專利名稱：：新的乙酰輔助a羧化酶(acc)抑制劑及其在糖尿病、肥胖癥和代謝綜合癥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的化合物，它們可用于預(yù)防或治療人類的代謝綜合癥、II型糖尿病、肥胖癥、動月永粥樣硬化和心血管病。
背景技術(shù)：
：II型糖尿病的發(fā)病率在過去十年急劇增加。該病的流行主要歸因于關(guān)鍵危險因子的蔓延，這包括缺少運動的生活方式、高脂飲食、肥胖和人口統(tǒng)計向更年長的人群移動。有大量證據(jù)表明，腹部肥胖和機體不活動的增多大大促進了II型糖尿病的發(fā)展(TmkogluC,DumanBS，GunayD，CagatayP,OzcanR，BuyukdevrimAS:Effectofabdominalobesityoninsulinresistanceandthecomponentsofthemetabolicsyndrome:evidencesupportingobesityasthecentralfeature.ObesSurg2003;13:699-705—SteynNP，MannJ，BennettPH,TempleN,ZimmetP，TuomilehtoJ,Lindstrom,r，LouherantaA:Diet,nutritionandthepreventionoftype2diabetes.PublicHealthNutr2004;7:147-65)。在細胞水平上，在非脂肪組織例如肌肉、肝和胰中異位脂肪儲存的增多，是產(chǎn)生胰島素抗性和II型糖尿病的強烈前兆(HuWerMW,BerggrenJR,CoitrightRN,DudelcRW,ThompsonRP，PoiiesWJ,MacDo加ldKG,ClineGW，ShulmanGI,DohmGL,HoumardJA:Skeletalmusclelipidmetabolismwithobesity.AmJPhysioEndocrinoMetab2003;284:￡741-7,SinliaR,DufourS,PetersenKP,LeBonV,EnokssonS，MaYZ，SavoyeM，RothrnanDL,ShulmanGI'CaprioS:Assessmentofskeletalmuscletriglyceridecontentby力nuclearmagneticresonancespectroscopyinleanandobeseadoescents:relationshilpstonsulinsensitivity,totalbodyfat,andcentraladiposity.Diabetes2002;51:1022-7)。胞內(nèi)脂質(zhì)含量增加如何加劇全身胰島素敏感性的準(zhǔn)確機制目前仍不清楚，但是已經(jīng)設(shè)想，含量與肌細胞內(nèi)甘油三酯的累積成正比的長鏈脂族?；o酶A,神經(jīng)酰胺或二酰甘油的增多，會拮抗胰島素的代謝作用，降低肌肉葡萄糖攝取和抑制肝糖產(chǎn)生(SinhaR,DufourS，PetersenKF，LeBonV,EnokssonS,MaYZ;SavoyeM,RothmanDL,Shun碰GI,CaprioS:Assessmentofskeletalmuscletriglyceridecontentby'Hnuclearmagneticresonancespectroscopyinleanandobeseadolescents:relationshipstoinsulinsensitivity,totalbodyfat，andcentraladiposity.Diabetes2002;51:1022-7.FriedmanJ:Fatinallthewrongplaces.Nature2002;415:26S-9)。因為肌肉是胰島素代謝作用的主要部位，肌肉胰島素抗性的產(chǎn)生和肝胰島素抗性一起，與全身胰島素抗性的發(fā)展有內(nèi)在的聯(lián)系。為了增強肌肉和肝的脂肪氧化以便限制LCFACoA的濃度，我們以抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的活性為目標(biāo)，該酶對于從乙酰輔酶A產(chǎn)生丙二酸單酰輔酶A起催化作用。丙二酸單酰輔酶A是一種中間態(tài)底物，它在整個脂肪酸代謝中起重要作用丙二酸單酰輔酶A^a旨肪酸合酶用于從頭脂肪合成，并起著肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶l(CPT1)的有效的別構(gòu)性抑制劑的作用，CPT1是一種線粒體膜蛋白，它將長鏈脂族?；o酶A穿梭載入線粒體中并在那里被氧化(Rude加anN，PrentkiAMPkinaseandmalonyl-CoA:targetsfortherapyofthemetabolicsyndrome.NatRevDrugDiscov2004;3:.340-51)。因此，ACC的小分子抑制劑會限制從頭脂肪合成，解除對CPTl的抑制并因此增強脂肪氧化。在嚙齒動物和人類中，有兩種已知的ACC的同種異型，它們由不同的基因編碼，共有的70%的氨基酸同一性。ACC1編碼一種265KD的蛋白質(zhì)，高度表達在諸如肝和脂細胞脂肪這些生脂肪組織的細胞溶膠中，而280KDACC2蛋白優(yōu)選表達在氧化組織、骨骼月幾和心臟中(Mao.T，Chii'alaSS,WakilSJ:H腦anacetyl-CoAcarboxylase1gene:presenceofthreepromotersandheterogeneityatthe5'-untranslatedmRNAregion.PiocNatlAcadSciUSA2003;100:7515-20.Abu-EIhdgaL,Almarza-OrtegaDB,BaldiniA,WakilSJ:Humanacetyl-CoAcarboxylase2.Molecularcloning,characterization'chromosomalmapping,andevidencefortwoisoforms.JBiolChem1997;272:10669-77)。ACC2有一個具有推定的^爭膜域(TM)的獨特的114個氨基酸N-端，該TM被認為是線粒體導(dǎo)向的原因(Abu-ElheigaL，BinMeyWR,ZhongL,ChiraaSS,WoldegiorgisG,Wak!.ISJ:Thesubcellularlocalizationof'acetyl-CoAcarboxylase2—ProcNattAcadSciUSA2000;97:1444-9)根據(jù)這兩種同種異型的組織分布和亞細胞定位，目前的假設(shè)是，由ACC1產(chǎn)生的一個明顯的丙二酸單酰輔酶A的集合體優(yōu)先被脂肪酸合酶轉(zhuǎn)化成脂肪酸，而主要由ACC2合成的另一個丙二酸單酰輔酶A集合體估計位于靠近線粒體處，它可能參與CPT1的抑制(Abu-ElheigaL,BrinkleyWR，ZhongL，ChkalaSS,WoldegiorgisG，WakilSJ:Thesubce歸aflocalizationofacetyl-CoAcarboxylase2,ProcNatlAcadSciUSA2000;97:1444-9)。因此，ACC1的抑制減少了脂肪酸合成，對于用在治療例如代謝綜合癥等疾病中會有好處。遺傳研究已經(jīng)證實，剔除ACC2的小鼠是健康和能生育的，具有有利的代謝表型、增高的脂肪酸氧化、產(chǎn)熱增多、肝TG含量降低，并且盡管食物的攝入多于其同窩仔畜，體重卻下降(Abu-ElheigaL，MatzukMM，Abo-HashemaKA，WakilSJ:Continuousfattyacidoxidationandreducedfatstorageinmicelackingacetyl-CoAcarboxylase2.Science2001;291:2613-6)。另外，這些小鼠能抵抗誘發(fā)肥胖和胰島素抗性的高脂飲食(Abu-EUwigaL,OhW，KordaiP，WakilSJ:Acetyl-CoAcarboxylase2mutantmiceareprotectedagainstobesityanddiabetesinducedbyhigh-fat/high-carbohydratediets.ProcNatlAcadSciUSA2003;離10207-12)。再者，近來已證實，從脂肪組織分泌出的細胞因子痩蛋白和脂連蛋白在提高脂肪酸氧化方面的作用，至少部分地是由于對肝和骨骼肌中的ACC的抑制(YamauchiT,KamonJ，WakiH'TerauchiY，KubotaN,Har'aK,MoriY,IdeT,MurakamiK,Tsuboyama-KasaokaN,EzakiO，AkanumaY，GavrilovaO，VinsonC，ReitmanML,KagechikaH,ShudoK，YodaM,NakanoY,TobeK,NagaiR,KimuraS，TomitaM,FroguelP，KadowakiT:Thefat-derivedhormoneadiponectinreversesinsulinresistanceassociatedwithbothlipoa加phyandobesity-NatMed2001;7:941-6)。這些信息合起來說明，ACC2的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)能提供一種預(yù)防肥胖誘發(fā)的II型糖尿病的有利的代謝型式。另外，ACC1和ACC2的雙重抑制能夠為表現(xiàn)出代謝綜合癥的患者提供顯示好處所需的這種型式。發(fā)明概要本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；&是氳，烷基，卣代烷基或環(huán)烷基；1^是-CRxRy-,-C(O)-，-O-，-S-,-N(烷基)-，或國N(H)-;其中Rx和Ry均獨立地選自氳、烷基、羥烷基和囟烷基;或者Rx和Ry與它們連接的碳合起來形成一個選自環(huán)烷基和雜環(huán)的3至6元單環(huán)；RA、RB和Rc各自獨立地是氬，烷基，卣素或鹵烷基；Z是-CN,-OR2，亞烷基-OR2,-N(R3)(R4)或-亞烷基-N(R3)(R";112在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氪，烷基，卣烷基，-C(0)ORa,-S(O)2Ra，-C(O)N(Ra)(Rb),-S(O)2N(Ra)(Rb),-C(O)Ra,-亞烷基-ORa,-亞烷基-N(Ra)(Rb),-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa,-亞烷基-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb),-亞烷基畫N(Rb)C(O)Ra,-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra,-亞烷基-C(O)ORa,-亞烷基-S(O)2Ra,-亞烷基-S(O)2ORa,-亞烷基-S(O)2N(Ra)(Rb),-亞烷基-C(O)N(Ra)(Rb)和-亞烷基-C(O)Ra;113在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氬、烷基和卣烷基；R"在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氬，烷基，羥基，烷氧基，-C(=NH)NH2,-C(O)ORa,匪S(O)2Ra,-C(O)N(Ra)(Rb),-S(O)2N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra,畫C(O)CH2C(O)R2，卣烷基，-亞烷基-ORa,-亞烷基-N(Ra)(Rb)，-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra,-亞烷基-N^巾(Rb)C(O)N(Ra)(Rb),-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亞烷基國N(Rb)C(O)Ra,-亞烷基-C(O)ORa,-亞烷基-S(O)2Ra,-亞烷基-S(O)2ORa,-亞烷基-S(O)2N(Ra)(Rb),-亞烷基-C(O)N(Ra)(Rb)和-亞烷基-C(O)Ra;Ar1是苯基或單環(huán)的雜芳基，它們均可任選地與苯基或選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基的5或6元單環(huán)稠合，并且各Ai^獨立地是未被取代的或者被選自以下基團的1、2、3或4個取代基取代烷基，烯基，-CN,-N02,卣素，-OR6,-0-N=CH{R5)，-OC(O)R5，-OC(0)N(R7)(R"，-oc(0)or5,-os(0)2r5,-sr6,-s(o)r5，-s(0)2r5t-s(0)2or6，-s(0)2n(r7)(r6),-c(o)r6，-c(0)n(r7)(r6),-c(o)or6，-c(0)n(r7)(r6)，-n(r7){r6),-n(h)-n=ch(r5)，-n(r7)c(o)r6,-N(R7)C(0)OR6，-N(R7)S(0)2R6,-N(R7)C(0)N(R7)(R氣-M(R7)S(0)2N(R7)(R6)，-Rs,卣烷基，氰烷基，硝基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，囟代烷氧基烷基，-亞烷基畫OC(O)R5,-亞烷基-OC(O)N(R7)(R6),-亞烷基陽OC(〇)OR5,-亞烷基-OS(O)2R5,-亞烷基-SR6,-亞烷基-S(O)R5，-亞烷基-S(O)2R5,-亞烷基畫S(O)2OR6，-亞烷基國S(〇)2N(R7)(R6),-亞烷基-C(O)R6，-亞烷基-C(O)N(R7)(R6),-亞烷基-C(O)OR6,-亞烷基-C(O)N(R7)(R6),-亞烷基^(尺7)(R6),-亞烷基-N(R7)C(O)R5,-亞烷基畫N(R7)C(O)OR5,-亞烷基-N(R7)S(〇)2R5,-亞烷基-N(R7)C(O)N(R7)(R6),-亞烷基-N(R7)S(O)2N(R7)(R6),和-亞烷基-R8。