專利名稱：用于藥物組合物的吡咯并嘧啶的制作方法
用于藥物組合物的吡咯并嘧P定
本發(fā)明涉及吡咯并嘧啶化合物和包括吡咯并嘧啶化合物的新的藥物組 合物。
療可以受抑制Mnkl(Mnkla或MnKlb)和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其進(jìn)
一步變體的激酶活性影響的疾病的藥物組合物中的用途。特別地，本發(fā)明涉 及本發(fā)明的吡咯并嘧啶化合物在制備用于預(yù)防和/或治療代謝疾病的藥物組 合物中的用途，所述代謝疾病比如糖尿病、高脂血癥和肥胖癥、造血功能障 礙和癌癥和其繼發(fā)的并發(fā)癥及與其相關(guān)的病癥和炎癥。
代謝疾病是由代謝過(guò)程異常引起的疾病，其可以是先天性的或獲得性 的，先天性的是由遺傳的酶異常引起，獲得性的是由分泌器官的疾病或者 重要的代謝器官比如肝或胰衰竭引起。
本發(fā)明更特別地涉及治療和/或預(yù)防特別是脂質(zhì)和糖代謝的代謝疾病和 繼發(fā)的并發(fā)癥及與其相關(guān)的病癥。
脂質(zhì)病癥涵蓋一組引起血脂和脂蛋白的水平和代謝異常的病癥。因此， 高脂血癥具有特別的臨床意義，因?yàn)樗鼈兪前l(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化和繼發(fā)的血 管病比如冠心病的重要危險(xiǎn)因素。
糖尿病定義為 一種導(dǎo)致器官損傷和代謝過(guò)程異常相關(guān)的慢性高血糖癥。 根據(jù)其病因?qū)W，糖尿病被分為幾種形式，由胰島素的絕對(duì)(胰島素分泌缺乏 或減少)或相對(duì)缺乏引起。I型糖尿病(IDDM,胰島素-依賴性糖尿病)通常出 現(xiàn)在20歲以下的青少年中。據(jù)推測(cè)為自身免疫病因?qū)W導(dǎo)致胰島炎，繼而破 壞引起胰島素合成的胰島P-細(xì)胞。另外，在潛在性自身免疫糖尿病的成年人 中(LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467,2001)，卩-細(xì)胞由于自身免疫攻擊而 被破壞。其余胰島細(xì)胞生成的胰島素的量太低，導(dǎo)致血糖水平升高(高血糖 癥)。II型糖尿病通常出現(xiàn)在年長(zhǎng)的年齡。首先，其與肝和骨骼肌中胰島素的 耐受性相關(guān)，而且，其與胰島的不足相關(guān)。高血糖水平(以及高血脂水平)依 次會(huì)引起(3-細(xì)胞功能損傷和(3-細(xì)胞細(xì)胞凋亡增加。
糖尿病是一種高致殘性疾病，因?yàn)榻裉斐Ｒ?jiàn)的抗糖尿病劑物不能足夠
15好地控制血糖水平以完全預(yù)防出現(xiàn)高或低血糖水平。超出血糖水平的范圍 是有害的，其會(huì)引起長(zhǎng)期并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和周圍血管 疾病。還有大量的相關(guān)病癥，比如肥胖癥、高血壓、心臟病和高脂血癥， 患有糖尿病的病人實(shí)質(zhì)上處于危險(xiǎn)中。
月巴胖癥與后續(xù)疾病(follow-up diseases)比如心血管疾病、高血壓、糖尿 病、高脂血癥的危險(xiǎn)增加和死亡率增加有關(guān)。糖尿病(胰島素抵抗)和肥胖癥 屬于"代謝綜合征"，其定義為幾種疾病之間的聯(lián)系(也稱為X綜合征、胰島 素抵抗綜合征或死亡四重奏)。這些疾病通常出現(xiàn)在同一患者中，其為發(fā)展 為II型糖尿病和心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。已經(jīng)提出治療II型糖尿病、 心臟病及其它出現(xiàn)的代謝綜合征需要控制脂質(zhì)水平和葡萄糖水平(參見(jiàn)，例 如Diabetes 48: 1836-1841， 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物用于治療和/或 預(yù)防糖代謝的代謝疾病及其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥比如葡萄糖耐量受損、糖 尿病(優(yōu)選II型糖尿病)、糖尿病并發(fā)癥比如糖尿病性壞疽、糖尿病性關(guān)節(jié) 病、糖尿病性骨質(zhì)減少、糖尿病性腎小球硬化(diabetic glomerosclerosis)、 糖尿病性腎病、糖尿病性皮膚病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性白內(nèi)障和 糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑病、糖尿病性足綜合征、有或沒(méi)有酮酸 中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病性高滲昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷 (hyperglycemic coma)、糖尿病性酸中毒、糖尿病性酮酸中毒、內(nèi)毛細(xì)血管 腎小3求硬化(intracapillary glomerulonephrosis)、基-威綜合4正、糖尿病性肌萎 縮、糖尿病性自主神經(jīng)病、糖尿病性單一神經(jīng)病變、4唐尿病性多神經(jīng)病、 糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性潰瘍、糖尿病性關(guān)節(jié)病 或糖尿病性肥胖癥。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物用于治療和/或 預(yù)防脂類代謝的代謝疾病(即血脂異常)和其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥，比如高膽 固醇血癥、家族性高膽固醇血癥、Fredrickson，s高脂蛋白血癥、高P-脂蛋白 血癥、高脂血癥、低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血癥、單純高甘油酯血癥 (purehyperglyceridemia)、內(nèi)源性高甘油酯血癥、單純高膽固醇血癥、單純高 甘油三西旨血癥(isolated hypertroglyceridemia)、心血管疾病比如高血壓、局部 缺血、靜脈曲張、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心肌梗死、狹 心癥(stenocardia)、月市動(dòng)脈高血壓、充血性心力衰竭、腎小3求病(glomerulopaty)、腎小管間質(zhì)病癥(tubulointestitial disorders),腎衰竭、血管狹窄，或腦血管病 癥比如腦卒中。
在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物用于治 療和/或預(yù)防造血功能障礙(hemat叩oetic disorder)和其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥， 比如急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、 Morbus Hodgkin、非霍奇金淋巴瘤；造血 功能障礙，急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL)、骨髓增生性疾病急性前髓細(xì) 胞性白血病(APL)、急性骨髓單核細(xì)胞性白血病(AMMoL)、真性紅細(xì)胞增多 癥、淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CCL)、 腎母細(xì)胞瘤(Wilm，stumor)或尤因肉瘤。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物和組合 物用于造血干細(xì)胞治療。
在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物用于治 療和/或預(yù)防癌癥和繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥，比如上胃腸道癌癥、胰腺癌、乳腺 癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腦腫瘤、陰嚢癌、喉癌、骨癌、 前列腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肝癌、肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎癌、曱狀腺癌、 食管癌、軟組織肉瘤、惡病質(zhì)或疼痛。
子相關(guān)疾病的藥物組合物中的用途。
這樣的疾病為，例如炎癥疾病、自身免疫性疾病、-坡骨性疾病(destructive bone disorders)、增殖性病癥、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病、變態(tài)反應(yīng)或其它 與促炎細(xì)胞因子相關(guān)的病癥。
變態(tài)反應(yīng)和炎癥疾病比如急性炎癥或慢性炎癥、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、COPD、炎性腸病、哮喘和感染性休克(septic shock) 及其繼發(fā)的并發(fā)癥和與其相關(guān)的病癥。
炎癥疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性肺病如COPD、炎性腸病和銀屑病折 磨三分之一人的生命過(guò)程。這些疾病不僅花費(fèi)巨大的衛(wèi)生保健成本，而且它 們通常會(huì)使人致殘和使人虛弱。
盡管炎癥是如下這些炎癥疾病的唯一致病過(guò)程，但是目前的治療方法復(fù) 雜，并且通常對(duì)于一種疾病具有特異性。許多今天可獲得的目前的治療僅僅 治療疾病的癥狀，而不是炎癥的潛在病因。
本發(fā)明的組合物用于治療和/或預(yù)防炎癥疾病和繼發(fā)的并發(fā)癥及病癥， 比如慢性炎癥或急性炎癥、關(guān)節(jié)的炎癥比如慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)
心
17節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征、
類風(fēng)濕性性創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)滲性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎； 炎性皮膚疾病比如曬傷、銀屑病、紅皮性銀屑病、膿皰性銀屑病(pustular psoriasis)、濕滲、皮炎、急性或慢性移植物形成、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮 炎、蕁麻疹和硬皮病；胃腸道的炎癥，比如炎性腸病、節(jié)段性回腸炎和相 關(guān)病癥、潰癡性結(jié)腸炎、結(jié)腸炎和憩室炎；腎炎、尿道炎、輸卵管炎、卵 巢炎、子宮肌內(nèi)膜炎、脊推炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和相關(guān)病癥、多發(fā)性硬化 癥、哮喘、腦膜炎、脊髓炎、腦脊髓炎、腦炎、靜脈炎、血栓性靜脈炎、 呼吸疾病比如哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病和成人 呼吸窘迫綜合征、和變應(yīng)性鼻炎；心內(nèi)膜炎、骨髓炎、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心 包炎、風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性二尖瓣病、風(fēng)濕性主動(dòng)脈 瓣病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、強(qiáng)直性脊柱炎(spondoarthropathies ankylosing spo,itis)、滑膜炎、鍵鞘炎(tenosynovotis)、月幾炎、咽炎、風(fēng)濕 性多肌痛、肩腱炎或滑嚢炎、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、血管炎、選自下述的曱狀 腺的炎癥疾病肉芽腫性曱狀腺炎、淋巴細(xì)胞性曱狀腺炎、侵襲性纖維性 曱狀腺炎、急性曱狀腺炎；橋本曱狀腺炎(Hashimoto，s thyroiditis),川崎 病、雷諾現(xiàn)象、舍格倫綜合征、神經(jīng)炎癥疾病、敗血癥、結(jié)膜炎、角膜 炎、虹膜睫狀體炎、視神經(jīng)炎、耳炎、淋巴結(jié)炎(lymphoadenitis)、 nas叩aharingitis、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎、喉炎、會(huì)厭炎、支氣管炎、肺 炎、口腔炎、齦炎、食管炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、膽石病、膽嚢炎、腎 小球腎炎、肺出血腎炎疾病(goodpasture，s disease)、新月體性腎小球腎炎、 胰腺炎、子宮肌內(nèi)膜炎、子宮肌炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸內(nèi)膜炎、 外宮頸炎、子宮旁炎、結(jié)核病、陰道炎、外陰炎、矽肺、結(jié)節(jié)病、肺塵埃 沉著病、pyresis 、 炎性多關(guān)節(jié)病、4艮屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriatric arthropathies)、 腸纖維化、支氣管擴(kuò)張和腸病性關(guān)節(jié)病。
而且，細(xì)胞因子也被認(rèn)為參與多種下述心血管和腦血管病癥的產(chǎn)生和 發(fā)展比如充血性心臟病、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、高血 壓、血小板凝聚、心絞痛、中風(fēng)、阿爾茨海默病、再灌注損傷、包括再狹 窄和周圍血管疾病的血管損傷，和例如多種骨代謝病癥比如骨質(zhì)疏木〉癥(包 括老年和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)、佩吉特病、骨轉(zhuǎn)移、高鈣血癥、曱狀旁腺功
能亢進(jìn)癥、骨質(zhì)硬化、骨質(zhì)疏松癥和牙周炎，及可能伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的骨代謝變化異常。
細(xì)胞因子生成過(guò)量也參與介導(dǎo)一些細(xì)菌、真菌和/或病毒感染的并發(fā) 癥，比如內(nèi)毒素性休克、感染性休克和中毒性休克綜合征，和調(diào)節(jié)一些 CNS外科手術(shù)或損傷的并發(fā)癥比如神經(jīng)外傷和缺血性中風(fēng)。
而且，細(xì)胞因子生成過(guò)量也參與調(diào)節(jié)或加重疾病的發(fā)展，所述疾病包 括軟骨或肌肉再吸收、肺纖維化、肝硬化、腎纖維化、在一些慢性疾病中
發(fā)現(xiàn)的惡病質(zhì)比如惡性病和獲得性免疫缺損綜合征(AIDS)、腫瘤侵入和胂
