專利名稱：含有活性成分的質(zhì)地遮蔽顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有活性成分、水溶性或水膨脹薄膜成型聚合物與抗砂礫劑(anti-grit agent)的聚合保護(hù)涂層混合物的質(zhì)地(texture)遮蔽顆粒。涂覆的顆粒可制成咀嚼藥片或在沒水的情況下便于用藥的快速分解藥片。
背景技術(shù)：
口服藥一般為固體形式如片劑、膠囊、藥丸、錠劑或粒劑。片劑可整個(gè)吞服，在口中咀嚼或溶解在口腔中。咀嚼藥片通常由包括活性藥物顆粒和其它非活性成分(賦形劑)的混合物制成，并經(jīng)常用在片劑不能整個(gè)吞服的地方。咀嚼的作用就象藥片分解一樣是幫助藥片顆粒破碎并可增加消化道的吸收速率。通常用咀嚼藥片來(lái)改善小兒科和老年病人的用藥。
某些藥物顆粒有苦味或令人不愉快的味道。為了由這些顆粒制出適口的咀嚼藥片，它們的味道必須通過用如US4851226，US5489436，US5529783，US5215755，US5260072，US5460825，US4800087，US5814332和US5075114中所披露的涂覆組合物分散或涂覆顆粒來(lái)遮蔽，在這里將上述專利作為參考文獻(xiàn)引入。通常人們研究的方向集中在通過用延遲溶解直至藥物脫離口腔的聚合物涂覆藥物顆粒來(lái)遮蔽藥物不愉快的味道。可是，在藥片基層中的其它成分溶解掉后，通常在口中留下的涂覆藥物顆粒具有砂粒質(zhì)的、泥沙樣的質(zhì)地?，F(xiàn)在特別要關(guān)注的是越來(lái)越受人們歡迎的快速分解的劑型。
為了防止藥物顆粒在攝取時(shí)粘在口腔粘膜上，人們已進(jìn)行了各種嘗試來(lái)加強(qiáng)藥物顆粒的質(zhì)地。例如，WO8806893公開了一種口服組合物，該組合物由活性物質(zhì)和膠凝劑或能在含水載體中的顆粒周圍形成粘性介質(zhì)的溶脹劑組成。不利的是這種組合物在攝取前為了在不咀嚼的情況下便于快速吞服，它必須在水中分解形成液體懸浮液。
人們希望得到一種可有效遮蔽活性材料，例如藥物顆粒的質(zhì)地或其味道和質(zhì)地的口服劑型以便在攝取時(shí)可不用喝水并且還可以咀嚼。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種質(zhì)地遮蔽的顆粒，它包括
a)含有活性成分的芯；b)由基本上覆蓋了芯的遮味劑組成的第一涂覆層；和c)在第一涂覆層表面上的第二涂覆層，該第二涂覆層由下面的成分組成i)薄膜成型聚合物；和ii)抗砂礫劑。
本發(fā)明還提供一種質(zhì)地遮蔽的顆粒，它包括a)含有活性成分的芯；和b)在芯的表面上的質(zhì)地遮蔽的涂層，該質(zhì)地遮蔽涂層由下面的成分組成i)薄膜成型聚合物；和ii)抗砂礫劑。
本發(fā)明還提供一種將含有活性成分顆粒進(jìn)行質(zhì)地遮蔽的方法，該方法包括a)將基本上連續(xù)的第一涂層涂覆在顆粒上，第一涂層包括遮味劑；和b)將第二涂層涂覆在第一涂層上，第二涂層包括a)薄膜成型聚合物和b)抗砂礫劑的混合物。
本發(fā)明還提供一種將含有活性成分顆粒進(jìn)行質(zhì)地遮蔽的方法，該方法包括將涂層涂覆在含有活性成分的芯表面上，該涂層包括a)薄膜成型聚合物和b)抗砂礫劑的混合物。
本發(fā)明還提供一種生產(chǎn)含有活性成分的質(zhì)地遮蔽顆粒的方法，該方法包括噴霧干燥混合物，該混合物包括a)含有有效量的用于活性成分質(zhì)地遮蔽的薄膜成型聚合物和抗砂礫劑；和b)活性成分。
本發(fā)明還提供一種由基體組成的質(zhì)地遮蔽顆粒，該基體包括a)活性成分，b)薄膜成型聚合物，和c)抗砂礫劑，其中，薄膜成型聚合物和抗砂礫劑暴露在顆粒的表面上，其用量可有效地對(duì)活性成分進(jìn)行質(zhì)地遮蔽。
根據(jù)本發(fā)明，用含有薄膜成型聚合物和抗砂礫劑混合物的保護(hù)涂層制備具有即時(shí)釋放性能(immediate release profile)的質(zhì)地遮蔽的藥品配方。該質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層不僅克服了藥物顆粒的砂粒質(zhì)質(zhì)地，而且還易于吞服。此外，該配方在沒有水的情況下也很容易咽下。本發(fā)明涂覆顆粒的好處在于，其在成片過程中顯示出足夠的彈性，因而無(wú)需加入用以保持其整體性的增塑劑并且還可防止在咀嚼期間藥物釋放到嘴里。由這些涂覆顆粒制成的咀嚼藥片具有極佳的味道并且還具有即時(shí)釋放性能(immediate release profile)。
