專(zhuān)利名稱(chēng)：：聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用。技術(shù)背景手性是構(gòu)成生命世界的重要基礎(chǔ)，手性合成早已成為當(dāng)前有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域之一。在眾多類(lèi)型的手性催化劑中，具有光活性的2,2'-二羥基-i,r-聯(lián)萘酚及其衍生物是目前研究和應(yīng)用范圍較廣的C2軸不對(duì)稱(chēng)芳香族化合物，而含有多個(gè)手性(R)或(S)-2,2，-二羥基-l,l，-聯(lián)萘酚(BINOL，結(jié)構(gòu)如式(2)所示)衍生物的手性功能高分子不僅能展現(xiàn)穩(wěn)定的手性結(jié)構(gòu)，而且這種結(jié)構(gòu)是中心手性的延伸，具有很強(qiáng)的手性誘導(dǎo)作用，因此在分子識(shí)別、不對(duì)稱(chēng)催化和光電材料領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景(PaulLloyd-Williams,ErnestGiralt,Atropisomerism,biphenylsandtheSuzukicoupling:peptideantibiotics,Chem.Soc.Rev"2001,30,145—157)。自從1979年Noyori教授首次合成BINOL并成功應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)催化中，BINOL己經(jīng)廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)、生物識(shí)別作用及新型功能材料等領(lǐng)域(JeanMichelBrunei,BINOL:AVersatileChiralReagent,Chem.Rev.2005,105,857-897;SambasivaraoKotha，Opportunitiesinasymmetricsynthesis:Anindustrialprospect,Tetrahedron1994,50,3639)。但是該類(lèi)分子在醫(yī)藥領(lǐng)域方面，尤其是在抗腫瘤藥物方面一直沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(2)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物及其制備方法。本發(fā)明所提供的聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物，其結(jié)構(gòu)如式(1)所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(1)。本發(fā)明所提供的制備式(1)所示化合物的方法，是將式(4)所示的化合物與式(2)所示的2,2'-二羥基-l，l'-聯(lián)萘酚進(jìn)行反應(yīng)，得到式(5)所示的化合物，然后對(duì)式(5)所示的化合物進(jìn)行肼解反應(yīng)得到式(1)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(4)其中，Ts代表對(duì)甲苯磺?；?，PhTh代表鄰苯二甲酰亞胺基。所述的聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物藥學(xué)上可接受的鹽也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。式(1)化合物的中間體即式(5)所示的化合物也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。式(5)所示的化合物可按照如下方法制備將式(4)所示的化合物與式(2)所示的2,2'-二羥基-1,1'-聯(lián)萘酚進(jìn)行反應(yīng)，得到式(5)所示的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物的一種用途。本發(fā)明所提供的聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物的用途是聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物的結(jié)構(gòu)如式(1)所示。所述聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別適合于制備預(yù)防和/或治療人肝癌藥物。本發(fā)明再一個(gè)目的是提供一種預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物。本發(fā)明所提供的預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物，它的有效成分為式(1)所示的聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述預(yù)防和/或治療腫瘤藥物具體可為預(yù)防和/或治療人肝癌的藥物。以式(1)所示的聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分的抗腫瘤藥物，需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。以式(1)所示的聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽制備的預(yù)防和/或治療腫瘤藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜?jiǎng)┑榷喾N形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。