瘤轉(zhuǎn)移及多發(fā)性硬化癥。本發(fā)明還涉及這些疾病的治療和/或預(yù)防。
但不限于全身性紅斑狼疳(systemic lupus erythematosis)、艾迪生病、自身免 疫多腺體疾病(也稱為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征)、腎小球腎炎、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、慢性曱狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、 自身免疫性溶血性貧血、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫中性白細(xì)胞 減少癥、血小板減少癥、特應(yīng)性皮炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無(wú)力、多發(fā) 性硬化癥、炎性腸病、潰癡性結(jié)腸炎、克隆氏病、銀屑病和移植物抗宿主疾 病。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可用于治療和預(yù)防感染性
疾病，比如敗血癥、感染性^木克、志賀氏菌病和幽門螺^走桿菌及病毒性疾病， 所述病毒性疾病包括1型單純性皰滲(HSV-1)、 2型單純皰疹(HSV-2)、巨細(xì) 胞病毒、Epstein-Barr、人類免疫缺陷性病毒(HIV)、急性肝炎感染(包括曱型 肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS或惡性腫 瘤、癡疾、分支桿菌感染(mycobacterial infection)和腦膜炎。這些也包括如下 的病毒感染流感病毒、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、 EB病毒、人皰滲病毒 -6(HHV-6)、人皰疹病毒-7(HHV-7)、人皰疹病毒-8(HHV-8)、偽狂犬病和鼻氣 管炎。
的或加重的局部疾病狀態(tài)，所述局部疾病比如關(guān)節(jié)炎、濕滲、銀屑病及其它 皮膚炎性病癥比如曬傷；眼部炎性病癥，包括結(jié)膜炎；pyresis、疼痛及其它 與炎癥相關(guān)的疾病。
牙周病也涉及細(xì)胞因子生成，局部或系統(tǒng)用藥均可。因此，本發(fā)明的組 合物用于控制這樣的口腔疾病比如齦炎和牙周炎中與細(xì)胞因子生成相關(guān)的
19炎癥的用途也是本發(fā)明的另一個(gè)方面。
阿爾茨海默病、帕金森癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏疾病、腦缺血或 由外傷性腦損傷、谷氨酸神經(jīng)毒性或缺氧引起的神經(jīng)變性疾病。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可用于治療或預(yù)防選自下述
的疾病慢性炎癥或急性炎癥、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、 COPD、炎性腸病、感染fe休克、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬 化癥和哮喘。
蛋白激酶是參與調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能的重要的酶。果蠅的LK6-絲氨酸/蘇 氨酸-激酶基因被描述為可能與微管相關(guān)的短期存在的激酶(J. Cell Sci. 1997， 110(2): 209-219)。在研究果蠅的復(fù)眼中的基因分析表明其在調(diào)節(jié)RAS信號(hào)通 路中起作用(Genetics 2000 l56(3》l219-1230)。果蠅LK&激酶的最接近的人 類同系物是MAP-激酶相互作用激酶2(Mnk2 ，例如Mnk2a和Mnk2b的變體) 和MAP-激酶相互作用激酶l(Mnkl)及其變體。這些激酶主要位于細(xì)胞質(zhì)中。 Mnks被p42 MAP激酶Erkl和Erk2及p38-MAP激酶磷酸化。該磷酸化在 對(duì)生長(zhǎng)因子、佛波酯和致癌基因比如Ras和Mos的反應(yīng)中由應(yīng)激信號(hào)分子和 細(xì)胞因子引發(fā)。Mnk蛋白的磷酸化刺激他們的激酶活性針對(duì)真核起始因子 4E(elF4E)(EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21， 743-754， 2001)。小鼠中Mnkl和Mnk2基因兩者的同時(shí)破壞 會(huì)減少基礎(chǔ)的和刺激的elF4E磷酸化(Mo1 Cell Biol 24, 6539-6549, 2004)。 elF4E的磷酸化導(dǎo)致調(diào)節(jié)所述蛋白的翻譯(Mol Cell Biol 22: 5500-5511， 2001)。
存在不同的描述Mnk蛋白刺激所述蛋白翻譯的方式的假設(shè)。大多數(shù)出 版物描述了當(dāng)激活MAP激酶-相互作用激酶時(shí)對(duì)cap-依賴性蛋白翻譯的正向 刺激效應(yīng)。因此，Mnk蛋白的活化可導(dǎo)致間接刺激或調(diào)節(jié)蛋白翻譯，例如通 過(guò)對(duì)細(xì)胞溶質(zhì)的磷脂酶2a的作用(BBA 1488:124-138， 2000)。
WO 03/037362公開了人類Mnk基因，特別是人類Mnk2基因的變體和 與體重調(diào)節(jié)或熱生成相關(guān)的疾病之間的聯(lián)系。據(jù)推斷人類的Mnk基因，特 別是Mnk2變體參與疾病比如例如代謝疾病，包括肥胖癥、進(jìn)食障礙、惡病 質(zhì)、糖尿病、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、血脂異常癥、骨關(guān)節(jié)炎、膽 結(jié)石、生殖器的癌癥和睡眠性呼吸暫停，和參與與ROS防衛(wèi)相關(guān)的疾病，例如糖尿病和癌癥。WO 03/03762還公開了 MAP激酶-相互作用激酶(Mnk) 基因家族的核酸序列及編碼這些的氨基酸序列在診斷、預(yù)防或治療與體重調(diào) 節(jié)或產(chǎn)熱相關(guān)的疾病中的用途，和這些序列或Mnk核苷酸或多肽的效應(yīng)物 (effectors)特別是Mnk抑制劑和活化劑在診斷、預(yù)防或治療與體重調(diào)節(jié)或產(chǎn) 熱相關(guān)的疾病中的用途。
WO 02/103361描述了與人類MAP激酶相互作用的激酶2a和2b(Mnk2a 和Mnk2b)在用于鑒定藥理學(xué)活性成分，特別是用于治療2型糖尿病的藥理 學(xué)活性成分的測(cè)定中的用途。而且，WO 02/103361還7>開了通過(guò)調(diào)節(jié)Mnk2a 或Mnk2b的表達(dá)或活性來(lái)預(yù)防和/或治療與胰島素抵抗相關(guān)的疾病。除了肽、 肽擬似物(peptidomimetics)、氨基酸、氨基酸類似物、多核苷酸、多核苷酸 類似物、核苷酸和核苦酸類似物之外，4-羥基苯曱酸曱酯也被描述為結(jié)合人 類Mnk2蛋白的物質(zhì)。
已經(jīng)描述了 Mnk的抑制劑(稱為CGP57380和CGP052088)(參見(jiàn)Mol. Cell. Biol. 21, 5500, 2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69， 63,2000)。 CGP052088是一種十字孢堿衍生物，其體外抑制Mnkl的激酶活 性的ICs。為70 nM。 CGP57380是一種低分子量選擇性的、非細(xì)胞毒性的 Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或Mnkl的抑制劑。將CGP57380加入細(xì)胞培養(yǎng)的細(xì) 胞中，用Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或Mnkl轉(zhuǎn)染顯示出磷酸化elF4E的顯著 減少。
通過(guò)促炎癥反應(yīng)刺激物活化Mnkl的研究提供了 Mnks在炎癥中的作用 的第 一個(gè)證據(jù)。細(xì)胞因子TNFcx和II, 1 (3激發(fā)體外Mnkl的活化(Fukunaga and Hunter，EMBO J 16(8): ]921-1933, 1997)和誘導(dǎo)體內(nèi)Mnk-特異性底物elF4E 的磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549， 2004)。另夕卜，給予脂 多糖(LPS), —種炎性應(yīng)答的有效刺激劑，誘導(dǎo)激活小鼠中Mnkl和Mnk2, 伴隨其底物elF4E的磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549， 2004)。
而且，已經(jīng)顯示出Mnkl參與調(diào)節(jié)促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子的生成。Mnkl 增強(qiáng)趨化因子RANTES的表達(dá)(Nikolcheva等人，J Clin Invest 110, 119-126, 2002)。 RANTES是單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜^威細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的有 效化學(xué)引誘劑(chemotractant)。其激活并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)嗜石威細(xì) 胞脫粒和謙導(dǎo)嗜酸細(xì)胞的呼吸爆發(fā)(respiratory burst)(Conti and DiGioacchino,Allergy Asthma Proc 22(3): 133-7, 2001)。
WO 2005/00385和2005年8月Buxade等人的Immunity 23: 177-189都 公開了 Mnks和TNFot生物合成控制之間的聯(lián)系。提出的機(jī)制是由TNFa mRNA中調(diào)節(jié)性富含AU的元件(regulatory AU-rich element)(ARE)介導(dǎo)。 Buxade等人證實(shí)蛋白結(jié)合和控制ARE功能是由Mnkl和Mnk2的磷酸化引 起。特別地，已經(jīng)表明ARh:-結(jié)合蛋白hnRNPAl的Mnk-介導(dǎo)的磷酸化增加 TNFa mRNA的翻譯。
TNFa不是唯一由ARE調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子。也在幾種白細(xì)胞介素、干擾 素和趨化因子中發(fā)現(xiàn)了功能性ARE(Khabar， J Interf Cytokine Res 25: 1-10, 2005)。因此，ARE-結(jié)合蛋白的Mnk-介導(dǎo)的磷酸化具有控制除TNFa之外的 細(xì)胞因子生物合成的潛能。
目前的證據(jù)證實(shí)Mnks是炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路的下游靶點(diǎn)以及炎性應(yīng)答的 介質(zhì)。它們參與TNFa、 RANTES和可能的另外細(xì)胞因子的生成表明抑制 Mnks可作為抗炎治療性介入的策略。
本發(fā)明的問(wèn)題是提供有效的和選擇性的Mnkl和/或Mnk2抑制劑，其可 以有效安全地用于治療代謝疾病、炎癥疾病及其繼發(fā)的并發(fā)癥(consecutive complication)和病癥。
現(xiàn)在，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)一些吡咯并嘧啶化合物是激酶Mnkl和/或Mnk2 和/或其變體的有效抑制劑，因而可用于預(yù)防和/或治療能夠受Mnkl和/或 Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其變體的激酶活性的抑制影響的疾病。
可藥用鹽、口 " 、', 、 3,、，， 斗^'
其中X為單鍵、O、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRiaRib、 CH(鹵素)、
22C(面素)2、 OO、 C(0)NRla、 NH或NRia，其中Rla和R丄b為Ci_6烷基、 Ci-6烷基C3do環(huán)烷基、C3-io環(huán)烷基、Ci—6烷基3至IO元雜環(huán)烷基(包括 至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子)、包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原 子的3至IO元雜環(huán)烷基，其中Rh和R4b任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；
Rl為氫、烷基、C!-6烷基C3_10環(huán)烷基、C3_10環(huán)烷基、C!-6 烷基3至IO元雜環(huán)烷基(包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子)、包括至少 一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的3至IO元雜環(huán)烷基、C6-io芳基、Ci-6烷 基C6_10芳基、包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的C5_10雜芳基、 C丄-6烷基C5^0雜芳基(包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子)，其中Ri
任選地;故一個(gè)或多個(gè)r9取代；
或者如果X為NR!a、 CHRla、 C(0)NRla或CRiaRib, Rl可以與Ria 和它們連接的N或C原子形成碳環(huán)或雜環(huán)，其可包含一個(gè)或多個(gè)選自N、 S 和O的其它雜原子，其可以被一個(gè)或多個(gè)R9取代；
R2和R3相同或不同，獨(dú)立地選自氫、C^6烷基、Ci-6烷基C3-i0環(huán) 烷基、C3—io環(huán)烷基、<:6_10芳基、Cb6烷基C6-io芳基、包括至少一個(gè)選 自N、 S和O的雜原子的C5—10雜芳基、烷基C5_10雜芳基(包括至少 一個(gè)選自N、 S和O的雜原子)、Ci-6烷基3至IO元雜環(huán)烷基(包括至少一 個(gè)選自N、 S和O的雜原子)、包括至少一個(gè)選自N、 S和0的雜原子的3 至10元雜環(huán)烷基，或者與它們連接的C原子一起形成C3_7環(huán)烷基或3至 10元雜環(huán)烷基，其中R2和R3任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代，R2也可以是 R9且R3也可以是Rl0;
R4為氫、Ci_4烷基、脲、硫脲或乙?；?，其任選地被一個(gè)或多個(gè)R9 取代；
或者R4可以與Ri形成5或6元雜環(huán)；
R5、 R6、 R7和R8相同或不同，獨(dú)立地選自H或R9;
R9獨(dú)立地為卣素；CN ; COOR丄1 ; ORi 1 ; C(O)N(R41R4 ia);
