專利名稱：一種用于萬古霉素的口服吸收的固體劑量制劑的制作方法
一種用于萬古霉素的口服吸收的固體劑量制劑發(fā)明人GitaNatarajan Shankar (公民身份US ；居住地Saratoga，CA)。受讓人SRI國際。關(guān)于聯(lián)邦贊助研究的聲明本發(fā)明是在政府扶持下，在由美國國家過敏癥與感染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)分配的合同號 N01-AI-05414 下進(jìn)行 的。政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的領(lǐng)域是用于萬古霉素的口服生物可利用制劑。萬古霉素(VCM)是一種三環(huán)糖肽抗體，分子式為C66H74ClN9O2415它具有相對高的分 子量(大約1500道爾頓)。當(dāng)通過注射或者輸液給藥時，VCM被指示為用于治療由于抗甲 氧芐青霉素(抗內(nèi)酰胺)葡萄球菌易感品系引起的嚴(yán)重的或者急性的感染，用于青霉 素過敏患者和不能接受或者對其他藥物(包括青霉素或者頭孢霉素)無反應(yīng)的患者，和用 于由VCM易感生物體(其對于其他抗菌劑藥物有耐藥性)引起的感染。VCM還可以口服給 藥來治療腸內(nèi)感染，特別是由艱難梭菌引起的偽膜性腸炎和葡萄球菌引起的小腸結(jié)腸炎。差的可滲透性藥物的系統(tǒng)吸收率和/或生物利用度的提高可以如下來實現(xiàn)通 過使用滲透增強劑或者其他手段，來提高它們穿過胃腸道的經(jīng)皮和/或旁細(xì)胞滲透(參 見例如 Aungst，J Pharm Sci (2000) 89 :429_42 ;Cornaire 等人，Int J Pharm (2004) 278 119-31 ；Aungst 等人，J ControlRelease (1996) 41 :19_31)。VCM 可溶于水中，并且具有差 的口服吸收率，在不加入任何吸收增強劑或者酶抑制劑時，在大鼠體內(nèi)具有小于5%的絕對 生物利用度，(Geary 和 Schlameus (1993) J Control Release 23:65-74)。當(dāng)將含有滲透 增強劑或者表面活性劑的VCM制劑在原位直接給藥到大鼠腸和結(jié)腸的體節(jié)時，報道了在較 低的腸節(jié)和結(jié)腸中提高了 VCM的吸收率(Geary和Schlameus等人，supra ；Kajita等人， J Pharm Sci (2000) 89 1243-52 ；和 Prasad 等人，Int. J. Pharm (2003) 250 181-90)。還報 道了在大鼠活的生物體內(nèi)研究中，在口服給藥水-油-水(w/o/w)乳液之后大約30%的 絕對生物利用度，這里將VCM混入到該多相乳液的內(nèi)水相中。(Shively和Thompson Int. J.Pharm(1995) 117 119-22)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面是一種口服生物可利用藥物組合物，其包含a)至少40% (w/w) 的萬古霉素；b)滲透增強劑成分，該成分包含0. 1-10.0% (w/w)的聚氧乙烯脫水山梨糖醇 脂肪酸酯；和c)滲透增強劑成分吸收在其上的微粒載體，其中該滲透增強劑成分將萬古霉 素在黏膜到漿膜方向上穿過大鼠空腸組織的表觀滲透系數(shù)提高了至少25%，該表觀滲透系 數(shù)是在體外尤斯系統(tǒng)(Ussing system)中測量的。在不同的實施方案中，該載體選自淀粉，碳酸鎂，高嶺土，硅膠，二氧化硅，交聯(lián)的 聚乙烯吡咯烷酮和碳酸鈣。在一種實施方案中，該滲透增強劑成分進(jìn)一步包含選自下面的P-糖蛋白抑制劑1-20% (w/w)的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和0. 1-10% (w/w)的奎尼丁。