式(1)化合物的體外腫瘤細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該化合物對(duì)肝癌細(xì)胞HepG-2細(xì)胞具有很強(qiáng)的抑制效果，在lnM濃度下抑制率可達(dá)100X。而單獨(dú)的萘環(huán)BINOL以及單獨(dú)的醚鏈分子(AEH，結(jié)構(gòu)如式(8)所示)對(duì)肝癌細(xì)胞均無(wú)細(xì)胞毒性。HO、v,0"^a,NH2式(8)具體實(shí)施方式實(shí)施例1、制備聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物本發(fā)明所提供的聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物是通過(guò)下述四步反應(yīng)得到的。合成路線(xiàn)如下具體合成步驟如下1)化合物3的制備在20ml干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中加入一縮二乙二醇(10.6g，lOOmmol)，NaH(60%)(0.67g,10mmol)及催化劑KI((U6g,lmmol)，升溫至80°C，攪拌1.5小時(shí)后，滴加入化合物2(2.68g,lOmmol)(按照文獻(xiàn)方法合成J.Med.Chem.2002,45,1128-1141)，在80。C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)完全后，減壓蒸去溶劑，將所得產(chǎn)物進(jìn)行柱層析(常壓柱，硅膠100-160目，洗脫劑石油醚乙酸乙酯4v:lv，流速2ml/min)，得到0.908g化合物3，產(chǎn)率31%?；衔?的表征數(shù)據(jù)如下'HNMR(CDC13,300MHz)7.86-7.83(m，2H，ArH),7.73-7.70(m,2H,ArH),3.82(t,2H,J=6.7Hz,CH2),3.74-3.69(m，2H,CH2),3.63-3.51(m,8H,CH2),2.57(t,1H,J=6.2Hz,OH)，2.02-1.92(t,2H，CH2),1.19(bs,4H,NH2);13CNMR(CDC13，75MHz〕.168.4,133.9,132.2,123.2，72.5,70.4,70.3，68.7,61.8,35.4,28.6.2)化合物4的制備將化合物3(1.47g,5mmo1)溶于012(:12(50mL)中，加入三乙胺(10mL，7.5mol)，對(duì)甲苯磺酰氯(9.5g,5mmol)以及催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.61g,0.5mmo1)。室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，用2MHC1洗，再用飽和食鹽水洗兩次，Na2S04干燥，過(guò)濾旋干，得到2.148g化合物4，產(chǎn)率96%。化合物4的表征數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDC13,300畫(huà)z).7.85-7.70(m,6H，ArH),7,73(d,2H,J=8.3Hz,ArH)，4.13(t，2H,J=4.7Hz,CH2)，3.78(t，2H,J=6.8Hz,CH2),3.64(t,2H,J=5.0Hz,CH2),3.50-3.46(m,6H，CH2),2.44(s,3H，CH3),1.99-1.90(m,2H,CH2)。13C畫(huà)R(CDC13，75薩z)168.4，144.7，133.9,133.1,132.2,129.8,128.0,123.1,70.7,70.3,69,2，68.8,68.7，35.5,28.6,21.6。3)化合物5的制備在干燥的CH3CN(60mL)中加入(R)-聯(lián)萘酚(572mg,2mmo1)，K2C03(828mg,611111101)和化合物4(2.24&511111101)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流1天。冷卻后過(guò)濾，收集濾液，并用CH2Cl2沖洗濾餅，收集CH2CV溶液，將該濾液和CH2Cl2溶液合并，減壓蒸去溶劑，得到固體粉末。然后將所得固體粉末加入至CH2C12(50mL)中，用1MHC1洗，再用飽和食鹽水洗兩次，Na2S04干燥，過(guò)濾旋干，柱層析(常壓柱，硅膠100-160目，先用體積比為2:3的石油醚-乙酸乙酯混合溶液洗脫，再用體積比為1:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶液洗脫，流速1.5ml/min)，得到1.406g化合物5，化合物5的構(gòu)型為R型，產(chǎn)率84%?；衔?的表征數(shù)據(jù)如下&NMR(CDC13,300MHz).S7.92(d,2H,J=9.0Hz,ArH),7.84—7.7.8(m,6H,ArH)，7.66-7.63(m,4H,ArH),7.41(d,2H,J=9.0Hz，ArH),7.29(t,2H,J=6.96Hz,ArH),7.21-7.12(m,4H,ArH)，4.06(d,4H,J=4.1Hz,CH2),3.73(d，4H,J=6.8Hz，CH2),3.43-3.33(m,8H,CH2),3.14-3.01(m,8H,CH2)，1.92-1.84(m，4H,CH2);13CNMR(CDC13,75MHz)168.31,154.3，134.1,133.8,132.2,129.4,129.3,127.8，126.2,125.5,123.6,123.1，120.5，115.7,70.4,70.1,69.8，69.6,68,7,35.5,28.6.4)化合物l(NPA)的制備將化合物5(1.26g，1.5mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入水合肼(lmL，過(guò)量)，力口熱回流15小時(shí)，冷卻后加入水(50mL)，用CH2Cl2(4X40mL)萃取，合并012€;12層，Na2S04干燥，過(guò)濾旋干，得到0.613g化合物1,化合物1的構(gòu)型是R構(gòu)型，產(chǎn)率71%。