專利名稱：：一種葉酸凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種葉酸凍干粉針劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。技術(shù)背景葉酸是一種水溶性的B族維生素，在綠葉蔬菜、水果及動物肝臟中儲存豐富。葉酸參與人體新陳代謝的全過程，是制造紅血球不可或缺的物質(zhì)，有幫助蛋白質(zhì)代謝的作用，葉酸也是合成人體重要物質(zhì)DNA的必須維生素，在核酸(DNA、RNA)的制造上扮演重要的角色，是細(xì)胞增生中不可缺少的物質(zhì)，還能促進(jìn)乳汁分泌、預(yù)防貧血。它的缺乏除了可以導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管畸形外，還可使眼、口唇、腭、胃腸道、心血管、腎、骨骼等器官的畸形率增加。根據(jù)研究指出在懷孕前開始每天服用400wg的葉酸，可降低70%的新生兒神經(jīng)管缺陷(NTDs)發(fā)生機(jī)率。因此，準(zhǔn)備懷孕的女性們，應(yīng)在懷孕前就開始每天服用400ug的葉酸。葉酸(FolicAcidforInjection,分子式C19H19N706，分子量441.40，)的化學(xué)名稱N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氫-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下現(xiàn)有技術(shù)的葉酸劑型主要有兩種，一種為片劑，如申請?zhí)枮镃N97106707.4的中國專利提供了一種用于預(yù)防神經(jīng)管畸形的葉酸增補(bǔ)劑，含小劑量葉酸為0.01—0.4%與含藥用載體為99.99—99.60%的任意比例組成100%的組成，按照常規(guī)方法將葉酸與藥用載體混合后，加粘合劑，制軟材，制粒整粒，壓片。另一種劑型為注射液，目前國內(nèi)只有上海第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，有l(wèi)ml:15mg和2ml:30mg兩種規(guī)格，國藥準(zhǔn)字為H31022473和H31022474,為葉酸、煙酰胺與維生素B12混合制成的滅菌水溶液。含葉酸(C19H19N706)與煙酰胺(C6H6N20)均應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0%。凍干粉針含水量低，穩(wěn)定，有利于長期貯存，微粒物質(zhì)少，但目前尚未發(fā)現(xiàn)葉酸凍干粉針劑。究其原因，是因?yàn)槿~酸粉針劑制作困難，由于其水溶性差，溶解度僅為1.6mg/L(25°C)，即使加入堿促使其溶解，凍干所制得的粉針會出現(xiàn)復(fù)溶性差、出現(xiàn)混濁等缺點(diǎn)。有鑒于此，本發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，對其輔料的選擇和凍干工藝進(jìn)行了改進(jìn)，終于克服了以上困難，僅加入甘露醇一種輔料，不僅配方簡單，避免了因輔料加入過多而帶來的副作用，患者使用更安全，而且在傳統(tǒng)凍干工藝上就凍干時間、方式等進(jìn)行了改進(jìn)，使得配成的制劑外觀飽滿，為白色疏松塊狀物或粉末，復(fù)溶性好，具有更好的穩(wěn)定性，同時也因輔料用量的減少而降低產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種葉酸凍干粉針劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述葉酸凍干粉針劑的制備方法。本發(fā)明提供的一種葉酸凍干粉針劑，其特征在于，所述粉針劑中由葉酸和甘露醇組成，葉酸與甘露醇的重量比為1:2.5—10，優(yōu)選1:3—7。其中，每支粉針劑中包括葉酸10—40mg，優(yōu)選15mg或30mg。所述粉針劑的規(guī)格為15mg:lml或30mg:2ml。每支粉針劑中包括甘露醇100—200mg，優(yōu)選每支粉針劑中包括甘露醇100mg。本發(fā)明還提供了上述葉酸凍干粉針劑的制備方法，包括將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解，并使其pH值在6.5_8.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至甘露醇含量為50-100mg/ml，然后用活性炭粗濾，然后依次經(jīng)1.0um，0.45um,0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50'C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時壓塞出箱，軋蓋。其中，所述的活性碳濃度為0.005mg/ml。