專利名稱：：含有胍基烷酰胺基雜環(huán)的碳青霉烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及含有胍基烷酰胺基雜環(huán)的碳青霉烯衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。2
背景技術(shù)：
：碳青霉烯類抗生素是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的新型廣譜、耐酶、高效(3-內(nèi)酰胺類抗生素。1976年，發(fā)現(xiàn)第一個碳青霉烯類抗生素——硫霉素，但由于化學(xué)穩(wěn)定性差，未能用于臨床。后來對硫霉素進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)生了一系列碳青霉烯類衍生物。目前已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南和厄他培南等。其結(jié)構(gòu)特點是，青霉垸母核1位的硫被碳取代，2位具有雙鍵，復(fù)合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化P-內(nèi)酰胺環(huán)的作用。PZ-601是由日本住友制藥株式會社開發(fā)的廣譜碳青霉烯類抗生素，具有硫基噻唑結(jié)構(gòu)，對葡萄球菌和鏈球菌(包括耐藥菌)有抗菌活性，其結(jié)構(gòu)式如下碳青霉烯類抗生素臨床功效優(yōu)良，但是隨著臨床應(yīng)用的增多，耐藥性隨之增加，并且目前上市的培南類抗生素在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高。因此急需研究開發(fā)具有較好的抗菌活性包括耐藥菌，并且具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和DHP-I穩(wěn)定性的碳青霉烯類抗生素。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中，W代表氫原子或Cw垸基；W代表羧基或一COOR9，其中W代表羧基保護(hù)基；R3、R5、r8分別獨立地代表氫原子或氨基保護(hù)基；r4、r6、117分別獨立地代表氫原子或(:14垸基；X代表N或CH。優(yōu)選的化合物為其中，RM戈表氫原子或甲基；112代表羧基；r3、r5、rs分別獨立地代表氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基；R4、R6、W分別獨立地代表氫原子或CM烷基；X代表N或CH。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中，Ri代表甲基；112代表羧基；r3、r5、rs分別獨立地代表氫原子；R4、R6、R〒分別獨立地代表氫原子、甲基、乙基或異丙基；X代表N或CH。本發(fā)明所述的"Cm綜基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基等。本發(fā)明所述"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實例包括:甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、節(jié)氧甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆-鄰苯二甲酰亞胺基甲基、乙基、2，2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、G)-氯代烷基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-莉基甲基、2-(9,10-二氧代)莉基甲基、5-二苯硫基、芐基、2，4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-哌啶基、N-琥珀酰亞胺基、N-鄰苯二甲酰亞胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-垸基-4-氧代-l,3-二噁垸、三乙基錫垸基、三正丁基錫烷基或N,N，-二異丙基酰肼等。本發(fā)明所述"氨基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)，此類基團(tuán)的實例包括重氮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2，2-三氯甲基、2-鹵代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-磷鎗基乙基、1,l-二甲基-3-(N,N-二甲基胺基甲?；?丙基、1,l-二苯基-3-(N,N-二乙基胺基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基苯基)乙塞、1,1-二甲基-2,2，2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛垸基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l,4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、節(jié)基、2,4,6-三甲基芐基，對甲氧基芐基、3,5-二甲氧基芐基、對癸氧基芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基、對溴芐基、氯芐基、2,4-二氯芐基、對氰基芐基、鄰(N，N-二甲基胺基甲?；?芐基、3-氯-4-酰氧基芐基、對(二羥基硼烷基)芐基、對(苯偶氮基)節(jié)基、對(對甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁哇基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-芐基、N，-哌啶基甲?；?、N，-對甲苯磺酰胺基甲?；癗'-苯胺基硫代羰基；甲?；⒁阴；?、乙?；?吡啶鐵、(N，-二硫代節(jié)氧羰基胺基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(對羥基苯基)丙酰基、3-(鄰硝基苯基)丙?；?-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?、4-氯丁?；?、異丁?；?、鄰硝基肉桂?；⑦拎ぜ柞；?、N'-乙酰甲硫胺基?；?、苯甲酰基苯基烷基、苯甲酰基、對苯基苯甲?；?、對甲氧基苯甲酰基、鄰硝基苯甲?；?、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；捅郊柞；?、鄰苯二甲酰基、2,3-二苯基馬來?