RS在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自烷基、烯基、卣烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-118和-亞烷基-118;W在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氫、烷基、烯基、卣烷基、烷氧基烷基、卣代烷氧基烷基、-118和-亞烷基-118;R〗在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氳、烷基、芳烷基、卣烷基和雜芳RS在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基和環(huán)烯基；所述的苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基的芳基部分和117及118代表的雜芳基烷基的雜芳基部分，均各自獨立地是未被取代的或者被獨立選自以下基團的1、2、3或4個取代基取代烷基，烯基，誦CN,-N02,鹵素，亞乙二氧基，亞甲二氧基，氧基，-ORa，畫OC(O)Ra,-OC(O)ORa,-OS(O)2Ra，-S(烷基)，-S(O)烷基，■S(O)2烷基，-S(O)2ORa,國S(O)2NRaRb,-C(O)Ra,-C(O)NRaRb,-C(O)ORa,-C(O)NRaRb,-NRaRb,-NORa,-N(Rb)C(O)Ra,-N(Rb)C(O)ORa,-N(Rb)S(O)2Ra,-N(Rb)C(O)NRaRb,-N(Rb)S(O)2NRaRb,鹵烷基，氰烷基，硝基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，卣代烷氧基烷基，-亞烷基-OC(O)Ra,-亞烷基-OC(O)ORa,-亞烷基-OS(O)2烷基，-亞烷基-S(烷基)，-亞烷基-S(O)烷基，-亞烷基-S(O)2烷基，-亞烷基-S(O)2ORa,-亞烷基-S(O)2NRaRb,-亞烷基-C(O)Ra,-亞烷基-C(O)NRaRb,-亞烷基-C(O)ORa,-亞烷基-C(O)NRaRb,-亞烷基畫NRaRb,-亞烷基畫N(Rb)C(O)Ra,匿亞烷基-N(Rb)C(O)ORa,-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亞烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亞烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb;Ra在每次出現(xiàn)時均獨立地選自氬，烷基，烯基和囟烷基；Rb在每次出現(xiàn)時均獨立地選自氬和烷基。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這些組合物可以按照本發(fā)明的方法給藥，通常是作為治療方案的一部分，用于治療或預(yù)防與ACC有關(guān)的癥狀和疾病。本發(fā)明的另一方面涉及一種抑制ACC活性的方法。該方法可用于治療或預(yù)防哺乳動物中與ACC有關(guān)的癥狀和疾病。更具體地說，該方法可用于治療或預(yù)防哺乳動物中與代謝綜合癥、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管病有關(guān)的癥狀和障礙。因此，本發(fā)明的化合物和組合物可作為藥物用于治療或預(yù)防受ACC調(diào)節(jié)的疾病。還考慮了制備本發(fā)明化合物的方法。最后，在本發(fā)明中還進一步描述了所述化合物，包含該化合物的組合物，制備該化合物的方法，和通過施用該化合物治療或預(yù)防癥狀和障礙的方法。發(fā)明詳述無關(guān)。取代基的組合僅在這種組合形成穩(wěn)定的化合物時才被允許。穩(wěn)定的化合物是能夠從反應(yīng)混合物中以可用的純度分離出來的那些化合物。本說明書中使用的某些術(shù)語是用來表示下面詳述的以下定義。本文中使用的術(shù)語"烯基"指含有至少一個通過去除2個氫原子形成的碳-碳雙鍵和2-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烯基的代表性實例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。本文中使用的術(shù)語"烷氧基"，是指通過氧原子與母體分子連接的本文定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、，權(quán)丁氧基、戊氧基和己氧基。本文中使用的術(shù)語"烷氧基烷基"指其中1或2個氫原子被本文定義的烷氧基取代的本文中定義的烷基。烷氧基烷基的代表性實例包括，但不限于，曱氧基曱基和乙氧基曱基。本文中使用的術(shù)語"烷基"指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實例包括，但不限于，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二曱基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本文中使用的術(shù)語"亞烷基"，指由1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價基團。亞烷基的代表性實例包括，但不限于，-CH2-，-CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2CH2^p-CH2CH(CH3)CH2-。本文中使用的"芳基"一詞是指苯基或二環(huán)芳基。該二環(huán)芳基是萘基，或者是與單環(huán)的環(huán)烷基稠合的苯基，或與單環(huán)的環(huán)烯基稠合的苯基。本發(fā)明的苯基和二環(huán)芳基是未被取代的或是被取代的。二環(huán)芳基通過包含在該二環(huán)芳基內(nèi)的任何碳原子與母體分子部分連接。芳基的代表性實例包括，但不限于，二氫茚基、茚基、萘基、二氪萘基和5,6,7,8-四氳萘基。本文中使用的術(shù)語"芳烷基"是指通過一個本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的芳基。芳烷基的代表性實例包括，但不限于，千基、2-苯乙基、3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。本文中使用的術(shù)語"氰基"指-CN。本文中使用的術(shù)語"氰烷基"，是指其中1或2個氫原子被氰基取代的本文中定義的烷基。氰烷基的代表性實例包括，但不限于，l-甲基-l-氰乙基和氰乙基。本文中使用的術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烷"是指一個單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基。該單環(huán)環(huán)烷基有3-8個碳原子、0個雜原子和0個雙鍵。它可以通環(huán)烷基的實例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)烷基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)環(huán)烷基。雙環(huán)環(huán)烷基可以通過該雙環(huán)環(huán)烷基內(nèi)包含的任何可取代的原子與母體分子部分連接。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)環(huán)烷基基團可以是未取代的或取代的。本文中使用的術(shù)語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯"，是指一個單環(huán)或雙環(huán)的烴環(huán)系。單環(huán)的環(huán)烯基有4、5、6、7或8個^^原子和0個雜原子。4元環(huán)系有1個雙4建，5元或6元環(huán)系有1或2個雙4建，7或8元環(huán)系有1、2或3個雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基可以通過該單環(huán)環(huán)烯基內(nèi)包含的任何可取代的原子與母體分子連接。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實例包括，但不限于，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。雙環(huán)環(huán)烯基是與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)環(huán)烯基，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)環(huán)烯基。雙環(huán)環(huán)烯基可以通過該雙環(huán)環(huán)烯基內(nèi)包含的任何可取代的原子與母體分子部分連接。雙環(huán)環(huán)烯基的代表性實例包括，但不限于，4,5,6,7-四氪-3aH-茚八氬萘基和1,6-二氫并環(huán)戊二烯。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)環(huán)烯基可以是未取代的或取代的。本文中使用的術(shù)語"亞乙二氧基"指基團-O-(CH2)2-0-,其中該亞分子部分一起形成一個6元環(huán)。本文中使用的術(shù)語"卣素，，或"卣，，，指-Cl、-Br、-I或-F。本文中使用的術(shù)語"鹵代烷氧基"，是指其中的l、2、3或4個氳原子被卣素取代的本文中定義的烷氧基。卣代烷氧基的代表性實例包括，但不限于，氯曱氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。本文中使用的術(shù)語"離代烷氧基烷基"，是指通過一個本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的面代烷氧基。本文中使用的術(shù)語"卣烷基"是指其中1、2、3、4、5或6個氫原子被卣素取代的本文中定義的烷基。卣烷基的代表性實例包括，但不限于，氯曱基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文中使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"，是指一個單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。該單環(huán)雜環(huán)是一個3、4、5、6或7元環(huán)，在環(huán)中除石友以外還含有至少一個獨立選自O(shè)、N和S的雜原子。3或4元環(huán)含有0或l個雙4建，和選自O(shè)、N和S的一個雜原子。5元環(huán)含有0或1個雙鍵，和選自O(shè)、N和S的1、2或3個雜原子。6元環(huán)含有0、l或2個雙4建，和選自O(shè)、N和S的1、2或3個雜原子。7元環(huán)含有0、1、2或3個雙4定，和選自O(shè)、N和S的1、2或3個雜原子。單環(huán)雜環(huán)通過該單環(huán)雜環(huán)內(nèi)包含的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。單環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)丙基、二氮雜環(huán)庚基、1,3-二氮雜環(huán)己基、1,3-二氧雜環(huán)戊基、1,3-二硫雜環(huán)戊基、1,3-二硫雜環(huán)己基，咪唑啉基，咪唑烷基，異噻唑啉基，異噻唑烷基，異哺唑啉基，異嚙唑烷基，嗎啉基，哺二唑啉基，噹二唑烷基，嗜唑啉基，嗜唑烷基，哌漆基，哌啶基，吡喃基，吡哇啉基，吡哇烷基，吡咯啉基，p比咯烷基，四氫吹喃基，四氫p比喃基，四氫p塞吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，漆唑啉基，噻唑烷基，硫嗎啉基，1,1-二氧化硫嗎啉基(硫嗎啉砜)，噻喃基和三硫雜環(huán)己烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜環(huán)，與單環(huán)系環(huán)稠合的單環(huán)雜環(huán)，或與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)通過該雙環(huán)雜環(huán)內(nèi)包含的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括，但不限于，1,3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，2,3-二氬苯并呋喃基，2,3-二氫苯并噻吩基，2,3-二氫-lH-吲哚基，2,3-二氫異吲哚-2-基，2,3-二氪異吲哚-3-基，1,3-二氧-lH-異吲哚基，2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-7(8H)-基,1-乙酰-2,3-二氬-lH-丐l咮-6-基，3-(三氟曱基)-5,6-二氫[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡口秦-7(8H)-基，1,2,3,4-四氳異會啉-2-基和1,2,3,4-四氬會啉基。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)可以是未取的或取代的。本文中使用的術(shù)語"雜芳基指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基"。單環(huán)雜芳基是一個5或6元環(huán)。5元環(huán)由2個雙鍵，1個硫、氮或氧原子和4個碳構(gòu)成?；蛘呤?，該5元環(huán)有2個雙鍵，2、3或4個氮原子和任選的1個氧或硫原子，其余的是碳。