專利名稱：強化毛發(fā)生長組合物及強化毛發(fā)生長方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于強化毛發(fā)生長，特別是促進毛發(fā)生長，例如增加 頭發(fā)或睫毛的長度和密度的組合物及方法。該組合物還能有效地減少和/背景技術通過大量的目的在于暫時改變使用者外貌的化妝品如睫毛膏、睫毛延 長產品等可以顯而易見，人們對更長、更密的毛發(fā)如頭發(fā)和睫毛的需求。 但絕大多數這類產品只能產生持續(xù)幾個小時至幾周的臨時效果。雖然睫毛 和頭發(fā)的移植已經在產生更持久的效果方面取得了成功，但是對公眾而 言，移植的費用通常是不能承受的。最近，已經建議將一類新的合成的前列腺素類似物用于強化睫毛生長，參見例如2003年8月7日公開的題為"刺激睫毛的毛發(fā)生長"的美 國專利申請No. 20030147823。已經存在大量的關于這些化合物在治療青光 眼的眼內應用的安全數據，但是缺少有關其局部應用以改善睫毛外觀的用途 的嚴密研究。其它用于強化毛發(fā)生長的組合物也被推薦，例如涉及含有脂肪族羧酸 的毛發(fā)生長劑的美國專利No. 4，874，761以及涉及來自冬蟲夏草(dong cho ng xia cao)的毛發(fā)滋養(yǎng)提取物的美國專利No. 4,769,231。同樣地，美國專 利No. 4,853,216教導了包含a腎上腺素激動劑的組合物的局部應用以及美 國專利No. 4,656,192公開了作為抗微生物劑的環(huán)庚三烯酚酮酯可用于毛發(fā) 生長刺激劑。之前的一些組合物還包括bimataprost和拉坦前列腺素(用于Jan Marini Conditioner (睫毛調理劑)和Revitalash )。當施用于使用者的睫毛時，某些提及的之前的組合物會導致眼睛刺激和 罕見的副作用，如周圍皮膚或虹膜發(fā)黑。發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種新的組合物，其中含有不同于上述適于男性 和女性使用者的化合物并且有效的用于強化毛發(fā)生長的本發(fā)明公開的活性劑。本發(fā)明的目的還在于提供一種用于強化毛發(fā)生長的新組合物，隱形眼鏡 佩帶者和眼睛非常每丈感的人可以安全地使用該組合物。本發(fā)明的目的還在于提供一種含有本發(fā)明公開的活性劑的局部混合物， 其比現有技術的產品更有效。本發(fā)明的目的還在于提供一種含有本發(fā)明公開的活性劑的混合物，其在 癌癥的化療治療或阻礙毛發(fā)生長的慢性炎性疾病的過程中抑制毛發(fā)損失。一個特別的目的是避免經曱氨蝶呤治療狼瘡的患者的毛發(fā)生長損失，而狼瘡能夠導致明顯可見的社交障礙(social stigma)。由于新的醫(yī)療技術的出現，本發(fā)明的目的還在于避免化療導致的稀薄 的、脆弱的短毛發(fā)出現。另一個目的是避免為保持毛發(fā)的生長和穩(wěn)定而注射藥物的痛苦，例如向 睫毛的睫毛床(lash bed)注射甾體的痛苦。用于實現本發(fā)明上述目的的技術方案如下一種強化毛發(fā)生長組合物，其中包含活性劑7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺，例如(z)-7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-((R，E)-3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。具體而言，上述強化毛發(fā)生長組合物可以為強化睫毛生長組合物、強 化頭發(fā)生長組合物和/或強化眉毛生長組合物。按組合物總重量計，所述強化毛發(fā)生長組合物包含強化毛發(fā)生長有效 量的活性劑，優(yōu)選包含0.0001 %至0.2%重量的活性劑，更優(yōu)選包含0.0075 %至0.03%重量的活性劑。上述強化毛發(fā)生長組合物還可以包含惰性成分，優(yōu)選為低變應原性惰 性成分，例如溶劑、載體、賦形劑、化妝品基質和膠凝劑。其中所述溶劑選 自脂肪酸烷基酯，例如包含8-22個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸Cw2烷基 酯，優(yōu)選為包含8-22個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸Cw()烷基酯；乳酸鈉； 吡咯烷酮羧酸鈉(sodium PCA);脯氨酸；醇類，例如乙醇、丙醇、異丙醇、 丙二醇、山梨醇及其混合物；水及上述這些溶劑的混合物。所述膠凝劑選自 高分子量的丙烯酸交聯聚合物，例如丙烯酸酉旨/(:1()-3()烷基丙烯酸酯共聚物；纖維素及纖維素衍生物，例如二羥基乙基纖維素。所述強化毛發(fā)生長組合物可以為液體混合物，優(yōu)選為酊劑。一種強化毛發(fā)生長方法，該方法包括以下步驟在受試者的毛發(fā)基底局 部施用上述的強化毛發(fā)生長組合物。