；投虼牾；沫h(huán)亞酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-l-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；谆l-(烷氧羰基胺基)]-2,2,2,三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(對氯苯氧基甲氧基)2,2，2,-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、芐基、3,4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚垸基、N，,N，-二甲基胺基亞甲基、N,N，-異亞丙基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、對硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、?；蚁┗?,6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷?；?、二芐基磷?；⒍交柞；?、磷?；?、三甲基甲硅垸基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、對甲氧基苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲基磺?；?、苯甲磺?；妆郊谆酋；?、三氟甲基磺?；虮郊柞＜谆酋；取８M(jìn)一步優(yōu)選的化合物如下化學(xué)名稱(4凡5&65)-3-[4-(2-胍基乙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0廣-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物l，結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(4及,5&65)-3-[4-(2-胍基丙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0廣-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物2，結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(4J,5&65)-3-[4-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(l及)-l-羥乙基〗-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3,2，0廣-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物3，結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(4及,5&65)-3-[3-(2-胍基乙酰胺基)-1，2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物4，結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(4凡5&65)-3-[3-(2-胍基丙酰胺基)-1,2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(17)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0廣-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物5，結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(4i,5S,65)-3-[3-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰氨基〗-1，2，4-噻二唑-5-基〗硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]斗甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，簡稱化合物6，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于以下方法，反應(yīng)方程式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>反應(yīng)步驟步驟i化合物n的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入原料2的二氯甲烷溶液，降溫，分批加入原料l，三乙胺，保溫攪拌，反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)生成的鹽，反應(yīng)液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得化合物II。步驟2化合物m的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入的四氫呋喃，然后加入原料3，加三乙胺，攪拌至溶解。降溫，分批加入化合物n,室溫攪拌，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得化合物m。步驟3化合物IV的制備于干燥反應(yīng)瓶中加入化合物in的二氯甲烷溶液，冰浴冷卻，加入三乙胺，攪拌后滴加(Boc)20的二氯甲烷溶液，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液水洗、干燥、濃縮，得化合物IV。步驟4化合物V的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入原料4的乙腈溶液冷卻，加入二異丙基乙胺和化合物IV的乙腈溶液，攪拌，反應(yīng)畢，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得化合物V。步驟5化合物I'的制備在化合物V的二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，滴加三氯化鋁的硝基甲烷溶液，攪拌，加入水，析出固體，過濾，將濾餅溶于THF和水的混合液中，加入鈀-炭，室溫氫壓下攪拌反應(yīng)，濾除鈀-炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復(fù)操作。水相合并，慢慢滴入甲醇，攪拌，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得化合物I'。以上反應(yīng)方程式中的R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W和X如前文所定義，本發(fā)明化合物碳青霉烯母核上的羧基可以被羧基保護(hù)基保護(hù)，也可以形成體內(nèi)易水解的酯。