在另外一種實施方案中，該滲透增強劑成分進(jìn)一步包含1-20%的(w/w)聚乙二醇 甘油酯，例如月桂酰聚乙二醇甘油酯，硬脂酰聚乙二醇甘油酯，或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油在一種實施方案中，該滲透增強劑成分進(jìn)一步包含0. 1-15% (w/w)的選自下面的 中等鏈脂肪酸癸酸鈉，月桂酸鈉，辛酸鈉。在另外一種實施方案中，該滲透增強劑成分進(jìn)一步包含0. 5-2.0% (w/w)的選自 下面的膽汁鹽甘膽酸鈉，脫氧膽酸鈉，?；悄懰徕c，夫西地酸鈉，甘氨脫氧膽酸鈉，和?；?雙氫褐霉素鈉。本發(fā)明的組合物優(yōu)選處于腸溶性單位劑形中，其中該腸溶包衣優(yōu)選在PH為大約 6.0及以上時溶解。本發(fā)明的另一方面是一種口服劑形的藥物組合物，所述的組合物包含至少40% (w/w)的萬古霉素；和5-30% (w/w)的膽汁鹽，其中當(dāng)口服給藥于哺乳動物時，該組合物具 有至少40%的萬古霉素生物利用度。本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動物的病態(tài)微生物感染的方法，該方法包含將 有效量的本發(fā)明的組合物口服給藥于哺乳動物。在一種實施方案中，在給藥步驟之前，對該哺乳動物給藥抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的萬 古霉素流出有效量的P-糖蛋白抑制劑。本發(fā)明的另一方面是一種包含本發(fā)明組合物的試劑盒，任選的帶有處于與所述組 合物分開的劑形中的P-糖蛋白抑制劑。
具體實施例方式本發(fā)明提供了組合物，試劑盒，和方法，用于口服治療適于用萬古霉素系統(tǒng)治療的 葡萄球菌感染和其他病情。本發(fā)明的一方面是一種組合物，其包含萬古霉素，含有聚氧乙烯 脫水山梨糖醇脂肪酸酯的滲透增強劑成分，和該滲透增強劑成分吸附到其上的微粒載體， 其中該滲透增強劑成分提高了萬古霉素穿過空腸組織的表觀滲透系數(shù)。這里提及的萬古霉 素目的是包括萬古霉素和它的藥學(xué)上可接受的鹽(例如萬古霉素氫氯化物，等等)。該組 合物優(yōu)選包含至少25 %的萬古霉素，和優(yōu)選至少30 %，35 %，40 %，45 %，50 %，55 %，60 %， 65%，70%或者75%的萬古霉素。該滲透增強劑成分優(yōu)選占所述組合物的50%以下，和更 優(yōu)選占所述組合物的45 %，40 %，35 %，30 %，25 %或者20 %以下。最優(yōu)選該萬古霉素占所 述組合物的至少40%，和該滲透增強劑成分占所述組合物的小于20%。作為此處使用的， 組合物的百分比(％)指的是重量％ (也縮寫成“ ％ (w/w) ”)，除非另有指示。該滲透增強 劑成分將萬古霉素穿過空腸組織的表觀滲透系數(shù)(Papp)提高了至少25%，和優(yōu)選提高了至 少30 %，35 %，40 %，45 %或者50 %。滲透系數(shù)是在黏膜到漿膜方向上穿過大鼠的空腸組 織，使用實施例1中所述的方法和計算來確定的，該系數(shù)是在體外尤斯系統(tǒng)中測量的。所述組合物的滲透增強劑成分包含聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，優(yōu)選的量是 0. 1-10.0%，更優(yōu)選是0. 1-5%。合適的聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯包括聚氧乙烯20 脫水山梨糖醇單月桂酸酯(聚山梨醇酯20)，聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(聚山 梨醇酯40)，聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)，和聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)。