專利名稱：N-取代的單體和聚合物的制作方法
N-取代的單體和聚合物
對有關(guān)申請的交叉參考 血管支架(Vascular stents)廣泛地用在多種的應(yīng)用中，包 括，特別是，在心臟病的治療中。己經(jīng)報道，在1998年，大約6千1百 萬美國人有某種形式的心臟病，自從約1990年，其己經(jīng)是美國唯一的最 主要的死亡原因。 與金屬支架的使用有關(guān)的另一個缺點是在脈管之內(nèi)多個永 久金屬支架的放置可能是對隨后的外科旁路的障礙。此外，第一個金屬支 架的展開可以成為后面的在相同脈管之內(nèi)末端部位的第二支架遞送的物 理障礙。與金屬支架相反，可生物再吸收的支架在脈管之內(nèi)可以不比它的
有效性耐久。而且，可生物再吸收的支架可以用于遞送更大劑量治療劑， 因為可以將藥物和/或生物藥劑涂敷在支架上也可以埋置在所述裝置本身 中。此外，這種支架可以同時或在它生命周期的不同時間遞送多樣的藥物 和/或生物藥劑，以治療血管病的特定方面或情況。另外，可生物再吸收的 支架也可以便于血管的相同大致區(qū)域的重復治療。
0009] 美國專利號6,475,477("所述M77專利")公開了由具有水 解不穩(wěn)定的聚合物骨架和促進聚合物降解和再吸收的懸垂(pendant)的游離 羧酸基團的不透射線的生物相容聚合物形成的醫(yī)療裝置；通過參考全部結(jié) 合于此。不僅許多公開的聚合物對于在支架中的用途是不理想的，具有游
17離羧酸基團的多種聚合物是從具有芐基保護的游離酸部分的單體制備的， 所述游離酸部分是在鈀催化劑和氫存在下經(jīng)由氫解作用從所述聚合物選 擇性除去的。雖然這種方法用于除去具有很少或不具有聚合物骨架裂解的 節(jié)基保護基是有效的，但在其中使用的鈀催化劑是相對昂貴的，并且痕量 的鈀難以從聚合物產(chǎn)品除去。
100101 '477專利的一些上述缺陷已經(jīng)在美國專利申請公布號
2005/0106119，題為"用于栓塞治療的固有不透射線聚合物的產(chǎn)品，"中 解決，將其內(nèi)容通過參考全部結(jié)合于此。各種各樣的其它含有酰胺的單體 和聚合物是己知的，參見，例如，美國專利號5,099,060; 5,198,507; 5,587,507; RE 37，160; 5,670，602; RE 37，795; 5,658,995; 6，04S，521; 6，319,492; 6，120，491; 6,475,477; 6,602,497; 6,852，308; 7,056,493; 6,284,862; 4,980,449; 5,140,094; 5,264,537; 5,194,570;和5,242,997;美國專利公布號2006-0204440; 2006-0034769; 2005-0106119; 2005-0123481; 2005-0165203; 2004-0191175; 2004-0086462;和2004-0086458;和美國專利申請序號09/350,423,將全部 這些通過參考全部結(jié)合于此。 然而，尚有對另外的聚合物制劑的需要，所述制劑提供適 合于在制造各種可植入的醫(yī)療裝置中使用的有利物理化學性質(zhì)。
發(fā)明概述 —個實施方案提供包括如下所述的式(I)的重復單位的聚合 物。另一個實施方案提供一種醫(yī)療裝置，其包括包含式(I)重復單位的聚合 物。在一個實施方案中，所述醫(yī)療裝置包括至少一個支架。另一個實施方 案提供一種治療方法，所述方法包括將醫(yī)療裝置以有效地至少部分封閉所 述體腔的量引入到哺乳動物的體腔中，其中所述醫(yī)療裝置包括聚合材料， 并且其中所述聚合材料包括式(I)的重復單位。在一個實施方案中，所述方 法還包括通過所述醫(yī)療裝置形成通道。 如本文所用，"芳基"指的是碳環(huán)的(全部碳)環(huán)或兩個或更 多稠環(huán)(共有兩個相鄰碳原子的環(huán))，其具有完全非定域的L電子體系。芳 基基團的實例包括，但不限于，苯，萘和甘菊環(huán)。芳基基團可以是取代的 或未取代的。當被取代時，氫原子被獨立選自下列的一個或多個基團的取 代基基團替換垸基，鏈烯基，炔基，環(huán)垸基，環(huán)鏈烯基，環(huán)炔基，芳基， 雜芳基，雜脂環(huán)基，芳垸基，雜芳垸基，(雜脂環(huán)基)烷基，羥基，保護的 羥基，烷氧基，芳氧基，?；?，酯，巰基，烷硫基，芳硫基，氰基，卣素， 羰基，硫代羰基，O-氨基甲酰，N-氨基甲酰，O-硫代氨基甲酰，N-硫代氨 基甲酰，C-酰氨基，N-酰氨基，S-亞磺酰氨基，N-亞磺酰氨基，C-羧基， 保護的C-羧基，O-羧基，異氰酸基，氰硫基，異氰硫基，硝基，甲硅烷基， 亞氧硫基，亞硫酰基，磺?；?，鹵代垸基，鹵代烷氧基，三卣代甲磺?；?， 三鹵代甲垸亞磺酰氨基，和氨基，包括單取代的和二取代的氨基，及其保 護的衍生物。當被取代時，芳基上的取代基可以形成稠合到芳基基團的非 芳族環(huán)，包括環(huán)垸基，環(huán)鏈烯基，環(huán)炔基，和雜環(huán)基。
"烷基芳基"是通過亞烷基連接的芳基，作為取代基。芳 烷基的亞垸基和芳基可以是取代的或未取代的。實例包括但不限于節(jié)基， 取代的芐基，2-苯乙基，3-苯丙基，和萘基烷基。在一些情況下，亞烷基 是低級亞燒基。烷基芳基可以是取代的或未取代的。
"亞烷基"基團是雙基的束縛基團(tethering group),形成鍵 以通過它們的末端碳原子連接分子片段。實例包括但不限于亞甲基(-CH2_)， 1,2-亞乙基(-CH2CH2-)， 1，2-亞丙基(-CH2CH2CH2-)，和亞丁基(-(012)4-)基 團。亞烷基可以是取代的或未取代的。