其中，所述毛發(fā)基底為毛嚢。所述毛 發(fā)可以為頭發(fā)、睫毛和/或眉毛。7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺 在制備強化毛發(fā)生長組合物中的用途。(2)-7-((111，211,311,58)-3,5-二羥基-2-((113)-3-羥基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺在制備強化毛發(fā)生長組合物中的用途。作為活性劑使用的7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-環(huán)戊 基]-庚-5-烯酸乙酰胺是一種合成的前列腺素激動劑，其分子式為C24H35N05。 該化合物局部應用于毛發(fā)基底，例如毛嚢(follicles),可以改善毛發(fā)，如頭 發(fā)、睫毛和眉毛的生長、長度和密度?？梢詫⒃摶钚詣?化合物)與惰性的 低變應原性成分，如溶劑、賦形劑、化妝品基質和膠凝劑混合，形成包含強 化毛發(fā)生長有效量活性劑、優(yōu)選包含0.0001 %至0.2 %重量活性劑、更優(yōu)選 包含0.0075 %至0.03 %重量的活性劑的混合物。使用上述組合物的強化毛發(fā)生長方法包括基本上每天在毛發(fā)基底(毛 嚢)上局部施用含有活性劑的液體混合物，即通過采用液體混合物潤濕毛發(fā) 的基底或根部直至達到希望的效果。液體混合物局部施用于毛發(fā)的基底。典 型地，0.2cc的液體混合物足夠每天應用于兩個睫毛長達6個月時間。因此， 推薦每天在兩個睫毛上使用約0.001cc。通過參考以下i兌明，很容易獲得對本發(fā)明更完整的評價并理解本發(fā)明的 眾多優(yōu)點。本發(fā)明還預期了上述活性劑的多種用途，這些用途應理解為根據 應用活性劑時所感知到的情形，治療劑能夠應用于不同種類的治療中。所述 活性劑為一種合成的前列腺素激動劑7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-4-苯氧基-丁 -1-烯基)-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺，其具有分子式C24H35N05,其中 (z)畫7-((lR，2R，3R，5S)-3,5-二羥基-2-((R,E)-3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-環(huán)戊 基)-庚-5-烯酸乙酰胺，其分子量為417.54,結構式為通常，優(yōu)選強化毛發(fā)生^組合物如液體混合物中包含不超過0.03%重 量的活性劑。然而，根據本發(fā)明的強化毛發(fā)生長組合物可以具有多個取決 于所需特定治療目標的活性劑有效濃度范圍，盡管含有惰性成分的液體混 合物中活性劑的濃度優(yōu)選為0.0001 %至0.2%重量、更優(yōu)選為0.0075%至 0.03 %重量。惰性成分可以包括載體、溶劑、賦形劑、化妝品基質或膠凝劑。優(yōu)選 這些成分是低變應原性的，并且在眼睛周圍引起的刺激最小。適宜的載體、 溶劑、賦形劑、化妝品基質和膠凝劑是本領域所熟知的。任何能夠將本發(fā)明 的活性劑輸送到毛發(fā)(毛嚢)的制劑均適合于本發(fā)明的應用。適宜的溶劑包括脂肪酸坑基酯，優(yōu)選包含8-22個碳原子的飽和或不飽 和脂肪酸Cw2烷基酯，更優(yōu)選包含8-22個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸C3.I0 烷基酯。優(yōu)選的溶劑包括乳酸鈉，吡咯烷酮羧酸鈉和脯氨酸(Prodew300) 等，醇類如乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、山梨醇等，這些醇的含水混合物 也是適合的?；钚詣┡c溶劑的比例可以變化很大，但是活性劑的含量通常不會超過得 到的含有惰性成分的組合物的強化毛發(fā)生長有效量，優(yōu)選不超過0.2%重量、 更優(yōu)選不超過0.03%重量。得到的典型液體混合物稱之為"酊劑"，在本發(fā) 明中它是指活性劑在溶劑中的溶液。如果需要，可以向惰性成分的液體混合物中加入已知的膠凝劑。適合的 膠凝劑包括合成的高分子量的丙烯酸交聯聚合物，更具體的是Lubrizol Corporation的Noveon Inc.出售的商品名為Carbopol Ultrez 20的丙烯酸酯/C10.3()烷基丙烯酸酯共聚物。其它適宜的膠凝劑包括纖維素和如二羥基乙基纖維素(Johnson & Johnson出售的ULTRAGEL )的纖維素衍生物。然而， ULTRAGEL主要含有水，使用的CARBOMER 1342與作為膠凝劑剩余部分 的純水的比例為約0.5-1.0%重量。上述成分構成了通常稱之為化妝品可接受的載體的物質，如美國專利 6,821,524以及本發(fā)明7>開的。為了實施該方法需要對有這種需要的受試者的毛發(fā)毛嚢的基底進行 局部的施用。本發(fā)明進行的試驗僅包括這種外部的局部應用。本發(fā)明不考 慮內部治療。關于使用頻率，考慮在每天晚上使用毛刷如眼線膏刷將凝膠形式的包 含活性劑的組合物施用到需要促進生長的毛發(fā)毛嚢的基底。不鼓勵每天額外使用。