該滲透增強劑成分可以包含一種或多種另外的成分，該成分進(jìn)一步提高了萬古霉 素的生物利用度。合適的增強劑選自中等鏈甘油酯(例如單油酸甘油酯，單亞油酸甘油酯， 等等)，聚乙二醇甘油酯，聚二元醇，脂肪酸的甘油酯，脂肪酸的聚乙二醇酯化的醇酯，甘油 基單酯，丙二醇單酯，中等鏈脂肪酸，殼聚糖和殼聚糖衍生物(參見例如Cano-Cebrian等 人，Curr Drug Deliv. (2005) 2 :9_22)，及其混合物。在一種優(yōu)選的實施方案中，該滲透增強劑成分進(jìn)一步包含1-20 %，和優(yōu)選2-10 % 的聚乙二醇甘油酯。特別優(yōu)選的聚乙二醇甘油酯是月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰 聚乙二醇甘油酯，分別是作為GELUCIRE 44/14 和GELUCIRE 50/13 (Gattefosse Corporation,Paramus,NJ)而銷售的。其他能夠使用的聚乙二醇甘油酯是辛酸癸酸聚乙二 醇-8 甘油酯，作為LABRASOL (Gattefosse Corporation,Paramus,NJ)而銷售的。在 一種優(yōu)選的實施方案中，該滲透增強劑成分包含1-20 %，2-10 %或者4-6 %的月桂酰聚乙 二醇甘油酯。在另外一種優(yōu)選的實施方案中，該滲透增強劑成分進(jìn)一步包含0. 1_15%，和優(yōu)選 1-10%或者2-5%的中等鏈脂肪酸。作為此處使用的，術(shù)語“中等鏈脂肪酸”包括其鹽和衍 生物，例如癸酸鈉(也稱作癸酸鈉)，月桂酸鈉，辛酸鈉，N-[8-(2-羥基苯甲酰)氨基]辛酸 鈉(參見例如Hess等人，Eur J Pharm Sci. (2005)25:307-12)等等。癸酸鈉和辛酸鈉是 特別優(yōu)選的。在另外一種實施方案中，該滲透增強劑成分進(jìn)一步包含0. 1-10%，優(yōu)選0.2-5%， 和更優(yōu)選0. 5-2. 0%的膽汁鹽。合適的膽汁鹽的例子包括甘膽酸鈉，脫氧膽酸鈉，?；悄懰?鈉，夫西地酸鈉，甘氨脫氧膽酸鈉和?；请p氫褐霉素鈉。已經(jīng)報道了使用某些聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚山梨醇酯80，來 抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的萬古霉素流出(參見例如Cornaire等人，Arzneim-Forsch Drug Res (2000) 50 :576_9)。在一種優(yōu)選的實施方案中，所述組合物進(jìn)一步包含另外的P-糖蛋白 抑制劑例如諸如維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，奎尼丁和戊脈安。在一種實施 方案中，該P-糖蛋白抑制劑是1_20%，優(yōu)選2-10%量的TPGS。在另外一種實施方案中，該 P-糖蛋白抑制劑是0. 1-10%，優(yōu)選0. 5-5%量的奎尼丁。該另外的P-糖蛋白抑制劑可以混 入到滲透增強劑成分中，并且吸收到微粒載體上。可選擇的，它可以在組合物的萬古霉素成 分之前配制，來使它通過腸蠕動吸收，如下面進(jìn)一步所述的那樣。所述組合物的滲透增強劑成分是吸收到藥學(xué)上可接受的微粒載體上的。典型的， 該微粒載體占組合物的5-40w/w%。合適的載體包括淀粉，碳酸鎂，高嶺土，硅膠，二氧化 硅，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和碳酸鈣。現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了合適的方法，其用于將液體 吸收到微粒載體上，目的是獲得固體劑量的制劑(參見例如Friedrich等人，Eur J Pharm Biopharm. (2006) 62 171-7，并且在此引用作為參考)。