化合物1的表征數(shù)據(jù)如下&NMR(CDC13,300MHz).7.92(d,2H，J=9.0Hz,ArH),7.42(d,2H,J=9.0Hz,ArH),7.33-7.27(m,2H,ArH),7.23-7.13(m,4H,ArH),4,15-4.03(m,4H,CH2)，3.48(t，4H,J=4.9Hz，CH2),3.37(t,4H,J=6.2Hz,CH2),3.18-3.04(m,8H,CH2),2.72(t，4H，J=6.6Hz,CH2)，1.68-1.59(m,4H,CH2)，1.38(bs，NH2)。13CNMR(CDC13,75MHz).154.3,134.0,129,4,129.2,127.7，126.2，125.5,123.6,120.5,115.7,70.4,69.9，69.6，69.2，39.5,33.2。ESI-MS:577(M+H)。上述合成中所用其它試劑均購(gòu)自于北京試劑公司。實(shí)施例2、聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物體外腫瘤細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)細(xì)胞株肝癌細(xì)胞株HepG-2檢測(cè)方法MTT法作用時(shí)間48小時(shí)MTT法的基本原理為四氮唑[MTT,3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromide]是一種能接受氫原子的染料?；罴?xì)胞線(xiàn)粒體中與NADP相關(guān)的脫氫酶在細(xì)胞內(nèi)可將黃色的MTT轉(zhuǎn)化成不溶性的藍(lán)紫色的甲臜，而死細(xì)胞則無(wú)此功能。用DMSO溶解甲臜后，在一定波長(zhǎng)下用酶標(biāo)儀測(cè)定光密度值，即可定量測(cè)出細(xì)胞的存活率。將實(shí)施例1合成得到的化合物NPA進(jìn)行體外抑制腫瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)方法如下(1)將處于對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)的HepG-2肝癌細(xì)胞，用0.25%胰酶消化，用含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液配制成濃度為lxl(^個(gè)/L的單細(xì)胞懸液，將細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板中，每孔20(Hi1。將96孔細(xì)胞培養(yǎng)板置于C02培養(yǎng)箱中，在37'C，5%C02條件下，培養(yǎng)48h。(2)當(dāng)孔內(nèi)細(xì)胞長(zhǎng)滿(mǎn)(90%滿(mǎn)時(shí)即可)，棄上清液，按實(shí)驗(yàn)分組加入含不同劑量藥物的DMEM培養(yǎng)基溶液各200nl/L。按3個(gè)濃度梯度設(shè)化合物NPA組(實(shí)驗(yàn)組)，藥物濃度依次為O.lpM、0.5pM、lpM。加入與實(shí)驗(yàn)組含等量(無(wú)NPA)的二甲基亞砜的培養(yǎng)基溶液作為對(duì)照組；與實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組等量的完全培養(yǎng)基溶液為空白組。然后再培養(yǎng)48h。(3)各孔中加入20nl濃度為5g/L的MTT，繼續(xù)培養(yǎng)4h，使MTT還原為甲臜。然后吸出全部上清液后，每孔加入20(Hil的DMSO，震搖15min，使甲臜充分溶解后，運(yùn)用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀測(cè)定490nm處的吸光度(OD值)。按下式進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果見(jiàn)表l。細(xì)胞抑，=(卜5=:1=》跳同時(shí)為了對(duì)比化合物NPA與組成該化合物的兩部分(萘環(huán)BINOL和醚鏈分子AEH)的活性差異，將萘環(huán)BINOL和醚鏈分子AEH按照上述方法進(jìn)行肝癌細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)?；衔颮-BINOL的濃度為lpM，化合物AEH的濃度為lpM。結(jié)果見(jiàn)表1。表1、化合物對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG-2的抑制實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上述結(jié)果表明，化合物NPA對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG-2具有很好的抑制效果，尤其是在O.lpM的低濃度下對(duì)腫瘤細(xì)胞仍具有100%抑制率。而對(duì)于組成該化合物的BINOL部分以及長(zhǎng)鏈分子AEH對(duì)肝癌細(xì)胞均無(wú)抑制效果。由此可以看出，NPA分子非常有希望成為新型的抗腫瘤藥物。其中，AEH的合成路線(xiàn)如下HO''O''OHTsCI,NaOHTHFHO'isoindoline"1,3"dione,K2C03-CH3CNHO'■0'NH2■O,OTsNH2NH2.H20EtOH具體合成步驟如下化合物6按照下述文獻(xiàn)的方法合成Chem.Eur.J,1996,2(1):31-44。