S(0)2N(RURlla) ;S(0)N(RURlla) ;S(0)2RU ;
N(Rn)S(0)2N(RnaR一 ； SRU ;N(RURlla) ;OC(0)RU ;
N(RU)C(0)Rlla ; N(Ru)S(0》Rua; N(Rn)S(0)RUa ;
N(Rn)C(0)N(RllaRllb); N(Ru)C(O)ORna; OC(O)N(RnRna);氧代基
團(tuán)(=0)，其中環(huán)至少部分飽和；C(O)R!i; Ci-6烷基；苯基；C3_7環(huán)烷基；
23或雜環(huán)基，其中C!—6烷基；苯基；C3_7環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多 個(gè)RlO取代；
R10 獨(dú)立地為卣素；CN ; OR41 ; S(0)2N(RnRiia); S(0)N(RURlla) ; S(())2RU ; 順,)2N(RuaRnb) ; SRU ; N(RllRlla) ; OC(O)Rn ; ,la ; N(RU)S(0)2Rlla ; N(RU)S(0)Rlla ; N(R丄OC(O)N(R丄^1^ lb) ; N(Ru)C(O)ORi la ; OC(0)N(RnRlla);氧代基團(tuán)(=0),其中環(huán)至少部分飽和；C(0)RU; C^-6 烷基；苯基；Q3—7環(huán)烷基；或雜環(huán)，其中Cb6烷基；苯基；C3_7環(huán)烷基； 和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；
Rll、Rlla、Rllb獨(dú)立地選自氫、Q-6烷基、q—6烷基C3-io環(huán)烷基、 03_10環(huán)烷基、Ci—6烷基3至IO元雜環(huán)烷基(包括至少一個(gè)選自N、 S和O 的雜原子)、包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基、 <:6_10芳基、包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的5至10元雜芳基，其
中Rll、 Rlla、 Rllb任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；
Rl2為氫、卣素、OH、 NH2、 C(0)NH2或Ci—6烷基；
Rl3為氫、烷基、Ci_6烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6_10
芳烷氧基羰基、氨基甲?；蝓；?br> 如權(quán)利要求3所定義的化合物是特別優(yōu)選的。 進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為
-化合物，其中X為單鍵、O、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(鹵 素)、C(鹵素)2、 C=0、 C(0)NRla、 NH或NR,a，其中R^和Rlb為d-6烷基、
d—6烷基C3-H)環(huán)烷基、C3—K)環(huán)烷基、Cw烷基3至10元雜環(huán)烷基(包括至少
一個(gè)選自N、 S和O的雜原子)、包括至少一個(gè)選自N、 S和0的雜原子的3 至10元雜環(huán)烷基，其中R,a和R!b任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；
Ri為氫、Cw烷基、Cw烷基Cw。環(huán)烷基、Cwo環(huán)烷基、Cw烷基3至 10元雜環(huán)烷基(包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子)、包括至少一個(gè)選自 N、 S和0的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基、C6-,o芳基、C^烷基C6-n)芳基、
包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的Cwo雜芳基、d-6烷基C5-H)雜芳基
(包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子)，其中R,任選地^皮一個(gè)或多個(gè)R9 取代；
或者如果X為NR^、 CHRla、 C(O)NR,a或CR!aR化，R4可以與Rh和它
24們連接的N或C原子形成碳環(huán)或雜環(huán)，其可包含一個(gè)或多個(gè)選自N、 S和O 的其它雜原子，其可以被一個(gè)或多個(gè)119取代；
R2和R3相同或不同，獨(dú)立地選自氫、曱基、苯基、乙基、丙基、全氟 曱基，或者與它們連接的C原子形成5-元碳環(huán)；
IU為氫或CM烷基；
R5、R6、R7和Rs相同或不同，獨(dú)立地選自氫、CONH2、 C02H、 C02CH3、 C1和F,
或其代謝產(chǎn)物、前藥或可藥用鹽。
-化合物，其中X為單鍵、O、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(鹵 素)、C(鹵素)2、 C=0、 C(0)NRla、 NH或NR,a，其中R,a和R比為C^烷基；
R，為氫、曱基、乙基、丙基、丁基、二氟曱基、溴曱基、1，1,2,2-四氟 乙基、l，l,l-三氟丙基、全氟曱基、環(huán)丙基曱基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷 基、降冰片基(norbonanyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基或在氮上被R9 取代的吡咯烷-3-基；
或者如果X為NRla， R,與R!a和它們連接的N原子形成嗎^fr代、吡咯 烷子基(pyrrolidino)或哌啶子基，其可以被-CH3或-C(0)OQH9取代；
R2和R3相同或不同，獨(dú)立地選自氫、甲基、苯基、乙基、丙基、全氟 曱基，或者與它們連接的C原子形成5-元碳環(huán)；
R4為氫或CM烷基；R5、R6、R7和Rs相同或不同，獨(dú)立地選自氫、CONH2、 C02H、 C02CH3、 Cl和F;
或其代謝產(chǎn)物、前藥或可藥用鹽。
-化合物，其中R2和R3相同或不同，選自曱基、氫和全氟曱基。
-化合物，其中X為單鍵、O、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(鹵 素)、C(鹵素)2、 C=0、 C(0)NRla、 NH或NR,a,其中R^和Rlb為Cw烷基；
Ri為氬、C,—6烷基、C,-6烷基C3.H,環(huán)烷基、C3-U)環(huán)烷基、包括至少一個(gè) 選自N、 S和O的雜原子的5至10元雜環(huán)基、C6-H)芳基、d-6烷基(:6-10芳
基、包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的Cs.u)雜芳基、d-6烷基-Cwo 雜芳基(包括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子)，其中A任選地被一個(gè)或多 個(gè)R9取代；
或者如果X為NRla， R,可以與R,a和它們連接的N原子形成雜環(huán)，其可以包含選自N、 S和O的其它雜原子，其可以被一個(gè)或多個(gè)R9取代；
R2和R3相同或不同，獨(dú)立地選自氫、可以任選地;故一個(gè)或多個(gè)囟素原
子取代的d—4烷基、乙?；?、脲、羥基、苯基和氨基或者與它們連接的C原
子一起形成C^環(huán)烷基； R4為氫或Cm》克基；
R5、 R6、 R 和R8相同或不同，獨(dú)立地選自氫、C02H、 C02Rlc、 CONH2、 CONHRm和卣素，其中Rc和R,d為C,—6烷基； 或其代謝產(chǎn)物、前藥或可藥用鹽。 -化合物，其中I"為氫。 -化合物，其中X為O或單鍵。
-化合物，其中所述環(huán)烷基為金剛烷基或降冰片基、環(huán)己基或環(huán)戊基。 -化合物，其中所述卣素原子選自Cl、 Br和F。 -化合物，其中Rs、 R6、 R7和Rs為氫。
-化合物，其中R" R6、 R7和Rs中至少一個(gè)為F、 CONH2或C02CH3。
-化合物，其中R,為氫、曱基、乙基、丙基、丁基、二氟曱基、溴曱 基、1,1,2，2-四氟乙基、l，l,l-三氟丙基、全氟曱基、環(huán)丙基曱基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、金剛烷基、降冰片基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基或在氮上 被R9取代的吡咯烷-3-基，其中R9為如在權(quán)利要求1中定義的。
-化合物，其中R4、 R7和R8為氮。
-化合物，其中R6為C(0)NH2。
-化合物，其中R4、 R7和R8為氬，和R6為C(0)NH2。
畫化合物，其中R6為C(0)NH2, Ri選自C3陽(yáng)7環(huán)烷基、C"6烷基和包 括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的3至IO元雜環(huán)烷基，和Ri2為氫。
-化合物，其中R6為C(0)NH2， Ri選自C3-7環(huán)烷基、Ci—6烷基和包 括至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的3至IO元雜環(huán)烷基，和R4、R7、R8 和Ri2為氫。
優(yōu)選的化合物選自"<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>制備本發(fā)明的化合物的典型的方法描述在下述試驗(yàn)部分中。 本發(fā)明的化合物的有效的抑制作用可以通過(guò)如在實(shí)施例中更詳細(xì)描述 的體外酶測(cè)定法來(lái)測(cè)定。
式(l)的本發(fā)明的化合物的可藥用鹽可以用多種有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸及石威形 成。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天 冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、 樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊垸丙酸鹽、二葡糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙烷
磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、 庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基乙烷^黃酸鹽、乳酸 鹽、馬來(lái)酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘 酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基磺酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦P未酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、辟u酸鹽、^璜酸 鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽比如曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。
堿性含氮部分可以被這樣的試劑季銨化，所述試劑比如低級(jí)烷基卣化 物，比如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸 鹽如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽、長(zhǎng)鏈烷基卣化物比如癸 基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物，或芳烷基卣 化物如千基和苯乙基溴化物或其它的。如此獲得水可溶的或可分散的產(chǎn) 物。
可藥用堿加成鹽包括，但不限于基于下述堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子
鹽比如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、4丐鹽、鎂鹽、鋁鹽等，以及無(wú)毒的季銨和胺 陽(yáng)離子鹽，其包括，但朱限于銨、四曱銨、四乙銨、曱胺、二曱胺、三曱 胺、三乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其它代表性的胺包括 benzazethine、 二環(huán)己基胺、hydrabine、 N-曱基-D-葡糖胺、N-曱基-D-葡糖 酰胺(glucamide)、叔丁胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌溱等 和與氨基酸比如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。
式(1 )的化合物可以以互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)形 式。而且，本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體，包括其 對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體可以 為基本上以不含其它異構(gòu)體的純形式、與其它異構(gòu)體的混合物或者呈外消 旋體或選擇性立體異構(gòu)體存在。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)"代謝產(chǎn)物"指(i)代謝的產(chǎn)物，包括中間體和產(chǎn)物，(ii) 參與代謝的任何物質(zhì)(作為代謝產(chǎn)物或根據(jù)需要用于代謝)，或(iii)在代謝期間 生成的或使用的任何物質(zhì)。特別地，其指代謝后其余的最終產(chǎn)物。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)"前藥，，指(i)在代謝過(guò)程后發(fā)揮其作用的無(wú)活性形式 的藥物，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有用的形式或活性形式，或(ii)產(chǎn)生藥理學(xué)活性代謝
產(chǎn)物的物質(zhì)，盡管其本身無(wú)活性(即無(wú)活性前體)。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)"C3—,Q環(huán)烷基，，指具有3至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán) 碳環(huán)烷基取代基或基團(tuán)，比如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、 環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán) 庚二烯基、環(huán)庚三烯基、過(guò)氧化萘或茚、金剛烷基或降冰片基等。