一旦已達到期望的外觀，使用頻率降低至每隔一天以用于保持。上述的活性劑和強化毛發(fā)生長方法已經被證實在形成更長和更厚的 睫毛和頭發(fā)生長方面非常有效。
具體實施方式
實施例1針對34名健康志愿者進行隨機雙盲臨床試驗來評價產品，即具有結 構名稱為(z)-7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-((R,E)-3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯 基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺的合成的前列腺素類似物的促睫毛生長特性。制備由以下成分組成的安慰劑溶液。各成分和其相應的重量百分比如下成分百分比純水96.099水解的糖氨聚糖0.750苯氧乙醇0.540三乙醇胺0.520丙烯酸酯C 10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物0.500苯曱酸C 12-15烷基酯0.500辛酰乙二醇(Caprylyl Glycol)0.430泛酰醇0.250氯化鈉0.130生物素0.100乳酸鈉0.087吡咯烷酮羧酸鈉(Sodium PCA)0.032乙醇0.030山梨醇0.023脯氨酸0.009在上述安慰劑溶液中加入本發(fā)明的活性劑(z>.7-((lR,2R,3R,5S)-3，5-二羥基-2-((R,E)-3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺以制備 三種含有不同濃度本發(fā)明活性劑的溶液，其中溶液A含有作為活性劑的0.09。/。重量的(z)-7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-二羥 基-2- ((R,E)-3-羥基-4-苯氧基丁-l-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。溶液B含有作為活性劑的0.045 %重量的(z)-7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-二羥 基-2- ((R,E)-3-羥基4-苯氧基丁-l-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。溶液D含有作為活性劑的0.0225 。/。重量的(z)-7-((1R，2R,3R,5S)-3,5-二 羥基-2- ((R,E)-3-羥基-4-苯氧基丁-l-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。溶液C為如上所述的安慰劑溶液。當溶液中含有相應濃度的活性劑時，溶液中則減少與之相應的純水含量。每天分別將用量為約0.0164 ml的這些溶液分別施用于患者的上面右 睫毛和上面左睫毛的根部。由于某些使用的溶液可能最終沉積在下面睫毛 上，干擾研究參數，因此每天僅在患者上面睫毛的根部施用上述溶液達4 周。方法基于對上面右睫毛的標準治療以及用含有不同濃度活性劑的溶 液和安慰劑溶液對上面左睫毛的不同治療，將34名患者隨機分配到三個 不同的治療組中?；颊叩哪挲g范圍為20- 56歲；其中33名女性，l名男性。基于右眼 睫毛治療/左眼睫毛治療構成三個不同的治療組，并且定義為A/B組、A/D 組和A/C組。所有患者在右眼睫毛上使用溶液A,作為"對照組"，在相 同這些患者的左眼睫毛上使用溶液B、 D和C。A/B組(14名患者)在上面右睫毛上^f吏用溶液A并且在上面左睫毛上 使用溶液B。A/D組(9名患者)在上面右睫毛上使用溶液A并且在上面左睫毛上 使用溶液D。A/C組(11名患者)在上面右睫毛上使用溶液A并且在上面左睫毛上 使用安慰劑溶液C。A/B組 A/C組 A/D組右眼 左眼 右眼 左眼 右眼 左眼溶液A溶液B 溶液A ;容液C 溶液A ;容液D使用相同患者的右睫毛和左睫毛用于研究消除了基于個體特征的差異。睫毛測量四周后對所有34名隨機患者的上面右睫毛進行測量。對使用溶液B的14名患者，使用溶液D的9名患者以及使用溶液C (安慰劑)的11名 患者的上面左睫毛進行測量。使用樣t卡尺(micocaliper)對上下眼瞼的內側的(medial),中間和側 面位置上的上面右睫毛和上面左睫毛進行測量，精確至0.1mm。然后，六次 測量的平均值用于計算每個眼睛的睫毛長度。在研究開始時進行測量以用作 基準。進行測量的技術人員不知道患者的分組情況。成對的雙尾Student's t檢 驗用于統計分析。所有參與研究的患者均經歷了標準的知情同意程序。結果除了在左眼睫毛上使用安慰劑的患者之外，所有的治療組均表明 每天使用達4周后，睫毛長度存在統計學意義上的顯著增加。