6元環(huán)有3個雙鍵和1、2或3個氮原子，子與母體分子部分連接。單環(huán)雜芳基的代表性實例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、異^惡唑基、異噻唑基、嚅二唑基、^惡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、處漆基、P比唾基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三。秦基。雙環(huán)雜芳基由單環(huán)雜芳基和苯基稠合，或單環(huán)雜芳基與單環(huán)環(huán)烷基稠合，或單環(huán)雜芳基與單環(huán)環(huán)烯基稠合，或單環(huán)雜芳基與單環(huán)雜芳基稠合構(gòu)成。雙環(huán)雜芳基通過該雙環(huán)雜芳基內(nèi)包含的任何碳原子與任何氮原子與母體分子部分連接。雙環(huán)雜芳基的代表性實例包括，但不限于，苯并噻吩基、苯并噶唑基、苯并咪唑基、苯并噹二唑基、6,7-二氳-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[l,2-a]吡啶基，卩引哇基，p引咮基，異吲哚基，異喹啉基，二氮雜萘基，吡啶并咪唑基，喹啉基和5,6,7,8-四氬會啉-5-基。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)雜芳基可以是取代的或未取代的。本文中使用的術(shù)語"雜芳基烷基"，是指通過一個本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實例包括，但不限于，吡啶曱基、p塞吩乙基、p塞二唑甲基。本文中使用的術(shù)語"雜原子"指氮、氧或硫原子。本文中使用的術(shù)語"羥"或"羥基"，指-OH基團。本文中使用的術(shù)語"羥烷基"，指其中l(wèi)或2個氬原子被本文中定義的羥基取代的本文中定義的烷基。鞋烷基的代表性實例包括，但不限于，羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥戊基，和2-乙基-4-羥庚基。本文中使用的術(shù)語"亞曱二氧基"指-O-(CH2)-O-基團，其中該亞甲子部分一起形成一個5元環(huán)。本文中使用的術(shù)語"硝基"指-N02基團。本文中使用的術(shù)語"硝基烷基"，是指通過本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的硝基。本文中使用的"氧基"一詞指=0。本發(fā)明化合物可具有發(fā)明概要中所述的化學(xué)式(I)。在式(I)化合物中，W是氬、烷基、卣烷基或環(huán)烷基。具體地，Ri是C廣C6烷基或d-C6囟烷基。更具體地，W是甲基或三氟甲基。優(yōu)選W是曱基。Li是畫CRxRy,國C(O)-，-O畫，-S畫，-N(烷基)隱或-N(H)-,其中Rx和Ry如發(fā)明概要中所述。特別是，1^是-CHr，-C(O)-，-O-,-N(H)-,-N(烷基)-或-S-。優(yōu)選I^是-0-。RA、Re和Rc各自獨立地是氫、烷基、鹵素或鹵烷基。具體地，RA、RB和Rc各自獨立地是氳、d-C6烷基、I、Br、Cl、F或d-Qs面烷基。更具體地，RA、Re和Rc是氫。Z是-CN,-OR2,-亞烷基-OR2,-N(R3)(R4)或-亞烷基-N(R3)(R4),其中R2、R3和R4如發(fā)明概要中所述。具體地，Z是-CN、-OR2、-亞烷基-OR2、-N(R3)(R4)或-亞烷基-N(R3)(R4),其中R2是氬或畫C(0)Ra,R3是氳，114是氬、-C(0)Ra或-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra和Rb如發(fā)明概要中所述。更具體地，Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-d-C6亞烷基-N(R3)(R4),其中R2是氬或-C(O)Ra,Ra是d-C6烷基，R3是氳，R4是氪、-C(0)Ra或-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氳，Rb是氳或d-C6烷基。優(yōu)選的是，Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4),其中R2是氫或-C(0)Ra,其中Ra是甲基，R3是氫，R4是氳、-C(O)Ra或-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氳，Rb是氬或曱基。Ar1是苯基或單環(huán)雜芳基，它們均可任選地與苯基或選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)和雜芳基的5或6元單環(huán)稠合，其中各A—獨立地是未取代的，或被發(fā)明概要中描述的取代基取代。具體地，A—是未被取代的苯基或未被取代的吡啶基，它們均與一個未被取代的苯基或未被取代的吡啶基稠合；或者A—是式(a)、(b)、(c)或(d)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(d)其中X是-OR^或-N(R7)(R6),其中116和117如發(fā)明概要中所述。具體地，X是-OR6,其中W是烷基、芳基或雜芳基，或者X是-N(R7)(R6)，其中f是氫，116是芳基或雜芳基，用W表示的芳基和雜芳基各自獨立地是未被取代的，或是被發(fā)明概要中所述的取代基取代。更具體地，X是-OR6,其中！^是CrC6烷基或芳基，或者X是-N(R7)(R6)，其中W是氫，W是芳基，并且用RS表示的該芳基獨立地是未被取代的或者被發(fā)明概要中所述的取代基取代。優(yōu)選X是-OR6,其中RS是d-C6烷基、未取代的芳基或被一個CrC6烷氧基取代的芳基，或者X是-N(R7)(R6),其中R"是氫，RS是未被取代的芳基或被一個d-C6烷氧基取代的芳基。更優(yōu)選X是-OR6,其中RS是甲基、異丙基、苯基或萘基，其中萘基和萘基獨立地是未取代的或被一個異丙氧基取代，或者X是-N(R7)(R6),其中R7是氳，116是苯基或萘基，該苯基和萘基獨立地是未取代的或被一個異丙氧基取代。A1、A2、A3、A4是-C(Re)-,或者A1、A2、A3、八4中的一個或二個是N,其余的是-C(Re)-;A5、八6和A7是-C(RF)-,或者A5、A6和A"中的一個或二個是N,其余的是-C(Rf)-;A8、八9和A^是-C(Rf)-，或者A8、八9和A^中的一個或二個是N,其余的是-(CRf)-;其中Re和RF在每次出現(xiàn)時均各自獨立地選自氳、烷基、烯基、CN、N〇2、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣烷基、氰烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基。具體地，A1、A2、A3、a4是-C(Re)-,或者A1、A2、A3、a4中之一是N,其余的是-C(Re)-;A5、八6和A是-C(Rf)-,或者a5、a6和a7中之一是N,其余的是-C(Rf)-;a8、a9和a10是-c(RF)-,或者A8、八9和A"中之一是N,其余的是-C(Rf)-;其中Re和Rf如先前所述。更具體地，A1、A2、A3、A4是-C(Re)-,或者A1、A2、A3、a4中之一是N,其余的是-C(Re)-;A5、八6和A是-C(RF)-,或者a5、aS和A中之一是N,其余的是-C(Rf)-;a8、as和a"是-C(Rf)-,或者A8、八9和A^中之一是N,其余的是-C(Rf)-;其中Re和RF在每次出現(xiàn)時均各自獨立地選自氫、-1、-Br、-Cl和-F。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明考慮了具有以上實施方案(包括具體的、更具體的、優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的實施方案)的組合的式(I)化合物。因此，本發(fā)明的一個方面涉及式(I)化合物或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合；其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者A—是式(a)、(b)、(c)或(d)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(d)其中A1、A2、A3、A4是-C(Re)-,或者A1、A2、A3、A4中的一個或二個是N,其余的是-C(RE)-;A5、八6和A7是-C(RF)-,或者A5、八6和a7中的一個或二個是N,其余的是-C(Rf)-;a8、A9和a^是-c(rf)-，其中re和rf在每次出現(xiàn)時均各自獨立地選自氬、烷基、烯基、CN、N〇2、囟素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、國SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S'(O)20烷基、-C(O)OH、-C(0)O烷基、-C(0)H、卣烷基、氰烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和囟代烷氧基烷基；X是-ORS或-N(R7)(R6),其中W和R7如發(fā)明概要中所述；k是-O-。更具體地，A—是未取代的苯基或未取代的吡啶基，它們均與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合；或A—是式(a)、(b)、(c)或(d)基團，其中A1、A2、A3、a4是陽C(Re)陽，或者a1、a2、a3、a4中之一是N,其余的是-c(Re)-;a5、a6和a7是-C(Rf)-，或者A5、A6和a7中之一是N,其余的是-C(Rf)-;A8、a9和A^是-C(Rf)-,或者R8、r9和R^中之一是N,其余的是-C(Rf)-，其中Re和Rf如上所述；X是-OR6,其中W是烷基、芳基或雜芳基，或者X是-N(R7)(R6),其中f是氬，W是芳基或雜芳基，其中用R6表示的芳基和雜芳基在每次出現(xiàn)時均獨立地是未取代的，或是被發(fā)明概要中所述的取代基取代；匸是-0-。更具體地，A一是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基，或者A—是式(a)、(b)、(c)或(d)基團，其中A1、A2、A3、A4是-C(RE)-,或者a1、a2、a3、a4中之一是N,其余的是-c(Re)-;a5、a6和A是-C(Rf)-，或者A5、八6和a7中之一是N,其余的是-C(Rf)-;A8、八9和A^是-C(Rf)-,或者A8、a9和A"中之一是N，其余的是-C(Rf)-,其中RE和RF各自獨立地選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;X是-OR6,其中R6是CrC6烷基、未取代的芳基或被一個CrC6烷氧基取代的芳基，或者X是-N(R7)(R6),其中f是氫，W是未取代的芳基；和I^是-O-。優(yōu)選的是，A一是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者A—是式(a)、(b)、(c)或(d)基團，其中A1、A2、A3、A4是-C(Re)-,或者A1、A2、A3、A4中之一是N,其余的是-C(Re)-;A5、八6和A7是-C(Rf)-,或者A5、A6和A7中之一是N，其余的是-C(Rf)-;A8、八9和A"是-C(Rf)-,或者A8、a9和A"中之一是N,其余的是-C(Rf)-，其中Re和Rf各自獨立地選自囟素、-1、-Br、-Cl和-F;X是-OR6,其中W是甲基、異丙基、苯基或萘基，或者X是-N(R7)(R6),其中R7是氳，R6是苯基或萘基；其中用W表示的萘基和苯基各自獨立地是未取代的或被一個異丙氧基取代；和匸是-0-。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者A—是一個式(a)、(b)、(c)或(d)基團(a)(b)(c)(d)A1、A2、A3和A4是-C(Re)-,A5、八6和A是-C(Rf)-,A8、八9和A^是-C(Rf)-,其中RE和RF在每次出現(xiàn)時均各自獨立地選自氫，-1、-Br、-Cl和-F;RA、RB和Rc是氫；"是-O-;X是-OR6,其中116選自C!-C6烷基和芳基，或是-N(R7)(R6)，其中f是氫，W是芳基，R1是CrC6烷基或CrC6鹵烷基；和Z是誦CN、-OR2、畫N(R3)(R4)或-C廣C6亞烷基畫N(R3)(R4),其中R2是氳或-C(0)Ra，其中Ra是C廣C6烷基；W是氫；和R4是氫，-C(0)Ra,其中Ra是d-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氳或d-Qs烷基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽，或其組合；其中A一式(a)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>A1、A2、八3和A4是-C(Re)-,或者A1、A2、a3和a4中之一是N,其余的是-C(Re)-;其中RE選自氫、烷基、烯基、CN、N〇2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基，-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、囟烷基、氰烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；X是-OR6,其中116選自d-C6烷基、未取代的芳基和被發(fā)明概要中所述的取代基取代的芳基；!