術(shù)語(yǔ)"C^烷基"，如本文單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)組合比如在烷氧基或酰基中
30使用的，指Cw,優(yōu)選c^直鏈或支鏈烷基/烷氧基，比如曱基、乙基、丙基
(異-、正-)、丁基(異-、正-、仲-、叔-)、戊基、己基、曱氧基、乙氧基、丙
氧基(異-、正-)、丁氧基(異-、正-、仲-、叔-)、戊氧基、己氧基；而且，術(shù)
語(yǔ)"d—6烷基，，也包括可以在其鏈中包含氧并可以被卣素取代形成醚或卣代 醚基的烷基。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)"?；?指Ci_6,優(yōu)選Ci_4烷基羰基。
術(shù)語(yǔ)"卣素"指卣素原子，選自氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟和氯，更優(yōu)選氟。
術(shù)語(yǔ)"芳基"指具有6至10個(gè)骨架碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香基，其中任 選地所述雙環(huán)結(jié)構(gòu)的一個(gè)環(huán)為芳香基，且另一個(gè)為碳環(huán)基，比如苯基、1-萘 基、2-萘基、茚基、茚滿基、奧基(azulenyl)、芴基、1,2，3,4-四氫萘。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"指單環(huán)飽和的或不飽和的雜環(huán)基，其具有1至4個(gè)選自N、 S和O的雜原子，其余環(huán)原子為碳原子，并且優(yōu)選地具有的環(huán)原子總數(shù)為3 至10,比如嗎琳代、哌唪基、哌咬基、吡啶基、嘧咬基、噻唑基、p引味基、 咪唑基、哺二哇基、四唑基、吡噢基、三唑基、噻吩基或呋喃基。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指單環(huán)或雙環(huán)芳基，其具有1至4個(gè)選自N、 S和O的雜 原子，其余環(huán)原子是碳原子，并且優(yōu)選地具有的環(huán)原子總數(shù)為5至10。雜 芳基的非限制性實(shí)例為比如苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、 噻唑基、咪唑基、喟;唑基、-惡二唑基、噻二唑酮、苯并噻唑基、三唑基、 四唑基、異喟;唑基、異噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氫吡喃基、吡唑基、 吡啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、卡唑基、苯并嗜唑基、苯并咪唑基 (benzamidazolyl)、吲哚基、異吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基三 嗪、四溱基、四唑基、苯并噻吩基、苯并吡啶基和苯并咪唑基。
在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括本發(fā)明的吡咯 并嘧啶化合物和任選地可藥用載體。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包括其它治療劑。特別優(yōu)選的是其 中所述其它治療劑選自下述的組合物抗糖尿病劑如胰島素、長(zhǎng)效和短效胰 島素類似物，磺酰脲類及其它衍生自噻唑烷酮類(thiazolidindiones)的抗糖尿 病劑，降脂劑比如他汀類、貝特類、離子交換樹脂類、煙酸衍生物，或 HMG-CoA還原酶抑制劑，心血管治療比如硝酸鹽、抗高血壓劑比如(3-阻斷 劑、ACE抑制劑、Ca-通道阻斷劑、血管緊張素II受體拮抗劑、利尿劑、血 小板聚集抑制劑，或抗腫瘤劑比如生物堿類、烷化劑、抗生素，或抗代謝藥，或抗肥胖劑。進(jìn)一步優(yōu)選的組合物是其中所述其它治療劑選自下述的組合
物組胺拮抗劑、速激肽拮抗劑、5-羥色胺拮抗劑、白細(xì)胞三烯、抗哮喘藥、 NSAID、解熱藥、皮質(zhì)類固醇、抗生素、止痛藥、排尿酸藥、化療劑、抗痛 風(fēng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、f、氧合酶-2抑制劑、甾體類、5-脂氧合酶抑制劑、免 疫抑制劑、白細(xì)胞三烯拮抗劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、抗細(xì)胞因子的抗體或其片 段和細(xì)胞因子受體的可溶性部分(片段)。
更特別優(yōu)選的是化合物比如人NPH胰島素、人類lente胰島素或 ultralente胰島素、賴脯胰島素、胰島素Asptart或甘精胰島素、阿替洛爾、 比索洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、塞利洛爾、他林洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛 爾、心得安、布拉洛爾(bupropanolol)、噴布洛爾、曱吲洛爾、索他洛爾、卡 替洛爾(certeolol)、納多洛爾、卡維地洛、彌新平、尼群地平、氨氯地平、尼 卡地平、尼索地平、地爾硫卓、依那普利、維拉帕米、戈洛帕米、喹那普利、 卡托普利、賴諾普利、貝那普利、雷米普利、培哚普利(peridopril)、福辛普 利、群多普利、厄貝沙坦(irbesatan)、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙 坦、奧美沙坦、氫氯口塞、秦、吡咯他尼、氯噻酮(chlorotalidone)、美夫西特、 呋塞米、芐氟噻嗪、氨苯喋啶、雙肼屈嗪(dehydmlazine)、阿司匹林、替羅非 班-HC1 、 雙嘧達(dá)莫(dipyramidol) 、 triclopidin 、伊洛前列素-氨丁三醇 (iloprost-trometanol)、依吵#巴肽、氯吡格雷、piratecam、阿昔單4元、曲匹；也 爾、辛伐他汀、笨扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、乙羥茶堿、氯貝丁酯、依 托貝特、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、考來(lái)烯胺(colestyramide)、考來(lái)替 泊-HC1 、煙酸占替諾(xantinol nicotinat)、煙酸肌醇(inositol nicotinat)、阿西莫 司、奈必洛爾、硝酸甘油、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯、四硝酸 季戊四醇酯、"l達(dá)帕胺、西拉普利(colazepril)、烏拉地爾、依普羅沙坦、尼 伐地平、美托洛爾、多沙唑。秦、嗎多敏(molsidormin)、莫沙維林、醋丁洛爾、 ，派唑。秦(prazosine)、曲匹地爾、可樂(lè)定、長(zhǎng)春花石威和類似物比如長(zhǎng)春石威、長(zhǎng) 春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、表鬼臼素(podophyllotoxine)衍生物、依托泊 香、^,尼泊苷、烷化劑、亞硝'基脲、N-lost類似物、cycloplonphamid、 estamustin、 美法侖、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、伊達(dá)比星、多柔比星、博來(lái)霉素、絲裂霉 素、更生霉素、達(dá)托霉素、抗代謝藥比如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroambin、 吉西他濱、硫鳥嘌呤、卡培他濱、組合比如阿霉素/柔紅霉素、阿拉伯糖苷/ 阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺。
32其它特別優(yōu)選的化合物是化合物比如氯馬斯汀、苯海拉明、茶苯海明、異丙嗪、西替利溱、阿司咪唑、左卡巴斯汀、氯雷他定、特非那定、阿司匹林、水楊酸鈉、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊酰水楊酸、美沙拉嗓、柳氮磺吡
啶、奧沙拉嗪(osalazine)、對(duì)乙酰氨基酚、吲咮美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酉同咯酸、bethamethason、布地奈德、chromoglycinic酸、二曱石圭油、西曱>5圭油、多潘立酮、曱氧氯普胺、醋炎痛(acemetacine)、奧沙西羅、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬(flubriprofen)、非諾洛芬、奧沙普秦、曱芬那酸、甲氯滅酸、保泰松(pheylbutazone)、羥保泰松、阿扎丙宗、尼美舒利、安乃近、來(lái)氟米特、依托昔布(eforicoxib)、氯那唑酸、迷索前列醇、對(duì)乙酰氨基酚、醋氯芬酸、伐地考昔、帕瑞考昔、塞來(lái)考昔、異丙安替比林、可待因、噁丙溱(ox叩ozin)、氨苯砜、潑尼松、氫化潑尼松、曲安西龍、右布洛芬、地塞米松、氟尼縮松、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林、茶4^、咖啡因、萘普生、葡糖胺硫酸鹽,依那西普、酮洛芬、阿達(dá)木單抗、透明質(zhì)酸、消炎痛、proglumetacine 二馬來(lái)酸鹽、羥氯喹、氯喹、英夫利昔單抗、依托芬那酯、金諾芬、金、p^Ra]氯化鐳、噻洛芬酸、右酮洛芬(氨丁三醇)、氯潑尼醇、金硫丁二鈉金硫葡糖、秋水仙堿、別嘌醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、卡馬西平、氯諾昔康、氟可龍(fluorcortolon)、雙氯芬酸、依利佐單抗(efalizumab)、伊達(dá)比星、多柔比星、博來(lái)霉素、絲裂霉素、更生霉素、達(dá)托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他濱、碌u鳥嘌呤、卡培他濱、阿霉素(adriamydin)/柔紅霉素、阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它的磷酰胺、青霉胺、透明質(zhì)酸制劑、粘多糖多硫酸酯、葡糖胺、MTX、 TNF受體的可溶性片段(比如依那西普(Enbrel))和抗TNF的抗體(比如英夫利昔單抗(Remicade)、那他珠單抗(Tysabri)和阿達(dá)木單抗(Humira))。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物和其它治療劑可以制劑在一個(gè)單一劑型中，或者可以存在于單獨(dú)的劑型中，并且可以同步(即同時(shí))
給藥或順序給藥。 。
本發(fā)明的藥物組合物可以在適宜用于預(yù)期給藥方法的任何劑型中。本發(fā)明的化合物可以在任選地包括常規(guī)可藥用賦形劑的劑量單元制劑
中以如下方式給藥口服、腸胃外比如支氣管肺部、皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹
膜內(nèi)、鞘內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、硬膜下、通過(guò)透過(guò)(iontopheresis)定位或局部、
舌下、吸入噴霧、氣霧劑或直腸給藥等?？梢栽诒景l(fā)明的藥物組合物的制劑中使用的賦形劑包括載體、溶J 某、稀釋劑、溶劑比如一元醇比如乙醇、異丙醇和多元醇比如二醇和可食用油比如大豆油、椰子油、橄欖油、紅花油、棉籽油，油酯比如油酸乙酯、肉豆蔻酸
異丙酯；粘合劑、助劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑
劑、緩沖劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、助混劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、包衣劑、防腐劑、抗氧劑、加工助劑、藥物遞送調(diào)節(jié)劑和增強(qiáng)劑比如磷酸鉀、硬脂酸
鎂(magnesium state)、滑石、單糖、二糖、淀粉、明膠、纖維素、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、葡萄糖、羥丙基-(3-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟、離子交換樹脂。
其它合適的可藥用貝武形劑描述在Remington's Pharmaceutical Sciences,第15 版，Mack Publishing Co., New Jersey( 1991)中。
用于口服給藥的劑型包括片劑、膠嚢、錠劑、丸劑、嚢劑(wafers)、顆粒劑、口服液體比如糖漿劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、用于重構(gòu)的粉劑。
用于非腸道給藥的劑型包括用于輸注的水性或醇性(olageous)溶液劑或乳劑、用于注射預(yù)填充注射器的水性或醇性(olageous)溶液劑、混懸劑或乳劑，和/或用于重構(gòu)的粉劑。
用于局部給藥的劑型包括吹入劑、氣霧劑、計(jì)量氣霧劑、經(jīng)皮治療體系、含藥貼劑、直腸栓劑和/或陰道栓劑。
可以與要制劑在單一劑型中的賦形劑混合的本發(fā)明的化合物的用量將
根據(jù)要治療的宿主和特定的給藥方式而改變。
本發(fā)明的藥物組合物可以按技術(shù)人員本身已知的方式制備，所述方式如4苗述在例i口 Remington's Pharmaceutical Sciences,第15片反，Mack PublishingCo., New Jersey( 1991)中的。
在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面，提供本發(fā)明的吡咯并嘧啶化合物在制備用于抑制Mnkl或Mnk2(Mnk2a, Mnk2b)或其進(jìn)一步的變體的激酶活性的活性的藥物組合物中的用途，特別是用于預(yù)防或治療代謝疾病、造血功能障礙、癌癥及其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥。其中預(yù)防和治療糖類和/或脂類代謝的代謝疾病是優(yōu)選的。
受Mnkl和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其進(jìn)一步的變體的激酶活性進(jìn)食障礙、惡病質(zhì)、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、冠心病、高膽固醇血癥、血脂異常癥、骨關(guān)節(jié)炎、膽結(jié)石和/或睡眠性呼吸暫停，和涉及活性氧化合物(ROS防衛(wèi)物)的疾病，比如糖尿病、神經(jīng)變性疾病和癌癥。
本發(fā)明的藥物組合物特別地用于預(yù)防和治療肥胖癥、糖尿病及如上所述的糖類和脂類代謝的其它代謝疾病，特別是糖尿病和肥胖癥。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供吡咯并嘧啶化合物在制備用于預(yù)防或治療代謝疾病的藥物組合物中的用途。
如上討論的，本發(fā)明的化合物和組合物用于治療和/或預(yù)防造血功能障