本發(fā)明的詳細(xì)描述在這里所用術(shù)語(yǔ)“基本覆蓋”或“基本上連續(xù)”指的是涂層通常連續(xù)覆蓋了芯或底層的整個(gè)表面，以致于基本上沒有活性成分或底層暴露在外。
質(zhì)地遮蔽顆粒的芯可包含任何一種活性成分。廣泛適用的活性成分包括藥用活性成分，食品強(qiáng)化劑，營(yíng)養(yǎng)物，nutriceuticals等。更具體地說(shuō)，它們包括鎮(zhèn)痛劑、減充血?jiǎng)?、祛痰藥、止咳藥、抗組胺劑、腸胃病藥、利尿劑、支氣管擴(kuò)張劑、安眠藥(sleep-inducing agents)、維他命、礦物質(zhì)、抗感染藥、營(yíng)養(yǎng)素和其混合物。一類優(yōu)選的活性成分包括不含類固醇的抗發(fā)炎藥(NSAIDs)，例如布洛芬、酮丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、萘普生、環(huán)氟拉嗪、rofecoxib、celecoxib和阿斯匹林?；钚猿煞忠部蛇x自醋氨酚，假麻黃堿，苯丙醇胺，氯屈米，美沙芬，苯海拉明，乘暈寧，美其敏，法莫替丁，洛哌丁胺，雷尼替丁，甲腈咪胺，雙乙酰氧苯基甲基吡啶，歐車前，阿司咪唑，氯雷他啶(loratadine)，desloratadine，fexofenadine，西替利嗪(cetirizine)，解酸劑，其混合物和制藥上可接受的鹽或其代謝物。最優(yōu)選的活性成分選自醋氨酚，布洛芬，假麻黃堿，美沙芬，苯海拉明，氯屈米，氯雷他啶(loratadine)，碳酸鈣，氫氧化鎂，碳酸鎂，氧化鎂，氫氧化鋁，其混合物和其制藥上可接受的鹽。
顆粒的芯可包含純的、結(jié)晶活性成分或活性成分與任選成分例如工藝中已知的粘合劑，賦形劑等的混合物。芯可用各種已知的制粒方法形成，這些方法包括高純(high sheer)濕制粒法，噴霧干燥和流化床制粒法(包括旋轉(zhuǎn)流化床制粒)，優(yōu)選顆粒芯用流化床制粒法生產(chǎn)。優(yōu)選顆粒芯的平均直徑為約80～約300微米。
在一個(gè)實(shí)施方案中，由遮味劑組成的第一涂層基本上覆蓋了芯。適合的遮味劑例子包括，但不限于，乙酸纖維素，乙基纖維素，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯氯化物(trimethylammonioethyl methacrylate chloride))，其可商購(gòu)于Rohm Pharma，商品名為“EUDRAGIT”，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素和其混合物。
在另一實(shí)施方案中，遮味劑由a)腸溶性聚合物和b)不溶性薄膜成型聚合物的混合物組成。腸溶性聚合物可選自已知腸溶性聚合物中的任何一種，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯基酯(polyvinylacetate phthalate)和聚甲基丙烯酸酯基聚合物例如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，其可商購(gòu)自Rohm Pharma GmbH，商品名為“EUDRAGIT S”聚合物，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，其可商購(gòu)自Rohm Pharma GmbH，商品名為“EUDRAGIT L”聚合物。也可使用腸溶性聚合物的組合。
優(yōu)選腸溶性聚合物選自非丙烯酸酯化合物，具體為鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素和聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯基酯(polyvinylacetate phthalate)。優(yōu)選為非丙烯酸酯的，因?yàn)楸┧狨ゾ酆衔镌诟邷叵聲?huì)發(fā)粘并成團(tuán)。纖維素聚合物比丙烯酸酯聚合物具有更高的熱穩(wěn)定性。此外，已知丙烯酸酯聚合物具有略微難聞的味道，而纖維素聚合物具有更為中性的味感。