所述的低溫冷凍干燥過程為(1)凍結(jié)期將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-5(TC，時間為100min;(2)升華期藥品凍結(jié)后，開動真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20°C;時間為20小時20min;(3)干燥期將藥品逐漸升溫至0。C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25。C保溫真空干燥3h。優(yōu)選所述的凍結(jié)期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-20.5'C左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-5(TC的凍干箱中，冷凍IOO分鐘。優(yōu)選所述的升華期適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動，可縮短升華期時間2—3h。以下是本發(fā)明的詳細(xì)介紹首先從處方的篩選來看，由于葉酸在水中幾乎不溶，溶解度僅為1.6mg/L(25°C);沸水中飽和溶液濃度也僅為1%;因此要制作凍干粉針劑，必須先將其先溶于堿溶液中；雖然在CAS中介紹葉酸在氫氧化鈉或碳酸鈉的稀溶液中易溶，這兩種溶液也是粉針劑的常用pH調(diào)節(jié)劑；但是發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用這兩種溶液所制得的粉針會出現(xiàn)復(fù)溶性很差、出現(xiàn)混濁等缺點(diǎn)；而使用碳酸氫鈉溶液溶解的話，可有效的改善這種情況。同時，在輔料的選擇上，本發(fā)明人遵循在能制備出質(zhì)量穩(wěn)定可控、滿足臨床需要的產(chǎn)品的基礎(chǔ)上，輔料的種類、用量越少越好的原則；這是由于輔料種類越少，意味著生產(chǎn)工藝時可大大簡化配料步驟；同時可避免各種輔料帶來的難以預(yù)料的副作用。因此，本發(fā)明最終決定僅僅用一種賦形劑；在比較了葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐和甘露醇分別作為填充劑的外觀效果后，發(fā)現(xiàn)甘露醇的效果較好，因此本發(fā)明采用甘露醇一種賦形劑，甘露醇主要起支架劑的作用。由于所用輔料僅有一種，因此葉酸與甘露醇的比例直接決定了凍干粉針的外觀、復(fù)溶性等性質(zhì)。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)只有葉酸與甘露醇的重量比為1:2.5—10時，產(chǎn)品的外觀為疏松塊狀物，在本發(fā)明工藝條件下，復(fù)溶性也達(dá)到了要求，但是其中部分產(chǎn)品會有略微開縫現(xiàn)象(自上而下看)，但是不分層；雖然品質(zhì)合格，但是外觀不夠好，將會影響產(chǎn)品的銷售，因此，對其比例進(jìn)一步優(yōu)選，當(dāng)二者比例為1:3—7時，產(chǎn)品的外觀、復(fù)溶性、澄清度達(dá)到最優(yōu)。基于人體對葉酸的需求量不大，因此每支粉針劑中最好包括葉酸10—40mg，優(yōu)選15mg或30mg;常用的規(guī)格為15mg:lml或30mg:2ml;其中每支粉針劑中甘露醇含量必須在100mg以上，否則產(chǎn)品外觀將會發(fā)生萎縮、塌陷；可參見實(shí)驗(yàn)例1;基于成本考慮，優(yōu)選為100—200mg，最優(yōu)選100mg。由于本產(chǎn)品所用輔料簡單；必然要對工藝從配料到凍干進(jìn)行種種改進(jìn)，才能生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。對此，發(fā)明人付出了種種努力，終于得到以下工藝首先，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液，使其全部溶解，并調(diào)整其pH值在6.5—8.5，這是因?yàn)樵诖藀H范圍內(nèi)，最終產(chǎn)品的相關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))含量最低，結(jié)果可參見實(shí)驗(yàn)例2。葉酸全部溶解并調(diào)pH后，攪拌20分鐘pH不變后；補(bǔ)加注射用水至甘露醇含量為50-100mg/ml，只有在這個濃度范圍內(nèi)，最終產(chǎn)品的外觀才為類白色疏松塊狀物。然后用活性炭粗濾，在此，活性碳濃度的選擇至關(guān)重要，活性碳的作用在于吸附原輔料中的熱原、雜質(zhì)等，提高產(chǎn)品的純度和成品率，但用量過大，會吸附主藥使主藥含量降低，用量過少，最終產(chǎn)品中雜質(zhì)含量過高，最終產(chǎn)品的澄清度不合格?；钚蕴嫉暮Y選實(shí)驗(yàn)見實(shí)驗(yàn)例3，最終選擇濃度為0.005mg/ml的活性碳?；钚蕴歼^濾后，依次經(jīng)1.0um,0.45um,0.22um的微孔濾膜除菌過濾，以徹底除去粉針中的熱原，然后濾進(jìn)無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-5(TC的凍干箱中，冷凍干燥。