礙(hemat叩oetic disorder)和其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥，比如急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、 Morbus Hodgkin、非霍奇金淋巴瘤；造血功能障礙，急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL)、骨髓增生性疾病急性前髓細(xì)胞性白血病(APL)、急性骨髓單核細(xì)胞性白血病(AMMoL)、真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CCL)、腎母細(xì)胞瘤或尤因肉瘤。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物和組合物可用于造血干細(xì)胞治療。在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物用于治療和/或預(yù)防癌癥和繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥，比如上胃腸道癌癥、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腦腫瘤、陰嚢癌、喉癌、骨癌、前列腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肝癌、肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎癌、曱狀腺癌、食管癌、軟組織肉瘤、惡病質(zhì)或疼痛。
在本發(fā)明的另 一個(gè)進(jìn)一 步的方面，提供本發(fā)明的吡咯并嘧咬化合物在制備用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子介導(dǎo)的病癥比如炎性疾病的藥物組合物中的用途。
因此，本發(fā)明的藥物組合物用于預(yù)防或治療炎性疾病，特別是慢性炎癥或急性炎癥、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；銀屑病、紅皮性銀屑病、膿皰性銀屑病、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎和相關(guān)病癥、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮肌內(nèi)膜炎、脊推炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和相關(guān)病癥、多發(fā)性硬化癥、譯喘、腦膜炎、脊髓炎、腦脊髓炎、腦炎、靜脈炎、血栓性靜脈炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病、變應(yīng)性鼻炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心包炎、風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性二尖瓣病、風(fēng)濕性主動(dòng)脈瓣病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、強(qiáng)直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、風(fēng)濕性多肌痛、肩腱炎或滑
35嚢炎、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、血管炎、選自下述的曱狀腺的炎癥疾病肉芽腫性
曱狀腺炎、淋巴細(xì)胞性曱狀腺炎、侵襲性纖維性甲狀腺炎、急性甲狀腺炎；橋本曱狀腺炎、川崎病、雷諾現(xiàn)象、舍格倫綜合征、神經(jīng)炎性疾病、敗血癥、結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎、視神經(jīng)炎、耳炎、淋巴結(jié)炎、nasopaharingitis、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎、喉炎、會(huì)厭炎、支氣管炎、肺炎、口腔炎、齦炎、食管炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、膽石病、膽嚢炎、腎小球腎炎、肺出血腎炎疾病、新月體性腎小球腎炎、胰腺炎、皮炎、子宮肌內(nèi)膜炎、子宮肌炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸內(nèi)膜炎、外宮頸炎、子宮旁炎、結(jié)核病、陰道炎、外陰炎、矽肺、結(jié)節(jié)病、肺塵埃沉著病、炎性多關(guān)節(jié)病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、腸纖維化、支氣管擴(kuò)張和腸病性關(guān)節(jié)病。
慢性炎癥或急性炎癥、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、4艮屑病、COPD、炎性腸病、感染性休克、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥和哮喘。 。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供吡唑并嘧啶化合物在制備用于預(yù)防或治療選自慢性炎癥或急性炎癥、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、COPD、炎性腸病、感染性休克、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥和嗜喘的炎性疾病中的用途。
為了本發(fā)明的目的，治療有效劑量將通常為約1至500 mg/天，優(yōu)選約10至約200mg/天，最優(yōu)選約10至約100mg/天，其可以以單劑量或多劑量給藥。
然而，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任一個(gè)特定的患者而言，本發(fā)明的化合物的特定劑量水平將取決于多種因素，比如年齡、性別、體重、 一般的健康狀況、飲食、要治療的患者的個(gè)體反應(yīng)、給藥時(shí)間、要治療的疾病的嚴(yán)重性、施用的具體化合物的活性、劑型、施用方式和同時(shí)給予的藥物。對(duì)于給定情形的治療有效量將容易通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定，其在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)并由普通臨床醫(yī)師或醫(yī)師判斷。
實(shí)施例
實(shí)施例l:制備本發(fā)明的化合物的實(shí)施例本發(fā)明的化合物、其衍生物和前體的一般合成方法
36下面描述了一般合成方法。
路線AE
參考乂 M^/. Ozem. 1996， 12, 2287
p比咯的形成
將3-羥基-2-丁酮(1.0當(dāng)量)和,胺(l.O當(dāng)量)溶于曱苯(50當(dāng)量)和濃HC1(5體積)中。在105。C下，在Dean-Stark條件下加熱該混合物3小時(shí)。在室溫下，,爭(zhēng)置該反應(yīng)16小時(shí)。然后，加入丙二腈，加熱回流該反應(yīng)16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并真空除去溶劑。通過(guò)柱色譜純化得到的殘余物，得到期望的產(chǎn)物。
p比咯并嗜，定酮的形成
將吡唑(l.O當(dāng)量)溶于曱酸(10體積)中，在110。C下加熱該反應(yīng)16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。混合有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。將得到的殘余物溶于IM的KOH中，然后用乙酸中和，同時(shí)加熱。接著，在真空中除去溶劑，將得到的固體直接轉(zhuǎn)移到下一步而無(wú)需純化。
氯化
將吡唑并嘧咬酮(l.O當(dāng)量)溶于三氯氧磷(18體積)中，加入N，N-二曱基苯胺(3體積)，加熱回流該反應(yīng)5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，真空除去溶劑，并將碎水傾倒在得到的殘余物上。用3份乙醚萃取水溶液，混合有機(jī)相，用硫
37酸鎂干燥和真空除去溶劑，得到期望的產(chǎn)物。
SNAr反應(yīng)
在密封管中，在IPA中于60。C下將胺(1.0當(dāng)量)和4-Cl-嘧啶衍生物(1.0 當(dāng)量)加熱4-18小時(shí)。然后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用28%的氫氧化銨溶液 堿化至pH為9-10。過(guò)濾分離得到的沉淀物，用水洗滌，在燒結(jié)物(sinter)上 干燥，用乙醚洗滌，并在真空中干燥，得到期望的產(chǎn)物。
一4殳說(shuō)明
如果胺基包含酸，則該反應(yīng)不進(jìn)行堿化。
該反應(yīng)典型地在2-3 ml的IPA中以50 mg規(guī)模進(jìn)行，得到>10 mg的 產(chǎn)物。
如果該反應(yīng)沒(méi)有得到沉淀物，除去溶劑，并用水研磨固體，得到期望 的產(chǎn)物。
路線AF
按照路線AE制備7-千基-4-氯-5，6-二曱基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
脫千基反應(yīng)
將千化的吡咯并嘧啶(l.O當(dāng)量)懸浮在壓力管中的甲苯(15體積)中，加入 氯化鋁(7當(dāng)量)，并在120。C下加熱該反應(yīng)4小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻，并真空除 去溶劑。然后，通過(guò)柱色譜純化得到的殘余物。
SNAr反應(yīng)
如^各線AE。
38實(shí)施例2.激酶熒光偏振分析
分析原理用基于間接(竟?fàn)幮?熒光偏振技術(shù)領(lǐng)域的人員所知方式的分 析來(lái)評(píng)價(jià)化合物抗Mnkl、 Mnk2a及其它激酶的抑制能力。該分析檢測(cè)系統(tǒng) 包括結(jié)合到磷酸化-特異性抗體的小的熒光團(tuán)-標(biāo)記的磷酸-肽(稱為配體)。激 酶反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物與配體竟?fàn)幗Y(jié)合抗體。基于結(jié)合配體的分子體積較大，導(dǎo) 致在溶液中的轉(zhuǎn)速較低，其發(fā)射光具有比游離配體更高的偏振度。
特異性同源激酶分析的描述
實(shí)施例2a. Mnkl和Mnk2a體外激酶實(shí)驗(yàn)
作為酶源，人類Mnkl和人類Mnk2a在大腸桿菌中表達(dá)為GST融合蛋 白，將其用谷胱甘肽親合色譜純化至〉80%的同源性，在體外用預(yù)活化的 ERK2活化。簡(jiǎn)言之，分別使用正向/逆向引物對(duì)從cDNA擴(kuò)增人類Mnkl和 Mnk2a的開》文讀框
SEQ ID NO: 1 5 TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG/ SEQ ID NO: 2 5 ， CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG和 SEQ ID NO: 3 5，ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC/ SEQ ID NO: 4 5 ，GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACC (利用下劃線的限制性位點(diǎn))并克隆到載體pGEX-4Tl(Amersham, Sweden,目 錄號(hào).27-4580-01)的BamHI和Sail 4立點(diǎn)。這些構(gòu)建物卩吏Mnkl或Mnk2a原核 表達(dá)為具有N-末端谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)標(biāo)記的融合蛋白，稱為 GST-Mnkl或GST-Mnk2a。當(dāng)兩種同工型之間沒(méi)有區(qū)別時(shí)，隨后的表達(dá)和純 化過(guò)程對(duì)于通常稱為GST-Mnk的GST-Mnkl和GST-Mnk2a是相同的。 GST-Mnk在大腸桿菌BL21 (Merck Biosciences, Germany,目錄號(hào).69449)中 表達(dá)。將細(xì)胞培養(yǎng)在37°C下，補(bǔ)充有100嗎/ ml氨卡西林(Sigma, Germany,目 錄號(hào).A9518)的LB-Bouillon(Merck, Germany,目錄號(hào).1.10285)中。當(dāng)該培養(yǎng) 物的密度達(dá)到相當(dāng)于A纖為0.8時(shí)，加入等體積的水冷的LB/氨芐西林，將 該培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移至25。C下，用1 mM的異丙基硫代半乳糖苷(IPTG， Roth， Germany,目錄號(hào).2316.4)誘導(dǎo)4小時(shí)。將離心收獲的細(xì)胞按每克濕重細(xì)胞沉 淀再懸浮在10 ml的裂解緩沖液(50 mM三(羥曱基)氨基曱烷鹽酸鹽(Tris HCl， Sigma, Germany,目錄號(hào).T5941)pH 7.5、 300 mM氯化鈉(NaCl， Sigma, Germany,目錄號(hào).S7653)、 5。/。(w/v)甘油(Sigma， Germany,目錄號(hào).G5516)、 3
39mM DTT 二硫蘇糖醇(DTT Sigma, Germany,目錄號(hào).D9779))中。通過(guò)用超聲 波儀使細(xì)胞破裂接著通過(guò)在4。C下以38000 g離心45分鐘使其澄清，來(lái)制備 溶胞產(chǎn)物。
將該溶胞產(chǎn)物應(yīng)用于用裂解緩沖液平衡的GSTPrep FF 16/10柱 (Amersham, Sweden,目錄號(hào).17-5234-01)。用3倍柱體積(CV)的裂解緩沖液 除去未結(jié)合的物質(zhì)。用2 CV的洗脫緩沖液(50 mM Tris/HCl pH 7.5, 300 mM NaCl， 5。/。(w/v)甘油、20 mM谷胱甘肽(Sigma, Germany,目錄號(hào).G4251))洗 脫。通過(guò)在PDIO脫鹽柱(Amersham， Sweden,目錄號(hào).17-0851-01)上凝膠過(guò) 濾收集峰級(jí)分和將蛋白轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)存緩沖液(50 mM Tris/HCl pH 7.5， 200 mM NaCl， 0.1 mM乙二醇-二 (2-氨基乙醚)-N,N,N'，N'-四乙酸(EGTA, Aldrich， Germany,目錄號(hào).23,453-2)、 lmMDTT、 10。/。(w/v)甘油、0.5 M蔗糖(Sigma, Germany,目錄號(hào).S0389)中。將等分試樣快速冷凍在液氮中，并儲(chǔ)存在-8(TC 下。