不溶性薄膜成型聚合物也可選自許多已知的化合物，包括乙酸纖維素，乙基纖維素和聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1∶2∶0.1，其可商購(gòu)于Rohm Pharma，商品名為“EUDRAGIT RS”?？墒褂靡环N或一種以上的不溶性薄膜成型聚合物。優(yōu)選不溶性薄膜成型聚合物是不滲透性的并且在含水的環(huán)境下也不膨脹。更優(yōu)選不溶性薄膜成型聚合物選自乙酸纖維素和乙基纖維素。
在聚合涂層中腸溶性聚合物與不溶性薄膜成型聚合物的重量比優(yōu)選在約20∶80～約80∶20，更優(yōu)選在約40∶60～約70∶30的范圍內(nèi)。
遮味劑可與其它任選的成分結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，遮味劑與一或多種非腸溶性，水溶性聚合物結(jié)合，例如羥丙基纖維素和聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)其可商購(gòu)自Rohm Pharma GmbH，商品名為“EUDRAGIT NE 30D”。當(dāng)聚合涂層中存在非腸溶性，水溶性聚合物時(shí)，非腸溶性，水溶性聚合物的量?jī)?yōu)選為聚合涂層的約10％～約30％。
遮味劑也可任選地與表面活性劑結(jié)合。適合的表面活性劑包括來(lái)自于合成和天然來(lái)源的離子和非離子材料，它包括，但不限于，卵磷脂，甘油酯，糖酯，聚山梨醇酯，脂肪酸的一和二甘油酯，丙二醇酯，蔗糖脂防酸酯，脫水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧化乙烯的衍生物和其混合物。有用的聚山梨醇酯的例子包括失水山梨醇三油酸酯，失水山梨糖醇單棕櫚酸酯，失水山梨糖醇單月硅酸酯，丙二醇單月硅酸酯，甘油單硬脂酸酯，二甘油單硬脂酸酯，甘油乳酰棕櫚酸酯。乳酸衍生物包括硬脂酰乳酸鈉和硬脂酰乳酸鈣。當(dāng)表面活性劑存在于第一涂層中時(shí)，基于第一涂層總量的表面活性劑的存在量為約2％～約10％。
特別優(yōu)選第一涂層含有約53wt％的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，約43wt％的乙酸纖維素和約4wt％的聚山梨醇酯。
優(yōu)選用流化床技術(shù)，例如Wurster涂覆和轉(zhuǎn)子涂覆將第一涂層以溶液形式施加在顆粒芯上。所用的溶劑包括藥用有機(jī)溶劑中的任何一種，例如丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇；水溶劑例如水，以及其混合物。一種合適的溶劑混合物包括比例為約85∶15～約95∶5的丙酮和水。
涂覆在芯上的第一層的厚度通常為約1微米～約20微米，例如從約2微米～約15微米，或從約4微米～約9微米。在添加質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層之前，第一涂層的存在量基于遮味顆粒的總重量為約5％～約50％，例如從約15％～約25％。
然后用由水溶性和/或水溶脹薄膜成型聚合物與抗砂礫劑組成的質(zhì)地遮蔽涂層涂刷第一涂層。合適的薄膜成型聚合物的例子包括，但不限于，所有藥用水溶性纖維素聚合物，這些聚合物非僅包括羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)，羥丙基纖維素(“HPC”)，羥乙基纖維素(“HEC”)和羧基甲基纖維素鈉(“鈉CMC”)；淀粉；藻酸鹽；聚乙烯醇；黃厚膠；瓜爾膠；多糖；果膠；樹膠和其混合物，優(yōu)選為HPMC。適合的抗砂礫劑例子包括，但不限于，聚乙二醇(“PEG”)，聚氧化乙烯(“PEO”)，礦物油，蠟，硅氧烷衍生物和其混合物，優(yōu)選為PEG和PEO，特別優(yōu)選為PEG。