在一種示例性的方法中，將含有聚 氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和任何其他成分的滲透增強劑成分的溶液通過緩慢的逐滴 加入，并且共混和捏合來吸收到載體上。該滲透增強劑/載體混合物在爐子中干燥，并且研 磨成為可共混粉末。將該增強劑-載體粉末與萬古霉素使用合適的共混程序進(jìn)行混合，包 括另外的加工添加劑(參見Cote P等人，Pharm Dev Technol. (2006) 11 :29_45)，并且壓縮 成片劑或者填充到膠囊中，或者其他合適的固體口服劑形。
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靶向釋放技術(shù)可以用來促進(jìn)萬古霉素在小腸的空腸位置上從所述劑形中釋放，我 們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這是它在胃腸道中吸收的優(yōu)選位置。在一種優(yōu)選的實施方案中，所述劑形具有 外面腸溶包衣，其在PH為大約6. 0及以上時溶解，來使得藥物在空腸中的釋放最大化。合適 的腸溶包衣包含基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物，例如EUDRAGIT LlOO (獲自德國 Degussa Pharma Polymers)。在另外一種實施方案中，所述劑形包含P-糖蛋白抑制劑，其還可以存在于組合物 的滲透增強劑成分中，當(dāng)該劑形溶解時，其立即釋放到腸道中。在一種這樣的實施方案中， 組合物的萬古霉素/滲透增強劑成分形成了該劑形的內(nèi)核，而P-糖蛋白抑制劑存在于外殼 上或者包圍著內(nèi)核的包衣上。這使得能夠兩階段釋放，在這里首先釋放P-糖蛋白抑制劑， 隨后延遲釋放萬古霉素。外殼可以基本上由P-糖蛋白抑制劑組成或者可以包含混合有高 分子量聚合物的P-糖蛋白抑制劑，該分子量聚合物控制外殼在大鼠體內(nèi)的通過侵蝕或者 水解而產(chǎn)生的溶解。合適的高分子量聚合物包括凝膠，多乳酸，多乙醇酸，聚己酸內(nèi)酯及其 組合。本發(fā)明的另外一種口服生物可利用萬古霉素組合物包含至少40 %，45 %，50 %， 55 %，60 %，65 %，70 %或者75 %的萬古霉素和5_30 %，或者優(yōu)選10-25 %的膽汁鹽。優(yōu)選的 膽汁鹽是上述的這些。該制劑可以作為液體口服給藥，或者可以配制成固體口服劑形。該 制劑可以進(jìn)一步包含抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的萬古霉素流出有效量的P-糖蛋白抑制劑，如上 所述。本發(fā)明的組合物當(dāng)口服給藥于哺乳動物時，產(chǎn)生了至少20 %，優(yōu)選至少30 %， 40%或者50%的萬古霉素生物利用度?？诜锢枚瓤梢允褂卯厾柛瘾C犬或者等價的 模式來進(jìn)行評價，其中使用下面的計算式，將來自口服給藥的組合物的血漿萬古霉素水平 與靜脈給藥后獲得的水平進(jìn)行比較BA = AUCp。x Doseiv/AUCivx Dosepo ；這里BA=生物利用 度，AUC =在血漿濃度-時間曲線下面的面積。將該組合物口服給藥于哺乳動物，該哺乳動物具有適于用萬古霉素系統(tǒng)治療的病 情，例如用于治療由于抗甲氧芐青霉素(抗內(nèi)酰胺)葡萄球菌易感品系引起的嚴(yán)重的 或者急性的感染。在一種具體的實施方案中，該哺乳動物是人。在其他實施方案中，該哺乳 動物可以是家畜(馬，牛，豬等等)或者寵物(例如狗，貓等等)。對于成人來說，所吸收的 萬古霉素的每日劑量是大約2g。對于小兒用藥來說，每日劑量是大約10mg/kg。在某些實施方案中，將分開配制的P-糖蛋白抑制劑在萬古霉素組合物之前或者 與之一起進(jìn)行給藥。該組合物可以提供到具有正確使用劑量說明書的試劑盒中。