通過(guò)在30。C下，在緩沖液(HMDB緩沖液)中用150 nM預(yù)活化的 NHis-ERK2(制劑參見(jiàn)ERK2分析)和50pM三磷腺苷(ATP, Sigma，目錄號(hào). A2699)培養(yǎng)45分鐘來(lái)活化濃度為2.5^M的純化的GST-Mnkl或GST-Mnk2a 的Mnkl和Mnk2a，所述緩沖液包含20 mM N-(2-羥乙基)哌。秦-^-(2-乙磺 酸)(HEPES， Fluka， Germany, cat. no 54459)/氫氧化鉀(KOH， Roth， Germany, cat. no 6751.1) pH 7.4、 10 mM氯化鎂(MgCl2， Sigma Germany,目錄號(hào). M2670)、 0.25 mM DTT、 0.05y。(w/v)聚氧乙烯20石更脂醚(Brij 78， Sigma, Germany,目錄號(hào).P4019)。培養(yǎng)后，將該制劑等分成單次使用的樣品，快速 冷凍在液氮中，儲(chǔ)存在-80。C下，用于如下詳述的Mnkl或Mnk2a激酶實(shí)驗(yàn)。 測(cè)定存在活化激酶不千擾Mnk活性實(shí)驗(yàn)。
底物合成來(lái)源于真核翻譯起始因子4E(elF4E)的絲氨酸209周圍的氨 基酸序列的具有序列SEQIDNO:5 TATKSGSTTKNR的12鏈肽，羧基-末端酰胺化，通過(guò)高效液相色譜(HPLC)純化至〉95。/。(Thermo， Germany)。被 Mnk激酶磷酸化的絲氨酸殘基為下劃線的。
配體合成包含酰胺化羧基-末端和在氨基-末端結(jié)合如下描述的嚅溱衍 生的熒光團(tuán)的肽TATKSG-pS-TTKNR,將其用作配體?？贵w根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，用偶合鑰孔戚血藍(lán)蛋白(KLH)的肽 NH2-CTATKSG-pS-TTKNR-CONH2免疫SPF新西蘭白兔。通過(guò)本領(lǐng)域已知 的技術(shù)從刺激的(boosted)動(dòng)物的血漿中純化免疫球蛋白G(IgG)級(jí)分。簡(jiǎn)言 之，使血漿進(jìn)行A蛋白親合色傳。將洗脫的物質(zhì)沉淀在50%的冷飽和的硫 酸銨中，將沉淀溶解并脫鹽。得到的物質(zhì)適用于下述實(shí)驗(yàn)中而無(wú)需進(jìn)一步的 抗原-特異性純化。
實(shí)驗(yàn)方案分別使用預(yù)活化的GST-Mnkl或GST-Mnk2a，用相同的實(shí) 驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)Mnkl和Mnk2a的激酶活性的抑制。該激酶反應(yīng)物包含30pM底 物肽、20|iM ATP、 60 nM配體，和25 nM預(yù)活化的Mnkl或2.5 nM預(yù)活化 的Mnk2a之一。反應(yīng)緩沖條件為16 mM HEPES/KOH pH 7.4、 8mMMgCl2、 0.4 mM DTT、 0.08 %(w/v)牛血清白蛋白(BSA， Sigma, Germany,目錄號(hào). A3059)、 0.008%(w/v) Pluronic F127(Sigma, Germany,目錄號(hào).P2443)、 3%(v/v) DMSO(Applichem， Germany,目錄號(hào).A3006)。該激酶反應(yīng)在30。C下進(jìn)行40 分鐘。通過(guò)加入0.67反應(yīng)體積的溶解在如下緩沖體系中l(wèi)(iM抗體終止該激 酶反應(yīng)20 mM HEPES/KOH pH 7.4中、50 mM乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA， Sigma, Germany,目錄號(hào).E5134)、 0.5 mM DTT、 0.05。/。(w/v)聚氧乙烯-脫水 山梨糖醇單月桂酸酯(吐溫20， Sigma, Germany,目錄號(hào).P7949)。在室溫下 平衡1小時(shí)后，使樣品進(jìn)行熒光偏振測(cè)量。在Analyst AD多模式讀數(shù)器 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)上產(chǎn)生熒光偏振讀數(shù)，所述Analyst AD多模式讀數(shù)器裝有DLRP650分色鏡(Omega Opticals, Brattleboro, VT, USA,目錄號(hào).XF2035)、在激發(fā)側(cè)的630AF50帶通濾波器(Omega Opticals， Brattleboro, VT, USA,目錄號(hào).XF1069)和在發(fā)射側(cè)的695AF55帶通濾波器 (Omega Opticals, Brattleboro, VT， USA，目錄號(hào).XF3076)。
實(shí)施例2b. ERK2體外激酶分析
41激酶作為酶源，人類ERK2可以在大腸桿菌中表達(dá)為N-末端六-組氨 酸融合蛋白，將其用固定的金屬離子親合色譜(IMAC)純化至〉80。/o的同源性， 在體外用MEK1的組成性(constitutively)活性突變體活化。簡(jiǎn)言之，使用正 向/逆向引物對(duì)從cDNA擴(kuò)增人類ERK2的開放讀框
SEQ II) NO:6 5 ，AGCCGTCGACGCGGCGGCGGCGGCGGCGGGC/ SEQ ID NO:7 5TGACAAGCTTAAGATCTGTATCCTGGCTGG (利用下劃線的限制性位點(diǎn))并克隆到載體pQE81L(Qiagen， Germany,目錄號(hào). 32923)的Sail和HindIII位點(diǎn)。該構(gòu)建物使ERK2原核表達(dá)為具有N-末端六-組氨酸標(biāo)記的融合蛋白，稱為NHis-ERK2。 NHis-ERK2在大腸桿菌BL21中 表達(dá)。將細(xì)胞培養(yǎng)在37JC下補(bǔ)充有100昭/ ml氨千西林的LB-Bouillon中。 當(dāng)該培養(yǎng)物的密度達(dá)到相當(dāng)于0.8的A6(K)時(shí)，加入等體積的水冷的LB/氨千 西林，將該培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移至25。C下，用lmM的IPTG誘導(dǎo)4小時(shí)。將離心收 獲的細(xì)胞按每克濕重細(xì)胞沉淀再懸浮在10 ml裂解緩沖液(50 mM Tris/HCl pH 7.5 、 300 mM NaCl、 5。/0(w/v)甘油、10 mM卩-巰基乙醇(Sigma, Germany,目 錄號(hào).M3148)中。通過(guò)用超聲波儀4吏細(xì)胞破裂4姿著通過(guò)在4。C下以38000 g 離心45分鐘使其澄清，來(lái)制備溶胞產(chǎn)物。
將溶胞產(chǎn)物應(yīng)用于用裂解緩沖液平衡的包含25 ml Ni-NTA Superflow基 質(zhì)(Qiagen， Germany目錄號(hào).1018611)的柱。用3倍柱體積(CV)的洗滌緩沖液 (50mMTris/HClpH7.5， 300 mMNaCl， 5。/。(w/v)甘油，10mMJ3-巰基乙醇， 20 mM咪峻(Sigma, Germany,目錄號(hào).I2399)/HC1 pH 7.5)除去未結(jié)合的物質(zhì)。 用2 CV的洗脫緩沖液(50 mM Tris/HCl pH 7.5， 300 mM NaCl, 5。/。(w/v)甘油， 300 mM咪唑)洗進(jìn)行洗脫。通過(guò)在PD10脫鹽柱上凝膠過(guò)濾來(lái)收集峰級(jí)分和 將蛋白轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)存緩沖液(50 mM Tris/HCl pH 7.5, 200 mM NaCl 0.1 mM EGTA， 1 mM DTT， 10。/。(w/v)甘油，0,5 M蔗糖)中。將等分試樣快速冷凍在液 氮中，并儲(chǔ)存在-8(TC下。
使用正向/逆向引物對(duì)從cDNA擴(kuò)增人類MEK1的開》文讀框 SEQ ID NO:8 5，GTCCGGATCCCCCAAGAAGAAGCCGACGCCC SEQ ID N0:95' TCCCGTCGACTTAGACGCCAGCAGCATGGG (利用下劃線的限制性位點(diǎn))并克隆到載體pQE80L(Qiagen， Germany,目錄號(hào). 32923)的BamHI和Sail位點(diǎn)。通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，誘變處理絲氨酸密 碼子212和214以編碼天冬氨酸和谷氨酸。得到的表達(dá)構(gòu)建物稱為NHis-MEKl SSDE。該構(gòu)建物使MEK1原核表達(dá)為組成性活性突變體。在 對(duì)于NHis-ERK2描述的條件下表達(dá)和純化NHis-MEKl SSDE。
通過(guò)在30。C下，在緩沖液(HMDB緩沖液)中用IiiM的NHis-MEKl SSDE 和IOOjiM的ATP培養(yǎng)20分鐘來(lái)活化濃度為11.3pM的純化的酶的 NHis-ERK2，所述緩沖液包含20 mM HEPES/KOH pH 7.4、 10 mM MgCl2、 0.25mMDTT、 0.05%(w/v) Brij 78。在培養(yǎng)后，將該制劑等分成單次使用的 樣品，快速冷凍在液氮中，儲(chǔ)存在-8(TC下，并用于如下詳述的ERK2激酶 分析和用于如上所述的Mnkl和Mnk2a的活化。經(jīng)測(cè)定，存在的MEK1 SSDE 不干擾ERK2活性分析。
底物合成來(lái)源于髓磷脂堿性蛋白(MBP)的蘇氨酸98周圍的氨基酸序 列的具有序列SEQ IDNO:IO FFKNIVTPRIPPPSQGK的羧基-末端酰胺化 的17鏈肽(由Thermo， Germany合成)，并通過(guò)HPLC純化至>95°/。。由ERK2 磷酸化的相關(guān)殘余物為下劃線的。
配體肽KNIVTPR-pT-PPPS,其包含酰胺化羧基-末端和在該氨基-末 端結(jié)合熒光團(tuán)5-羧基四曱基羅丹明(S-TAMRA)，購(gòu)自Thermo(Germany),其 用作配體。
抗體抗-磷酸-MBP抗體(克隆P12)購(gòu)自 Upstate, Waltham, MA, USA(目錄號(hào).05-429)。
實(shí)驗(yàn)方案激酶反應(yīng)物包含60|iM的底物肽、lOpiM的ATP和30 nM的 預(yù)活化的NHis-ERK2。反應(yīng)緩沖條件為16 mM HEPES/KOH pH 7.4、 8 mM MgCl2、 0.4 mM DTT、 0.08 %(w/v) BSA、 0.008%(w/v) Pluronic F127、 3%(v/v) DMSO。
該激酶反應(yīng)在30。C下進(jìn)行40分鐘。通過(guò)加入0.67反應(yīng)體積的在如下緩 沖體系中的5 nM配體和50 nM抗體終止激酶反應(yīng)20 mM HEPES/KOH pH 7.4中的、50 mM EDTA、 0.5 mM DTT、 0.05。/。(w/v)吐溫20。在室溫下30分 鐘的平衡時(shí)間后，使樣品進(jìn)行熒光偏振測(cè)量。在Analyst AD多模式讀數(shù)器 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA， USA)上產(chǎn)生熒光偏4展讀凄t，所述Analyst AD多才莫式讀數(shù)器裝有561 nm分色鏡(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA，目錄號(hào).42-000-0048)、在激發(fā)側(cè)的550/10 nm帶通濾波器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA,目錄號(hào).42-000-0130)和在發(fā)射側(cè)的580/10 nm 帶通濾波器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA， USA,目錄號(hào).42-000-0034)。
43已經(jīng)證實(shí)本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物在抑制Mnk 1和/或Mnk 2激酶活 性的體外生物學(xué)篩選實(shí)驗(yàn)中顯示出的ICso值低于IO微摩爾。
非詳盡地，可以應(yīng)^用下述原理和方法來(lái)鑒定和選#^用于治療如上和在 權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明預(yù)期的炎性疾病和病癥的治療化合物。
作為 一般原理，將沒(méi)有暴露于炎癥刺激物的系統(tǒng)暴露于這樣的刺激物 和候選治療化合物。這樣的系統(tǒng)可以包括來(lái)自動(dòng)物的培養(yǎng)細(xì)胞或細(xì)胞組分 或離體器官或組織?？蛇x地，可以將動(dòng)物暴露于炎癥刺激物和所述化合 物。
特別地，給予對(duì)照組已知量的炎癥刺激物。將治療組暴露于相同量的 炎癥刺激物以及等量的候選治療化合物。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī) 方法4全測(cè)各組中的炎癥應(yīng)答并比較。
特別地，可以使用下述分析。
利用周圍血液?jiǎn)魏思?xì)胞的測(cè)定(例如Newton, J Lcukoc Biol 39:299-311， 1986)
使用ficoll-hypaque比重分離法從周圍血液制備人類周圍血液?jiǎn)魏思?xì)胞 (Hansell等人，JImmMethods 145:105， 1991)。將細(xì)胞以合適的密度培養(yǎng)在合 適的培養(yǎng)基中。這樣的密度可以是96孔板的每孔105至106個(gè)細(xì)胞。合適的 培養(yǎng)介質(zhì)可以包括補(bǔ)充有10%的胎牛血清的RPMI 1640。在給定時(shí)間用測(cè)試 化合物連續(xù)稀釋來(lái)培養(yǎng)細(xì)胞。在該培養(yǎng)后，將炎癥刺激物應(yīng)用于所述細(xì)胞。 該刺激物可包括LPS或其它試劑或試劑的組合。在再一次培養(yǎng)后，乂人要處理 的化合物和對(duì)照細(xì)胞中抽出上清液，分析用于監(jiān)測(cè)炎癥應(yīng)答的分子。該測(cè)定 可包括檢測(cè)和定量細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素、干擾素、瘤轉(zhuǎn)移、趨化因子) 或白三烯(leukotrines)或前列腺素或其衍生物。可以用例如市售獲得的酶聯(lián)免 疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISAs)進(jìn)行檢測(cè)。
抑制脂多糖刺激的小鼠或大鼠中細(xì)胞因子生成的測(cè)定 向小鼠或大鼠注射脂多糖(LPS)引起向外周快速釋放可溶性細(xì)胞因子 (例如Wichterman等人，J Surg Res 29:189—201， 1980, Beutlcr 1992。 Tumor necrosis factors: the molecules and their emerging role in medicine. Raven Press, New York, N.Y.).