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽，包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鋅鹽。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙酰氧甲酯、叔丁酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、異丁酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯或癸酰氧甲酯等；垸氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯或十二烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；垸氧基甲酯，例如甲氧甲酯或l-異丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯或乙酰氨基甲酯等；環(huán)垸酰氧垸基酯，例如環(huán)己垸基甲酰氧甲酯、環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯或4-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧甲酯等；環(huán)烷氧基酰氧垸基酯，例如環(huán)戊垸氧基甲酰氧-l-乙酯或環(huán)己烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-萄甲酯或2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酉旨、異丙氧甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-l-乙酯或(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯_4_基)甲酯等。本發(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)、非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。通式(I)化合物具有許多立體中心，如在4-位上、在5-位上和在6-位上等。本發(fā)明化合物含有雙鍵，沒有特別指明時包括順式和反式幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括上述任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體、與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上述任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.05g5g，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發(fā)明任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了含有胍基烷酰胺基雜環(huán)的碳青霉烯衍生物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。所述的感染性疾病包括(1)呼吸系統(tǒng)感染，如慢性支氣管炎、肺炎、肺膿瘍和膿胸等；(2)腹內(nèi)感染，如膽囊炎、膽管炎、肝膿瘍和腹膜炎等；(3)泌尿、生殖系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、盆腔炎和子宮結(jié)締組織炎等；(4)骨、關(guān)節(jié)及皮膚和軟組織感染，如蜂窩組織炎、肛門周圍膿腫、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、外傷創(chuàng)口感染、燒傷創(chuàng)面感染、手術(shù)切口感染、頜骨及頜骨周圍蜂窩組織炎等；(5)眼及耳鼻喉感染；(6)其它嚴(yán)重感染，如腦膜炎和敗血癥等。通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用于本發(fā)明化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預(yù)防細(xì)菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未觀察到由本發(fā)明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發(fā)明的含有胍基烷酰胺基雜環(huán)的碳青霉烯衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(1)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾??；(2)本發(fā)明進(jìn)行了體內(nèi)和體外的抗菌試驗，表明本發(fā)明化合物對PBPs親和力強(qiáng)，抗菌譜廣，抗菌活性高，對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，尤其對革蘭陽性和陰性耐藥菌顯示出突出的抗菌活性；(3)本發(fā)明化合物對P-內(nèi)酰胺酶和DHP-I穩(wěn)定，可以單藥給藥；(4)本發(fā)明化合物具有抗菌作用持久，用藥方便；(5)本發(fā)明化合物制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過體外及體內(nèi)抗菌實驗進(jìn)一步闡述本發(fā)明的含有胍基烷酰胺基雜環(huán)的碳青霉烯衍生物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的含有胍基垸酰胺基雜環(huán)的碳青霉烯衍生物僅具有下列有益效果。實驗例本發(fā)明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌種以下均為臨床分離菌株，購于公眾機(jī)構(gòu)。革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、糞腸球菌、屎腸球菌；革蘭陰性菌氨芐西林敏感流感嗜血桿菌、耐氨芐西林流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌；厭氧菌脆弱擬桿菌。供試品本發(fā)明化合物l-6，自制；亞胺培南市購；美羅培南市購；PZ-601:(4i，5&66)-3-[4-[(55)-5-甲基—2，5-二氫-1//-吡咯-3-基〗噻唑-2-基]硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，制備方法參見WO2002038564,結(jié)構(gòu)見
背景技術(shù)：