例如，該 組合物可以提供到泡罩包裝的試劑盒中，在這里一種或多種單位劑形包含在泡罩中。該泡 罩包裝材料可以包含鄰近泡罩或者鄰近成行或者成列的泡罩的文字說明，來指示正確的定 時劑量。該試劑盒可以另外的包含分開配制的P-糖蛋白抑制劑。實施例1 藥物傳輸研究通過將分開的大鼠腸和結(jié)腸的體節(jié)安置到水平改進(jìn)的尤斯室之間，我們研究了在 體外，萬古霉素(VCM)穿過大鼠腸和結(jié)腸的不同體節(jié)滲透的區(qū)域性變化。還使用大鼠空腸 體節(jié)，研究了在體外，藥物濃度和加入作為制劑添加劑的P-糖蛋白抑制劑或者滲透增強劑 對于VCM滲透的影響。材料萬古霉素氫氯化物(Spectrum Chemical, CA) ；4_(2_羥乙基)_1_哌嗪乙烷磺酸(HEPES)緩沖液(VWR，Brisbane, CA)；膽汁鹽，奎尼丁和癸酸鈉(全部來自Sigma， St. Louis, MO)；聚山梨醇酯-80(FlukaSigma-Aldrich，St. Louis, MO) ；Labrasol (辛酸
癸酸聚乙二醇甘油酯)和Geludre 44/14(月桂酰聚乙二醇甘油酯)，來自Gattefosse， Paramus, NJ ；維生素E TPGS (維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯)，來自Eastman, NJ。方法使用一種改進(jìn)的具有8組腔室的尤斯系統(tǒng)(Easymount Ussing System, Physiological Instruments Inc.，CA，編號#EM_CS YS-8)用于全部的體外研究；每一組的 組成為兩個平行的擴散室，用于溫控的加熱塊，用于氣體流量調(diào)整和氣體混合的針形閥， 和用于測量經(jīng)皮電壓和通過電流的Ag/AgCl電壓和電流電極。使用文獻(xiàn)中所述的試驗程序來進(jìn)行所需的雄性大鼠的小腸或者結(jié)腸體節(jié)的收集 (Gotoh等人，J Biomol Screen (2005) 10 517-23) 0將所收集的小腸或者結(jié)腸體節(jié)安置到 滑塊上，該滑塊放置在改進(jìn)的尤斯系統(tǒng)的兩個水平室之間。將VCM溶解在pH7. 4的事先已經(jīng)用100 %的O2飽和的HEPES緩沖液(表1)或者 含有選自滲透增強劑和/或流出物傳輸抑制劑的添加劑的HEPES緩沖液(表2)中，來獲得 預(yù)定濃度的藥物和添加劑。表1 :HEPES緩沖液(pH7. 4)組合物 *HEPES = 4~(2~羥乙基)_1_哌嗪乙烷磺酸。使用改進(jìn)的尤斯室，研究了藥物穿過所收集的大鼠小腸和結(jié)腸體節(jié)的皮膜，在黏 膜到漿膜(M-到-S)方向上的傳輸。將等分部分的HEPES緩沖液(5ml)初始加入到黏膜 和漿膜室二者中，并且平衡20分鐘。將黏膜室中的HEPES緩沖液用研究樣品替代，該樣品 在HEPES緩沖液中含有單獨的VCM或者含有VCM和所選擇的添加劑，例如5mg/mL的VCM 的HEPES緩沖液溶液，該溶液含有10% w/w的Labrasol 。定期從漿膜室中除去等分部分 的0. 5mL的緩沖液溶液，并且用等體積的、已經(jīng)事先用100% O2飽和了的新的溫(37士2°C ) HEPES緩沖液替代。為了研究漿膜室中添加劑(即，奎尼丁和癸酸鈉)的影響，將含有所選 擇的添加劑的HEPES緩沖液放入漿膜室中，并且在取樣過程中用同樣的緩沖液組合物來替代。在體外的研究中，連續(xù)的監(jiān)控了作為時間函數(shù)的經(jīng)皮短路電流(微安)和皮膜電 阻(歐姆)，來分別充當(dāng)組織生存能力和藥物滲透性的指示。將來自受體室的緩沖液樣品在 高壓液相色譜法(HPLC ；Hewlett Packard型號1100系列)上進(jìn)行了 VCM含量分析。VCM樣品的分析是使用反相梯度HPLC法來進(jìn)行的，具有Hypersi IBDS C18色譜柱， 5 μ m, 150x4. 