44在LPS注射前，口服或皮下或靜脈給予本發(fā)明的化合物?；衔锟梢?br> 急性或亞急性給予。在"LPS注射后給定時(shí)間或幾個(gè)給定時(shí)間點(diǎn)，從動(dòng)物中 抽出血液，分析細(xì)胞因子水平。比較要處理的化合物和假手術(shù)組(sham)對(duì)治 療動(dòng)物的效果。
抑制佐劑關(guān)節(jié)炎的分析(Pearson， Proc Soc Exp Biol Med 91:95-101， 1956)
佐劑關(guān)節(jié)炎是 一 種通過(guò)給藥分散在不全的弗羅因德佐劑中的熱殺的分 支桿菌在一些大鼠種類中引起的急性炎性疾病。該疾病表現(xiàn)為嚴(yán)重的關(guān)節(jié)肺 脹，主要是踝關(guān)節(jié)和足部關(guān)節(jié)。
用在不全的弗羅因德佐劑中乳化的熱殺的結(jié)核分枝桿菌免疫治療組和 對(duì)照組的大鼠，例如Lewis大鼠。其后，對(duì)照組接受假治療，而治療組接受 本發(fā)明的化合物。給藥可以是口服或皮下或靜脈。治療可以是急性或亞急性。 在治療期間，通過(guò)評(píng)價(jià)肢體腫脹來(lái)確定關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。
可以如上所述利用下述動(dòng)物模型，通過(guò)一般測(cè)定原理來(lái)鑒定和選擇用于 指定炎癥疾病和病癥的化合物。
炎癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型
B r and已經(jīng)評(píng)論了反映炎癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病進(jìn)程的動(dòng)物模型 (Comp Med 55(2): 114-122， 2005)。可以采用抗原性關(guān)節(jié)炎(Dumonde和 Glynn, Br J Exp Pathol 43:373-383， 1962)、佳劑關(guān)節(jié)炎(Pearson, Proc Soc Exp Biol Med 91:95—101， 1956)、抗體關(guān)節(jié)炎(Terato等人，J Immunol 148:2103-2108: 1992)或膠原性關(guān)節(jié)炎(Trentham等人，J Exp Med 146:857-868,1977; Courtenay 等人，Nature 283: 666-668, 1980)的特定模型來(lái)選擇本發(fā)明的特定化合物。
炎性腸疾病和相關(guān)病癥的動(dòng)物模型
Wirtz和Neurath已經(jīng)評(píng)價(jià)了炎性腸疾病比如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸 炎的動(dòng)物模型(Int J Colorectal Dis 15(3): 144-60， 2000)。可以通過(guò)給藥甲醛 與免疫復(fù)合物(Hodgson等人，Gut 19:225-232, 1978; Mee等人，Gut 20:1—5， 1979)、乙酸(MacPherson和Pfeiffer, Digestion 17:135—150,1978)、吲咮美辛 (Banerjee和Peters, Gut 31:1358-1364， 1990; Yamada等人，Inflammation17:641-662， 1993)、右旋糖酐硫酸酯鈉(Okayasu等人，Gastroenterology 98:694-702, 1990)，或半抗原如三硝基苯磺磺酸(TNBS)/二硝基苯磺酸 (DNBS)(Morris等人，Gastroenterology 96:795—803， 1989; Elson等人，J Immunol 157:2174—2185， 1996; Neurath等人，J Exp Med 182:1281—1290， 1995; Yamada等人，Gastroenterology 102:1524—1534, 1992; Dohi等人，J Exp Med 189: 1169-1180, 1999)或哺唑酮(Ekstrom， Scand J Gastroenterol 33:174—179， 1998; Boirivant等人，J Exp Med 188:1929-1939，1998)的組合誘導(dǎo)反映慢性腸炎發(fā)病 機(jī)制的狀態(tài)。
感染性休克的動(dòng)物^莫型
感染性休克的動(dòng)物模型使樣品暴露于脂多糖(LPS)、革蘭氏陰性或革蘭 氏陽(yáng)性菌或其組合(Wichterman等人，J Surg Res 29:189-201， 1980; Fink和 Heard, J Surg Res 49(2): 186-96, 1990)。盲腸結(jié)扎和穿刺(CLP)的嚙齒才莫型類似 于腸穿孔并混合腸源的細(xì)菌感染的情形(Baker等人，Surgery 94:331-335， 1983)。
銀屑病的動(dòng)物模型
為了研究化合物治療銀屑病的適合性，可以利用人類銀屑病的皮膚異種 移植模型(Nickoloff, Arch Dermatol 135:1104—1110， 1999; Nickoloff, J Invest Dermatol Symp Proc 5:67—73， 2000)。
變應(yīng)性哮喘的動(dòng)物模型
在變應(yīng)性哮喘的通常采用的嚙齒類模型中，使動(dòng)物對(duì)抗原(卵清蛋白) 敏化，接著通過(guò)吸入氣霧劑用相同的抗原攻擊(例如，F(xiàn)ujitani等人，Am J Respir Crit Care Med 155:1890—1894, 1997; Kanehiro等人,.Am J Respir Crit Care Med 163:173—184, 2001; Henderson等人，Am〗Respir Crit Care Med 165:108—116,2002; Oh等人，JImmunol 168: 1992-2000， 2002)。
4權(quán)利要求
1. 通式(1)的化合物，或其代謝產(chǎn)物、前藥或可藥用鹽，其中X為單鍵、O、S、SO2、CH2、CHR1a、CR1aR1b、CH(鹵素)、C(鹵素)2、C＝O、C(O)NR1a、NH或NR1a，其中R1a和R1b為C1-6烷基、C1-6烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷基-包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基、包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基，其中R1a和R1b任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷基-包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基、包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的C5-10雜芳基、C1-6烷基-包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的C5-10雜芳基，其中R1任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；或者如果X為NR1a、CHR1a、C(O)NR1a或CR1aR1b，R1可以與R1a和它們連接的N或C原子形成碳環(huán)或雜環(huán)，其可包含一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的其它雜原子，其可以被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R2和R3相同或不同，獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的C5-10雜芳基、C1-6烷基-包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的C5-10雜芳基、C1-6烷基-包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基、包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基，或者與它們連接的C原子一起形成C3-7環(huán)烷基或3至10元雜環(huán)烷基，其中R2和R3任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代，R2也可以是R9且R3也可以是R10；R4為氫、C1-4烷基、脲、硫脲或乙酰基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；或者R4可以與R1形成5或6元雜環(huán)；R5、R6、R7和R8相同或不同，獨(dú)立地選自H或R9；R9獨(dú)立地為鹵素；CN；COOR11；OR11；C(O)N(R11R11a)；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；氧代基團(tuán)(＝O)，其中該環(huán)至少部分飽和；C(O)R11；C1-6烷基；苯基；C3-7環(huán)烷基；或雜環(huán)基，其中C1-6烷基；苯基；C3-7環(huán)烷基；和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)R10取代；R10獨(dú)立地為鹵素；CN；OR11；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；氧代基團(tuán)(＝O)，其中該環(huán)至少部分飽和；C(O)R11；C1-6烷基；苯基；C3-7環(huán)烷基；或雜環(huán)基，其中C1-6烷基；苯基；C3-7環(huán)烷基；和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R11、R11a、R11b獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-6烷基-包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基、包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基、C6-10芳基、包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的5至10元雜芳基，其中R11、R11a、R11b任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R12為氫、鹵素、OH、NH2、C(O)NH2或C1-6烷基；R13為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳烷氧基羰基、氨基甲?；蝓；?。
2. 權(quán)利要求l的化合物，或其代謝產(chǎn)物、前藥或可藥用鹽，其中R4為氫、Ci-4烷基、脲、硫脲或乙酰基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)R9 取代。
3. 如權(quán)利要求1所定義的化合物，或其代謝產(chǎn)物、前藥或可藥用鹽， 下述通式(l)的化合物除外，其中畫R2和R3為CH3, R,2和R,3為H， R4為H， Rs至R8各自為H， X為單 鍵且R！為H;-R2和R3為CH3， R,2和Ru為H, R4為H， R5、 117和118為H， R6為 CH3, X為單鍵且R,為H;-R2和R3為CH3, R12和Rl3為H， R4為H， R6和R8為H， R5和R7為 CH3; X為單鍵且R!為H;-R2和R3為CH3， Ru和R,3為H, Rt為H, 118為0"13， X為單鍵，R！ 為CH3，且R5、 R6和R7為H;-R2和R3為CH3， R,2和R,3為H， R4為H，和Rs、 &、 R7為H;和Rs為C2H5， X為單鍵且Ri為H,或R8為H， X為單鍵且R,為C2H5;-R2和R3々CH3， 1《12和1113為H， R4為H; Rg為C2H5, R5、 R7、 R8 和R!為H且X為單鍵；隱R2和R3為CH3， R」2和R,3為H， R4為H; R^n-C4H9， R5、 R7、 R8 和&為H且X為單鍵；-R2和R3為CH3， R,2和1(13為H, R4為H; Rg為CI, R5、 R6、 117和 R^為H且X為單鍵；-R2和R3為CH3， 1(12和1113為H， R4為H; &為Cl， R5、 R7、 Rg和 Rj為H且X為單鍵；-R2和R3為CH3， R,2和R,3為H， R4為H; Rs為Cl， Rg和I^為H且 X為單鍵，R5和R7中一個(gè)為C1，另一個(gè)為H;畫R2和R3為CH3， R,2和Ru為H, Rt為H; Rg為F， R5、 R6、R7和Ri 為H且X為單鍵；-R2和R3為CII3, 1112和1113為H， R4為H; &為F， R5、 R7、 Rs和Ri 為H且X為單鍵；-R2和R3為CH3， R,2和R,3為H, R4為H; Rs和R 中一個(gè)為CH3且 另一個(gè)為H, R6和Rs為H， Il，為H且X為單鍵；-R2和R3與它們連接的C原子一起形成C6-環(huán)烷基；Ri2和Rl3為H, R4為H; Rs至R8中每個(gè)為H; Ri為H且X為單鍵；-R2和R3與它們連接的C原子一起形成C6-環(huán)烷基，R^2和Rn為H， R4為H; R5至Rs和Rl中的一個(gè)為-CH3，其余的為H且X為單鍵。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，或其代謝產(chǎn)物、前藥或可 藥用鹽，其中X為單鍵、O、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(鹵素)、 C(鹵素)2、 C=0、 C(O)NR,a、 NH或NRh，其中Rh和R化為Cw烷基、C" 烷基C3—1()環(huán)烷基、C3—,o環(huán)烷基、d-6烷基-包含至少一個(gè)選自N、 S和O的雜 原子的3至IO元雜環(huán)烷基、包含至少一個(gè)選自N、 S和0的雜原子的3至 IO元雜環(huán)烷基，其中R,a和R,b任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；Rj為氫、C,—6烷基、C^烷基QH。環(huán)烷基、Cwo環(huán)烷基、CL6烷基-包含至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的3至10元雜環(huán)烷基、包含至少一個(gè)選 自N、 S和O的雜原子妁3至10元雜環(huán)烷基、Q-h)芳基、Cw烷基C6-h)芳 基、包含至少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的CwG雜芳基、d-6烷基-包含至 少一個(gè)選自N、 S和O的雜原子的C5.,o雜芳基，其中R任選地被一個(gè)或多 個(gè)R9取代；或者如果X為NR^、 CHRla、 C(O)NR,a或CRlaRlb, R!可以與R!a和它 們連接的N或C原子形成碳環(huán)或雜環(huán)，其可包含一個(gè)或多個(gè)選自N、 S和O 的其它雜原子，其可以被一個(gè)或多個(gè)Rg取代；R2和R3相同或不同，獨(dú)立地選自氫、曱基、苯基、乙基、丙基、全氟 曱基，或者與它們連接的C原子形成5-元碳環(huán)；R4為氫或Q—4烷基；R5、 R6、 R7和R8相同或不同，獨(dú)立地選自氫、CONH2、 C02H、 C02CH3、 Cl和F,R9如在權(quán)利要求1中定義。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4中任一項(xiàng)的化合物，或其代謝產(chǎn)物、前藥或可 藥用鹽，其中X為單鍵、〇、S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(鹵素)、 C(卣素)2、 C=0、 C(0)NRla、 NH或NR,a,其中R^和Rlb為Q-6烷基；&為氫、曱基、乙基、丙基、丁基、二氟曱基、溴曱基、1,1，2，2-四氟 乙基、l，l,l-三氟丙基、全氟曱基、環(huán)丙基曱基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷 基、降水片基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基或在氮上被R9取代的吡咯烷-3-基； .或者如果X為NRh， R,與R^和它們連接的N原子形成嗎琳代、吡咯 烷子基或哌啶子基，其可以被-CH3或-C(0)OC4H9取代；R2和R3相同或不同，獨(dú)立地選自氫、曱基、苯基、乙基、丙基、全氟 曱基，或者與它們連接的C原子形成5-元碳環(huán)；Rt為氫或C卩烷基；R5、R6、R7和R8相同或不同，獨(dú)立地選自氫、CONH2、 C02H、 C02CH3、 Cl和F;R9如權(quán)利要求1中定義。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3相同或不同， 且選自曱基、氫和全氟曱基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，或其代謝產(chǎn)物、前藥或可 藥用鹽，其中X為單鍵、0、 S、 S02、 CH2、 CHRla、 CRlaRlb、 CH(鹵素)、 C(鹵素)2、 C=0、 C(0)NRla、 NH或NR…其中R!a和Rlb為Cw烷基；A為氫、Cw烷基、C^烷基Cwo環(huán)烷基、C3—1()環(huán)烷基、包含至少一個(gè) 選自N、 S和O的雜原子的5至10元雜環(huán)基、C6-h)芳基、C"烷基C6，k)芳基、包含至少一個(gè)選自N、 S和0的雜原子的C5.h)雜芳基、C!-6烷基-包含至少一個(gè)選自N、 S和0的雜原子的Cwo雜芳基，其中R,任選地被一個(gè)或多 個(gè)R9取代；或者如果X為NR,a， R可以與R,a和它們連接的N原子形成雜環(huán)，其 可以包含選自N、 S和O的其它雜原子，其可以被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R2和R3相同或不同，且獨(dú)立地選自氫、可以任選地;陂一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的CM烷基、乙?；?、脲、羥基、苯基和氨基，或者與它們連接的C原子一起形成(:3.6環(huán)烷基； R4為氫或Cw烷基；R5、 R6、 R7和Rs相同或不同，獨(dú)立地選自氫、C02H、 C02Rlc、 CONH2、 CONHRw和鹵素，其中R,e和R,d為C,—6烷基； R9如在權(quán)利要求1中定義。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中X為O或單鍵。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中所述環(huán)烷基為金剛烷基或降水片基、環(huán)己基或環(huán)戊基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中所述鹵素原子選自Cl、 Br和F。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中R5、 R6、 R 和Rs為氫。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中R5、 R6、 R7和R8中 至少一個(gè)為F、 CONH2或C02CH3。
