1:3 (v/v)),得到0.60克(收率51。/。)N-(叔丁氧基)-5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯 苯基)瘞唑-2-羧酰胺的白色泡沫體。iH-NMR (400 MHz, CDC13): S9.20(s, 1H)， 7.47 (t， J = 2 Hz， 1H)， 7.25-7.31 (m， 4H)， 7.14 (dt， J = 8 Hz， J = 2Hz， 2H)，1.36 (s， 9H)。
用類似的方法制備
N-(叔丁氧基)_4-(4-氯苯基)-5-(2，4_二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺。 1H-NMR (400 MHz， CDC13): S9.23 (s， 1H)， 7.52 (d， J = 2 Hz， 1H), 7.35 (dt， J = 8 Hz, J = 2Hz， 2H) 7.23-7.31 (m， 4H)， 1.40 (s， 9H)。
5- (4-氯苯基)-4-(2,4- 二氯苯基)-N-(正戊基)遂唑-2-羧酰胺。 'H-NMR (400 MHz， CDC13): S7.46 (s, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.14 (dt， J = 8 Hz， J = 2Hz， 2H)， 3.42-3.48 (m, 2H), 1.59-1.67 (m， 2H)， 1.30-1.40 (m， 4H), 0.90 (t, J = 7 Hz， 3H)。
5-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺。'H-NMR (400 MHz, CDC13): 57.46 (s, 1H)， 7.24-7.35 (m， 4H)， 7.05-7.17 (m， 3H)， 3.90-4.00 (m， 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.72-1.82 (m， 2H)， 1.14-1.70 (m， 6H)。實施例3
A部分 向25克(0.135摩爾)4-溴苯曱醛中，先后加入27.7克 (0.135摩爾)2，4-二氯苯乙酸、100毫升乙酸酐和19毫升(0.136摩爾)三
乙胺，將所得混合物在回流溫度加熱90分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻 至UO。C，將100毫升水緩慢加入其中，使所得混合物達到室溫，然 后加入乙酸乙酯。乙酸乙酯層用水洗滌兩次，用硫酸鎂進行干燥，過 濾并在真空中進行濃縮，所得的油狀物用二異丙醚進行結(jié)晶，得到 2&55克(收率53 % )3_(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)丙烯酸的白色固體。
B部分將26.55克(71毫摩爾)3-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)
丙烯酸溶于130毫升無水甲苯中，所得的溶液冷卻至0°C。先后加入 7.40克(73毫摩爾)三乙胺和19.8克(72毫摩爾)二苯基磷酰疊氮化物， 所得的混合物在0。C攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌150分鐘。將反 應(yīng)混合物倒入水中并用乙醚萃取三次，收集有機層并用硫酸鎂進行干 燥，在真空中除去乙醚。將所得的甲苯層緩慢地加入到150毫升回流 的曱苯中，90分鐘后加入^k丁醇并在回流溫度繼續(xù)加熱1小時，然后 緩慢地加入5毫升濃鹽酸。將所得的溶液在9(TC攪拌過夜后，將其降 溫至室溫，用水洗滌兩次并用碌u酸鎂干燥，過濾并在真空中進行蒸發(fā)， 得到黃色的油狀物，用正己烷將該油狀物進行結(jié)晶，得到14.72克(收 率60 %)2-(4-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯基)乙酮，熔點69-70°C。