^是-0-;R1是CrC6烷基或CrC6卣烷基；Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-d-C6亞烷基-N(R3)(R4)，^巾R2是氬或-C(O)Ra,其中Ra是C廣C6烷基；W是氳；和R4是氪，-C(0)Ra,其中Ra是d-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氳或d-C6烷基；RA、Rs和Rc如發(fā)明概要中所述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中A—是式(a)基團A1、A2、八3和A4是-C(RE)-,或者A1、A2、八3和八4中之一是^其余的是-C(Re)-，其中各RE獨立地選自氪、-1、-Br、-Cl和-F;RA、RB和Rc是氫；X是-OR6，其中RS選自曱基、異內(nèi)基、苯基和萘基，該苯基和萘基獨立地是未取代的或被一個異丙氧基取代；W是曱基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4);其中R2是氬或-C(0)(甲基)；W是氬；和R4是氳、-C(0)(甲基)或-C()N(Ra)(Rb),其中Ra是氪，Rb是氳或曱基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中A—是式(a)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(a)a1、a2、A3和A4是-c(Re)-,或者a1、a2、a3和a4之一是N,其余的是-C(Re)-,其中RE選自氫、烷基、烯基、CN、N02、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣烷基、氰烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；X是-N(R6)(R7),其中R"是氪，W是未取代的或被發(fā)明概要中所述的取代基取代的芳基；!^是-0-;R1是CrC6烷基或CrC6卣烷基；Z是曙CN、-OR2、畫N(R3)(R4)或-d-Qs亞烷基-N(R3)(R4),其中R2是氫或-C(O)Ra;其中Ra是d-C6烷基；R3是氫；和R4是氫，-C(0)Ra,其中Ra是d-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氫或d-C6烷基；RA、Rs和Rc如發(fā)明概要中所述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中A^是式(a)基團，(a)A1、A2、V和A4是-C(Re)-,或者A1、A2、a3和a4中之一是N,其余的是-C(Re)-;其中各re獨立地選自氬、-1、-Br、-C1和-F;X是-N(R6)(R7),其中R7是氳；116是苯基或萘基，各116獨立地是未取代的或者被一個異丙氧基取代；RA、Re和Rc是氫；匸是-0-;W是甲基；和Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4),其中R2是氫或-C()(曱基)；W是氫；和R4是氫，-C(O)(曱基)，或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氳，Rb是氳或曱基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中A—是式(b)基團,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(b)A1、A2、八3和八4是-。(Re)-,或者A1、A2、A3和A4之一是N,其余的是-C(Re)-，其中re選自氫、烷基、烯基、CN、N〇2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣烷基、氰烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；X是-OR6,其中116選自d-C6烷基，未取代的芳基和被發(fā)明概要中所述的取代基取代的芳基；U是-0-;R1是CrC6烷基或CrC6卣烷基；和Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-d畫C6亞烷基-N(R3)(R4),其中R2是氬或-C(O)Ra,其中Ra是C廣C6烷基；R3是氫；R4是氬，-C(O)Ra,其中Ra是C廣C6烷基，或者r4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氬，Rb是氳或C廣C6烷基；RA、RB和Rc如發(fā)明概要中所述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中A一是式(b)基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(b)a1、a2、八3和A4是-c(RE)-,或者a1、a2、a3和a4中之一是N,其余的是-C(Re)-,其中各RE獨立地選自氬，-1、-Br,-Cl和-F;RA、Rs和Rc是氳；X是-OR6,其中RS選自曱基、異丙基、苯基和萘基，其中苯基和萘基獨立地是未取代的或被一個異丙氧基取代；y是-0-;W是曱基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或-CH2國N(R3)(R4),其中R2是氫或-C(0)(甲基)；W是氫；和R4是氫，-C(O)(曱基)或-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氳或甲基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中A一是式(b)基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(b)A1、A2、A3和A4是-C(Re)-，或者A1、A2、A3和A4之一是N,其余的是-C(Re)-,其中RE選自氳、烷基、烯基、CN、N02、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣烷基、氰烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；X是-N(R6)(R7),其中R7是氫，W是未取代的或被發(fā)明概要中所述的取代基取代的芳基；y是-0-;R1是d-C6烷基或CrC6卣烷基；Z是-CN、-OR2,-N(R3)(R4)或誦d-C6亞烷基-N(R3)(R4)，其中R2是氳或-C(0)Ra,其中Ra是d-Qs烷基；Rs是氫；和R4是氫，-C(0)Ra,其中Ra是C!-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氳或d-Q;烷基；RA、RB和Rc如發(fā)明概要中所述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中a—是式(b)基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(b)a1、a2、A3和A4是-c(Re)-,或者a1、a2、a3和a4中之一是N,其余的是-C(Re)-;其中各RE獨立地選自氳，-1，-Br,-C1和-F;RA、Rs和Rc是氬；X是-N(R6)(R7),其中R7是氫，R6是苯基或萘基，其中各R6獨立地是未被取代的或被一個異丙氧基取代；U是-0-;W是曱基；和Z是-CN、-OR2,-N(R3)(R4)或-CH2畫N(R3)(R4),其中R2是氬或-C(O)(曱基)；W是氬；和R4是氪，-C(O)(甲基)，或-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氳或甲基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中a—是式(c)或(d)基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(d)a5、八6和a是-c(rf)-，或者a5、a6和A中之一是N,其余的是-C(RF)-;A8、八9和A^是-C(Rf)-,或者A8、八9和A"中之一是N,其余的是-C(Rf)-;rf在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氳、烷基、烯基、CN、N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、誦S(O)2烷基、-S(O)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、面烷基、氰烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和囟代烷氧基烷基；X是OR6，其中R6是d-C6烷基或芳基，或是-N(R6)(R7),其中r"是氫，rs是芳基，用r"表示的芳基是未取代的或是被發(fā)明概要中所述的取代基取代；!^是-0-;R1是d-C6烷基或CrC6卣烷基；Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-d-Q亞烷基-N(R3)(R4),^巾W是氳或-C(O)Ra，其中Ra是d-C6烷基；W是氫；和r4是氫，-C(O)Ra,其中Ra是d-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氬，Rb是氬或C廣C6烷基；且RA、RB和Rc如發(fā)明概要中所述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中A—是式(c)或(d)基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(c)(d)A5、八6和A7是-C(RF)-,或者A5、A6和A7之一是N,其余的是-C(Rf)-;a8、八9和a"中-c(Rf)-，或者a8、a9和A"之一是N,其余的是-C(RF)-;RF在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氳、-1、-Br、-Cl和-F;RA、Rs和Rc是氬；X是OR6,其中RS選自曱基、異丙基、苯基和萘基，該苯基和萘基獨立地是未取代的或是被一個異丙氧基取代；或者是-N(R6)(R7),其中R"是氫，W是苯基或萘基，該苯基和萘基獨立地是未取代的或是被一個異丙氧基取代；!^是-0-;W是曱基；和Z是-CN，-OR2,-N(R3)(R4)或-CHb-N(R3)(R4),其中R2是氳或-C(0)(曱基)；W是氬；和R4是氬，-C(O)(甲基)或-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氬，Rb是氫或曱基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；U是-0-;R1是CrC6烷基或CrC6囟烷基；和Z是-CN,-OR2，-N(R3)(R4)或-d畫C6亞烷基隱N(R3)(R4),^巾R2是氳或-C(0)Ra,其中Ra是C廣C6烷基；W是氫；和R4是氳，-C(0)Ra,其中Ra是C廣C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氬或CrQ;烷基；RA、Rs和Rc如發(fā)明概要中所述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；L^是-0-;RA、RB和Rc是氳；W是曱基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或-CHrN(R3)(R4),其中R2是氫或-C(0)(曱基)；W是氬；和R4是氳，-C(O)(甲基)或-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氪，Rb是氬或曱基。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡咬基；或者A—是式(a)、(b、)(c)或(d)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(d)A1、A2、A3和A4是-C(Re)-,或者A1、A2、八3和八4中的一個或二個是N,其余的是-C(Re)-;a5、八6和A7是-c(Rf)-,或者a5、八6和a7中的一個或二個是N，其余的是-C(Rf)-;A8、八9和A^是-C(Rf)-,或者A8、A4口A^中的一個或二個是N,其余的是-C(Rf)-;其中RE和Rp在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氫、烷基、烯基、CN、N02、囟素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、畫S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)20烷基、-C(O)OH、-c(o)o烷基、-C(0)H、卣烷基、氰烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；X是-OR6,其中R6是CrC6烷基、芳基或雜芳基，或是-N(R7)(R6),其中f是氫，W是芳基或雜芳基，并且用W表示的芳基和雜芳基各自獨立地是未取代的或是被發(fā)明概要中所述的取代基取代；1^是-N(烷基)-或-N(H)-;R1是CrC6烷基或CrC6卣烷基；Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或-d-Q;亞烷基-N(R3)(R4),R2是氫或-C()Ra,其中Ra是C廣C6烷基；W是氳；和R4是氫，-C(0)Ra,其中Ra是d-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb)，其中Ra是氳，Rb是氳或d-Q;烷基；RA、Rs和Rc如發(fā)明概要中所述。