。實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學(xué)》P1659-1660，人民衛(wèi)生出版社，主編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實驗結(jié)果和結(jié)論表1本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性抗菌活性MIC卯(ng/ml)菌株亞胺培南美羅培南PZ-601化合物l化合物2化合物3化合物4化合物化合物6MSSA0.0320細(xì)0.0320.0320.0160馬0扁0扁0.016MRSA6464161688488MSSE0.250.50.0320.0320.0160.0160.0080.0160.008MRSE64644442122PSSP0.0320.0630馬0馬0.0160駕0扁0扁0馬PRSP0.50.50.250.250.1250.1250.0630.250.25糞腸球菌8164422244屎腸球菌>8>164442244表2本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性抗菌活性MIC90(ng/ml)菌株亞胺培南美羅培南PZ-601化合物1化合物2化合物3化合物4化合物化合物6氨節(jié)西林敏感流感嗜血桿菌80.50.50.250.50.50.250.250.5耐氨芐西林流感嗜血桿菌16120.5110.250.50.5大腸埃希菌0.50.0320.1250.0630.1250.1250馬0.0320.032肺炎克雷伯菌10.0160駕0細(xì)0.0160馬0細(xì)0扁0.016奇異變形桿菌40.1250.1250.0630.1250.1250.0320.0630.125粘質(zhì)沙雷氏菌422122222陰溝腸桿菌0.50.2580.1250.250.250.0630.1250.25銅綠假單胞菌844244224粘膜炎莫拉菌0.50.0320.0630.0320.0320.0630.0160.0320.032表3本發(fā)明化合物對臨床分離厭氧菌的抗菌活性化合物南1123對脆弱擬桿菌的抗菌活性MIC90(嗎/ml)0.50.520.511培培§fff胺羅^合合合亞美p化化化<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表1~3的實驗結(jié)果可見，本發(fā)明化合物1~6對臨床分離的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均具有良好的抗菌活性，比亞胺培南、美羅培南和PZ-601的抗菌活性強(qiáng)或相當(dāng)。上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，效果更優(yōu)，具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的碳青霉烯類抗生素。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例12-乙酰硫基-4-f2-氯乙酰)胺基噻唑的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入100ml的二氯甲垸，5.6g(50mmo1)的氯乙酰氯，降溫至0。C左右，分批加入2-乙酰硫基-4-氨基噻唑8.7g(50mmo1)，三乙胺6ml，保溫攪拌5h,反應(yīng)畢，過濾反應(yīng)生成的鹽，反應(yīng)液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得產(chǎn)物11.6g，收率92.5%。實施例22-乙酰硫基-4-0-氯丙酰、胺基噻唑的制備制備方法參照實施例1，投2-乙酰硫基-4-氨基噻唑8.7g(50mmo1),2-氯丙酰氯5.6g(50mmo1)，得產(chǎn)物11.9g，收率89.7%。實施例35-乙酰硫基-3-f2-氯乙酰)胺基-l,2,4-噻二唑的制備制備方法參照實施例1，投5-乙酰硫基-3-氨基-l,2,4-噻二唑8.7g(50mmo1)，氯乙酰氯5.6g(50mmo1)，得產(chǎn)物ll.lg，收率88.1%。實施例45-乙酰硫基-3-f2-氯丙酰)胺基-l,2,4-噻二唑的制備制備方法參照實施例1，投5-乙酰硫基-3-氨基-l,2,4-噻二唑8.7g(50mmo1)，2-氯丙酰氯的5.6g(50mmo1)，得產(chǎn)物11.6g，收率87.5%。實施例52-乙酰硫基-4-f2-胍基乙酰)胺基噻唑的制備于干燥的反應(yīng)瓶中加入100ml的四氫呋喃，然后加入鹽酸胍4.8g(50mmo1)，加入10ml的三乙胺，攪拌至溶解，降溫至15°C，分批加入2-乙酰硫基-4-(2-氯乙酰)胺基噻唑12.5g(50mmo1)，室溫攪拌8h，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液水洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得產(chǎn)物11.2g，收率82.1%。實施例62-乙酰硫基-4-(2-胍基丙酰)胺基噻唑的制備制備方法參照實施例5，投2-乙酰硫基-4-(2-氯丙酰)胺基噻唑8.7g(50mmo1)，鹽酸胍4.8g(50mmo1)，得產(chǎn)物11.3g，收率78.6%。實施例72-乙酰硫基-4-f2-f3,3-二甲基胍基)丙酰胺基l噻唑的制備制備方法參照實施例5，投2-乙酰硫基-4-(2-氯丙酰)胺基噻唑8.7g(50mmo1)，鹽酸二甲胍4.8g(5Ommo1)，得產(chǎn)物11.9g，收率75.4%。實施例85-乙酰硫基-3-(2-胍基乙酰)胺基-l,2,4-噻二唑的制備制備方法參照實施例5,投5-乙酰硫基-3-(2-氯乙酰)胺基-l,2,4-噻二唑12.6g(50mmo1)，鹽酸胍4.8g(50mmo1)，得產(chǎn)物11.6g，收率84.6%。實施例95-乙酰硫基-3-(2-胍基丙酰)胺基-l,2,4-噻二唑的制備制備方法參照實施例5，投5-乙酰硫基-3-(2-氯丙酰)胺基-l,2,4-噻二唑13.2g(50mmo1)，鹽酸胍4.8g(50mmo1)，得產(chǎn)物10.8g，收率75.1%。實施例105-乙酰硫基-3-2-(3,3-二甲基胍基)丙酰胺基1-1,2,4-噻二唑的制備制備方法參照實施例5，投5-乙酰硫基-3-(2-氯丙酰)胺基-l,2,4-噻二唑13.2g(50mmo1)，鹽酸二甲胍4.8g(50mmo1)，得產(chǎn)物11.4g，收率:72.1%。實施例112-巰基-4-2-a,3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基l噻唑的制備將2-乙酰硫基-4-(2-胍基乙酰)胺基噻唑13.7g(50mmo1)的二氯甲垸100ml溶液冰浴冷至0°C，加入三乙胺8ml，攪拌10min后滴加(Boc)2013g(60mmo1)的二氯甲垸50ml，反應(yīng)液攪拌lh后經(jīng)水洗、干燥、濃縮，得產(chǎn)物20.9g，收率93.4%。