在質(zhì)地遮蔽層中，薄膜成型聚合物與抗砂礫劑的重量比為約10∶90～約90∶10，例如約20∶80～約80∶20，約60∶40～約40∶60，或約50∶50～約50∶50。
在一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)地遮蔽涂層由約50wt％的HPMC和約50wt％的PEG組成。特別優(yōu)選的HPMC為取代型2910(USP)或2208(USP)并且在2％水溶液中的粘度為約6厘泊。特別優(yōu)選的PEG的分子量約為8000道爾頓。
上面所述用于第一層中的任何一種任選的成分都可以相同的含量用在質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層中。
在涂覆芯上的質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層的厚度通常為約1～約20微米，例如約2～15微米，或約4微米～約9微米。基于遮味顆粒重量的質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層的存在量為約2％～約40％，例如約3％～約20％或約5％～約10％。
可用上述任何一種方法將質(zhì)地遮蔽的保護(hù)涂層施加在涂覆芯上從而涂覆具有第一遮味層的芯。施加質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層的優(yōu)選方法是用流化床技術(shù)，例如Wurster涂覆或轉(zhuǎn)子涂覆將薄膜成型聚合物和抗砂礫劑溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缓蟀淹扛踩芤和扛苍谕坑姓谖秾踊蛭赐坑姓谖秾拥念w粒芯上。所用溶劑包括任何一種藥用有機(jī)溶劑，例如丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇；水溶劑例如水，以及其混合物。優(yōu)選的溶劑混合物為乙醇和水。在該實(shí)施方案中，乙醇和水在涂覆溶液中的比通常為約10∶90～約90∶10，例如從約50∶50～約80∶20。為了實(shí)現(xiàn)液體涂覆溶液涂覆速率與溶劑蒸發(fā)速率間的平衡以便在不使顆粒表面過濕的情況下將質(zhì)地遮蔽涂層均勻地沉積在顆粒上形成完整薄膜，必須對(duì)涂覆條件，如溶液噴涂速率、干燥空氣的溫度和流動(dòng)速率進(jìn)行調(diào)整，這對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是很容易理解的。這些方法的具體內(nèi)容在工藝上是眾所周知的，它披露在諸如Lieberman等人的“藥品劑型—片劑第3冊(cè)”，第3章顆粒涂覆法(1990)，在這里將其作為參考文獻(xiàn)引入。
在另一實(shí)施方案中，未涂覆的芯層，即沒有遮味涂層的芯層基本上被質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層所涂覆。上述用于第一層中的任選成分中的任意一種均可以同樣的含量添加入質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層中。在該實(shí)施方案中，質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層基于芯和質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層總量的存在量為約2％～約40％，例如從約3％～約20％重量。用上述任何一種方法都可將質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層涂覆在未涂覆的芯上從而把遮味涂層涂覆在芯上。