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合；其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者A一是式(a)、(b、)(c)或(d)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>A1、A2、八3和八4是-0(Re)-，或者A1、A2、八3和八4中的一個或二個是N,其余的是-C(Re)-;A5、八6和A7是-C(Rf)-,或者A5、八6和A7中的一個或二個是N，其余的是-C(Rf)-;A8、八9和A"是-C(Rf)-,或者A8、V和A"中的一個或二個是N,其余的是-C(Rf)-;其中RE和RF在每次出時均各自獨立地自氫、-1、-Br、-Cl和-F;X是-OR6,其中W是曱基、異丙基、苯基或萘基，或者是-N(R7)(R6),其中R是氪，RS是苯基或萘基，并且用W表示的苯基和萘基各自獨立地是未取代的或是^f皮一個異丙氧基取代；L^是-N(烷基)-或-N(H)-;W是曱基；Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4)，其中R2是氫或-C(0)(甲基)；W是氬；和R4是氬，-C(O)(曱基)或-C()N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氳或曱基；和RA、RB和Rc是氳。示例性的本發(fā)明式(I)化合物包括，但不限于，1_[2_(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙醇；N-{l-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基}乙酰胺；1一[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基乙酸酯；1一[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙胺；2一[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙腈；2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺；N-{l-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基}脲；N-{2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；2-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙腈；2-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺；N-{2-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；N-{2_[2-(2_萘氧基)-1,3-苯并噻唑_6-基]丙基}乙酰胺；N-{2-[2-(3-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；N-{2-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；N-{2-[2-(4-苯胺基苯氧基)-1,3_苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；N-(2-{2-[4-(2-萘氨基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺N-(2-{2-[(6-曱氧基-2-萘基)氧]-1，3_苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺N-(2-{2-[(7-曱氧基-2-萘基)氧]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺N-(2-[2-(喹啉-3-基氧)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺;N-(2-{2-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；N-{2-[2-(3-苯胺基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；和N-{2-[2-(喹啉-6-基氧)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合。在本發(fā)明化合物中能存在不對稱中心。本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)體是用手性起始物合成制備的，或是制備出外消旋混合物，轉(zhuǎn)化成非對映體的混合物后利用重結(jié)晶、色譜技術(shù)或在手性色譜柱上直接分離對映體等方法進行分離來制備。具有特定的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的起始物或是有市售商品，或是用本文中所述方法制備并用本領(lǐng)域熟知的拆解技術(shù)來得到。本發(fā)明化合物中能存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明考慮了由于取代基圍繞碳-碳雙鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的排列而形成的各式各樣的幾何異構(gòu)體和其混合物。圍繞碳-碳雙鍵的取代基被稱作Z或E構(gòu)型，而圍繞環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基被稱作順式或反式構(gòu)型。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有與可藥用載體結(jié)合的治療有效量的式(I)化合物。所述組合物含有與一種或多種無毒可藥用的載體一起配制的本發(fā)明化合物。該藥物組合物可以配制成固體或液體形式用于口服給藥，用于非腸道注射，或用于直腸給藥。本文中使用的術(shù)語"治療上可接受的載體"是指無毒的固體、半固體或液體填料，稀釋劑，包嚢材料或任何類型的配制輔劑。治療上適用的賦形劑的實例包括糖，纖維素及其衍生物，油，二醇，溶液，緩沖劑，著色劑，釋放劑，包衣劑，甜味劑，風(fēng)味劑和香味劑等。這些治療組合物可以腸道外、腦池內(nèi)、經(jīng)口、直腸或腹膜內(nèi)給藥。用于本發(fā)明化合物口服給藥的液體劑型包括本發(fā)明化合物的各種制劑，例如，乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除本發(fā)明化合物外，液體劑型中還可含有稀釋劑和/或增溶劑或乳化劑。除惰性稀釋劑外，口服組合物中還可以包含潤濕劑、乳化劑、甜味劑、風(fēng)味劑和香味劑。本發(fā)明的注射劑包括無菌、可注射的水基和油基溶液劑、混懸劑或乳化劑，它們均可任選地用適合腸道外給藥的稀釋劑、分散劑、潤濕劑或懸浮劑配制。這些可注射的制劑可以利用通過阻擋細菌的濾器過濾來滅菌，或者是用溶解或分散在可注射介質(zhì)內(nèi)的滅菌劑來配制。本發(fā)明化合物對ACC的抑制作用可以通過使用水溶性差的晶態(tài)或無定形物質(zhì)的液體混懸劑來延遲?；衔锏奈账俾嗜Q于它們的溶解速度，而這又與其結(jié)晶度有關(guān)。腸道外給藥的化合物的延遲吸收可以通過將化合物溶解或懸浮在油中來實現(xiàn)。本發(fā)明化合物的可注射的長效制劑形式也可以通過將本發(fā)明化合物于可生物降解的聚合物中微嚢包封來制備。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所用聚合物的本質(zhì)，可以控制釋的脂質(zhì)體或微乳液中來制備。用于本發(fā)明化合物口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些劑型中，化合物與至少一種惰性的適合治療的賦形劑混合，例如載體、填料、增量劑、崩解劑、溶解阻滯劑、潤濕劑、吸收劑或潤滑劑。對于膠嚢劑、片劑和丸劑，賦形劑中還可包括緩沖劑。用于直腸給藥的栓劑可以通過將化合物與一種合適的無刺激性的賦形劑混合來制備，該賦形劑在常溫下是固體，但在直腸中為流體。本發(fā)明化合物可以用前面提到的一種或多種賦形劑微嚢化。片劑、糖衣丸、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以制備成帶有包衣和外殼，例如腸溶和控釋的包衣和外殼。在這些形式中，可以將化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，并可任選地包含壓片潤滑劑和助劑。膠囊劑中還可任選地含有延遲化合物在腸道的所希望的部位釋》文的遮光劑。透皮貼劑具有向身體可控釋放本發(fā)明化合物的額外優(yōu)點。這類劑型是將化合物溶解或分散在合適的介質(zhì)中制備的。也可以使用吸收增強劑提高化合物穿過皮膚的流量，吸收速率可以通過形成一個速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制。本發(fā)明化合物可以以/人無才幾或有才幾酸書f生的可藥用的鹽、酯或酰胺等形式使用。這里使用的術(shù)語"可藥用的鹽、酯和酰胺"，包括式(I)化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺，在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，它們適合用來與人和低等動物的組織接觸而沒有過分的毒性、刺激作用、變態(tài)反應(yīng)等，具有合理的利/害比，并且對于預(yù)期的用途有效?？伤幱玫柠}是本領(lǐng)域所熟知的。這些鹽可以在化合物的最后分離和純化期間制備，或是另外地通過化合物的氨基與合適的酸反應(yīng)來制備。代表性的鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、擰檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半碌u酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、羥乙石黃酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、膠質(zhì)酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、谷氨酸鹽、對曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、鹽酸鹽、氳溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。化合物的氨基也可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、十二烷基、十四烷基、十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物進行季銨化。本發(fā)明考慮了在式(I)的氮原子處形成的可藥用的鹽。堿性加成鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間通過羧基與合適的堿反應(yīng)制備，合適的堿的實例包括金屬陽離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁的氬氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽，或有機伯胺、仲胺或叔胺。由曱胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N,N-二千基苯乙胺、2-甲氨基-l,2-二苯基乙醇和N,N，-二芐基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌溱等衍生的季胺^^皮考慮屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這里使用的術(shù)語"可藥用的酯"是指本發(fā)明化合物的酯，它在體內(nèi)水解，包括容易在人體內(nèi)破壞，留下母體化合物或其鹽的那些酯。本發(fā)明的可藥用的無毒性酯包括d-C6烷基酯和C5-C7環(huán)烷基酯，但優(yōu)選d-Q烷基酯。式(I)的化合物的酯可以按常規(guī)方法制備。可藥用的酯可以通過含羥基的化合物與酸和烷基羧酸(如乙酸)，或與酸和芳基羧酸(如苯曱酸)反應(yīng)，連接到羥基上。在含羧酸基團的化合物的情形，可藥用的酯由含有羧酸基團的化合物通過與堿(例如三乙胺)和烷基卣化物、烷基三氟甲磺酸酯反應(yīng)，例如與甲基碘、千基碘、環(huán)戊基碘反應(yīng)來制備。它們也可以通過本發(fā)明化合物與酸(如鹽酸)和烷基羧酸(如乙酸)，或與酸和芳基羧酸(如苯曱酸)反應(yīng)制備。這里使用的術(shù)語"可藥用的酰胺"是指從氨、d-Cs烷基伯胺和d-C6二烷基仲胺衍生的本發(fā)明的無毒的酰胺。在仲胺的情形，胺也可以是含一個氮原子的5或6元雜環(huán)的形式。優(yōu)選從氨、C廣C3烷基伯胺和CVC2二烷基仲胺衍生的酰胺。式(I)化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法制備。可藥用的酰胺能夠由含有伯胺或仲胺基團的化合物通過該含氨基化合物與烷基酸肝、芳基酸酐、?；栈蚍减Ｘ辗磻?yīng)制備。在含羧酸基團的化合物的情形，可藥用的酯由含羧酸基團的化合物通過該化合物與堿(例如三乙胺)、脫水劑(如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑)和一種烷基胺、二烷基胺(例如甲胺、二乙胺、哌啶)反應(yīng)來制備。它們也可以通過該化合物與酸(如硫酸)和烷基羧酸(如乙酸)，或與酸和芳基羧酸(如苯甲酸)，在脫水條件下(例如加入分子篩)反應(yīng)制備。組合物中可以含有可藥用的前藥形式的本發(fā)明化合物。本文中使用的術(shù)語"可藥用的前藥"或"前藥"，表示本發(fā)明的那些前藥，在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，它們適合與人和低等動物的組織接觸而沒有過分的毒性、刺激作用、變態(tài)反應(yīng)等，具有合理的利/害比，并對預(yù)定的用途有效。