實施例122-巰基-4-f2-a,3-二叔丁氧羰基胍基倆酰胺基l噻唑的制備制備方法參照實施例11，投2-乙酰硫基-4-(2-胍基丙酰)胺基噻唑14.4g(50mmoD，(Boc)2013g(60mmo1)，得產(chǎn)物19.8g，收率88.9%。實施例132-巰基-4-2-(l-叔丁氧羰基-3,3-二甲基胍基倆酰胺基贈唑的制備制備方法參照實施例11，投2-乙酰硫基-4-[2-(3,3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑14.4g(50mmol)，(Boc)208.7g(40mrno1)，得產(chǎn)物17.0g，收率91.3%。實施例145-巰基-3-f2-a,3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基l-l,2,4-噻二唑的制備制備方法參照實施例ll，投5-乙酰硫基-3-(2-胍基乙酰)胺基-l，2，4-噻二唑13.7g(50mmo1)，(Boc)2O13g(60mmol)的二氯甲烷50ml，得產(chǎn)物19.5g，收率90.2%。實施例155-巰基-3-2-(l,3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基l-l,2,4-噻二唑的制備制備方法參照實施例11，投5-乙酰硫基-3-(2-胍基丙酰)氨基-1，2,4-噻二唑14.4g(50mmo1),(Boc)2O13g(60mmol)，得產(chǎn)物19.5g，收率87.2%。實施例165-巰基-3-2-a-叔丁氧羰基-3,3-二甲基胍基)丙酰胺基卜l,2,4-噻二唑的制備制備方法參照實施例11,投5-乙酰硫基-3-[2-(3,3-二甲基胍基)丙酰胺基]-l,2，4-噻二唑14.4g(50mmol)，(Boc)208.7g(40mmoD，得產(chǎn)物16.6g，收率88.5%。實施例17"及,5&65>3-[4-(2-(1,3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基l噻唑-2-基l硫基-6-1(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入(4凡5&65)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(l及)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20腿o1)的乙腈120ml溶液，冷至-10'C以下，加入二異丙基乙胺5ml和2-巰基-4-[2-(l,3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]噻唑9.8g(22mmo1)的乙腈80ml溶液，0。C攪拌15h。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯300ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥，濃縮，得產(chǎn)物10.5g，收率67.4%。實施例18f4i,5&65)-3-[4-f2-a,3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基l噻唑-2-基l硫基-6-〖(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備制備方法參照實施例17，投(4凡5&65)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(li)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20畫o1)，2-巰基-4-[2-(l，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]噻唑9.8g(22mmo1)，得產(chǎn)物9.9g，收率62.5%。實施例19(4及,&y,6^y)-3-W-C-U-叔丁氧羰基-3,3-二甲基胍基)丙酰胺基l噻唑-2-基l硫基-6-(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-『3,2,0凍-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備制備方法參照實施例17，投(4i，5&65)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(li)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9§(2011111101)，2-巰基-4-[2-(1-叔丁氧羰基-3,3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑8.2g(22mmo1)，得產(chǎn)物9.4g，收率65.4%。實施例20(4及,5&65V3-f3-f2-(l,3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基l-l,2，4-噻二唑-5-基l硫基-6-(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備制備方法參照實施例17，投(4凡5&65)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(l及)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20mmo1)，5-巰基-3-[2-(l，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]-l,2,4-噻二唑9.8g(22mmo1)，得產(chǎn)物10.0g，收率64.3%。實施例21(4及，5S,6。-3-3-2-(l,3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基卜l,2,4-噻二唑-5-基l硫基-6-(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0浪-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備制備方法參照實施例17，投(4及，5&65)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(li)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20mmo1)，5-巰基-3-[2-(l,3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]-l，2,4-噻二唑9.8g(22mmo1)，得產(chǎn)物9.4g，收率59.7%。