沒有并發(fā)癥。 19名患者報告了最初有最小的短暫刺激。右睫毛上Y吏用溶液A的34名患者的右睫毛生長1.69mm;左睫毛上使用溶液B的14名患者的左睫毛生長1.94mm;左睫毛上^f吏用溶液D的9名患者的左睫毛生長1.44mm;左睫毛上^f吏用;容液C的11名患者的左睫毛生長0.63mm。19名患者(56%， 19/34)報告了使用該產品有溫和的或最小的刺激。 這通常在使用幾天后就消除了。 1名患者報告了中度刺激并且中斷使用該 產品。9名患者(26%, 9/34)主觀地報告了使用該產品使他們的睫毛厚度 或豐滿度增加。對比使用本發(fā)明活性劑的生長數據和使用安慰劑的正常生長數據，睫 毛生長的增加為1.69/0.63 x 100 = 268.25 %。而且，適當濃度的活性劑，即 溶液B顯示了更好的結果307% 。實施例2采用隨機雙盲臨床試驗對比包含本發(fā)明活性劑(即(z)-7-((lR，2R,3R，5 8)-3,5-二羥基-2- ((R，E)-3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙 酰胺)、bimataprost以及安慰劑對睫毛長度的影響。使用4周以后，不同濃 度的本發(fā)明活性劑使得睫毛長度增加49-62%,而bimataprost僅使睫毛長度 增加38%(詳見表1)。獨立的眼部安全性研究表明，本發(fā)明活性劑對眼內 壓沒有影響，因此其對隱形眼鏡的佩戴者和眼睛敏感的人是安全的。而應 用于滴眼劑中的bimataprost則會降低青光眼患者的眼內壓。與實施例1中相同，在表l中所述對照組是指所有使用溶液A的受試者的上面右眼睫毛(N=34);安慰劑組是指使用溶液C的受試者的上面左睫 毛(N=ll); B組是指使用溶液B的受試者的上面左睫毛(N=14) ; D組是 指使用溶液D的受試者的上面左睫毛(N=9) ; Bimataprost組是指使用 Bimataprost的受試者的上面左睫毛(N=7 )。治療前對照組(N=34 )的平均 睫毛長度(+/-STD)為3.46mm+A1.03。表l本發(fā)明活性劑、bimataprost以及安慰劑對睫毛生長的影響的比較治療4周后平均睫毛長度 (+/-STD )睫毛長度 變化(范圍)變化的百分 比(范圍)P值對照組 (N=34 )5.15匪+/-1.131.69 mm (0-4.3)49% (0-387)8.78xl(T12安慰劑組 (N=ll )3.73mm+/-0.6420,83 mm (0.096-1.47)33% (3-73)NSB組 (N=14 )5.63匪+/隱1.251.94 mm (0.2-4.2)62% (3-156)9.5xlO-6D組 (N=9)4.87 mm +/-0.9521.44 mm (0.43-2)49% (10-87)1.32xl(T5Bimataprost組 (N=7)5.12mm+/-0.8261.29 mm (0-2.22)38% (0-70)0.023實施例3在10名明顯可見局部頭發(fā)稀疏的受試者的額顳部上局部施用本發(fā)明 活性劑(即問-7-((111,211，311，58)-3,5-二羥基-2- ((R,E)-3-羥基-4-苯氧基-丁畫l-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺)。經每天使用8周后，初步的試驗數據顯 示10名受試者的絨毛狀頭發(fā)(villous hair )向終毛轉變(terminal hair)平 均增加了約20% ,并且從主觀上報告了從外觀上可見的局部頭發(fā)生長。對以上明確闡明的內容的!奮改和添加也在本發(fā)明的范圍之內。
權利要求
1. 一種強化毛發(fā)生長組合物，其中包含活性劑7-[3，5-二羥基-2-(3-羥基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺。
2. 根據權利要求1所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所述活 性劑為(2)-7-((1民211,311,58>3，5-二羥基-2-((11,￡)-3-羥基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺。
3. 根據權利要求1或2所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所 述強化毛發(fā)生長組合物為強化睫毛生長組合物。
4，根據權利要求l或2所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所 述強化毛發(fā)生長組合物為強化頭發(fā)生長組合物。
5. 根據權利要求1或2所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所 述強化毛發(fā)生長組合物為強化眉毛生長組合物。