本發(fā)明的前藥在體內(nèi)能通過例如在血液中水解，快速轉(zhuǎn)化成母體化合物。在T,HiguchiandV,Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,V,14oftheA,C.S,SymposiumSeries,andinEdwardB.Roche,ed.，BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)中對前藥有充分的討論。的藥學(xué)活性化;物。"、、-本發(fā)明還涉及一種抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的方法。通過抑制ACC，本發(fā)明化合物可作為治療藥物用于治療或預(yù)防各種疾病，包括但不限于，代謝綜合癥、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管病。因此，按照本發(fā)明的一項實施方案，式(I)化合物可用于治療代謝綜合癥、II型糖尿病、月巴胖癥、動脈粥樣硬化和心血管病。本發(fā)明的化合物和組合物可用于抑制ACC的作用，更具體地-說，抑制ACC1和ACC2的作用。特別是，本發(fā)明的化合物和組合物可用來治療和預(yù)防受ACC調(diào)節(jié)的疾病。通常這類疾病能通過選l奪性抑制哺乳動物中的ACC而得到改善，優(yōu)選以單獨地或與例如作為治療方案的一部分的其它活性藥物相組合的方式，施用本發(fā)明的化合物或組合物。本發(fā)明化合物，包括但不限于在實施例中列舉的化合物，能抑制ACC。作為ACC的抑制劑，本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防多種ACC介導(dǎo)的疾病或癥狀。本發(fā)明化合物特別適用于治療或預(yù)防人類的代謝綜合癥、II型糖尿病、月巴胖癥、動月永粥樣石更4匕和心血管病。因此，本發(fā)明涉及一種抑制ACC的方法，包括施用治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及一種抑制ACC-1的方法，包括施用治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及一種抑制ACC-2的方法，包括施用治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明的另一實施方案涉及一種治療哺乳動物中的代謝綜合癥的方法，包括施用治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明的另一實施方案涉及一種治療哺乳動物中II型糖尿病的方法，包括施用治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明的另一實施方案涉及一種治療月巴胖癥的方法，包括施用治療有效量的式(I)化合物?；颊叩募膊】梢酝ㄟ^向其施用為實現(xiàn)預(yù)定結(jié)果所必需的數(shù)量和時間的治療有效量的本發(fā)明化合物得到治療或預(yù)防。術(shù)語"治療有效量"是指式(I)化合物的數(shù)量足以有效地通過抑制ACC,以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的利/害比，使疾病好轉(zhuǎn)。對于任何特定的患者，具體的治療有效劑量水平取決于多種因素，包括所治療的疾病和該疾病的嚴重性，所用的化合物的活性，使用的具體的組合物，患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食，用藥時間，用藥途徑，排泄速度，治療持續(xù)時間，耳關(guān)合或同時4吏用的藥物等。為抑制ACC的作用所必需的采用單劑量或分劑量形式的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝?，可以是例如kg體重約0.1-50mg。在更優(yōu)選的范圍內(nèi)，每kg體重約1-25mg的單劑量或分劑量形式的本發(fā)明化合物抑制ACC的作用。單劑量組合物中可含有上述數(shù)量或其約數(shù)劑量的本發(fā)明化合物以構(gòu)成日劑量。通常，治療方案包括對需要治療的患者每天施用約lmg至約1000mg化合物，一次或多次給藥。生物學(xué)數(shù)據(jù)使用hACC2超量表達的HEK293細胞的洋地黃皂苷裂解物粗品，或表達在桿狀病毒/Sf9系統(tǒng)內(nèi)的重組人ACC2，開展了ACC2酶試驗。在這兩種情形，為增加該蛋白質(zhì)的表達和溶解度，均使用嵌合型式的ACC2("mito-mmus"),其中N端跨膜域(ACC2的1-275個氨基酸)被相應(yīng)的ACC1序列(1-133個氨基酸)代替。所述酶試驗測定ACC介導(dǎo)的["C]C02結(jié)合成["C]-丙二酰輔酶A。經(jīng)Mono-Avidm純化的鼠肝ACC1作為ACC-1活性試驗中的ACC1酶源使用。試驗在96孔板中的40nl反應(yīng)液中進行。lx試驗緩沖液含50mMHepes/NaOH,pH7.5,10mM斗寧檬酸鹽，20mMMgCl2和0.075%BSA。首先，將20pl試^M乜合物在1%的DMSO/lx試馬全緩沖液中的溶液分配在96孔板中。然后加入lO]Lll酶在lx試-驗緩沖液中的溶液。加入在lx試-瞼H沖液中的以下底物混合物引發(fā)反應(yīng)2mMATP,1mM乙酰輔酶A和17.6mMNaHC〇3(0.12)iiCi)。反應(yīng)在室溫下進行40分鐘，加入50]ul1NHC1終止反應(yīng)。將板在室溫下于通風(fēng)櫥內(nèi)空氣干燥過夜。依次加入20|ul蒸餾水和150SuperMix液體閃爍流體(PerkinElmer)。在激烈搖動后于PerkinElmerMicrobeta中測定放射性。從試驗化合物的8-劑量響應(yīng)曲線計算出IC50值。表1ACC1和ACC2的酶活性的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)異常造成了胰島素敏感性下降和代謝綜合癥的發(fā)展。已知ACC調(diào)節(jié)胰島素響應(yīng)組織(例如肝、脂細胞脂肪和骨骼肌)中的脂肪酸合成和脂肪酸氧化。本發(fā)明的ACC抑制劑有能力在體內(nèi)減少從頭脂肪合成和增加脂肪氧化。因此，這些化學(xué)型代表一種新的治療胰島素抗性/II型糖尿病，以及肥胖癥，高血壓和高血脂的方法。合成方法聯(lián)系以下的實施方案將會更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，這些明，式(I)化合物中的基團Ar1、R1、R4、L1、Z、RA、RB和Rc與發(fā)明概要中的定義相同，在方案1-4中示例說明了化合物的合成。起始物可以從商業(yè)來源得到或者用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的充分確定的文獻方法制備。程或在體外發(fā)生的過程。當(dāng)在方案和實施例的說明中使用時，一些縮寫有以下含義DMSO代表二曱基亞砜，HPLC代表高壓液相色譜。方案1Ar1——X，{"《2)(3》式(3)化合物，其中Ar1、RA、RB、Rc、W和Z與式(I)中定義相同，匸是-0-、-N(烷基)-或-S-,可以如方案l中所示制備。其中Xi是L、H的式(1)化合物可以與式(2)化合物在堿(例如但不限于氫化鈉或-友酸鉀)存在和任選地在18-冠-6存在下反應(yīng)，式(2)中x2是Br、Cl、F或三氟甲磺酸根，X3A-CN、-O-C(0)CH3、-亞烷基-OC(O)CH3、-N(R3)(P)或-亞烷基-N(R3)(P),其中P是乙?；⑧彵蕉貂啺?、千基、千氧羰基或叔丁氧羰基。該反應(yīng)通常在溶劑，例如但不限于，N,N-二曱基曱酰胺或二曱基亞砜中，在從約室溫至約180。C的溫度下進行。該反應(yīng)也可以在微波爐中進行。式(3)化合物也可以通過其中Xi是Br、Cl、F或三氟曱磺酸根的式(I)化合物與其中X2是L、H的式(2)化合物反應(yīng)得到?；蛘呤?，是該轉(zhuǎn)化反應(yīng)也可以在金屬催化劑，例如但不限于，金屬銅、Cul或乙酸鈀存在下，任選地在配體，例如但不限于，2,2，-二(二苯膦)-1,1，-聯(lián)萘或三4又丁膦存在下，以及任選地在^咸例如叔丁醇鈉、石友酸銫或氫化鈉存在下進行。該反應(yīng)通常在從約室溫到約180。C的溫度下于溶劑，例如但不限于曱苯或N,N-二甲基曱酰胺中進行。其中X工是匸-H的式(1)化合物，當(dāng)與式(2)化合物，其中X2是-Sn(烷基)，Z是-CN、-O-C(0)CH3、-亞烷基-OC(0)CH3、-N(R3)(P)或-亞烷基-N(R3)(P),其中P是乙?；?、鄰苯二甲酰亞胺、千基、,氧羰基或叔丁氧羰基，在鈀源如三(二亞千基丙酮)合二鈀、四(三苯膦)合鈀(O)存在下，并且任選地在配體如三(2-呋喃基)膦或三苯胂存在下反應(yīng)，得到式(3)化合物。式(3)化合物也可以從其中X是-Sn(烷基)3的式(1)化合物和式(2)化合物，其中X2是L、H,Z是-CN、-O國C(0)CH3、-亞烷基-OC(O)CH3、-N(R3)(P)或-亞烷基-N(R3)(P),其中P是乙?；?、鄰苯二曱酰亞胺、芐基、千氧羰基或叔丁氧羰基，采用上述反應(yīng)條件進行反應(yīng)得到。其中X1是-Sn(烷基)3的式(1)錫烷和其中X2是-Sn(烷基)3的式(2)錫烷，可以買到或者從雜芳基面化物、雜芳基三氟曱磺酸酯、芳基卣化物或芳基三氟甲磺酸酯出發(fā)，通過與式((烷基)3Sn)2的六烷基二錫烷在鈀源如四(三苯膦)合鈀(0)存在下反應(yīng)制備?；蛘呤?，式(1)或式(2)的錫烷可以按如下方法得到其中Xi或X"是溴的式(1)或(2)化合物在約-78。C下與正丁基鋰進行金屬-囟素交換反應(yīng)，隨后在約-78。C至約室溫的溫度下與三丁錫卣化物在溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)。其中Z是-N(R3)(P)或-亞烷基-N(R3)(P),和P是乙?；?、鄰苯二甲酰亞胺、千基、芐氧羰基或叔丁氧羰基的式(3)化合物，可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件，轉(zhuǎn)化成其中Z是-N(R3)(H)或-亞烷基-N(R3)(H)的式(3)化合物。在"ProtectiveGroupsmOrganicSynthesis",T.W.GreenandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中可以找到4艮多這類操作方法。例如，將作為鄰苯二曱酰亞胺的P轉(zhuǎn)化成作為H的P可以通過與肼在溶劑(例如但不限于二氯甲烷、乙醇或其混合物)中于從室溫左右至所用溶劑的回流溫度左右的溫度下反應(yīng)進行。千基和千氧羰基保護基團可以在催化劑(例如但不限于碳載鈀)存在下利用氳化反應(yīng)去除。叔丁氧羰基保護基團可以通過加酸(例如但不限于，三氟乙酸、鹽酸或?qū)妆交撬?攪拌去除。其中Z是-N(R3)(H)或-亞烷基-N(R3)(H)的式(3)化合物，可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件，進一步衍生成相應(yīng)的脲、氨基曱酸酯、酰胺和磺酰胺。例如，其中Z是-N(R3)(H)或-亞烷基-N(R3)(H)的式(3)的胺與三氯乙酰異氰酸酯在室溫下于溶劑(例如二氯曱烷等)中反應(yīng)，隨后在含催化數(shù)量的碳酸鈉和水的甲醇中回流，得到其中Z是-N(R3)C(O)NH2或-亞烷基-N(R3)C(O)NHz的式(3)化合物。式(3)的脲，其中Z是-N(R3)C(O)N(H)(Ra)或-亞烷基-N(R3)C(0)N(H)(Ra),且Ra與式(1)中定義相同，可以通過用化學(xué)式RaNCO的異氰酸酯在約室溫下于溶劑(如二氯甲烷等)中處理其中Z是N(R3)(H)或-亞烷基-N(R3)(H)的式(3)化合物來制備。其中Z是-N(R3)(H)或-亞烷基-N(R3)(H)的式(3)的胺與式C1C(0)ORa的氯曱酸酯在室溫下于有機堿(例如但不限于三乙胺或二異丙基乙胺)存在下在溶劑(例如但不限于二氯甲烷)反應(yīng)，得到式(3)的氨基曱酸酯，其中Z是-N(R3)C(0)ORa或-亞烷基-N(R3)C(O)ORa，Ra與式(1)中的定義相同。其中Z是-N(R3)(H)或-亞烷基-N(R3)(H)的式(3)的胺，也可以通過在有機堿(例如4旦不限于三乙胺或二異丙基乙胺)存在下將該胺用乙酸酐或式RaC(O)Y的酰基卣?；瘉碇苽?，其中Y是Br或Cl。該反應(yīng)一般在溶劑(例如但不限于，二氯曱烷或四氫呋喃)中于大約室溫下進行。其中Z是-N(R3)S(0)2Ra或-亞烷基-N(R3)S(0)2&的式(3)的磺酰胺，可以由其中Z是-N(R3)(H)或-亞烷基-N(R3)(H)的式(3)的胺在有機堿(例如但不限于，三乙胺或二異丙基乙胺)存在下用式RaS02Cl的義黃酰氯處理來制備。方衆(zhòng)2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>式(8)和式(10)化合物，其中匸為-0-、-N(烷基)-、-N(H)-或-S-,R4是-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra或-S(O)2Ra,RA、Rb、Rc、Ra、Rb和A—同式(I)中的定義，可以如方案2中所述制備。式(4)化合物，其中乂3是氫、甲?；、C(0)-、-C(H)(R1)(OP"、-C(H)(R1)(-亞烷基-OP1)、-C(H)(R1)(N(R3)(P)),或-C(H)(R1)(-亞烷基-N(R3)(P)),其中W和R3與式(I)中定義相同，P工是一個氧保護基，例如但不限于，-Si(烷基)3、乙?；蚯Щ?，P是一個氮保護基，例如但不限于，乙?；?、鄰苯二曱酰亞胺、千基、千氧羰基或叔丁氧羰基，在乙酸中與硫氰酸鉀一起，可以用溴的乙酸溶液在約室溫下處理，得到式(5)化合物。式(5)化合物可以通過在約室溫下用叔丁腈和溴化銅在溶劑(例如但不限于乙腈)中處理，實現(xiàn)溴化，得到其中Y是Br的式(6)化合物。