0034
除非另有陳述，當取代基被認為是"任選取代的"，它指 的是，所述取代基是可以用一個或多個基團取代的基團，所述基團各自并 獨立選自烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，羥基， 烷氧基，芳氧基，巰基，烷硫基，芳硫基，氰基，鹵素，羰基，硫代羰基， O-氨基甲酰，N-氨基甲酰，O-硫代氮基甲酰，N-硫代氨基甲酰，C-酰氨基， N-酰氨基，S-亞磺酰氨基，N-亞磺酰氨基，C-羧基，O-羧基，異氰酸基， 硫代氰酸基，異硫代氰酸基，硝基，甲硅烷基，三鹵代甲磺酰基，和氨基， 包括單-取代的和二-取代的氨基，及其保護的衍生物?？梢孕纬缮鲜鋈〈?基的保護衍生物的保護基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是己知的，并且可以在諸如 以上Greene和Wuts的參考中發(fā)現(xiàn)。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在包含如下所述的(I),式(Ia)，和/或式(XI)的重 復單位的聚合物的Rx位置提供非氫鍵合的取代基，諸如任選取代的支鏈 的或無支鏈的Cl - C30烷基或任選取代的C6 - C30芳基，將分子間相互 作用的來源消除或大大減少到出人意料的程度。從而，減少這些聚合物的 熔化物粘度。0044因此，所述聚合物的N-取代形式可以在更低的溫度(例如，
相對于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或Tg)在更小的熱降解/氧化降解情況下加
工。這開放了所述聚合物的溫度加工范圍，例如，可以在現(xiàn)有加工溫度加
工更高Tg的聚合物并且可以在更低溫度加工類似的Tg聚合物。 雖然發(fā)明人不希望受限于任何特別的操作理論，但是發(fā)明 人相信與本發(fā)明的醫(yī)療裝置有關(guān)的有利的性能組合至少部分地可歸因于
聚合物的某些特征，所述聚合物包括至少一種式(I)、 (Ia)、和/或(XI)的重
復單位，由此制造所述裝置。 優(yōu)選選擇SCCP的可結(jié)晶的側(cè)鏈以相互結(jié)晶而形成結(jié)晶區(qū) 域，并且可以包括例如，-(CH2)n-和/或-((CH2)m-〇-)n基團。所述側(cè)鏈優(yōu) 選是線性的以促進結(jié)晶。對于在可結(jié)晶的側(cè)鏈中含有-(CH2)n-基團的SCC 的，n優(yōu)選在約6至約30的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約20至約30范圍內(nèi)。對于 在可結(jié)晶的側(cè)鏈中含有-((CH2)m-0-)n基團的SCC的，n優(yōu)選在約6至約 30的范圍內(nèi)，并且m優(yōu)選在約l至約8范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，選擇m和n 以便((CH2)m-0-)n基團含有約6至約30個碳原子，甚至更優(yōu)選約20至約 30個碳原子。然而，m和n都不局限于任何以上范圍，并且m或n可以 是大于30的數(shù)目，包括高達40， 50， 60， 70， 80， 90， 100，或更大。 式(I)中的X1和xz可以獨立選擇為任何鹵素原子。在一個實 施方案中，式(I)中的X'和乂2各自是I。在一個實施方案中，式(I)中的X' 和乂2各自是溴。
可以通過使用適當?shù)拇呋瘎?，例如，辛酸亞錫，進行己內(nèi) 酯的聚合以形成可結(jié)晶的PCL基團?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員一般知道的 方式操作PCL基團的聚合度(n4)控制側(cè)鏈(以及SCCP)的熔點，例如，通 過在聚合期間調(diào)節(jié)HEMA重復單位和己內(nèi)酯單體的相對量。同樣可以通 過在PCL基團之間操作沿著聚合物骨架的間距而控制熔點，例如，通過適 當選擇起始聚合物中HEMA重復單位的量。在一個實施方案中，式(VI) 中的n4是約2至約IO范圍內(nèi)的整數(shù)。重原子可以以多種方式包括在包含式(vi)的重復單位的sccp中，例如，sccp還可以包括如上所述的式(n)
的重復單位。 在一些情況下，合乎需要的是將SCC聚合物與第二材料(例 如，第二聚合物)混合或共混以形成聚合材料，然后可以將其用于預定的應(yīng) 用。例如， 一個實施方案提供包含SCC聚合物(例如，HACSCCP、 IRSCCP、
或兩者)和第二聚合物的聚合材料。優(yōu)選地，第二聚合物是生物相容的和/
37或可生物再吸收的。適于與SCC聚合物混合或共混以形成聚合材料的第
二聚合物的實例包括在美國專利號5,469,867中公開的非固有不透射線的 聚合物，和在2004年8月13日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/601,526中 描述的不透射線聚合物，將這兩者通過參考結(jié)合。根據(jù)預定的應(yīng)用，聚合 材料中的SCC聚合物和第二聚合物的相對量可以在廣泛的范圍上變化。 例如，在一個實施方案中，基于總量，按重量計，聚合材料包含約1%至 約100%的SCC聚合物和高達約99%的第二聚合物。因為聚合材料可以單 獨由SCC聚合物組成，所以應(yīng)當理解，如本文所用的術(shù)語"聚合材料" 包括SCC聚合物)。如上所述，應(yīng)當理解，SCC聚合物本身可以是兩種或 多種單獨的SCC聚合物的混合物或摻合物，例如，所述單獨的SCC聚合 物各自具有不同的分子量、構(gòu)造和/或熔點。