14. 根據(jù)權(quán)利要求7至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R!為氫、曱基、乙 基、丙基、丁基、二氟曱基、溴甲基、1,1,2,2-四氟乙基、l，l，l-三氟丙基、 全氟曱基、環(huán)丙基曱基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、降冰片基、四氫呋 喃基、四氫吡喃基、苯基或在氮上被119取代的吡咯烷-3-基；其中R9如在權(quán) 利要求1中定義。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R4、R7和R8為氫。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至3或15中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為C(O)NH2。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至3、 15或16中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為 C(0)NH2， Ri選自 C3_7環(huán)烷基、烷基和包含至少一個(gè)選自N、 S 和O的雜原子的3至IO元雜環(huán)烷基，且R,2為氫。
18. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其選自
19.<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
20. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物和任選地可藥用載體。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其進(jìn)一步包含其它治療劑。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自抗糖尿病劑、降脂劑、心血管劑、抗高血壓劑、利尿劑、血小板聚集抑制劑、抗腫瘤劑或抗-肥胖劑。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21或22的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自人NPH胰島素、人類lente胰島素或ultralente胰島素、賴脯胰島素、胰島素Asptart或甘精胰島素、阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、塞利洛爾、他林洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、心得安、布拉洛爾、噴布洛爾、曱吲洛爾、索他洛爾、卡替洛爾、納多洛爾、卡維地洛、彌新平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼索地平、地爾硫卓、依那普利、維拉帕米、戈洛帕米、喹那普利、卡托普利、賴諾普利、貝那普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、群多普利、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦、氫氯噻嗪、吡咯他尼、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、芐氟噻嗪、氨笨喋啶、雙肼屈嗪、阿司匹林、替羅非班-HCl、雙嘧達(dá)莫、triclopidin、伊洛前列素-氨丁三醇、依替巴肽、氯吡4各雷、piratecam、阿昔單抗、曲匹地爾、辛伐他汀、笨扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、乙羥茶堿、氯貝丁酯、依托貝特、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊-HCl、煙酸占替諾、煙酸肌醇、阿西莫司、奈必洛爾、硝酸甘油、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯、吲達(dá)帕胺、西拉普利、烏拉地爾、依普羅沙坦、尼伐地平、美托洛爾、多沙唑喚、嗎多敏、莫沙維林、醋丁洛爾、哌唑溱、曲匹地爾、可樂(lè)定、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、表鬼臼素衍生物、依托泊苷、替尼泊香、》克4匕劑、亞；肖基脲、N-lost類似物、cycloplonphamid、 estamustin、美法侖、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、伊達(dá)比星、多柔比星、博來(lái)霉素、絲裂霉素、更生霉素、達(dá)托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他濱、硫鳥嘌呤、卡培他濱、阿霉素/柔紅霉素、阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)的藥物組合物，用于口服、非腸道(例如經(jīng)支氣管肺)、定位或局部給藥。
25. 藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)定義的化合物，用于抑制Mnkl或Mnk2 ( Mnk2a、 Mnk2b)或其變體的激酶活性的活性。
26. 藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至19的任一項(xiàng)中定義的化合物，用于預(yù)防或治療代謝疾病、造血功能障礙和癌癥及其繼發(fā)的并發(fā)癥和疾病或用于造血干細(xì)胞的治療。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25或26的藥物組合物，用于預(yù)防或治療糖類和/或脂類代謝的代謝疾病及其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，用于預(yù)防或治療選自下述的糖類代謝的疾病及其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥葡萄糖耐量受損、II型糖尿病、LADA、 I型糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、進(jìn)食障礙、惡病質(zhì)、骨關(guān)節(jié)炎、膽結(jié)石、糖尿病并發(fā)癥比如糖尿病性壞疽、糖尿病性關(guān)節(jié)病、糖尿病性骨質(zhì)減少、糖尿病性腎小球硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性皮膚病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性白內(nèi)障和糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑病、糖尿病性足綜合征、有或沒(méi)有酮酸中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病性高滲性昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷、糖尿病性酸中毒、糖尿病性酮酸中毒、內(nèi)毛細(xì)血管腎小球硬化、基-威綜合征、糖尿病性肌萎縮、糖尿病性自主神經(jīng)病、糖尿病性單一神經(jīng)病變、糖尿病性多神經(jīng)病、糖尿病性自主神經(jīng)病、糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性潰瘍、糖尿病性關(guān)節(jié)病或糖尿病性肥胖癥。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，用于預(yù)防或治療選自下述的脂類代謝(即血脂異常)的代謝疾病及其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥高膽固醇血癥、血脂異常、家族性高膽固醇血癥、Fredrickson，s高脂蛋白血癥、高卩-脂蛋白血癥、高脂血癥、低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血癥、純高甘油酯血癥、內(nèi)源性高甘油酯血癥、單純高膽固醇血癥、單純高甘油三酯血癥，選自下述的心血管疾病高血壓、局部缺血、靜脈曲張、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、冠心病、心絞痛、心月幾才更死、狹心癥、肺動(dòng)月永高血壓、充血性心力衰竭、腎小球病、腎小管間質(zhì)病癥、腎衰竭、血管狹窄，腦血管病癥或腦卒中。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29的藥物組合物，用于預(yù)防或治療I型糖尿病或II型糖尿病或LADA及其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥。
31. 根據(jù)權(quán)利要求25或26的藥物組合物，用于預(yù)防或治療造血功能障礙。
32. 根據(jù)權(quán)利要求28或29的藥物組合物，用于預(yù)防或治療II型糖尿病及其繼發(fā)的并發(fā)癥和病癥。
33. 根據(jù)權(quán)利要求25或26的藥物組合物，用于預(yù)防或治療肥胖癥。
34. 根據(jù)權(quán)利要求24至33中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物組合物與其它治療劑組合同時(shí)或順序向患者給藥。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自抗糖尿病劑、降脂劑、心血管劑、抗高血壓劑、利尿劑、血小板聚集抑制劑、抗肺瘤劑或抗-肥胖劑。
36. 根據(jù)權(quán)利要求34或35的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自人NPH胰島素、人類慢或特慢胰島素、賴脯胰島素、胰島素Asptart或甘精胰島素、阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、塞利洛爾、他林洛爾、氧烯洛爾、口引咮洛爾、心得安、布拉洛爾、噴布洛爾、曱吲洛爾、索他洛爾、卡替洛爾、納多洛爾、卡維地洛、彌新平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼索地平、地爾硫卓、依那普利、維拉帕米、戈洛帕米、喹那普利、卡托普利、賴諾普利、貝那普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、群多普利、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦、氫氯噻嗪、吡咯他尼、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、芐氟噻嗪、氨苯喋啶、雙肼屈嗪、阿司匹林、替羅非班-HCl、雙嘧達(dá)莫、triclopidin、伊洛前列素-氨丁三醇、依替巴狀、氯吡格雷、piratecam、阿昔單抗、曲匹地爾、辛伐他汀、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、乙羥茶堿、氯貝丁酯、依托貝特、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊-HCl、煙酸占替諾、煙酸肌醇、阿西莫司、奈必洛爾、硝酸甘油、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯、吲達(dá)帕胺、西拉普利、烏拉地爾、依普羅沙坦、尼伐地平、美托洛爾、多沙唑。秦、嗎多敏、莫沙維林、醋丁洛爾、哌唑嗪、曲匹地爾、可樂(lè)定、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、表鬼臼素衍生物、依托泊苷、替尼泊苷、》克化劑、亞；肖基脲、N-lost類似物、cycloplonphamid、 estamustin、美法侖、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、伊達(dá)比星、多柔比星、博來(lái)霉素、絲裂霉素、更生霉素、達(dá)托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他濱、硫鳥嘌呤、卡培他濱、阿霉素/柔紅霉素、阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺。
37. 根據(jù)權(quán)利要求26至36中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物組合物適合于口服、非腸道(例如經(jīng)支氣管肺)、定位或局部施用。
38. 藥物組合物，其包含在權(quán)利要求1至19的任一項(xiàng)中定義的化合物，用于治療或預(yù)防細(xì)胞因子相關(guān)病癥。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述藥物組合物與其它治療劑組合同時(shí)或順序向患者給藥。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自組胺拮抗劑、速激肽拮抗劑、5-羥色胺拮抗劑、白細(xì)胞三烯、抗啤喘藥、NSAID、解熱藥、皮質(zhì)類固醇、抗生素、止痛藥、排尿酸藥、化療劑、抗痛風(fēng)劑、支氣管擴(kuò)張藥、環(huán)氧合酶-2抑制劑、甾體類、5-脂氧合酶抑制劑、免疫抑制劑、白細(xì)胞三烯拮抗劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、抗細(xì)胞因子的抗體或其片段和細(xì)胞因子受體的可溶性部分(片段)。
41. 根據(jù)權(quán)利要求39或40的藥物組合物，其中所述其它治療劑選自氯馬斯汀、苯海拉明、茶苯海明、異丙。秦、西替利。秦、阿司咪唑、左卡巴斯汀、氯雷他定、特非那定、阿司匹林、水楊酸鈉、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊酰水楊酸、美沙拉。秦、柳氮磺吡啶、奧沙^立溱、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、bethamethason、布地奈德、chromoglycinic酸、二曱硅油、西曱硅油、多潘立酮、曱氧氯普胺、醋炎痛、奧沙西羅、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、奧沙普秦、曱芬那酸、甲氯滅酸、保泰松、羥保泰松、阿扎丙宗、尼美舒利、安乃近、來(lái)氟米特、依托昔布、氯那唑酸、迷索前列醇、對(duì)乙酰氨基酚、醋氯芬酸、伐地考昔、帕瑞考昔、塞來(lái)考昔、異丙安替比林、可待因、噁丙。秦、氨苯砜、潑尼松、氫化潑尼松、曲安西龍、右布洛芬、地塞米松、氟尼縮松、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林、茶堿、咖啡因、萘普生、葡糖胺^5危酸鹽、依那西普、酮洛芬、阿達(dá)木單抗、透明質(zhì)酸、消炎痛、proglumetacine 二馬來(lái)酸鹽、羥氯喹、氯喹、英夫利昔單抗、依托芬那酯、金諾芬、金、[^Ra]氯化鐳、噻洛芬酸、右酮洛芬(氨丁三醇)、氯潑尼醇、金硫丁二鈉金硫葡糖、秋水仙堿、別噤醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、卡馬西平、氯諾昔康、氟可龍、雙氯芬酸、依利佐單抗、伊達(dá)比星、多柔比星、博來(lái)霉素、絲裂霉素、更生霉素、達(dá)托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他濱、硫鳥嘌呤、卡培他濱、阿霉素/柔紅霉素、阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它的磷酰胺、青霉胺、透明質(zhì)酸制劑、粘多糖多硫酸酯、葡糖胺、MTX、 TNF受體的可溶性片段和抗TNF的抗體。
42. 根據(jù)權(quán)利要求38至41中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述細(xì)胞因子相關(guān)疾病選自慢性炎癥或急性炎癥、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；銀屑病、紅皮性銀屑病、膿皰性銀屑病、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎和相關(guān)病癥、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮肌內(nèi)膜炎、脊推炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和相關(guān)病癥、多發(fā)性硬化癥、譯喘、腦膜炎、脊髓炎、腦脊髓炎、腦炎、靜脈炎、血栓性靜脈炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病、變應(yīng)性鼻炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心包炎、風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性二尖瓣病、風(fēng)濕性主動(dòng)脈瓣病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、強(qiáng)直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、風(fēng)濕性多肌痛、肩腱炎或滑嚢炎、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、血管炎、選自下述的曱狀腺的炎癥疾病肉芽肺性曱狀腺炎、淋巴細(xì)胞性曱狀腺炎、侵襲性纖維性曱狀腺炎、急性曱狀腺炎；橋本曱狀腺炎、川崎病、雷諾現(xiàn)象、舍格倫綜合征、神經(jīng)炎性疾病、敗血癥、結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎、視神經(jīng)炎、耳炎、淋巴結(jié)炎、nasopaharingitis、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎、喉炎、會(huì)厭炎、支氣管炎、肺炎、口腔炎、齦炎、食管炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、膽石癥、膽嚢炎、腎小球腎炎、肺出血腎炎疾病、新月體性腎小球腎炎、胰腺炎、皮炎、子宮肌內(nèi)膜炎、子宮肌炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸內(nèi)膜炎、外宮頸炎、子宮旁炎、結(jié)核病、陰道炎、外陰炎、矽肺、結(jié)節(jié)病、肺塵埃沉著病、炎性多關(guān)節(jié)病、4艮屑病性關(guān)節(jié)炎、腸纖維化、支氣管擴(kuò)張和腸病性關(guān)節(jié)病。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42的藥物組合物，用于治療或預(yù)防慢性炎癥或急性炎癥、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、4艮屑病、COPD、炎性腸病、感染性休克、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥和哮喘。
44. 根據(jù)權(quán)利要求26至43中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物組合物適合于口服、非腸道(例如經(jīng)支氣管肺)、定位或局部施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新的吡咯并嘧啶化合物和包括所述吡咯并嘧啶化合物的藥物組合物。而且，本發(fā)明涉及的吡咯并嘧啶化合物在制備用于預(yù)防和/或治療能夠受抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其變體的激酶活性影響的疾病的藥物組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61P3/00GK101511837SQ200780033538
公開日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2007年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日
發(fā)明者坦加·路透, 托馬斯·S·庫(kù)爾特, 斯蒂文·泰勒, 斯蒂芬·杰克爾, 斯蒂芬·默芬 申請(qǐng)人:德維洛根股份公司