冷凍干燥是凍干粉針成敗的關(guān)鍵，直接影響了產(chǎn)品的各種性能；本發(fā)明正是對冷凍干燥技術(shù)做了重大改進(jìn)，才使得輔料如此簡單的葉酸凍干粉針劑得以成功。簡而言之，本發(fā)明冷凍干燥過程也分為三個過程預(yù)凍、升華和干燥，下面是詳細(xì)工藝過程1、預(yù)凍即凍結(jié)期將藥品放入已降溫至-5(TC的凍干箱冷凍，時間為100分鐘；預(yù)凍的目的是為了固定產(chǎn)品，以便在真空下進(jìn)行升華。如果沒有凍實(shí)，則抽真空時產(chǎn)品會冒出瓶外來，造成噴瓶，沒有一定的形狀；如果溫度過低，則浪費(fèi)了能源和時間，此外，預(yù)凍過程還在很大程度上決定了干燥過程的快慢和凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。由于本品的共融點(diǎn)為-10.5'C，設(shè)計冷凍溫度為-50°C，而之所以要將凍干箱預(yù)先降溫至-5(TC，是為了加大藥品與凍干機(jī)中擱板的溫差。在實(shí)際操作中，裝瓶的藥品主要是與凍干機(jī)中擱板完成熱量交換的。擱板溫度低，藥品與凍干機(jī)中擱板的溫差大，降溫速率越快，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結(jié)晶的粒度則愈小，成核速度越快，會輕易形成顆粒較多尺寸較小的細(xì)冰晶。這些細(xì)冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，雖然之后的干燥速率低，但千后復(fù)溶性好。否則，不預(yù)先降溫的話，降溫速率慢，形成大顆粒的冰晶，冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，雖然有利于提高干燥速率，但干后復(fù)溶性差。在時間的選擇上，由于預(yù)凍溫度較低，因此預(yù)凍時間較短，為100min，冷凍時間的篩選可參見實(shí)驗(yàn)例4表4_1。凍干箱預(yù)先降溫所得到的產(chǎn)品復(fù)溶性好，產(chǎn)品外觀也基本合格，但有少數(shù)瓶子的產(chǎn)品略有萎縮，這是由于本發(fā)明是采用瓶凍的凍干方法，受熱不能做到完全均勻。在降溫時，瓶中的藥液上下兩部分會產(chǎn)生溫度梯度差，冰界面由下向上推進(jìn)的過程中，溶液中溶質(zhì)向上遷移，導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結(jié)構(gòu)疏松。雖然由于設(shè)計冷凍溫度較低，在很大程度上縮短了結(jié)晶時間，同樣縮短了溶質(zhì)遷移時間，大大改善了由于密度差異造成的萎縮情況，但為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明優(yōu)選采用三步法預(yù)凍，即將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-20.5。C左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-5(TC的凍干箱中，冷凍100分鐘，這樣可減少瓶中的藥液上下兩部分會產(chǎn)生溫度梯度差，并容易使得藥液形成過冷，當(dāng)能量積累足夠時，瞬間全部結(jié)晶，所制得的產(chǎn)品復(fù)溶性極佳，而且外觀飽滿、顏色均勻、孔隙致密，比采用直接預(yù)凍法產(chǎn)品的外觀、澄清度和穩(wěn)定性更好?？蓞⒁妼?shí)驗(yàn)例4表4一22、升華藥品凍結(jié)后，開動真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-2(TC;然后保溫，時間總共為20小時20min。升華期可除去90%左右的水分。升華溫度的選擇關(guān)系到升華的速度，之所以選擇-2(TC，而不是更高的更加接近共融點(diǎn)的-18'C、-15'C，是由于升華時，上層物料將率先干燥，如果其溫度上升的過快，有可能達(dá)到坍塌溫度(或稱之為崩解溫度)，多孔性骨架剛度降低，干燥層內(nèi)的顆粒出現(xiàn)脫落，會封閉己干燥部分的微孔通道，阻止升華的進(jìn)行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)溶性、穩(wěn)定性和澄清度同時變差。此外，保溫時間不宜過長，這是由于本發(fā)明藥液快速凍結(jié)產(chǎn)生的小晶體具有很高的表面能，在加熱時有可能會發(fā)生再結(jié)晶，小冰晶之間相互結(jié)合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達(dá)到最小，而大冰晶使凍干品外觀不好，復(fù)溶性差。因此，過高溫度或過長時間地升華或保溫，對本發(fā)明均有不利影響，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)篩選，可參見實(shí)驗(yàn)例5，得到升華溫度為-2(TC，保溫時間為20小時20min。