實施例22"凡5&65)-3-3-2-(1-叔丁氧羰基-3,3-二甲基胍基)丙酰胺基1-1,2,4-噻二唑-5-基硫基-6-a及)-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備制備方法參照實施例17，投(4凡5&65>3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.9g(20醒o1)，5-巰基-3-[2-(1-叔丁氧羰基-3,3-二甲基胍基)丙酰胺基]-l,2，4-噻二唑8.2g(22mmo1)，得產(chǎn)物9.1g，收率63.2%。實施例23"及,55,65)-3-4-0-胍基乙酰胺基)噻唑-2-基1硫基-6-^1及)-1-羥乙基卜4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物l)的制備將(4i,5&65)-3-[4-(2-(l，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(li)-l-羥乙基]_4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯7.8g(lOmmol)的50ml二氯甲烷中，加入苯甲醚10ml和硝基甲烷20ml，于-5(TC下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液100ml，-40"攪拌2h，加入水200ml，析出固體，過濾，將濾餅溶于400mlTHF和水30ml的混合液中，加入10%鈀-炭2g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF150ml，分層，收集水層。再向THF中加入5%氯化鎂水溶液20ml，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇100ml，-lO'C攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物2.3§，收率52.3%。分子式C16H2CN605S2分子量440.50質(zhì)譜(m/e):442(M+l)元素分析理論值C,43.41%;H，4.79%;N，19.14%;S,14.33%實測值C,43.63%;H，4.58%;N,19.08%;S,14.56%氫譜(S/ppm,CDC13):S11.6(1H,s)，9.15(1H,s)，8.56(2H，s),6.63(1H，s)，6.24(1H，s)，3.61(1H,m),3.58(1H，s),3.54(2H，s)，3.4(1H,t)，3.14(1H,t),2.96(1H,m),2.0(1H,s)，l.即H，d),1.11(3H,d)實施例24(4及,5&65>3-[4-(2-胍基丙酰胺基)噻唑-2-基1硫基-6-(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-〖3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制備制備方法參照實施例23，投(4凡5&65)-3-[4-(2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(li)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯7.9g(lOmmol)，得產(chǎn)物2.2§,收率48.6%。分子式C17H22N605S2分子量454.52質(zhì)譜(m/e):456(M+l)元素分析-實測值C，44,87%;H，5.05%;N,18.22%;S，14.02%理論值C,44,92%;H,4.88%;N，18.49%;S,14.11%氫譜(S/pptn，CDC13):S11.6(1H，s),9.14(1H，s)，8.55(2H,s),6.61(1H,s),6.23(1H，s)，3.74(1H,m)，3.61(1H，m)，3.58(1H，s),3.38(1H，t),3.14(1H，t),2.96(1H,m),1.9(1H,s)，1.28(3H,d)，U8(3H，d)，Ul(3H,d)實施例25(4及,5i,65V3-4-2-f3,3-二甲基胍基)丙酰胺基l噻唑-2-基l硫基-6-(l及M-羥乙基l-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)的制備制備方法參照實施例23，銜4及，5&65)-3-[4-[2-(l-叔丁氧羰基-3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(li)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯7.2g(10mmo1)，得產(chǎn)物2.5g，收率51.5%。分子式C19H26N505S2分子量482.14質(zhì)譜(m/e):483(M+l)元素分析實測值C，47.15%;H，5.69%;N，17.21%;S,13.13%理論值C,47.29%;H,5.43%;N,17.41%;S，13.29%氫譜(S/ppm，CDC13):511.8(1H,s)，9.12(1H,s),6.59(1H,s)，6.21(1H，s),3.74(1H,m)，3.61(1H,m),3.58(1H,s),3.35(1H,t),3.14(1H,t)，2.96(1H，m),2.83(6H,s),1.7(1H，s)，1.28(3H，d)，U6(3H，d)，Ul(3H，d)實施例26"凡5&65V3-3-G-胍基乙酰胺基)-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基-6-fl及)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)3,2川庚-2-烯-2-羧酸(化合物4)的制備制備方法參照實施例23，投(4i,5S，6S)-3-[3-[2-(l,3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]-l,2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(l及)-l-羥乙基]斗甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯7.8g(lO腿ol)，得產(chǎn)物2.4g，收率54.6%。分子式C15H19N705S2分子量441.49質(zhì)譜(m/e):442(M+l)元素分析理論值C,40,81%;H，4.34%;N，22.21%;S，14.53%實測值C，40.65%;H，4.56%;N,22.09%;S，14.41%氫譜(5/ppm，CDC13):S11.8(1H,s),9.17(1H，s),8.56(2H,s),6.62(1H,s),3.61(1H,m),3.58(1H，s),3.55(2H,s)，3.45(1H,t)，3.16(1H,t),2.99(1H，m)，2.06(1H，s)，1.18(3H,d),U3(3H,d)實施例27"凡5&65V3-3-f2-胍基丙酰胺基)-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基-6-a及)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)f3,2,0庚-2-烯-2-羧酸(化合物5)的制備制備方法參照實施例23，投(4i,5&65)-3-[3-[2-(l,3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯7.9g(10mmo1)，得產(chǎn)物2.3g，收率51.2%。