0080
包含SCC聚合物的聚合材料可以形成多種構(gòu)造或預成型的 形狀，例如，棒、顆粒、或片。棒可以是線性的、盤繞的、中空的、高度 延伸的(例如，繩或鏈)，并且可以具有多種橫截面形狀，例如，基本上圓 形的，基本上橢圓的，基本上三角形的，基本上長方形的，不規(guī)則的，等。 顆?？梢允乔蛐晤w粒，幾何不均勻的顆粒(例如，薄片或小片)，多孔顆粒， 中空顆粒，實心顆粒，等。顆粒優(yōu)選具有約10微米至約5,000微米的排阻 直徑(excluded diameter)。 本文中提供的是制備包含式(I)的重復單位的聚合物的方
法。在一個實施方案中，制備所述聚合物的方法包括在相應(yīng)的單體合成期
間結(jié)合N-取代基。在一個實施方案中，制備所述聚合物的方法包括在相應(yīng) 的單體聚合期間結(jié)合N-取代基。在一個實施方案中，制備所述聚合物的方 法包括在相應(yīng)的單體聚合以后結(jié)合N-取代基。制備包括式(I)的重復單位的 聚合物的方法進一步詳細地論述如下。
。.974}的合成向裝有機械攪拌器和氬氣進口的1000 ml圓 底燒瓶添加脫氨基酪氨酰酪氨酸乙酯(27.3 gm， 0.071摩爾)，脫氨基酪氨 酰酪氨酸mPEG酰胺(lO gm， 1.87毫摩爾)，無水二氯甲垸(200ml)，和無 水吡啶(21.62gm， 0.273摩爾)。在溶解以后，和在環(huán)境溫度，在攪拌情況 下緩慢添加光氣(9.01 gm， 0.0911摩爾光氣)作為甲苯中的20%溶液。在攪 拌另外2小時以后，添加四氫呋喃(600 ml)并且通過緩慢添加到5升的 75/25(重量比)的己烷/乙酸乙酯摻合物而沉淀聚合物。在離析所述聚合物以 后，將它再溶解在THF(400 ml)中并且在去離子水(4000 ml)中沉淀。在最 終溶解在二氯甲垸(800 ml)以后，通過干燥的圓盤裝置(Horizon Technology, Atkinson, N.H.)用Teflon 過濾器過濾溶液以除去水，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去 溶劑，并且將聚合物在真空中干燥。這得到5000道爾頓分子量的具有懸 垂的mPEG基團的聚合物，并且聚合物中mPEG的重量分數(shù)為25%。
實施例2:在骨架中具有生物活性部分的聚(醚碳酸酯)酪氨酸-二醇共 聚物的合成 在一個實施方案中，在DMF中用甲基碘在Ag20存在下處 理8-E，其中re是Cbz-或Boc-; W是H;并且rA是Me或-CH2苯基以 提供這樣的8-E，其中RB是甲基并且rF是甲基。隨后的甲酯水解和氨基 甲酸酯類型保護基的除去提供N-甲基氨基酸AA-1 。這方法可以修改成使 用乙基碘代替甲基碘以提供式AA-1的N-乙基氨基酸。另外，該方法可以 適用于聚合物，按照Das等的步驟(Das，等，"N-methylation of N-acyl oligop印tides(N-?；央牡腘-甲基化)"，Biochem. Biophys. Res. Commun.(生物化學生物物理研究通訊)1967, 29, 211)，將其內(nèi)容通過參考 結(jié)合于此，以提供N-甲基聚合物。 在一個實施方案中，用氫化鈉處理8-E (其中re是Cbz-或 Boc-； RF是H并且RA是Me或-CH2苯基)，接著在80°C添加DMF/THF 中的甲基碘達24h以提供這樣的8-E，其中RB是甲基并且RF是甲基。隨 后在甲醇/THF中用氫氧化鈉水解甲酯，然后去除氨基甲酸酯類型的保護基，提供N-甲基氨基酸AA-1。這方法可以修改成使用乙基碘代替甲基碘
以提供式AA-1的N-乙基氨基酸。在另一個實施方案中，該步驟可用于將 8-E垸基化，其中RF是甲基。 備選地，在例舉性實施方案中，可以將式(8-EB)的叔r基氨 基酸酯的DMF溶液用乙基溴在K2C03存在下處理以提供8-GB。隨后， 可以將2,4-二硝基苯磺?；ヒ蕴峁┦宥』A-1B。例如，可以通過 用DMF中的苯硫酚和K2C03處理8-GB來除去2,4-二硝基苯磺?；鶑亩?提供AA-1B。
來自方案8的實施例
0183
在壓力容器中，在室溫將化合物8-EB溶解在含有K2C03 (2 當量)的DMF中，然后用通過注射器的逐滴的乙基溴(l.l當量)處理。然后 將壓力容器密封，并且將反應(yīng)加熱到60。C，以30min的間隔，將所述反 應(yīng)進行冷卻至室溫并且用TLC(薄層色譜)或LC/MS檢驗進程。將反應(yīng)用水 猝滅，并且萃取水層。將有機層通過Na2S04干燥，過濾并將溶劑在減壓 下除去以提供8-GB。將中間體8-GB在過量K2C03存在下溶解在DMF 中，然后添加苯硫酚，并且將混合物在室溫攪拌直到反應(yīng)完成，如通過
73TLC所指示。通過過濾除去固體，并且在減壓下除去溶劑。然后在催化的NaOH存在下將粗混合物溶解在濕的甲醇/THF中，在所述酯水解完成時， 在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解在水中，酸化至pH5，并且用乙酸乙酯 萃取以提供AA-1B。N-芳基單體前體 方案9