升華期間的壓強(qiáng)為10Pa，而不是更低，這是因?yàn)閴簭?qiáng)低雖然有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但是由于壓強(qiáng)太低時對傳熱不利，產(chǎn)品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當(dāng)壓強(qiáng)太高時，產(chǎn)品內(nèi)冰的升華速率減慢，產(chǎn)品吸熱量降減少。于是產(chǎn)品自身的溫度上升，當(dāng)高于共熔點(diǎn)溫度時，產(chǎn)品將發(fā)生熔化，造成凍千失敗。因此，將壓強(qiáng)設(shè)定為10Pa，既利于熱量的傳遞又利于升華的進(jìn)行。此外，還可以在升華階段適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動，可縮短升華期時間2—3h，這是因?yàn)檫@種辦法使熱傳遞方式不再是靠熱傳導(dǎo)來主打，還增強(qiáng)了熱對流的方式，加快了水分解析的速度。3、干燥一旦產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢，即可進(jìn)入干燥階段。在該階段雖然產(chǎn)品內(nèi)不存在凍結(jié)冰，但產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水份，為了使產(chǎn)品達(dá)到合格的殘余水份含量，必須對產(chǎn)品進(jìn)一步的干燥。干燥的過程為將藥品逐漸升溫至0°C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25X:保溫真空干燥3h。以上3步的冷凍干燥總時間為35h。本發(fā)明葉酸粉針，配方簡單、副作用少，而且采取了先進(jìn)的冷凍干燥工藝，制得的產(chǎn)品外觀飽滿，復(fù)溶性好，品質(zhì)優(yōu)良。圖1:本發(fā)明工藝流程圖具體實(shí)施方式實(shí)施例1葉酸15g,甘露醇100g，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解，并使其pH值在6.5,然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至2000ml，然后用濃度為0.005mg/ml活性炭粗濾，然后依次經(jīng)1.0um,0.45um,0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-5(TC的凍干箱中，預(yù)凍，時間為100min，藥品凍結(jié)后，開動真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-25'C;時間為20小時20min，然后將藥品逐漸升溫至0。C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25。C保溫真空干燥3h，壓塞出箱，車L蓋。實(shí)施例2葉酸30g，甘露醇100g，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解，并使其pH值在8.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至2000ml，然后用濃度為0.005mg/ml活性炭粗濾，然后依次經(jīng)1.0um,0.45um,0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格后，灌裝，壓半塞，放入己降溫至-5(TC的凍干箱中，預(yù)凍，時間為100min，藥品凍結(jié)后，開動真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-25'C;時間為20小時20min，然后將藥品逐漸升溫至O'C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25'C保溫真空干燥3h，壓塞出豐宮，車L^。實(shí)施例3葉酸40g，甘露醇200g，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解，并使其pH值在7.0，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至2000ml，然后用濃度為0.005mg/ml活性炭粗濾，然后；然后依次經(jīng)1.0um,0.45um，0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-5(TC的凍干箱中，預(yù)凍，時間為100min，藥品凍結(jié)后，開動真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-25'C;時間為20小時20min，然后將藥品逐漸升溫至O'C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25'C保溫真空干燥3h,壓塞出禾昏，車L1。