C部分向5.00克(15毫摩爾)2-(4-溴苯基)-l-(2,4-二氯苯基) 乙酮在50毫升苯中的溶液中，滴加0.75毫升(15毫摩爾)的溴，將 所得溶液在室溫下攪拌4小時，在真空中進行濃縮。然后加入二氯曱 烷，將所得的溶液用鹽水進行洗滌并用硫酸鎂進行干燥，過濾并在真 空中進行濃縮，得到5.96克(收率94% ) 2-溴-2-(4-溴苯基)-l-(2，4-二 氯苯基)乙酮油狀物。D部分將在30毫升乙醇中含5.96克(14毫摩爾)2-溴-2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮和2.80克(21毫摩爾)硫代草氨酸乙酯 的溶液在回流溫度下加熱4小時。將其冷卻至室溫后，過濾除去沉降 下來的晶體材料，將濾液在真空中進行濃縮，得到7.56克橙色油狀材 料，將該油狀材料用快速色譜(乙酸乙酯/石油醚=1/3 (v/v))進行純化， 接著用二異丙醚進行結(jié)晶，得到2.11克(收率33% ) 5-(4-溴苯 基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯，熔點129-130 。C。
E部分 將含1.00克(2.2毫摩爾)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯 基)噻唑-2-羧酸乙酯和10毫升1-氨基哌啶的混合物在50 。C加熱攪拌 過夜。然后使所得混合物達到室溫，加入二氯甲烷，所得的溶液用水 洗滌兩次并用硫酸鎂進行干燥，過濾并在真空中進行濃縮，得到一種 油狀物，用快速色譜(乙酸乙酯/石油醚-l/3(v/v))純化該油狀物，得到 870毫克(收率78% ) 5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(l-哌啶基)噻 唑-2-羧酸胺，熔點171-173 °C。
用類似的方法制備
4-(2，4-二氯苯基)-N-(l-哌啶基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酸 胺，熔點181-183 。C。
N-環(huán)己基-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酸胺， 熔點140-142 。C。
4-(2，4-二氯苯基)-N-(夕卜雙環(huán)[2.2.11庚-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基) 遂哇-2-羧酰胺，熔點184-185°C。
4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-嗎啉基)-5-(4-(三氟曱基)苯基)漆唑-2-羧酰 胺，熔點95°C。
實施例4
A部分將1.80克(3.94毫摩爾)5-(4-溴苯基)-4-(2,4-二氯苯基) 噻唑-2-羧酸乙酯溶解在20毫升甲醇中，加入氫氧化鉀的水溶液(將0.65克(85%), 9.85毫摩爾的氫氧化鉀溶解在20毫升水中形成的溶 液)，所得混合物在回流溫度下加熱1小時，然后將其倒入水中并用 IN的鹽酸溶液進行酸化。過濾收集生成的沉淀并將其在真空中和室溫 下進行干燥，得到定量收率的5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧 酸，熔點94-95 。C。
B部分將0.50克(1.17毫摩爾)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基) 噻唑-2-羧酸和1.02毫升(5.85毫摩爾)二異丙基乙基胺(DIPEA)溶解 在5毫升二氯曱烷中，并冷卻至0。C。向其中加入0.11克(0.81毫摩 爾)7-氮雜-l-羥基苯并三唑(HOAt)和0.50克(1.76毫摩爾)2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎿六氟磷酸鹽(CIP)，接著加入0.15克(1.76毫摩爾) 正戊胺，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用快速色謙(二氯曱烷) 進行純化，得到0.28克(收率48% ) 5-(4-溴苯基)-4-(2,4-二氯苯 基)-N-(正戊基)噢唑-2-羧酰胺的無定型固體。
用類似的方法制備
5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氫(lH)氮雜環(huán)庚三烯-l-基)噻 唑-2-羧酰胺，熔點206-207°C.