分子式C16H21N605S2分子量455.51質(zhì)譜(m/e):457(M+l)元素分析實測值C,42.06%;H,4.87%;N,21.30%;S,14.25%理論值C,42.19%;H，4.65%;N,21.52%;S,14.08%氫譜(S/ppm，CDC13):S11.8(1H，s),9.15(1H，s),8.55(2H,s),6.60(1H,s)，3.75(1H,m),3.61(1H,m),3.58(1H，s),3.43(1H,t)，3.15(1H，t),2.97(1H，m),2.04(1H,s)，1.29(3H，d),U8(3H，d)，Ul(3H，d)實施例28(4及，5&65)-3-3-2-(3,3-二甲基胍基)丙酰胺基1-1,2,4-噻二唑-5-基1硫基-6-[(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)3,2,0凍-2-烯-2-羧酸(化合物6)的制備制備方法參照實施例23，投(4凡5&65)-3-[3-[2-(l-叔丁氧羰基-3,3-二甲基胍基)丙酰胺基]-l,2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(li)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯7.2g(10mmo1)，得產(chǎn)物2.3g，收率48.2%。分子式C18H25N705S2分子量483.57質(zhì)譜(m/e):485(M+l)元素分析實測值C，44.89%;H,5.48%;N,20.08%;S,13.12%理論值C，44.71%;H，5.21%;N，20.28%;S,13.26%氫譜(5/ppm，CDCb):511.8(1H,s)，9.14(1H，s),2.84(6H，s),6.58(1H，s),3.74(1H,m)，3.61(1H，m),3.58(1H,s)，3.4(1H,t),3.14(1H,t),2.96(1H,m)，1.97(1H,s),1.25(3H,d)，l.即H，d)，1.11(3H,d)通過上述制備方法，還制備了下列化合物化合物7:"及,5&6^-3-〖442-(3-甲基胍基)乙酰胺基1噻唑-2-基1硫基-6-(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)3,2.01庚-2-烯-2-羧酸分子式C17H22N605S2分子量454.52質(zhì)譜(m/e):456(M+l)化合物8:(4凡5&65>)-3-4-2-(3-甲基胍基)乙酰胺基1噻唑-2-基1硫基-6-〖0^)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)3,2,0凍-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯分子式C23H32N607S2分子量568.67質(zhì)譜(m/e):570(M+l)諷tOOCH2OCOC(CH3)3化合物9:(4凡5&6^-3-3-f2-(3，3-二甲基胍基)乙酰胺基l-l,2,4-噻二唑-5-基I硫基-6-^1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸分子式C17H23N705S2分子量469.54質(zhì)譜(m/e):471(M+l)COOH化合物10:"及,5&65V3-3-2-f3,3-二甲基胍基)乙酰胺基l-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基-6-(1及)-1-羥乙基卜4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸鈉分子式C17H22N7Na05S2分子量491.52質(zhì)譜(m/e):493(M+l)COONa化合物11:(4凡5S,6^-3-3-2-a3-二乙基胍基)乙酰胺基l-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基-6-(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸分子式C19H27N705S2分子量497.59質(zhì)譜(m/e):499(M+l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化合物12:"及,5&65V3-f4-f2-f3-異丙基胍基)乙酰胺基l噻唑-2-基l硫基-6-Kl及)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸分子式C19H26N605S2分子量482.58質(zhì)譜(m/e):484(M+l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化合物13:(4及,5&65V3-4-f2-(3-丙基胍基)乙酰胺基l噻唑-2-基I硫基-6-『(l及、-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸分子式C19H26N605S2分子量482.58質(zhì)譜(m/e):484(M+l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化合物14:"及,5&6。-3-4-f2-a,3-二甲基胍基、乙酰胺基l噻唑-2-基l硫基-6-fa及)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸分子式C18H24N605S2分子量468.55質(zhì)譜(m/e):470(M+l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化合物15:(4及,5&65V3-3-2-a-甲基-3,3-二乙基胍基)乙酰胺基l-l,2,4-噻二唑-5-基l硫基-6-^及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)3,2.01庚-2-烯-2-羧酸分子式C2QH29N705S2分子量511.62質(zhì)譜(m/e):513(M+l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化合物16:"及,5&65V3-3-f2-(l-甲基-3-叔丁基胍基)乙酰胺基l-l,2,4-噻二唑-5-基1硫基-64(1及)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸分子式C2QH29N705S:J"諷分子量511.62質(zhì)譜(m/e):513(M+l)化合物17:"及,5S,65)