具體方法如下在200ml干燥的三口燒瓶中加入150ml四氫呋喃(THF)和四甘醇(87.8g，452mmol)，然后將15ml的NaOH(2.73g,68.25mmol)水溶液倒入上述三口燒瓶中，冰浴至5'C，緩慢滴加對(duì)甲苯磺酰氯(8.25g,4.34mmo1)，攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入CH2Cl2200ml，加水萃取5次。合并有機(jī)相，利用無(wú)水硫酸鈉除水，旋轉(zhuǎn)減壓蒸去溶劑，柱層析(常壓柱，硅膠100-160目，洗脫劑石油醚:乙酸乙酯4v:lv，流速1.5ml/min)，得到10g化合物6，產(chǎn)率11.3%。化合物7的制備將9.89g產(chǎn)物溶于50ml乙腈中，加入鄰苯二甲酰亞胺(4.13g,28mmo1)，攪拌，逐步加入11.52gK2C03，在氬氣保護(hù)下，冷凝回流，攪拌反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，抽濾去除K2C03，蒸去溶劑，利用CH2Cl2在水溶液中萃取5次。滴加稀HC1中和。Na2S04干燥，過(guò)濾旋干，柱層析(常壓柱，硅膠100-160目，先用體積比為2:3的石油醚-乙酸乙酯混合溶液洗脫，再用體積比為l:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶液洗脫，得到6g化合物7，產(chǎn)率61%?；衔?(AEH)的制備在50ml的圓底燒瓶中，將1.375g化合物7溶于10mlCH3CH2OH，加入2mlNH2NH2，H20，在氬氣保護(hù)下，回流冷凝反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去白色絮狀沉淀。蒸去溶劑，利用CH2Cl2在水溶液中萃取5次，Na2S04干燥，過(guò)濾旋干，柱層析(常壓柱，硅膠100-160目，洗脫劑石油醚:乙酸乙酯4v:lv，流速1.5ml/min)，得到40mg化合物8?；衔?的表征數(shù)據(jù)如下產(chǎn)率3%。&NMR(CDC13,400MHz)3.45-3.43(m,14H,CH2),3.34(m,2H，CH2)，3.10(bs,NH2)。ESI誦MS:194(M+H)。權(quán)利要求1、結(jié)構(gòu)如式(1)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽id="icf0001"file="S2008101022303C00011.gif"wi="78"he="33"top="52"left="72"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于式(1)所示的化合物的構(gòu)型為R構(gòu)型。3、一種制備權(quán)利要求2所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，是將式(4)所示的化合物與式(2)所示的化合物反應(yīng)，得到式(5)所示的化合物，然后對(duì)式(5)所述的化合物進(jìn)行肼解反應(yīng)得到式(1)所示的化合物；式(5)式(1)其中，式(2)所示的化合物的構(gòu)型為R構(gòu)型，Ts代表對(duì)甲苯磺?；?，PhTh代表鄰苯二甲酰亞胺基。4、權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤為人肝癌。6、一種預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物，它的有效成分為權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其特征在于所述腫瘤為人肝癌。8、結(jié)構(gòu)如式(5)所示的化合物或其鹽式(5)其中，式(5)所示的化合物的構(gòu)型為R構(gòu)型。9、一種制備權(quán)利要求8所述化合物的方法，是將式(4)所示的化合物與式(2)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(5)所示的化合物；其中，式(2)所示的化合物的構(gòu)型為R構(gòu)型；式(2)式(4)。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用。該聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物的結(jié)構(gòu)如式(1)所示。本發(fā)明所提供的制備式(1)所示化合物的方法，是將式(4)所示的化合物與式(2)所示的(R)-2，2’-二羥基-1，1’-聯(lián)萘酚進(jìn)行反應(yīng)，得到式(5)所示的化合物，然后對(duì)式(5)所述的化合物進(jìn)行肼解反應(yīng)得到式(1)所示的化合物。體外抑瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明式(1)所示的聯(lián)萘酚類(lèi)衍生物對(duì)肝癌細(xì)胞HepG-2細(xì)胞具有很強(qiáng)的抑制效果，在1μM濃度下抑制率可達(dá)100％，這表明該化合物具有制備成治療肝癌的藥物的廣闊前景。文檔編號(hào)A61K31/135GK101250119SQ200810102230公開(kāi)日2008年8月27日申請(qǐng)日期2008年3月19日優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日發(fā)明者向俊鋒,唐亞林,虹張,胡海宇,陳傳峰申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所