6mm，流動相由作為溶劑A的5mM單堿式磷酸鉀水溶液(pH3)和作為溶劑B的 乙腈組成，流速為 lml/min(Farin 等人，J Pharm Biomed Anal (1998) 18 :367_72)。通過在 280nm的UV/ 二極管陣列探測器對洗提液進(jìn)行監(jiān)控。為了比較獲自不同的體外試驗的數(shù)據(jù)，使用下面的等式來計算表觀滲透系數(shù)Papp = (dQ/dt)/(C0x A)這里dQ/dt是在受體隔間中質(zhì)量的線性外觀速率，C0是在給體隔間中初始的溶質(zhì) 濃度，A 是表面積(Luo 等人，Drug Metab Dispos (2002) 30 :763_70)。結(jié)果。觀察了穿過胃腸道(g. i. t)的不同體節(jié)，VCM滲透性的區(qū)域差異?；谑?用體外數(shù)據(jù)所計算的Papp值，發(fā)現(xiàn)VCM從M-到-S傳輸?shù)乃俾试诳漳c中是最高的，其次是結(jié) 腸和回腸，最低的是十二指腸。表3給出了作為時間函數(shù)的傳輸?shù)绞荏w隔間中的VCM的累 積平均值，表2給出了各自的Papp值。表2 研究5mg/ml的萬古霉素氫氯化物在增強劑存在和不存在時，穿過大鼠腸和 結(jié)腸的不同體節(jié)，和在不同的添加劑存在下穿過空腸的體外傳輸?shù)谋碛^滲透系數(shù)(Papp)值。 所述值是在每個數(shù)據(jù)點的四組重復(fù)值的平均。 表3 萬古霉素穿過大鼠腸和結(jié)腸的不同體節(jié)，在黏膜到漿膜方向上的傳輸(5mg/ ml的萬古霉素的HEPES緩沖液溶液；總共25mg) 該結(jié)果符合對于VCM的原位研究的觀察，在其中報告了更低的體節(jié)大鼠小腸(空腸，回腸)和結(jié)腸是吸收的有利位置(Geary等人，supra ； Yugi, J Pharm Sci Technol, Jpn, (1999)59 :103_12)。作為時間函數(shù)的經(jīng)皮短路電流(微安)的變化對于活組織來說處 于可接受的范圍內(nèi)，而穿過兩個室的經(jīng)皮膜電阻(歐姆)或者電勢差異的變化與藥物傳輸 速率有關(guān)；這些發(fā)現(xiàn)通過重復(fù)其結(jié)果是一致的。提高黏膜(給體)室中的藥物的濃度以一種依賴于劑量的方式提高了 VCM的 M-到-S傳輸，如表2和4中所示。表4 藥物濃度對于萬古霉素(在HEPES緩沖液中，無增強劑)在黏膜-到-漿膜 方向上穿過大鼠空腸的傳輸?shù)挠绊?當(dāng)奎尼丁加入到黏膜或者漿膜室時，在體外觀察到VCM的M-到-S傳輸?shù)奶岣?。?0. 15mM奎尼丁(一種已知的P-糖蛋白抑制劑)加入到漿膜室引起了 VCM的M-到-S傳輸 的明顯(3倍)增加。將0. 15mM奎尼丁加入到黏膜室中同樣提高了 VCM5的M-到-S傳輸， 但是提高了較少的程度。數(shù)據(jù)表示在表5中，并且各自的Papp值在表2中給出。這些觀察 還與原位研究的觀察是一致的，在其中VCM的M-到-S傳輸在戊脈安和環(huán)孢霉素-A存在下 是增加的，而四乙基銨和胍沒有影響(Yugi等人，supra)。表5 在黏膜室(MC)或者漿膜室(SC)中的0. 15mM奎尼丁對于萬古霉素在黏膜到 漿膜方向上穿過大鼠空腸的傳輸?shù)挠绊?5mg/ml的萬古霉素的HEPES緩沖液溶液；組織滑 塊面積=0. 5cm2) 本研究中所用的配制添加劑包括Labrasol (辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯，一 種新的乳化劑)；維生素ETPGS (維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯)和Gelucire 44/14 (甘油和長鏈脂肪酸的PEG1500酯的混合物)，二者都是脂質(zhì)基兩性載體；和聚山梨醇 酯80，一種藥物乳化劑和增溶劑。