在另一實(shí)施方案中，質(zhì)地遮蔽顆粒可用噴霧干燥法來(lái)制造，通常活性成分同薄膜成型聚合物和抗砂礫劑和任選的其它成分一起懸浮或溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?。適合的溶劑包括任何一種藥用有機(jī)溶劑，例如丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇；水溶劑例如水，以及其混合物。之后將溶液或懸浮液噴向熱的干燥空氣流，從而導(dǎo)致溶劑蒸發(fā)。為了獲得最佳的顆粒尺寸和形態(tài)，必須對(duì)噴霧干燥條件，如干燥器的配置，噴射速率，噴霧條件，干燥空氣的溫度和流速進(jìn)行調(diào)整，這一點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是很容易理解的。這些方法的具體內(nèi)容在工藝上是眾所周知的，它披露在諸如Masters的“噴霧干燥手冊(cè)，(1979)”中，在這里將其作為參考文獻(xiàn)引入。
在該實(shí)施方案中，質(zhì)地遮蔽顆粒是用噴霧干燥法生產(chǎn)的，該質(zhì)地遮蔽顆粒包括一活性成分基層，薄膜成型聚合物和抗砂礫劑，從而所有這些成分均可存在于顆粒的表面。顆粒用薄膜成型聚合物和抗砂礫劑在顆粒的表面上以能對(duì)活性成分進(jìn)行有效質(zhì)地遮蔽的量進(jìn)行質(zhì)地遮蔽。本實(shí)施方案中質(zhì)地遮蔽顆粒的平均直徑為約50～約500微米，例如從約80～約400微米。在噴霧干燥的質(zhì)地遮蔽顆粒中，薄膜成型聚合物與抗砂礫劑的重量比為約10∶90～約90∶10，例如約20∶80～約80∶20，約60∶40～約40∶60，或約50∶50～約50∶50。薄膜成型聚合物和抗砂礫劑的量為質(zhì)地遮蔽的噴霧干燥顆粒重量的約25～約90％，例如約40～約80％或約50～約75％。
適合用于噴霧干燥質(zhì)地遮蔽顆粒的任選成分包括，但不限于填料，包括水溶性可壓縮糖類，例如蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚醇、乳糖和其混合物；常規(guī)的干粘合劑，包括纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、麥芽糖糊精和其混合物，特別優(yōu)選為微晶的纖維素、麥芽糖糊精和淀粉；甜味劑，包括天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰舒泛鉀(acesulfame potassium)、sucralose和糖精；崩解劑，例如微晶纖維素、淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素；防腐劑，調(diào)味劑，酸化劑，抗氧化劑，助流劑，表面活性劑和著色劑。
由本發(fā)明顆粒組成的片劑可用工藝中已知的任何方法來(lái)生產(chǎn)。具體地說(shuō)，這些片劑可以由遮味和質(zhì)地遮蔽顆粒，質(zhì)地遮蔽顆?；蚱浣M合與工藝中已知的普通片劑賦形劑的混合物組成。
片劑生產(chǎn)的常規(guī)方法包括直接擠壓(“干混合”)，擠壓后干制粒和在干燥和擠壓后濕制粒。其它的方法包括利用輥壓技術(shù)，如chilsonator，或遞墨輥(drop roller)，或模塑，鑄塑或擠出技術(shù)。所有這些方法在工藝中都是眾所周知的。并且它們均詳細(xì)地描述在例如Lachman等人的“工業(yè)制藥的理論和實(shí)踐”第11章(第3版，1986)中，在這里將其作為參考資料引入。片劑優(yōu)選是通過直接擠壓法形成的，該方法包括直接擠壓遮味并質(zhì)地遮蔽顆粒、質(zhì)地遮蔽顆?；蚱浣M合與其它任何合適的任選成分的混合物?；旌虾?，預(yù)定體積的顆粒裝入旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的模腔中，該模腔作為“模臺(tái)”的一部分從填料位置到擠壓位置連續(xù)地旋轉(zhuǎn)。顆粒在上穿孔器和下穿孔器間被擠壓到排出位置，在該位置通過下穿孔器將所得片劑從模腔中推出并經(jīng)固定的“引出”桿將其導(dǎo)入排出槽中。