-3-『3-2-(3,3-二甲基胍基)-N-甲基乙酰胺基l-l工4-噻二唑-5-基l硫基-6-fa及)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)3,2,01庚-2-烯-2-羧酸分子式C18H25N705S2分子量483.57質(zhì)譜(m/e):485(M+l)化合物18:(4及,5&65)-3-3-『2-(1-甲基-3-異丁基胍基)-^甲基乙酰胺基1-1,2,4-噻二唑-5-基l硫基-6-fa及)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)3,2,0I庚-2-烯-2-羧酸分子式C21H31N705S2分子量525.64質(zhì)譜(m/e):527(M+l)COOH實施例29本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方l處方2:處方3:處方4:化合物l250g共制備1000支化合物2500g共制備1000支化合物3畫g共制備畫支化合物42000g共制備1000支2、制備工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理；按處方稱取原料和輔料，將無菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例16本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物5預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉處方2:250g50g40g40g4.0g4.0g2.0g共制備1000片化合物6125g預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片2、制備工藝將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；將原料、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在6(TC的條件下烘干；干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中，R1代表氫原子或C1-4烷基；R2代表羧基或—COOR9，其中R9代表羧基保護(hù)基；R3、R5、R8分別獨立地代表氫原子或氨基保護(hù)基；R4、R6、R7分別獨立地代表氫原子或C1-4烷基；X代表N或CH。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體-其中，Ri代表氫原子或甲基；R"代表羧基；R3、R5、RS分別獨立地代表氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基；R4、R6、W分別獨立地代表氫原子或CM垸基；X代表N或CH。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中，RM戈表甲基；^代表羧基；R3、R5、RS分別獨立地代表氫原子；R4、R6、W分別獨立地代表氫原子、甲基、乙基或異丙基；X代表N或CH。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，其中所述的化合物選自-(4i,5&65)-3-[4-(2-胍基乙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(li)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4凡5&65)-3-[4-(2-胍基丙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(li)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4^5&65>3-[4-[2-(3,3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1及)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4i,5S，65)-3-[3-(2-胍基乙酰胺基)-l，2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(l/)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4i,5S,6S)-3-[3-(2-胍基丙酰胺基)-l,2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(li)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，和(4i,5&65)-3-[3-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]-l，2,4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(l及)-l-羥乙基]_4_甲基_7_氧代_1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。5、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽為乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或鋅鹽。6、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯為烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基垸基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，環(huán)烷酰氧烷基酯，環(huán)垸氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯或2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。7、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的含有胍基烷酰胺基雜環(huán)的碳青霉烯衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和X如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號A61K31/433GK101412717SQ200810169740公開日2009年4月22日申請日期2008年10月16日優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日發(fā)明者黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司