表6表示了單獨的VCM和在增強劑存在下的VCM傳輸?shù)绞荏w隔間的VCM累積平均值。Papp值在表2中給出。表6 不同的滲透增強劑對于萬古霉素在黏膜到漿膜方向上穿過大鼠空腸的傳輸 的影響 基于所計算的VCM的Papp值，分別為5 % w/w的聚山梨醇酯80和Gelucire 44/14提高了 VCM穿過大鼠空腸的M-到-S的傳輸。對于5% w/w的Labrasol和5% w/w 的Gelucire 44/14的組合來說，Papp值比單獨的vcm稍高。對于5% w/w的Labrasol 與5% w/w的維生素E TPGS 或者聚山梨醇酯80的組合來說，觀察到VCM在M-到-S方 向上的傳輸稍微降低。當(dāng)與單獨的VCM相比或者與研究中所用的其他藥物賦形劑存在下相 比，在10% w/w的Labrasol 存在下，VCM傳輸是最低的，Papp值是0. 36xlO_6cm/S。除了促 進(jìn)差溶解性藥物的溶解之外，還報道了維生素E TPGS ,Ge丨uci_re 44/14和聚山梨醇酯 80調(diào)節(jié)了 P-糖蛋白介導(dǎo)的流出傳輸，并因此提高了 P-糖蛋白基底例如紫杉醇，長春堿，若 丹明 123 和地高辛的生物利用度(Dintaman 等人，Pharm Res (1999) 16 1550-6 ；Cornaire 等X，supra ；Sachs-BarrabIe 等X，J Pharm PharmaceutSci, (2007) 10 319-331)。將20% w/w的高濃度膽汁鹽加入到黏膜室中顯著的提高了 VCM在體外的M-到-S 傳輸。膽汁鹽影響溶質(zhì)穿過胃腸皮膜轉(zhuǎn)移的機理表現(xiàn)得很復(fù)雜，并且已經(jīng)成為許多現(xiàn)有 技術(shù)研究的主題。取決于藥物在研究下的生理化學(xué)性能和膽汁鹽與藥物和上皮細(xì)胞膜 在生理環(huán)境下的相互作用；該機理可以包括微胞形成和/或細(xì)胞膜、粘液層或者結(jié)合小 帶(tight junctions)屏障功能的改變，(Aungst (1996) supra ；Kakemi 等人，ChemPharm Bull (1970) 18 275-80 ；Amidon 等人，J Pharm Scil982 ；71(1) :77_84 ；Muranishi, Pharm Res (1985) 3 :108_18 ；0' Reilly 等人，Int JPharm(1994) 109 147-54 ；Yamashita 等人，J
11Pharm Sci (1990) 79 :579_83 ；Werner 等人，Pharm Res (1996) 13 1219-27)。表7 :20%膽汁鹽對于萬古霉素在黏膜到漿膜方向上穿過大鼠空腸的傳輸?shù)挠绊?(5mg/ml萬古霉素的HEPES緩沖液溶液；組織滑塊面積=0. 5cm2) 將1. OmM癸酸鈉加入到任一個黏膜室中的VCM的HEPES緩沖液溶液中提高了 VCM 的滲透性。將癸酸鈉加入到漿膜室中對VCM的體外滲透具有最小的影響，但是加入到黏膜 室中具有大得多的影響。表8 放入黏膜室(MC)或者漿膜室(SC)中的1. OmM癸酸鈉(SD)對于萬古霉素在 黏膜到漿膜方向上穿過大鼠空腸的傳輸?shù)挠绊?br> 權(quán)利要求
一種口服生物可利用藥物組合物，其包含a)至少40％(w/w)的萬古霉素；b)小于50％(w/w)的滲透增強劑成分，其包含0.1 10.0％(w/w)的聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯；和c)在其上吸附滲透增強劑成分的微粒載體，其中滲透增強劑成分將萬古霉素在黏膜到漿膜方向上穿過大鼠空腸組織的表觀滲透系數(shù)提高了至少25％，該表觀滲透系數(shù)是在體外尤斯系統(tǒng)中測量的。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中載體選自淀粉、碳酸鎂、高嶺土、硅膠、二氧化硅、交聯(lián)的 聚乙烯吡咯烷酮和碳酸鈣。