在一個實施方案中，本文中描述的重復單位包括硫代酰胺 基團?？梢允褂糜葾. Kjaer (acta Chemica Scandinavica, 1952, 6, 1374-83)描 述的方法制備硫代酰胺單體，將其通過參考全部結(jié)合于此。單體或聚合物 中的酰胺基團還可以使用Lawesson試劑的氟類似物(f6LR)轉(zhuǎn)化成硫代酰胺 基團，其結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)如下(Kaleta, Z., Makowski, B. T. Sobs, T.和Dembinski, R. Org. Lett. 2006， 8(8)， 1625-1628,將其內(nèi)容通過參考全部結(jié)合于此)。第二種 方法是優(yōu)選的，因為它容許首先形成單體和/或聚合物，然后容許將酰胺基 團轉(zhuǎn)化成硫代酰胺基團。F(C2F)6(CH2)40~^^>~^P< ~^)~0(CH2)4(CF2)6Fs s氟的Lawesson試齊!j(FLR)
在這些合成方法中，原材料可以含有手性中心(例如，丙氨 酸)并且，當采用外消旋的原材料時，得到的產(chǎn)物是非對映異構(gòu)體或R,S 旋光對映體的混合物。備選地，可以采用原材料的手性異構(gòu)體，并且，如 果采用的反應(yīng)流程不使該原材料外消旋，則獲得手性產(chǎn)物。這樣的反應(yīng)流 程可以包括在合成期間的手性中心的反轉(zhuǎn)。
多種醫(yī)療裝置實施方案更詳細地描述如下。應(yīng)當理解，醫(yī) 療裝置可以僅由聚合材料組成，所述聚合材料僅由本文中描述的聚合物組 成。例如，在一個實施方案中，將醫(yī)療裝置配置成可遞送(例如，通過注射， 導管，物理插入，灌注，加熱的棒，噴霧和/或噴射)到哺乳動物的體腔。 這樣的裝置可以是，例如，主要由聚合材料形成的栓塞治療產(chǎn)品，所述聚 合材料包括本文中描述的聚合物。因而，雖然下面的某些描述可以涉及醫(yī) 療裝置，應(yīng)當理解，這樣的描述也適用于聚合材料并且涉及本文中描述的 聚合物，除非上下文中另外指明。同樣地，本文中描述的聚合物材料和聚 合物在本文中的描述也適用于醫(yī)療裝置，除非上下文另外指明。
在一個優(yōu)選實施方案中，醫(yī)療裝置包括支架。所述支架可以包括多種構(gòu)造，例如，選自由下列組成的組的構(gòu)造片狀支架、編織的支架、自膨脹(expand)的支架，金屬絲支架，可變形的支架，和滑鎖支架。
另一個實施方案提供用于處理脈管內(nèi)部位的系統(tǒng)，所述系 統(tǒng)包括支架和導管，其具有展開裝置，其中所述導管適合于將支架遞送到 所述部位并且所述展開裝置適用于展開所述支架。另一個實施方案提供用 于再處理體腔的方法，所述方法包括沿著血管內(nèi)的區(qū)域展開這樣的支架， 其中這樣的支架停留-一段時間；并且在隨后的時間沿著血管內(nèi)的近似相同 的區(qū)域展開第二支架，以便再處理血管。
在優(yōu)選的支架實施方案中，所述裝置遞送治療劑以治療易 損壞的斑塊損害，所述治療劑諸如抗炎藥、降脂劑/基質(zhì)改變的治療劑和/ 或抗增殖劑?？寡姿幙梢园ò⑺蛊チ?，炎癥的有效中和劑，氯沙坦，血 管緊張素受體阻斷劑或普伐他汀，3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA) 還原酶抑制劑。此外，作為3-HMG-CoA還原酶抑制劑的諸如普伐他汀和 氟伐他汀的抑制素(statins)的遞送可以間隙膠原基因表達和更低的基質(zhì)金 屬蛋白酶(MMP-1， MMP-3，禾卩MMP-9)表達以有效穩(wěn)定易損壞的斑塊損 害。降脂劑例如普伐他汀的局部支架遞送也可以改善斑塊穩(wěn)定性。 如本文所用的術(shù)語"包含(comprising)"與"包括(including)"， "含有(containing)"，或"其特征在于"同義，并且是包含界限的或開放 的并且不排除另外的未列舉的要素或方法步驟。 上述描述公開了優(yōu)選實施方案的數(shù)個方法和材料。本發(fā)明易 于修改方法和材料，以及改變制造方法和設(shè)備。從本文中公開的本發(fā)明的 公開內(nèi)容或?qū)嵤┛紤]，這樣的修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。 因此，不意欲將本發(fā)明限于本文中公開的具體實施方案，而是本發(fā)明包括 落入如后附權(quán)利要求所體現(xiàn)的本發(fā)明的真實范圍和精神之內(nèi)的全部修改 和備選方案。
權(quán)利要求
1.一種聚合物，所述聚合物包括式(I)的重復單位其中式(I)中的X1和X2各自獨立選自由Br和I組成的組；式(I)中的y1和y2各自獨立地是0或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)；式(I)中的A1選自由下列組成的組式(I)中的R3選自由下列組成的組C1-C30烷基，C1-C30雜烷基，C5-C30芳基，C6-C30烷基芳基，和C2-C30雜芳基；式(I)中的R4選自由H，C1-C30烷基，和C1-C30雜烷基組成的組；式(I)中的R1是式(I)中的Z是O或S；式(I)中的R5和R6各自獨立選自由-CH＝CH-，-CHJ1-CHJ2，和-(CH2)a-組成的組；式(I)中的a是0或1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；式(I)中的J1和J2各自獨立選自由H，Br，和I組成的組；式(I)中的Q是包含約20個以上碳原子的基團；式(I)中的Rx選自任選取代的支鏈的或無支鏈的C1-C30烷基和任選取代的C6-C30芳基；和式(I)中的Ry選自氫、任選取代的支鏈或無支鏈的C1-C30烷基和任選取代的C6-C30芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物，其中式(I)中的Rx是支鏈的或無支鏈的Ci - C6烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物，其中式(I)中的Rx是甲基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的聚合物，其中式(I)中的X'和乂2各自是1;式(I)中的A'是 o式(I)中的W是<formula>formula see original document page 3</formula>式(I)中的Z是O;并且式(I)中的W和R"各自獨立選自由-CH=CH-和-(CH2)a-組成的組。