使用氯化銅代替溴化銅，可以制得相應(yīng)的氯化物。采用方案1中對于其中X2是Br或Cl的式(2)化合物轉(zhuǎn)化成式(3)化合物的反應(yīng)條件，使其中Y是Br或Cl的式(6)化合物與Ai^-LLh反應(yīng)，得到式(7)化合物。其中y是RLC(O)-和1^是(^13的式(7)化合物，用異氰酸甲苯磺酰曱基酯在堿(例如叔丁醇鉀)存在下于約室溫下處理，得到式(8)的腈。r、L式(8)的腈在催化劑如Raney-鎳存在下用氫還原，得到式(9)的胺。該反應(yīng)一般在大約室溫下于溶劑如曱醇中進行。或者是，該氫化反應(yīng)可以在氨和曱醇的混合物中，于Raney4臬存在下，在約60psi的氫氣和大約室溫下進^ft。式(9)的胺衍化形成式(IO)的胺，其中R4是-C(0)N(Ra)(Rb)、-C(0)Ra、-C(0)ORa或-S(0)2Ra,Ra如式(I)中定義，按照方案1中所述進行。方案3(")(切(13)(14)其中L1是-O-，-N(烷基)-、-N(H)-或-S-,和RA、Rb、Rc和A—如式(1)中定義的式(14)化合物，可以如方案3中所述，由式(ll)的腈制備。式(11)的腈，在催化劑(例如但不限于Raney鎳)存在下用約60psi的氬在溶劑(例如曱醇和氨水)中處理時，得到式(12)的胺。式(12)的胺在溶劑(例如但不限于乙醇)中和約0。C至約室溫下用大約1當(dāng)量的N-乙酰-N-(2-三氟曱基苯基)乙酰胺處理，得到式(13)的單?；陌贰＠梅桨?中對于(4)轉(zhuǎn)化成(7)所述的反應(yīng)條件，可以將式(13)的胺轉(zhuǎn)化成式(14)化合物。方案4式(19)化合物，其中I^是-0-,-N(烷基)-,-N(H)-或-S-，Z是-OR2或-N(H)(R4),且Ra、Rb、Rc、Ar1、112和114同式(I)中定義，可以按方案4中所示，從式(15)化合物或式(7)化合物(其中《是甲?；?制備。其中乂3是氫的式(7)化合物向其中XS是甲?；氖?7)化合物的轉(zhuǎn)化，可以使用正丁基鋰進行，隨后用曱?；噭?例如但不限于N-甲酰嗎啉)處理。其中乂3是氫的式(7)化合物可以通過在溶劑(例如但不限于四氪呋喃或二氯曱烷)中用一種鋰堿(例如但不限于正丁基鋰)處理，隨后用式R^CHO的醛處理，轉(zhuǎn)化成式(16)化合物。其中乂3是甲?；氖?7)化合物，用三甲基(三氟曱基)硅烷和氟化四丁銨在溶劑(例如但不限于四氬呋喃)處理，得到其中W是三氟曱基的式(16)化合物。式(15)化合物用還原劑(例如但不限于硼氫化鈉)在曱醇和四氬呋喃的溶劑混合物中還原，得到式(16)的醇。式(16)的醇用鄰苯二甲酰亞胺、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯在溶劑(例如但不限于四氫呋喃)中于室溫下處理，得到式(17)化合物。式(17)化合物在溶劑(例如但不限于二氯曱烷、乙醇或其混合物)中用肼在從約室溫到所用溶劑的回流溫度的某個溫度下處理，得到式(18)的伯胺。或者是，式(16)化合物可以(a)在溶劑(例如但不限于甲苯)中于約0。C至約60。C的溫度下用疊氮化磷酸二苯酯和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯處理；和(b)將從步驟(a)中得到的疊氮化物用三苯膦在四氫呋喃/水混合物中在溶劑的回流溫度左右處理，得到式(18)化合物。式(18)的胺按照方案1中所述衍生轉(zhuǎn)化，得到式(19)化合物，其中Z是-N(H)(R4),R3同式(1)中定義，R4是-C(0)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-C(0)ORa或-S(O)2Ra,其中Ra和Rb同式(I)中的定義。或者是，式(16)化合物可以通過在室溫下于水乙酸和硫酸的混合物存在下用乙腈處理，轉(zhuǎn)化成其中Z是-N(H)C(O)CHs的式(18)化合物。式(16)的醇轉(zhuǎn)化成其中Z是-O-S()2Ra,Ra同式(I)中定義的式(18)的磺酸酯，可以通過在有機堿(例如但不限于，三乙胺)存在和4-(二曱基氨基)吡啶任選存在下，于溶劑(例如但不限于二氯曱烷)中用式RaS02Cl的石黃酰氯處理來實現(xiàn)。現(xiàn)在將聯(lián)系某些優(yōu)選的實施方案描述本發(fā)明，它們并非用來限制發(fā)明的范圍。相反，本發(fā)明涵蓋了能包括在權(quán)利要求的范圍之內(nèi)的所有變動、修改和等價物。常規(guī)的實驗方法，包括反應(yīng)條件的適當(dāng)控制，使用的溶劑和試劑，合成途徑的順序，與反應(yīng)條件不能相容的任何化學(xué)官能度的保護，以及隨后的去保護，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物的合成可以用與上述和以下實施例中的相似的方法完成。因此，以下的包括了優(yōu)選實施方案的實施例將示例說明本發(fā)明的優(yōu)選實踐，應(yīng)該清楚，這些實施例是用來說明某些優(yōu)選的實施方案，它們的展示提供了據(jù)信是對發(fā)明的程序和概念方面的最有用和容易理解的說明。本發(fā)明化合物利用ACD/ChemSketch版本5.60(由AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,ON,Canada研發(fā))命名,或給出與ACD命名一致的名稱。實施例實施例11_[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-苯并噻唑-6-基]乙酮實施例1A1-(2-氨基苯并噻唑-6-基)乙酮將4-氨基乙酰苯(3.0g,22.19mmol)和硫氰酸鉀(8.87g,88.78mmol)溶在乙酸(35mL)中，一起攪拌至其溶解(約15-20分)。然后于20分鐘內(nèi)慢慢加入溴(1.14mL,22.19mmol)在乙酸(15mL)中的溶液進4亍處理。室溫下攪拌反應(yīng)混合物19小時，然后倒入水(100mL)中。用NH4OH將溶液酸化至pH=9-10。抽氣過濾收集形成的沉淀，將固體溶在熱乙酸乙酯中，再次過濾。將濾液減壓濃縮，得到3.35g(76%)標(biāo)題化合物。lHNMR(.300MHz,DMSO-^)Sppm8J2(447Hz,1H)7.91(s,2H)7.83(dd'>/=8-46,1.84Hz，1H)7,37(d,>/=8.46Hz'1H)2.55(s,3H).MS'"/z(DCI)193.0(M+H)+.實施例IB1-(2-溴苯并噻唑-6-基)乙酮將亞硝酸叔丁酯(2.90mL,24.4mmol)和溴化銅(4.19g,18.75mmol)溶于無水乙腈(65mL)中。將溶液冷卻至0。C,然后于20分鐘.內(nèi)以分批加入的方式用實施例1A(3.12g,16.3mmol)處理，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時，倒入lNHCl(100mL)中。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，萃取液依次用水(1x100mL)和鹽水(1x100mL)洗。將萃取液干燥(Na2S〇4),過濾，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si02,100%己烷至10%乙酸乙酉旨/己烷)，得到1.84g(44。/0)標(biāo)題化合物。實施例1C1_[2-(4-苯氧基苯氧基)苯并噻唑-6-基]乙酮將實施例1B(1.84g,7.20mmo1)溶于無水二曱基亞砜(12mL)中，依次用4-苯氧基苯酚(1.41g,7.56mmol)和碳酸鉀(1.0g,7.20mmol)處理。然后將溶液在130。C加熱3小時，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(5x50mL)萃取。合并的萃取液用水(5x100mL)和鹽水(1x100mL)洗。將其干燥(Na2S04)，過濾，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速色鐠法純化(Si02,10%乙酸乙酯/己烷至30%乙酸乙酯/己烷)，得到2.45g(94%)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)Sppra8.3.3(d，.84Hz，1H)8.00(dd，J"=8.64，1,65Hz，1H)7.77(d，>846Hz>1H)7.23-7,48(m，3H)7.02-7,20(m,4H)6,78-6.98(m，1H)2.65(s>3H),MS加/z(DO)362.1(M+Hf,實施例21-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙醇將實施例1C(1.0g，2.77mmol)溶在乙醇和四氫吹喃的混合物(1.0mL,1:1,v/v)中，用硼氳4t鈉(0.011g,2.77mmol)處理，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后將其倒入1NHC1(25mL)中，用乙酸乙酉旨(3x25mL)萃取。合并的萃取液用水(1x25mL)和鹽水(1x25mL)洗。將有機層干燥(Na2S04),過濾，減壓除去溶劑，得到1.03g(100%)標(biāo)題化合物。將其用于下一步驟，不作進一步的純化。'HNMR(300MHz,CDC13)5ppm7,70(s，1H)7.68(s,1H)7,19-7.42(m'6H)7.13(t,聲"5Hz,1H)6.96-7.09(m,3H)4.98(q,/=6-37Hz,1H)L52(d，《/=6.25取3H).MS"i/z(DCI)364-1(M+H)+.實施例3N-{l-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基}乙酰胺將實施例2(0.095g,0.262mmol)溶在冰乙酸(0.27mL)中，冷卻至0。C,然后依次用乙腈(0.107mL,0.137g,2.62mmol)和硫酸(0.03mL)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，倒入飽和NaHC03溶液(25mL)中。用乙酸乙酯(1x25mL)萃取。有機層然后用水(1x25mL)和鹽水(lx25mL)洗。將有機層干燥(Na2S04),過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si02,乙酸乙酯己烷(2:8)至乙酸乙酯己烷(1:1)),得到0.038g(36%)標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz,CDC13)Sppm7.67(d,>=8.09Hz,1H>7.63(d,1H)7.25-7.42(m,6H)7丄3(t,>7,,35Hz,1H)7,01-7-10(m，3H)6,06(d,>6-62Hz，1H)5、11-5、26(m,1H)1"8(s,3H)1,51(d,/=6.62Hz，3H).MS"!/z(DCI)405.1(M+H)+.實施例41-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基乙酸酯實施例2(0.095g,0.262mmol)溶在冰乙酸(0.27mL)中，冷卻至0。C,然后依次用乙腈(0.107mL,0.137g,2.62mmol)和硫酸(0.03mL)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，倒入飽和NaHC03溶液(25mL)中，用乙酸乙酯(1x25mL)萃取。有機層隨后用水(1x25mL)和鹽水(lx25mL)洗。將有才幾層干燥(Na2S〇4),過濾，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si02,乙酸乙酯己烷(2:8)至乙酸乙酯己烷(1:1)),得到0.044g(42%)標(biāo)題4t合物。'HNMR(300MHz,CDC13)S卯m7.65-7,76(m,2H)7.23-7,44(m，5H)6,98-7.19(m，4H)6,86-6.97(m，1H)6,74-6,83(m，1H)5.95(q，/=6.62Hz，1H)2,0S(s>3H)1.57(d，>6,62Hz,3H),MS'"/k(DCI)406.1(M+H)+.實施例51一[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙胺實施例5A6-(l-疊氮乙基)-2-(4-苯氧基苯氧基)苯并[d]噻唑?qū)嵤├?(0.415g,1.14mmo1)溶在無水甲苯(2mL)中，用疊氮化磷酸二苯酯(0.30mL,0.380g,1.38mmol)處理。將溶液冷卻至0。C,用1,8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.207mL,0.210g,1.38mmo1)處理。在0。C下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌40小時，在45。C攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用1NHCl(1x25mL)、水(1x25mL)和鹽水(1x25mL)洗。有機層用Na2S04干燥，過濾，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si〇2,乙酸乙酯己烷(3:97)至乙酸乙酯己烷(1:9)),得到標(biāo)題化合物0.267g(60%)。'HNMR(300MHz,CDCi3)Sppm7.95(d,1H)7,7(d，風(fēng)09Hz，1H)7.38-7,45(m'5H)7.05-7.20(m，5H)4,90(q,J=6-62Hz,1H)1.45(d,風(fēng)62Hz，3H),MS"!々(DCI)38"(M+H)+實施例5B1-(2-[4-苯氧基苯氧基)苯并[d]噻唑-6-基)乙胺實施例5A(0.132g,0.358mmol)溶在四氬p夫喃(3.0mL)/水(0.02mL)混合物中。將其用三苯膦(0.137g,0.510mmo1)處理，加熱回流16小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用鹽水(lx25mL)洗。