在該實(shí)施方案中，希望得到的是咀嚼藥片，控制顆粒的壓實(shí)度以便使所得的片劑相對(duì)柔軟，即它們的硬度最高為約15千磅/厘米2(kp/cm2)，例如從約1kp/cm2～約10kp/cm2或從約2kp/cm2～約6kp/cm2?！坝捕取笔枪に囍惺褂玫囊粋€(gè)用于描述直徑裂斷強(qiáng)度的術(shù)語(yǔ)，其中所述的裂斷強(qiáng)度是用傳統(tǒng)的藥品硬度測(cè)試裝置，如Schleuniger硬度測(cè)試儀測(cè)量的。為了比較不同大小的片劑值，裂斷強(qiáng)度是以裂斷的面積為標(biāo)準(zhǔn)的(它近似為片劑的直徑×厚度)。以kp/cm2表示的該標(biāo)準(zhǔn)值有時(shí)在工藝上稱為片劑的牽引韌力。片劑硬度測(cè)試的一般性論述可參見Leiberman等人的藥品劑型—片劑，第2卷，第2版，Marcel Dekker Inc.，1990，pp.213-217，327-329(此后稱為“Lieberman”)。
咀嚼藥片中的活性成分應(yīng)具有有效的治療含量，這一含量在口服時(shí)要產(chǎn)生所希望的治療作用并能被本領(lǐng)域的技術(shù)人員輕易地測(cè)定。在測(cè)定該含量時(shí)，必須考慮所給定的特定活性成分、活性成分的生物可利用率、劑量制度、病人的年齡和體重以及其它的因素。
咀嚼藥片可含有其它常規(guī)的成分例如填料，包括可壓縮的水溶性糖類，例如蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚醇、乳糖和其混合物；常規(guī)的干粘合劑，包括纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉和其混合物，特別優(yōu)選為微晶的纖維素；甜味劑，包括天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰舒泛鉀(acesulfame potassium)、sucralose和糖精；崩解劑，例如微晶纖維素、淀粉、淀粉羥基乙酸鈉；交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素；和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石和蠟。咀嚼藥片還可加入制藥上可接受的助劑，包括例如防腐劑，調(diào)味劑，酸化劑，抗氧化劑，助流劑，表面活性劑和著色劑。
根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的質(zhì)地遮蔽顆?？捎行У赜迷谛枰磿r(shí)釋放應(yīng)用的場(chǎng)合，因?yàn)橘|(zhì)地遮蔽涂層不會(huì)阻礙活性成分的溶解。對(duì)于其含有的特定活性成分來(lái)說(shuō)，優(yōu)選質(zhì)地遮蔽顆粒符合USP溶解規(guī)定。在活性成分為對(duì)乙酰氨基酚的優(yōu)選實(shí)施方案中，至少約70％的活性成分在45分鐘內(nèi)從顆粒中釋放出來(lái)，這是用USP溶解裝置II(槳式攪拌法)以75rpm在PH值為5.8的磷酸鹽緩沖劑中測(cè)試的。在活性成分為布洛芬的優(yōu)選實(shí)施方案中，至少約70％的活性成分在30分鐘內(nèi)從顆粒中釋放出來(lái)，這是用USP溶解裝置II(槳式攪拌法)以150rpm在PH值為7.2的磷酸鹽緩沖劑中測(cè)試的。
本發(fā)明具體的實(shí)施方案將通過下面的實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明不受所述的這些實(shí)施例的限制，而是受所附權(quán)利要求范圍的限定。除非另有說(shuō)明，下面所給的百分比和比率均以重量計(jì)。
實(shí)施例實(shí)施例1.比較咀嚼藥片的制備將下面表A中所述的成分放在塑料袋中并通過將袋翻轉(zhuǎn)100次來(lái)混合表A咀嚼顆粒的成分
*包括基于總成分重量的被5.5％乙基纖維素涂層包圍的94.5％的對(duì)乙酰氨基酚芯，其得自于Eurand America；**得自于Hoechst，GmbH，其商品名為“SUNETT”；***得自于FMC公司，其商品名為“AVICEL PH101”；****這些成分易于得到并且可從“藥品賦形劑手冊(cè)”(第2版，1994)中所述的任何一個(gè)供應(yīng)商處商購(gòu)到。
在向其中加入了5.78mg的硬脂酸鎂后，通過把袋再翻轉(zhuǎn)20次來(lái)進(jìn)一步混合所得的混合物。