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的聚合物，其中式(I)中的Q包括約 20至約30個碳原子。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的聚合物，其中式(I)中的Q是包含式 (VII)的基團<formula>formula see original document page 3</formula>(VII)其中式(VII)中的nl是約1至約1,000范圍內(nèi)的整數(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的聚合物，其中式(I)中的W是-CH-CH-或《CH2)a-;式(I)中的R6是-(CH2)a-;并且式(I)中的Q是包含約20至約30個碳原子的酯基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的聚合物，其中式(I)中的Z是O或S 并且式(I)中的J1和J2各自獨立地選自由Br和I組成的組。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的聚合物，所述聚合物還包含式(II) 的重復單位<formula>formula see original document page 4</formula>其中式(II)中的尺7是H或CH3;式(II)中的八3是具有約500以下分子 量的化學基團；并且式(II)中的AS具有至少一個結(jié)合到所述聚合物的重原子。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的聚合物，所述聚合物還包含式(m)的重復單位-.<formula>formula see original document page 4</formula>其中式(III)中的RS是H或CH3;式(m)中的LS是酯鍵或酰胺鍵；并且 式(III)中的R9包含C6 - C3Q烴基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的聚合物，所述聚合物還包含式(IV) 的重復單位<formula>formula see original document page 4</formula>其中式(IV)中的AA表示H或含有約1至約30個碳的化學基團；式(IV) 中的^是具有約500以下分子量的化學基團；并且式(IV)中的^含有至 少一個結(jié)合到所述聚合物的重原子。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的聚合物，所述聚合物還包括式(V) 的重復單位T |丁 R10(v)其中式(V)中的111()包括C6至C3o烴基并且式(V)中的R11表示H或C,至C30烴基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任--項的聚合物，所述聚合物還包括式(VI) 的重復單位<formula>formula see original document page 5</formula>(VI)其中式(VI)中的1112是H或CH3并且式(VI)中的n4是約1至約1,000范圍內(nèi)的整數(shù)。
14. 一種用于制造根據(jù)權(quán)利要求1至13的任何一項的聚合物的方法， 所述方法包括在合成相應(yīng)的單體期間連接N-取代基。
15. —種用于制造根據(jù)權(quán)利要求1至13的任何一項的聚合物的方法， 所述方法包括在相應(yīng)的單體聚合以后連接N-取代基。
16. —種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括根據(jù)權(quán)利要求1至13的任何一 項的聚合物。
17. 權(quán)利要求16的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置包括支架。
18.權(quán)利要求17的醫(yī)療裝置，其中所述支架選自由下列組成的組片 狀支架、編織支架、自膨脹支架、金屬絲支架、可變形的支架、和滑鎖式
19. 權(quán)利要求18的醫(yī)療裝置，其中所述自膨脹支架包括可熱膨脹的部 分，其是可溫度依賴性膨脹的。
20. 權(quán)利要求19的醫(yī)療裝置，其中所述可熱膨脹的部分在所述聚合物熔點以上的溫度是可膨脹的。
21. 權(quán)利要求17至20的任何一項的醫(yī)療裝置，其中至少一部分所述聚 合物定位在所述支架的表面。
22. 權(quán)利要求16的醫(yī)療裝置，其中所述聚合物在所述醫(yī)療裝置的至少 ---部分上形成涂層。