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(嗎啉-4-基)噻唑-2-羧酰胺，無定
型固體。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-l-基)噻唑-2-羧酰胺，熔 點179-181。C。
實施例5
A部分向0.50克(1.30毫摩爾)5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基) 噻唑-2-羧酸溶于10毫升二氯甲烷中的溶液中，先后加入0.15克(1.30 毫摩爾)I-氨基六氫(IH)氮雜環(huán)庚三烯、0.18克(1.30毫摩爾)7-氮 雜-l-羥基苯并三唑、0.68克(1.30毫摩爾)7-氮雜苯并三唑-l-基氧三(吡咯烷基)鱗鐵六氟磷酸鹽(PyAOP )和0.34毫升(1.95毫摩爾)二 異丙基乙基胺，將所得溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中進行濃縮， 得到2.01克的粗品油狀物，用快速色語(乙酸乙酉旨/石油醚-l/3(v/v))純 化該油狀物，得到0.350克(收率56% ) 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯 基)-N-(六氫(lH)氮雜環(huán)庚三烯-l-基)噻唑-2-羧酰胺，熔點185-186°C (用二異丙基醚重結(jié)晶后測得)。
用類似的方法制備
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氫環(huán)戊烷并c吡咯-2(lH)-基) 瘞唑-2-羧酰胺，熔點173-174°C。
N-千基-5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-曱基-噻唑-2-羧酰胺，熔 點141畫144。C。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-(三氟甲基)千基)噻唑-2-羧酰 胺，熔點174-176°C。
5-(4誦氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N畫(夕卜雙環(huán)[2.2.1I庚-2-基)噻唑誦2誦 羧酰胺，熔點194-195°C。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-^(內(nèi)-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基)噻唑-2-羧酰胺，熔點181-183°C。
4- (2，5-二氯苯基)-N-(夕卜雙環(huán)[2.2.1j庚-2-基)-5-(苯基)噻唑-2-羧酰 胺，熔點170°C。
N-(環(huán)己基)-4-(2，5-二氯苯基)-5-(苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔點75°C。 5畫(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)噻唑-2-羧酰胺，熔點85°C。
5- (4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(5,5,5-三氟戊基)噻唑-2-羧酰 胺？H-NMR(400MHz, CDC13): S 7.47(br s, 1H)， 7.24-7.31 (m， 5H)， 7.14(dt, J=8Hz， J=2Hz, 2H)， 3'49(q， J=7 Hz， 2H)， 2.07-2.20 (m， 2H)， 1.62-1.77 (m， 4H).
5-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)瘞唑-2-羧酸胺. 無定型固體.'H-醒R(400MHz， CDC13): 5 7.52-7.58 (m， 1H)， 7.47 (br s， 1H), 7.24-7.32 (m， 4H)， 7.14 (dt， J=8Hz， J=2Hz， 2H), 4.61 (dt，J=47Hz， J=5Hz， 2H)， 3.72-3.84 (m, 2H).
5-(4-氯苯基)-4-(2，4- 二氯苯基)-N-(5-氟戊基)噻唑-2-羧酰 胺？H畫NMR(400 MHz, CDC13): S 7.47 (br s, IH)， 7.24-7.30 (m, 5H)， 7.14 (dt， J=8 Hz， J=2Hz， 2H), 4.45 (dt， J=47Hz， J=6Hz, 2H)， 3.45-3.51 (m， 2H)， 1.64-1.82 (m， 4H)， 1.48-1.56 (m, 2H).
4-(2，5- 二氯苯基)-N-(4_嗎啉基)-5-(戊基)噻唑-2-羧酰胺.熔點 155-157°C.
實施例6
將1.65克(4.0毫摩爾)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧 酸乙酯溶解在25毫升的無水四氫呋喃中，向其中加入0.37毫升(4.0 亳摩爾)的苯胺。將所得溶液冷卻至0。C,向其中加入4.4毫升六曱基 二硅氮烷基鈉的四氫呋喃溶液(1M)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時。然后 加入水，混合物用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機層并將其用鹽水洗滌， 用硫酸鎂進行干燥，過濾并在真空中濃縮，殘余物用二異丙醚進行結(jié) 晶，得到1.42克(收率77% ) 5-(4-氯苯基)-4-(2，4曙二氯苯基)畫N畫苯基畫 遂唑-2-羧酰胺，熔點167-168°C。
實施例7
A部分在室溫下，將氣態(tài)NH3導入5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯 基)噻唑-2-羧酸乙酯(1.65克，4.0亳摩爾)在曱醇(25亳升)中的攪拌著 的溶液中。加入一小塊金屬鈉。將得到的混合物攪拌3小時后，通過 過濾收集沉淀，用少量甲醇洗滌并干燥，得到5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二 氯苯基)塞唑-2-羧酰胺(1.16克，收率76%)，熔點195-198 。C。 ，H醒R(200MHz， CDC13) : 57.48(br s， 1H)， 7.22曙7.35(m， 4H), 7.05-7.20(m，3H)， 5.55-5.65(m, 1H)。