然后從袋中取出所得的混合物，為了生產(chǎn)出重898.8mg，硬度為3.1kp(由Lieberman所述硬度試驗(yàn)測(cè)定)和厚度為0.19英寸的藥品，用19/32”直徑的平面斜邊制片工具在40rpm的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上對(duì)所得混合物進(jìn)行擠壓。
實(shí)施例2質(zhì)地遮蔽顆粒的制備A質(zhì)地遮蔽涂覆溶液的制備通過將等量的羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇800與乙酰舒泛鉀(acesulfamepotassium)(1％的固體)分散在含有77％乙醇和23％水的溶劑中來(lái)制備質(zhì)地遮蔽的涂覆溶液從而使固體材料占最終溶液的10％。最終溶液中的成分列于下述表B中表B質(zhì)地遮蔽涂覆溶液組合物
*得自于Shin Etsu，其商品名為“PHARMACOAT 606”；**得自于Hoechst，GmbH，其商品名為“SUNETT”；***這些成分易于得到并且可從“藥品賦形劑手冊(cè)”(第2版，1994)中所述的任何一個(gè)供應(yīng)商處商購(gòu)到。
B.用質(zhì)地遮蔽溶液涂覆活性成分將1000g來(lái)自實(shí)施例1中的包裹的對(duì)乙酰氨基酚起始材料裝入旋轉(zhuǎn)流化床涂料器(Glatt GPCG-5)。用速度為300rpm的轉(zhuǎn)子和0.65英寸水的氣體體積來(lái)驅(qū)動(dòng)粉劑床。用成切線取向的噴嘴以30g/分鐘的速率將質(zhì)地遮蔽涂覆溶液噴射在顆粒上。入口空氣的溫度為50℃。在所有的溶液噴灑后，在100rpm降低的轉(zhuǎn)速下將所得的質(zhì)地遮蔽涂覆顆粒干燥5分鐘。最終的干燥批料重1061g(97％的產(chǎn)率)。質(zhì)地遮蔽涂覆材料的用量占最終質(zhì)地遮蔽并遮味涂覆顆?？偭康?％重量。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的分布模型(r2＝0.984)，所得涂覆顆粒的平均直徑為380微米，標(biāo)準(zhǔn)偏差為70微米。73.8％顆粒的平均直徑在300～425微米之間。
實(shí)施例3.咀嚼藥片的制備來(lái)自于實(shí)施例2的涂覆顆粒(在涂覆有乙基纖維素的對(duì)乙酰氨基酚上有7％的HPMC/PEG8000的質(zhì)地遮蔽保護(hù)涂層)與天冬酰苯丙氨酸甲酯、acesulfamepotassium、檸檬酸、粒狀甘露糖醇、富馬酸、微晶纖維素和調(diào)味劑在塑料袋中通過翻轉(zhuǎn)100次來(lái)混合。加入硬脂酸鎂并通過來(lái)回翻轉(zhuǎn)20次進(jìn)一步混合混合物。所得混合物的組分列于下面的表C中。
表C咀嚼混合物的組分
*在實(shí)施例2中制備的；**得自于Hoechst，GmbH，其商品名為“SUNETT”；***這些成分易于得到并且可從“藥品賦形劑手冊(cè)”(第2版，1994)中所述的任何一個(gè)供應(yīng)商處商購(gòu)到。
用19/32”直徑的平面斜邊制片工具在40rpm的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上對(duì)所得混合物進(jìn)行擠壓從而得到平均片劑重量為914.8mg，藥片硬度為3.1kp(由Lieberman所述硬度試驗(yàn)測(cè)定)和藥片厚度為0.2英寸的片劑。由USP法測(cè)定的脆性為3.3％。
實(shí)施例4實(shí)施例1和3咀嚼藥片的評(píng)估由專門小組成員對(duì)分別由實(shí)施例1和3制備的片劑進(jìn)行單獨(dú)取樣，該專門小組成員分別評(píng)估每種片劑的味道、質(zhì)地和溶解作用。
大多數(shù)小組成員發(fā)現(xiàn)兩種片劑具有相似的味道，略微的苦味。實(shí)施例1的片劑可看到有砂礫，其范圍由“微小”～“明顯”可見并且表面粗糙。與之相比，根據(jù)實(shí)施例3生產(chǎn)的本發(fā)明的“質(zhì)地遮蔽”顆粒沒有發(fā)現(xiàn)有砂礫，質(zhì)地光滑并且“熔化良好”，即僅需最小的咀嚼就可將片劑快速清除出空腔。