6. 根據權利要求1至5中任一項所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征 在于，按組合物總重量計，所述強化毛發(fā)生長組合物包含0.0001 %至0.2 %重量的活性劑，優(yōu)選包含0.0075至0.03 %重量的活性劑。
7. 根據權利要求6所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所述強 化毛發(fā)生長組合物還包含惰性成分，優(yōu)選為低變應原性惰性成分。
8. 根據權利要求7所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所述惰 性成分選自溶劑、載體、賦形劑、化妝品基質和膠凝劑。
9. 根據權利要求8所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所述溶 劑選自脂肪酸烷基酯、乳酸鈉、吡咯烷酮羧酸鈉、脯氨酸、醇類、水及其混 合物。
10. 根據權利要求9所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所述 脂肪酸烷基酯為包含8-22個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸Cw2烷基酯，優(yōu)選 為包含8-22個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸Cw。烷基酯。
11. 根據權利要求9所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所述 醇類選自乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、山梨醇及其混合物。
12. 根據權利要求8所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所述 膠凝劑選自高分子量的丙烯酸交聯聚合物，例如丙烯酸酉旨/Cuw。烷基丙烯酸 酯共聚物；纖維素及纖維素衍生物，例如二羥基乙基纖維素。
13. 根據權利要求1至12中任一項所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特征在于，所述強化毛發(fā)生長組合物為液體混合物。
14. 根據權利要求1至13中任一項所述的強化毛發(fā)生長組合物，其特 征在于，所述強化毛發(fā)生長組合物為酊劑。
15. —種強化毛發(fā)生長方法，該方法包括以下步驟在受試者的毛發(fā)基 底局部施用權利要求1至14中任一項所述的強化毛發(fā)生長組合物。
16. 根據權利要求15所述的強化毛發(fā)生長方法，其特征在于，所述毛 發(fā)基底為毛嚢。
17. 根據權利要求15或16所述的強化毛發(fā)生長方法，其特征在于，所 述毛發(fā)為頭發(fā)、睫毛和/或眉毛。
18. 7-[3，5-二幾基-2-(3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯基)-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸乙 酰胺在制備強化毛發(fā)生長組合物中的用途。
19. (z)-7-((lR,2R,3R，5S)-3，5-二羥基-2-((R,E)-3-羥基-4-苯氧基-丁-l-烯 基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺在制備強化毛發(fā)生長組合物中的用途。
全文摘要
通過局部施用一種包含活性劑7-[3，5-二羥基-2-(3-羥基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-環(huán)戊基]-庚-5-烯酸乙酰胺，例如(z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-((R，E)-3-羥基-4-苯氧基-丁-1-烯基)-環(huán)戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺的強化毛發(fā)生長組合物可以實現有效的增加毛發(fā)，例如睫毛、頭發(fā)或眉毛的長度和密度。按組合物總重量計，所述強化毛發(fā)生長組合物包含強化毛發(fā)生長有效量的活性劑，優(yōu)選包含0.0001％至0.2％重量的活性劑，更優(yōu)選包含0.0075％至0.03％重量的活性劑。通過在受試者的毛發(fā)基底局部施用該強化毛發(fā)生長組合物，例如每天在毛發(fā)的根部和/或毛發(fā)毛囊上局部施用包含活性劑強化毛發(fā)生長組合物(酊劑)獲得效果。
文檔編號A61K8/81GK101283957SQ200810094338
公開日2008年10月15日 申請日期2008年4月28日 優(yōu)先權日2007年4月26日
發(fā)明者林蕙君 申請人:林蕙君