23. 根據(jù)權(quán)利要求16至22的任何一項的醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置還包 括有效量的至少 一 種治療劑。
24. 權(quán)利要求23的醫(yī)療裝置，其中所述治療劑選自由下列組成的組 抗增殖劑、抗炎藥、抗基質(zhì)金屬蛋白酶劑、降脂劑、膽固醇改變劑、抗血 栓藥、和抗血小板藥。
25. 權(quán)利要求23的醫(yī)療裝置，其中所述有效量足以提供選自由下列組 成的組的效果再狹窄的抑制、血栓形成的抑制、斑塊形成的抑制、斑塊 破裂的抑制、炎癥的抑制、膽固醇的降低、和促進愈合。
26. —種固有地不透射線的，生物相容的，可生物再吸收的聚合物，所 述聚合物包括一個或多個式(Ia)的重復單位式(Ia)中的X1和X2各自獨立選自由Br和I組成的組； 式(Ia)中的y1和y2各自獨立地是0或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)，條件是式 (Ia)中的y1和y2之和至少是1 ;式(Ia)中的R、是<formula>formula see original document page 7</formula>式(Ia)中的RX選自任選取代的支鏈的或無支鏈的C, - C3。烷基和任選 取代的Q-C3。芳基；式(Ia)中的R13和R14各自獨立選自由下列組成的組-CH-CH-, —(CH2)C-, -(CHJ1)-， 一CHJ2-CHJ3-， -CHK:H-(CHJ1)-，禾口一(CH2)c-(CHJ')-;式(Ia)中的c是0或1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；式(Ia)中的J1, J2和J3各自獨立選自由H， Br, I, -NH-Q2和—C(=Z8)-OQ3組成的組；式(Ia)中的Q1, (52和03各自獨立地是H，包含約1至約30個碳的基 團，或包含式(VIIa)的基團<formula>formula see original document page 7</formula>(Vila)其中式(VIIa)中的nl是約1至約1,000范圍內(nèi)的整數(shù); 式(Ia)中的Z7和Z8各自獨立地是O或S; 式(Ia)中的A'選自由下列組成的組<formula>formula see original document page 7</formula>和并且式(Ia)中的RS選自由下列組成的組:H,C,-C3o烷基，和C!一C30雜烷
27. 根據(jù)權(quán)利要求26的聚合物，其中式(Ia)中的Rx是支鏈的或無支鏈 的C,-CV烷基。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26的聚合物，其中式(Ia)中的Rx是甲基。
29. 根據(jù)權(quán)利要求26至28的任一項的聚合物，其中式(Ia)中的Q1, Q2 和(^各自獨立地是H或包含約1至約30個碳的不可結(jié)晶的基團。
30. 根據(jù)權(quán)利要求26至29的任一項的聚合物，其中式(Ia)中的Q1, Q: 和Q3的至少一個是包含約20至約30個碳的基團。
31. 根據(jù)權(quán)利要求26至30的任一項的聚合物，其中式(Ia)中的Q1, Q: 和Q3的至少一個是包含式(VIIa)的基團其中式(VIIa)中的nl是約1至約1,000范圍內(nèi)的整數(shù)。
32.根據(jù)權(quán)利要求26至31的任一項的聚合物，其中 式(Ia)中的X'和乂2各自是1; 式(Ia)中的R'是<formula>formula see original document page 8</formula>式(Ia)中的z7是0;禾口式(Ia)中的R"禾Q R"各自獨立選自由-CH-CH-和-(CH2)c-組成的組。
33.根據(jù)權(quán)利要求26至32的任一項的聚合物，所述聚合物還包含一 或多個式(IIa)的重復單位<formula>formula see original document page 8</formula>其中式(IIa)中的B是—0-((CHR6)P-0)q-; 式(IIa)中的R6是H或C,至C3烷基；式(IIa)中的p和q各自獨立是約1至約IOO范圍內(nèi)的整數(shù); 式(IIa)中的As選自由下列組成的組<formula>formula see original document page 9</formula>式(na)中的W是H或d-<:30烴；并且式(IIa)中的R"選自由下列組成的組C,-C3Q烷基,C,-C30 C5-C30芳基，C6 - C3Q烷基芳基，和C2-C3。雜芳基。
34.根據(jù)權(quán)利要求26至33的任何一項的聚合物，所述聚合物還包括一 個或多個式(Ib)的重復單位<formula>formula see original document page 9</formula>其中式(Ib)中的X3和X4各自獨立選自由Br和I組成的組； 式(Ib)中的y3和y4各自獨立地是0或1至4范圍內(nèi)的整數(shù); 式(Ib)中的W選自由下列組成的組<formula>formula see original document page 9</formula>式(Ib)中的Rx選自任選取代的支鏈的或非支鏈的- C3。烷基和任選 取代的C6-C3。芳基；式(Ib)中的R8和R9各自獨立地是H或不可結(jié)晶的d至C3。烴； 式(Ib)中的Z4, Z5和Z6各自獨立地是O或S; 式(Ib)中的a和b各自獨立地是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)； 式(Ib)中的A3選自由下列組成的組o o式(Ib)中的R'o選自由下列組成的組H，d-C3o烷基，和C,-C3。雜 烷基；和式(Ib)中的F^選自由下列組成的組:C, - CV烷基，C, - C3。雜烷基，C5 -C30芳基，C6-C30烷基芳基，和C2-C30雜芳基。