實(shí)施例4葉酸10g，甘露醇100g，將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液,使其全部溶解,并使其pH值在75，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格后，灌裝，壓半塞，放入己降溫至-5(TC的凍干箱中，預(yù)凍，時間為100min，藥品凍結(jié)后，開動真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-25'C;時間為20小時20min，然后將藥品逐漸升溫至O'C，保溫真空干燥10h,繼續(xù)升溫至25。C保溫真空干燥3h，壓塞出箱，車L蓋o實(shí)施例5其它過程同實(shí)施例1。凍結(jié)期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-2(TC左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-5(TC的凍干箱中，冷凍100分鐘。升華期過程為適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動，可縮短干燥時間2h。實(shí)施例6其它過程同實(shí)施例2。凍結(jié)期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-2(TC左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-5(TC的凍干箱中，冷凍100分鐘。升華期過程為適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動，可縮短干燥時間3h。實(shí)驗(yàn)例1凍干工藝如實(shí)施例l,由凍干后情況可見，當(dāng)樣品中甘露醇量達(dá)到100g以上，所得產(chǎn)品水溶性好，外觀性狀為類白色疏松塊狀，外觀飽滿，表面平整。因此從生產(chǎn)的方便性及生產(chǎn)成本考慮，甘露醇量加100g為最佳選擇。表1-1規(guī)格15mg處方輔料選擇數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>甘露醇(g)3050100150200碳酸氫鈉(g)適量適量適量適量適量外觀性狀萎縮、塌陷微萎縮外觀飽滿外觀飽滿外觀飽滿表1-2規(guī)格30mg處方輔料選擇數(shù)據(jù)表處方X§^Di~葉酸(g)30.030,030.030.030.0甘露醇(g)4050100150200碳酸氫鈉(g)適量適量適量適量適量外觀性狀萎縮、塌陷微萎縮外觀飽滿外觀飽滿外觀飽滿實(shí)驗(yàn)例2此實(shí)驗(yàn)例為凍干粉針制備過程中pH的篩選實(shí)驗(yàn)例，其它組分工藝參數(shù)均同實(shí)施例1，在制備過程中用適量4%碳酸氫鈉溶液將葉酸溶解，并調(diào)節(jié)pH分別到6.0、6.5、7、8.5、9，pH的測定方法見中國藥典2000年版二部。表2pH值范圍試驗(yàn)條件pH值有關(guān)物質(zhì)(%)含量(％)pH值6.0凍干前6.00.799.9凍干后6.01.098,9pH值6.5凍干前6.50.799.9凍干后6.50.799.7pH值7.0凍干前7,10.6100.9凍干后7.00.7100.2pH值8.5凍干前8.50.699.6凍干后8.50,799.3pH值9.0凍干前9.00.699.9凍干后9.00,999.3可見，pH在6.5_8.5時有關(guān)物質(zhì)含量最低。實(shí)驗(yàn)例3本實(shí)驗(yàn)例為活性碳濃度的篩選實(shí)驗(yàn)。其它組分工藝參數(shù)均同實(shí)施例2，分別選用不同濃度的注射用活性炭進(jìn)行吸附，以葉酸含量、澄清度為考察指標(biāo)，篩選活性炭的用量。澄清度的檢查采用中國藥典2000年版二部澄清度檢査法，結(jié)果見表3:表3活性炭用量篩選試驗(yàn)活性炭濃度(g/ml)葉酸含量(％)澄清度0.0297.8符合規(guī)定0.0198.9符合規(guī)定0.00599.5符合規(guī)定0.00399.5有乳光，渾濁0100.0有乳光，渾濁由表中得出，0.005g/ml的活性炭可以使凍干液的澄清度合格，對主藥吸附較小，并且污染最小，故此選用濃度為0.005(g/ml)的活性炭進(jìn)行吸附。實(shí)驗(yàn)例4本實(shí)驗(yàn)例為預(yù)凍時間和預(yù)凍方式的篩選實(shí)驗(yàn)。其它參數(shù)同實(shí)施例1表4_1第一批第二批第三批第四批時間(min)6080100120水分(％)5.13.52.02.3有關(guān)物質(zhì)(％)0.60.70,70.7性狀噴瓶微萎縮類白色疏松塊狀物類白色疏松塊狀物表4_2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本實(shí)驗(yàn)例是本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)。