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中滲透增強劑成分進(jìn)一步包含選自下面的P-糖蛋白抑制 劑1-20% (w/w)的維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和0. 1-10% (w/w)的奎尼丁。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中滲透增強劑成分進(jìn)一步包含1-20%(w/w)的聚乙二醇甘 油酯。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中滲透增強劑成分進(jìn)一步包含1-20%(w/w)的選自下面的 聚乙二醇甘油酯月桂酰聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和硬脂酰聚乙二醇甘 油酯。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中滲透增強劑成分進(jìn)一步包含0.1-15% (w/w)的選自下面 的中等鏈脂肪酸癸酸鈉、月桂酸鈉、辛酸鈉。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中滲透增強劑成分進(jìn)一步包含0.5-2.0%(w/w)的選自下 面的膽汁鹽甘膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、夫西地酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉和牛磺雙氫 褐霉素鈉。
8.權(quán)利要求1的組合物，其處于腸溶性單位劑形中。
9.權(quán)利要求1的組合物，其處于腸溶性單位劑形中，其中該腸溶包衣是在PH大約為 6.0及以上時溶解的。
10.權(quán)利要求1的組合物，其處于膠囊或者藥片中。
11.一種治療哺乳動物的病態(tài)微生物感染的方法，該方法包含將有效量的權(quán)利要求1 的組合物口服給藥于哺乳動物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中在給藥步驟之前，對哺乳動物給藥抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的 萬古霉素流出有效量的P-糖蛋白抑制劑。
13.—種試劑盒，其包含權(quán)利要求1的組合物。
14.權(quán)利要求19的試劑盒，其進(jìn)一步包含P-糖蛋白抑制劑，該抑制劑處于與所述組合 物分開的劑形中。
15.一種口服劑形的藥物組合物，所述的組合物包含至少40% (w/w)的萬古霉素；和 5-30% (w/w)的膽汁鹽，其中當(dāng)口服給藥于哺乳動物時，該組合物具有至少40%的萬古霉 素生物利用度。
16.權(quán)利要求15的組合物，其進(jìn)一步包含膽汁鹽吸附到其上的微粒載體。
17.權(quán)利要求15的組合物，其進(jìn)一步包含抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的萬古霉素流出有效量的 P-糖蛋白抑制劑。
全文摘要
一種口服生物可利用藥物組合物，其包含至少40％(w/w)的萬古霉素；包含0.1-10.0％(w/w)的聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯的滲透增強劑成分；和該滲透增強劑成分吸收在其上的微粒載體。
文檔編號A61K9/48GK101909603SQ200780102119
公開日2010年12月8日 申請日期2007年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日
發(fā)明者G·N·尚卡 申請人:斯里國際