35.根據(jù)權(quán)利要求26至31或權(quán)利要求33至34的任何一項的聚合物， 其中式(Ia)中的R'是<formula>formula see original document page 10</formula>其中式(Ia)中的RX選自任選取代的支鏈的或非支鏈的C,-C3()烷基和 任選取代的C6-C3。芳基；式(Ia)中的R3是H或不可結(jié)晶的C,至C29烴； 式(Ia)中的Z1和Z2各自獨立地是O或S;禾口 式(Ia)中的m是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。
36.根據(jù)權(quán)利要求26至31或權(quán)利要求33至34的任何一項的聚合物， 其中式(Ia)中的R'是其中式(Ia)中的rx選自任選取代的支鏈的或無支鏈的C, -C3Q烷基和任選取代的C6-Cm芳基；式(Ia)中的R3是H或不可結(jié)晶的C，至CM烴； 式(Ia)中的Z"和Z"各自獨立地是0或S;和 式(Ia)中的j和m各自獨立地是1至8范圍內(nèi)的整數(shù)。
37.根據(jù)權(quán)利要求26至31或權(quán)利要求33至34的任何一項的聚合物，其中式(Ia)中的R'是OR-其中式(Ia)中的Rx選自任選取代的支鏈的或無支鏈的C, -C3()烷基和 任選取代的C6-Cw芳基；式(Ia)中的R3和R4各自獨立地是H或不可結(jié)晶的C,至C29烴； 式(Ia)中的Z'，zS和^各自獨立地是0或S;和 式(Ia)中的j和m各自獨立地是1至8的整數(shù)。
38. —種用于制造根據(jù)權(quán)利要求26至37的任何一項的聚合物的方法， 所述方法包括在合成相應(yīng)的單體期間連接N-取代基。
39. —種用于制造根據(jù)權(quán)利要求26至37的任何一項的聚合物的方法， 所述方法包括在相應(yīng)的單體聚合期間連接N-取代基。
40. —種用于制造根據(jù)權(quán)利要求26至37的任何---項的聚合物的方法， 所述方法包括在相應(yīng)的單體聚合以后連接N-取代基。
41. 一種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括根據(jù)權(quán)利要求26至37的任何一 項的聚合物。
42. 權(quán)利要求41的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置包括支架。
43. 權(quán)利要求42的醫(yī)療裝置，其中所述支架選自由下列組成的組片 狀支架、編織支架、自膨脹支架、金屬絲支架、可變形的支架、和滑鎖式 支架。
44. 權(quán)利要求43的醫(yī)療裝置，其中所述自膨脹支架包括可熱膨脹的部 分，其是溫度依賴性可膨脹的。
45. 權(quán)利要求44的醫(yī)療裝置，其中所述可熱膨脹的部分在所述聚合物 熔點以上的溫度是可膨脹的。
46. 權(quán)利要求42至45的任何一項的醫(yī)療裝置，其中至少一部分所述聚 合物定位在所述支架的表面。
47. 權(quán)利要求41的醫(yī)療裝置，其中所述聚合物在所述醫(yī)療裝置的至少 一部分上形成涂層。
48. 權(quán)利要求41至47的任一項的醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置還包括有效 量的至少一種治療劑。
49. 權(quán)利要求48的醫(yī)療裝置，其中所述治療劑選自由下列組成的組 抗增殖劑、抗炎藥、抗基質(zhì)金屬蛋白酶劑、降脂劑、膽固醇改變劑、抗血 栓藥、和抗血小板藥。
50. 權(quán)利要求48的醫(yī)療裝置，其中所述有效量足以提供選自由下列組 成的組的效果再狹窄的抑制、血栓形成的抑制、斑塊形成的抑制、斑塊 破裂的抑制、炎癥的抑制、膽固醇的降低、和促進愈合。
51. —種聚合物，所述聚合物包括式(XI)的重復單位<formula>formula see original document page 12</formula>(XI)其中式(XI)中的X1和乂2各自獨立地選自由Br和I組成的組； 式(XI)中的y1和y2各自獨立地是0或1至4的整數(shù)； 式(XI)中的M,，M2，和M3各自獨立地選自O(shè)或S; 式(XI)中的Q2選自O(shè)或NRy;式(XI)中的RX是任選取代的支鏈的或無支鏈的C, - C3。烷基或任選 取代的Cs-C3。芳基；式(xi)中的Ry選自氫，任選取代的支鏈的，或無支鏈的C, - C3。烷基 和任選取代的C6-C3。芳基；和式(XI)中的BA2是任選取代的支鏈的或無支鏈的d-C2o烷基或芳基， 或包括選自由下列組成的組的生物活性部分聚乙二醇(PEG)，聚(丙二 醇)(PPG)，聚(l,4-丁二醇)，二羥基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)， 二羥基聚(苯乙 烯磺酸酯)(HPSS)，聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)，聚(3-羥丙基甲基 丙烯酸酯)，聚(3-羥丙基甲基丙烯酰胺)(PHPMA)，聚(垸氧基甲基丙烯酸 酯)，聚(烷氧基丙烯酸酯)，聚精氨酸肽(PAP)，磷酰膽堿(PC)，葡聚糖， 糊精，磺化葡聚糖，硫酸皮膚素，肝素(HEP)，硫酸軟骨素，糖胺聚糖， 脫乙酰殼多糖，透明質(zhì)酸鈉，和透明質(zhì)酸(HA)。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51的聚合物，其中式(XI)中的RX是支鏈的或無支鏈 的C, -(V烷基。