B部分在氮氣氛下，在攪拌下，向冷卻的(0'C)5-(4-氯苯 基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺(1.16克，3.02毫摩爾)在無水 DMF(20毫升)中的溶液中，加入NaH(0.13克的60%分散體)。攪拌所得到的混合物1小時，并加入過量的4，4,4-三氟-1-溴丁烷(0.7毫升)。得到的溶液在室溫攪拌1小時，傾倒入冰/水中，并用乙醚萃取兩次。收集的乙醚層用水洗滌兩次，用Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用柱層析(硅膠，洗脫劑為二氯甲烷)進一步純化，得到5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4,4-三氟丁基)噻唑-2-羧酰胺。熔點99-101。C。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物其中-R表示取代基X，所述取代基X選自支化或非支化的1-3個碳原子的烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二-(C1-2)烷基氨基、單-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、三氟甲基磺?；被酋；?、支化或非支化的(C1-3)烷基磺?；Ⅳ然?、氰基、氨基甲?；?、支化或非支化的二-(C1-3)烷基氨基磺?；?、支化或非支化的單-(C1-3)烷基氨基磺?；鸵阴；?，-R1是氫原子或1-4個取代基X，其中X具有上述提及的含義，-R2表示苯基，該基團可被1-4個取代基X取代，其中X具有上述提及的含義，-R3表示氫原子，支化或非支化的1-10個碳原子的烷基或環(huán)烷基-烷基基團或苯基、芐基、苯乙基，芳環(huán)可被1-5個取代基Z取代，Z可以相同或不同，選自支化或非支化的1-3個碳原子的烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二-(C1-2)烷基氨基、單-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺?；⒍谆酋０坊?、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲?；被酋；鸵阴；?，-R4表示支化或非支化的1-10個碳原子的烷基或環(huán)烷基-烷基基團、支化或非支化的1-10個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-10個碳原子的二環(huán)烷基、6-10個碳原子的三環(huán)烷基、支化或非支化的3-10個碳原子的鏈烯基、5-8個碳原子的環(huán)烯基，這些基團可以包含一個或多個選自氧、氮、硫的雜原子，并且可被羥基、1-3個甲基、乙基或1-3個氟原子取代，或R4表示苯基、芐基或苯乙基，這些芳環(huán)可被1-5個取代基Z取代，Z具有上述提及的含義，或者R4表示基團NR5R6，其中R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個或多個選自氧、氮、硫的雜原子，并且可被支化或非支化的1-3個碳原子的烷基、羥基、三氟甲基或氟原子取代，或-R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成具有4-10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個或多個選自氧、氮、硫的雜原子并且可被支化或非支化的1-3個碳原子的烷基、羥基、三氟甲基或氟原子取代，或其立體異構(gòu)體或鹽。
2.權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中-R表示取代基X，其選自支化或非支化的l-3個碳原子的烷基 或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟曱硫基、三氟甲氧基、硝基、 氨基、單-或二-(d.2)烷基氨基、單-或二-(d.2)烷基酰氨基、支化或非 支化的(d.3)烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基和乙?；?，- Ri表示氫原子或一個或多個取代基X，其中X具有上述提及的 含義，-R2表示苯基，該基團可以被一個或多個取代基X取代，其中X 具有上述提及的含義， -R3為氫原子，- R4表示支化或非支化的1-10個碳原子的烷基或環(huán)烷基-烷基、 支化或非支化的1-10個碳原子的烷氧基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-10 個碳原子的二環(huán)烷基、6-10個碳原子的三環(huán)烷基、支化或非支化的3-10 個碳原子的鏈烯基、5-8個碳原子的環(huán)烯基，這些基團可以包含一個 或多個選自氧、氮、硫的雜原子并且可任選被羥基、1-3個甲基、乙 基或l-3個氟原子取代，或R4表示苯基、千基或苯乙基，該芳環(huán)可被1-5個取代基Z取代，Z如權(quán)利要求1中所定義，或者R4表示基團 NR5R6，其中Rs和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有4-10個環(huán)原子的飽 和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個或多個選 自氧、氮、硫的雜原子并且可被支化或非支化的l-3個碳原子的烷基、 羥基、三氟甲基或氟原子取代，或其立體異構(gòu)體或鹽。
3. 權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，其中R表示鹵原子，或其 立體異構(gòu)體或鹽。
4. 權(quán)利要求3所述的式(I)的化合物，其中R4表示基團 NR5R6，其中Rs和R6與它們所連接的氮原子一起形成具有4-10環(huán)原 子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個或 多個選自氧、氮、硫的雜原子并且可被支化或非支化的1-3個碳原子 的烷基、羥基、三氟曱基或氟原子取代，或其立體異構(gòu)體或鹽。