實(shí)施例1—6的葉酸凍干粉針經(jīng)溫度在40°C±2°C，相對濕度75%±5%放置12個月，加速試驗(yàn)顯示其性狀、堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化；葉酸凍干粉針經(jīng)25°C±2°C，相對濕度60%±10%放置18個月試驗(yàn)考察，結(jié)果顯示其性狀、堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化，說明葉酸凍干粉針性質(zhì)穩(wěn)定。權(quán)利要求1、一種葉酸凍干粉針劑，其特征在于，所述粉針劑中由葉酸和甘露醇組成，葉酸與甘露醇的重量比為1∶2.5-10，優(yōu)選1∶3-7。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的葉酸凍干粉針劑，其特征在于，每支粉針劑中包括葉酸IO一40mg，優(yōu)選15mg或30mg。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的葉酸凍干粉針劑，其特征在于，所述粉針劑的規(guī)格為15mg:lml或30mg:2ml。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的葉酸凍干粉針劑，其特征在于，每支粉針劑中包括甘露醇100—200mg。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的葉酸凍干粉針劑，其特征在于，每支粉針劑中包括甘露醇100mg。6、權(quán)利要求1—5任意一項所述葉酸凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，包括將適量的注射用水，葉酸和甘露醇混合，攪拌至糊狀；緩慢加入4%碳酸氫鈉溶液，使其全部溶解，并使其pH值在6.5—8.5，然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至甘露醇含量為50-100mg/ml，然后用活性炭粗濾，然后依次經(jīng)1.Oum,0.45um，0.22um的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定溶液的pH值及葉酸含量，合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-5(TC的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時壓塞出箱，軋蓋。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的活性碳濃度為0.005mg/ml。8、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的低溫冷凍干燥過程為(1)凍結(jié)期將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-5(TC，時間為100min;(2)升華期藥品凍結(jié)后，開動真空機(jī)抽真空至10Pa許，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度升至-20。C;時間為20小時20min;(3)干燥期將藥品逐漸升溫至0。C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25。C保溫真空干燥3h。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的凍結(jié)期過程為將藥液從室溫先冷卻至共融點(diǎn)為-2(TC左右，停止降溫過程，使藥液內(nèi)溫度自動平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-5(TC的凍干箱中，冷凍100分鐘。10、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的升華期適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在10—20Pa內(nèi)波動，可縮短升華期時間2—3h。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供一種葉酸凍干粉針劑及其制備方法，由葉酸和甘露醇組成；葉酸與甘露醇的重量比為1∶2.5-10，配方簡單、副作用少，而且采取了先進(jìn)的冷凍干燥工藝，制得的產(chǎn)品外觀飽滿，復(fù)溶性好，品質(zhì)優(yōu)良。文檔編號A61P3/00GK101244042SQ200810001188公開日2008年8月20日申請日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日發(fā)明者劉保起,張世偉,李明華申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司