53. 根據(jù)權(quán)利要求51的聚合物，其中式(XI)中的RX是甲基。
54. 根據(jù)權(quán)利要求51至53任一項的聚合物，其中式(XI)中的M,， M2，和 M3各自獨立地選自O(shè)或NH。
55. 根據(jù)權(quán)利要求51至54任一項的聚合物，所述聚合物還包括一個或 多個式(XII)的重復單位其中式(XII)中的M4是0 , NH,或S; 式(XII)中的Qt和Q3各自獨立地選自0或NRy;式(xn)中的Ry選自氫，任選取代的支鏈的或無支鏈的c, -(:3()烷基和任選取代的C6-C3o芳基；和式(XII)中的BA,是任選取代的支鏈的或無支鏈的C,-C2o垸基或芳基， 或包括選自由下列組成的組的生物活性部分聚乙二醇(PEG)，聚(丙二 醇)(PPG)，聚(l，4-丁二醇)，二羥基聚乙烯吡咯垸酮(PVP)， 二羥基聚(苯乙 烯磺酸酯)(HPSS)，聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)，聚。-羥丙基甲基 丙烯酸酯)，聚(3-羥丙基甲基丙烯酰胺)(PHPMA),聚(烷氧基甲基丙烯酸酯)，聚(垸氧基丙烯酸酯)，聚精氨酸肽(PAP)，磷酰膽堿(PC)，葡聚糖， 糊精，磺化葡聚糖，硫酸皮膚素，肝素(HEP)，硫酸軟骨素，糖胺聚糖， 脫乙酰殼多糖，透明質(zhì)酸鈉，和透明質(zhì)酸(HA)。
56. 根據(jù)權(quán)利要求51至55的任一項的聚合物，所述聚合物還包括一個 或多個式(XIII)的重復單位<formula>formula see original document page 14</formula>(XIII)其中式(XIII)的r是在約1至約12范圍內(nèi)的整數(shù)。
57. 根據(jù)權(quán)利要求51至56的任一項的聚合物，所述聚合物還包括一個 或多個式(X1V)的重復單位<formula>formula see original document page 14</formula>(XIV)其中式(XIV)中的s是約2至約30范圍內(nèi)的整數(shù)。
58. —種用于制造根據(jù)權(quán)利要求51至57的任何一項的聚合物的方法， 所述方法包括在合成相應(yīng)的單體期間連接N-取代基。
59. —種用于制造根據(jù)權(quán)利要求51至57的任何一項的聚合物的方法， 所述方法包括在相應(yīng)的單體聚合期間連接N-取代基。
60. —種用于制造根據(jù)權(quán)利要求51至57的任何一項的聚合物的方法， 所述方法包括在相應(yīng)的單體聚合以后連接N-取代基。
61. —種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括根據(jù)權(quán)利要求51至57的任何一 項的聚合物。
62. 權(quán)利要求61的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置包括支架。
63. 權(quán)利要求62的醫(yī)療裝置，其中所述支架選自由下列組成的組片 狀支架、編織支架、自膨脹支架、金屬絲支架、可變形的支架、和滑鎖式 支架。
64. 權(quán)利要求63的醫(yī)療裝置，其中所述自膨脹支架包括可熱膨脹的部 分，其是溫度依賴性可膨脹的。 '
65. 權(quán)利要求64的醫(yī)療裝置，其中所述可熱膨脹的部分在所述聚合物 熔點以上的溫度是可膨脹的。
66. 權(quán)利要求62至65的任何一項的醫(yī)療裝置，其中至少一部分所述聚 合物定位在所述支架的表面。
67. 權(quán)利要求61的醫(yī)療裝置，其中所述聚合物在所述醫(yī)療裝置的至少 --部分上形成涂層。
68. 權(quán)利要求61至67的任一項的醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置還包括有效 量的至少一種治療劑。
69. 權(quán)利要求68的醫(yī)療裝置，其中所述治療劑選自由下列組成的組 抗增殖劑、抗炎藥、抗基質(zhì)金屬蛋白酶劑、降脂劑、膽固醇改變劑、抗血 栓藥、和抗血小板藥。
70. 權(quán)利要求68的醫(yī)療裝置，其中所述有效量足以提供選自由下列組 成的組的效果再狹窄的抑制、血栓形成的抑制、斑塊形成的抑制、斑塊 破裂的抑制、炎癥的抑制、膽固醇的降低、和促進愈合。
全文摘要
這里所描述的是N-取代的單體和聚合物，制備這樣的單體和聚合物的方法，和在多種應(yīng)用諸如醫(yī)療裝置中使用它們的方法。在優(yōu)選實施方案中，所述醫(yī)療裝置是支架。
文檔編號A61L31/06GK101541355SQ200780038368
公開日2009年9月23日 申請日期2007年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月17日
發(fā)明者歐內(nèi)斯特·G·巴盧卡 申請人:雷瓦醫(yī)藥公司