5. 權(quán)利要求4所述式(I)的化合物，其中R！表示一個或多個鹵 原子，或其立體異構(gòu)體或鹽。
6. 權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其是 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(l-哌啶基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-N-環(huán)庚基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-N-環(huán)戊基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-4-羥基環(huán)己基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-1\-(2-甲基環(huán)己基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-氟芐基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-4-甲基環(huán)己基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺；N-(叔丁氧基)-5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-4-(2，4-二氯苯基)噢唑-2-羧酰胺； 5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(l-哌啶基)噻唑-2-羧酰胺； 4-(2，4-二氯苯基)-N-(l-哌啶基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酰胺； N-環(huán)己基-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酰胺； 4-(2，4-二氯苯基)-N-(夕卜雙環(huán)[2.2.1庚-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑 -2-羧酰胺；4- (2，4-二氯苯基)-N-(4-嗎啉基)-5-(4-(三氟曱基)苯基)噻唑-2-羧酰胺；5- (l溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氫(lH)氮雜環(huán)庚三烯-l-基)噻唑 -2-羧酰胺；5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(嗎啉-4-基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-l-基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-4-2，4-二氯苯基)-1\-(六氫(111)氮雜環(huán)庚三烯-1-基)噻唑 -2-羧酰胺；5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氫環(huán)戊烷并[c吡咯-2(lH)-基)噻 唑-2-羧酰胺；N-千基-5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-噻唑-2-羧酰胺；5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)噻唑-2-羧酰胺；5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(夕卜雙環(huán)[2.2.1庚-2-基)噻唑-2-羧酰胺；5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-]\-(內(nèi)-雙環(huán)[2.2.11庚-2-基)噻唑-2-羧酰胺；4- (2，5-二氯苯基)-N-(外-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基)-5-(苯基)噻唑-2-羧酰胺； N-(環(huán)己基)-4-(2，5-二氯苯基)-5-(苯基)噻唑-2-羧酰胺；5- (4-氯苯基)-4-。，4-二氯苯基)-N-(四氫-:2H-吡喃-:2-基氧)噻唑-:2-羧酰 胺；5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(5，5，5-三氟戊基)噻唑-2-羧酰胺；5-(l氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)噻唑-2-羧酰胺； 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟戊基)噻唑-2-羧酰胺；4- (2，5-二氯苯基)-N-(4-嗎啉基)-5-(戊基)噻唑-2-羧酰胺；5- (4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-苯基-噻唑-2-羧酰胺；或 5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4，4-三氟丁基)噻唑-2-羧酰胺。
7.權(quán)利要求1的化合物作為化學標準化合物在4,5-二芳基噻唑-2-羧酰胺衍生物的合成、純化和分析中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組噻唑衍生物，該噻唑衍生物是大麻素CB₁受體的有效拮抗劑、激動劑或部分激動劑。該化合物具有通式(I)其中R和R₁-R₄具有在說明書中給出的含義。
文檔編號A61P25/02GK101550114SQ20081017502
公開日2009年10月7日 申請日期2003年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月18日
發(fā)明者A·C·麥克里里, A·H·J·赫里曼斯, C·G·克魯斯, 斯圖文伯格 H·H·范, J·A·R·迪杰克斯曼, J·H·M·蘭格 申請人:索爾瓦藥物有限公司