還可用USP槳式攪拌法(裝置II)在75rpm，PH值為5.8的磷酸鹽緩沖劑中評(píng)估實(shí)施例1和3片劑的溶解作用。在45分鐘內(nèi)實(shí)施例1和3片劑中釋放出100％的對(duì)乙酰氨基酚活性成分。
該實(shí)施例表明，雖然本發(fā)明質(zhì)地遮蔽涂覆片劑具有與現(xiàn)有技術(shù)片劑相似的味道，但前者更光滑，砂礫更少。所以質(zhì)地遮蔽的涂覆片劑更適合于咀嚼藥片劑型。
權(quán)利要求
1.一種質(zhì)地遮蔽顆粒，包括a)含有活性成分的芯；b)由基本上覆蓋了芯的遮味劑組成的第一涂覆層；和c)在第一涂覆層表面上的第二涂覆層，該第二涂覆層由下面的成分組成i)薄膜成型聚合物；和ii)抗砂礫劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其中第二涂覆層基本上覆蓋了第一涂覆層。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其中活性成分選自不含類固醇的抗發(fā)炎藥，醋氨酚，假麻黃堿，苯丙醇胺，氯屈米，美沙芬，苯海拉明，乘暈寧，美其敏，法莫替丁，洛哌丁胺，雷尼替丁，甲腈咪胺，阿司咪唑，氯雷他啶(loratadine)，desloratadine，fexofenadine，西替利嗪(cetirzine)，解酸劑，制藥上可接受的鹽，其代謝物和其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求4的顆粒，其中腸溶性聚合物可選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素和其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的顆粒，其中不溶性薄膜成型聚合物選自乙酸纖維素，乙基纖維素和其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的顆粒，其中在第一涂覆層中腸溶性聚合物與不溶性薄膜成型聚合物的重量比為約20∶80～約80∶20。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，對(duì)于含有特殊活性成分的即時(shí)釋放劑型來(lái)說(shuō)它符合USP溶解規(guī)定。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其中薄膜成型聚合物選自羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素和羧基甲基纖維素鈉，淀粉，藻酸鹽，聚乙烯醇，黃厚膠，瓜爾膠，多糖，果膠，樹膠和其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其中抗砂礫劑選自聚氧化乙烯、聚乙二醇和其混合物。
10.一種片劑，由權(quán)利要求1的顆粒組成。
11.一種含有活性成分的質(zhì)地遮蔽顆粒的生產(chǎn)方法，該方法包括a)將基本上連續(xù)第一涂層涂覆在顆粒上，第一涂層包括遮味劑；和b)將第二涂層涂覆在第一涂層的表面上，第二涂層包括1)薄膜成型聚合物和2)抗砂礫劑的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種質(zhì)地遮蔽顆粒以及由其制得的咀嚼藥片。質(zhì)地遮蔽顆粒由含有活性成分的芯,任選的基本上覆蓋芯的遮味劑組成的第一涂層和任選地可基本上覆蓋第一涂層或芯的第二涂層組成,其中所述的第二涂層由薄膜成型聚合物和抗砂礫劑組成。該顆?？缮a(chǎn)成可即時(shí)釋放活性成分的片劑例如咀嚼藥片。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1366878SQ0114548
公開日2002年9月4日 申請(qǐng)日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月21日
發(fā)明者N·帕里克, D·麥克泰格, D·W·溫, R·S·皮萊 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司