將有機層干燥(Na2S04),過濾，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si02,100y。二氯曱烷至96二氯甲烷+2o/oNH4OH/4曱醇+2%NH4OH),得到0.078g(60%)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm7—70(s，2H)7,68(s,1H)7,24-7,42(m,5H)7.02-7.19(m，6H)4-23(q，/=6,37Hz,1H)1.4.3(d，/=6-62Hz，3H),MS"!/z(DCI)363,1(M+H)+-實施例62-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙腈實施例1C(0.250g,0.693mmol)溶在無水DME(3.0mL)中，用異氰酸曱苯磺酰甲酯(0.284g,1.45mmol)處理。將溶液冷卻至0。C,用^又丁醇鉀(0.204g,1.82mmo1)在無水4又丁醇(3.0mL)中的溶液處理。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌20小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用4%乙酸(2x25mL)、水(1x25mL)、飽和NaHC〇3(1x25mL)和鹽K(1x25mL)洗。將有機層干燥(Na2S04),過濾，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速色i普法純化(Si02,乙酸乙酉旨己烷(15:85)至乙酸乙酉旨己烷(35:65)),得到0.158g(61%)標(biāo)題化合物。'H雨R(300MHz,CDC13)Sppm7.67-7.82(m，1H)7—23-7—48(m，4H)7.00-7,21(m，3H)6.75-6.99(m，1H)4—12(q,J=6.99Hz,1H)1.69(d,>=6.99Hz,3H).MS(DC1)373.1(M+H)+實施例72_[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺將實施例6(0.051g,0.138mmol)溶在曱醇/2NNH3溶液中，將其用Raney-鎳(0.256g)處理，并在氫氣瓶壓力下氬化2小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，減壓濃縮濾液。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si〇2,100%二氯曱烷+2%NH4OH至94二氯曱烷+2%NH4OH/6曱醇+2%NH4OH),得到標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,CDCWSpptn7—69(d，風(fēng)46Hz，1H)7,52(d,7=1.84Hz,1H)7.20-7.45(m，4H)6.99-7.20(m,4H)2.75-2,98(m，3H)142(s，3H)1.28(t,Hz,3H)-MS(DCI)377.1(M+H)+實施例8N-{l-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基}脲實施例5B(0.078g,0.216mmol)溶在無7jc二氯甲烷(3.2mL)中并用異氰酸三氯甲基酯(0.027mL，0.042g,0.259mmol)處理。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘，用二氯甲烷(25mL)稀釋，用飽和NaHC03(1x25mL)和鹽水(1x25mL)洗。將有機層干燥(Na2S04),過濾，減壓除去溶劑。殘余物溶在曱醇(5mL)中，將溶液加熱回流2小時。用乙醚沉淀后，得到0.027g(31%)標(biāo)題化合物。iHNMR(30O顧z,DMSO-d6)Sppm7.82(d，>1.84Hz,1H)7.64(d,/=8—46Hz,1H)7-31-7.52(ra,5H)7—05-7.24(m,5H)6.47(d，/=8.09Hz,1H)5,43(s，2H)4,70-4,86(m,1H)1.34(d，Hz，3H).MS附/z(DCI)楊-1(M+H)+-實施例9N-{2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺將實施例7(0.020g,0.052mmol)溶于無水二氯曱烷(1.0mL)中，冷卻至0。C,然后依次用三乙胺(0.008mL0.057mmol)和乙酰氯(0.004mL,0.057mmol)處理。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌1小時，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法(Si〇2，乙酸乙酯己烷(2:8)至100%乙酸乙酯)純化，得到0.0072g(33%)標(biāo)題化合物。'HNMR(.300MHz,CDC13)Sppm7.69(d,1H)7，52(d，H)7.20-7,43(m,4H)7-0]-7.19(n^3H)5、25-5,38(m，1H)3.59-3'72(m，1H)3,18-.U2(m,1H)2.鄰-3—B(m,1H)1,56-1.70(m，1H)1.31(d，3H)!.23-L28(m,1H)-實施例101-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙酮實施例10A4-異丙氧基苯酚向氬醌(55.7g,0.5mol)和2-石典丙烷(57.5g，0.33mmol)在乙醇中的溶液加入氳氧化鉀(78.5g,0.5mol)的水(100mL)溶液。然后將此深棕色溶液回流16小時。除去乙醇，水相用2NHC1酸化，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗，干燥(MgS04)并過濾。將濾液減壓濃縮，得到超過70g的粗物質(zhì)，將其用二氯曱烷研制并過濾。將濾液濃縮，在硅膠上純化(5~35%乙酸乙酯/己烷)，得到23.0g棕色油狀產(chǎn)物(產(chǎn)率46%)。'H顧R(.300MH^CDC13)5ppm1.30(d，Hz,6H)4.30-4.50(m，1H)4.78(s,1H)6.66-6.86(m，4H).MS(ESI):"!厶151(M-H).'HNMR(300MHz,CDC13)Sppm8.31(d,.84Hz,1H)7,99(dd,風(fēng)46,1,84Hz，1H)777(d，>9-19Hz,iH)7.20-7.34(m，2H)6.89-7.01(m，2H)4,48-4.62(m，1H)2-65(s,3H)1.37(d,^5.88Hz,6H).MSfl!/z(DCI)405.1(M+H)+實施例10B1_(2_(4-異丙氧基苯氧基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酮此反應(yīng)用實施例1C中所述的相同方法進行，只是用實施例IOA代替實施例1B。粗產(chǎn)物用快速色語法純化(Si02,乙酸乙酯己烷(1:9)至乙酸乙酯己烷(3:7)),得到0.600g(85%)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDCl3)5ppm8.31(d，7=1.84取1H)7,99(dd,聲8.46'1.84Hz，1H)7-77(d，/=9-19Hz,1H)7,20-7.34(m,2H)6,S9-7.01(m，2H)4.48—4.62(m'1H)2、65(S>3H)L37(d，聲5.88Hz,6H)-MS(DCI)405.1(M+H)+.實施例112-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙腈此反應(yīng)按照實施例6中所述的相同方法進行，只是用實施例IOB代替實施例1C。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si02,乙酸乙酯己烷(15:85)至乙酸乙酯己烷(35:65))，得到0.303g(59%)標(biāo)準(zhǔn)化合物。1HNMR(300MHz,CHLOROFORM-D)Sppm7.73(d，《/=8.46Hz,1H)7,68(d,>1.84Hz,1H)7,34(dd，#8.46，2.21Hz，!H)7.25(d,1H)7.20-7.29(m，2H)6.94(d,1H)4.48-4.6〗(m,1H)3.98(q,J=7.35Hz,1H)1.68(d,>7.35Hz，3H)1.36(d,J-5S8Hz,6H).MS"'/z(DCI)339—i(M+H)+—實施例122一[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺反應(yīng)按照實施例7中所述的相同方法進行，只是用實施例11代替實施例6。粗產(chǎn)物用快速色i普法純化(Si02,100二氯甲烷+2%NH4OH至94二氯曱烷+2o/oNH40H/6曱醇+2o/oNH40H),4尋到0.148g(49%)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,曱醇)5ppm7.86(d，/=1-84Hz>1H)7,7S(d,Hz，1H)7.49(dd，>8.46,1.84Hz,1H)7.39(d'2H)7,14(d，2H)6,76-6,92(m，1H)4.67—4,82(m,1H)4.45-4,57(m,1H)1.51(d,盧6,62Hz，2H)L47(d，88Hz，6H)1-37(d，>6.25Hz,3H),MSm々(DCI)343,1(M+H)+.實施例13N-{2-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺反應(yīng)按照實施例9中所述的相同方法進行，只是用實施例12代替實施例7。粗產(chǎn)物用快速色i普法純化(Si02，乙酸乙酯己烷(60:80)至100%乙酸乙酯)，得到0.061g(47%)標(biāo)題化合物。'H畫R(300MHz，DMSO-d6)Sppm7,83(t，/=5.52Hz,1H)7.76(4/=1.47Hz,1H)7,60(d，7=8,46取1H)7-33(d，2H)7.27(dd,風(fēng)46,1.84Hz,〗H)7.02(d，2H)455-4.70(ni，1H)3,14-3-25(m，2H)2,94(q,風(fēng)23Hz,1H)1.75(s,3H)1.29(d'X5.25Hz，6H)U"1,2.3(m,3H).MSw/z(DCI)385.1(M+H)+實施例14N-{2-[2-(2-萘氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用2-羥基萘代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si02,50乙酸乙酯/50己烷至100%乙酸乙酯)，得到0.086g(24%)標(biāo)題化合物。'H麗R(300MHz，DMSO-4)S卯m8.09(d,/=9,19Hz,1H)7.95-8.05(m,3H)7.85(t，J-5.70Hz，lH)7.81(d,J-1.47Hz,1H)7.56-7,66(m,3H)7,29(dd,/=8.27,1—65Hz,1H)3.21(t，Hz,2H)2,89-3-03(m,1H)1.71-1.80(m，3H)1.20(d,/=6,43Hz，3H).MS,"/z(DCI)377l(M十H)十-實施例15N-(2-[2-(3-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用3-苯氧基苯酚代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用HPLC純化，使用5-80%乙腈和0.1%三氟乙酸洗脫，得到0.031g(46%)標(biāo)題化合物。!H畫R(300MHz,DMSO-d6)Sppm7,84(t,Hz，1H)7.80(d,>1,84Hz，1H)7.63(d，Hz，1H)7.39-7.56(ra，3H)7-29(dd'風(fēng)27,1'65Hz^1H)7,16-7.24(m,J":7,.35,7,35Hz,2H)7,06-7,15(m，2H)6-97(dd,風(fēng)27,239Hz,1H).3.20(t,2H)2.87-3,02(m,1H)1-71-L79(m，3H)1.20(d,/=6.99Hz，3H).MS,w/z(DCI)419.1(M+H)+,實施例16N-{2-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺實施例16A3-異丙氧基苯酚在回流下于60分鐘內(nèi)，向3-羥基苯酚(20.0g,0.182mmol)、2-碘丙烷(30.9g,0.182mmol)在乙醇(25mL)中的混合物加入KOH(88%,12.2g,0.191mmol)的水(30mL)溶液。將形成的混合物回流3小時。將混合物倒入1NNaOH中用乙醚萃取(lx)。水層用10%HC1酸化至pH約為5，用乙醚萃取2次。合并的萃取液用鹽水洗(lx),用MgS04干燥并濃縮。殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯己烷(1:8)洗脫，得到所要的產(chǎn)物，為無色液體(11.7g，43%)。它直接用于下一步驟。'HNMR(500MHz,CDCI3)5ppm7,10(t，1H)6,47(d,/=7,32Hz，1H)6,36-6.42(m,1H)470(s，1H)4,45-455(m,1H)4.13(q，>7,32Hz,1H)1.32(d，6H).MS'h/z(DCI)153.0(M+H)屮實施例16BN-{2-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用實施例16A代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用HPLC純化，使用5-80%乙腈和0.1%三氟乙酸洗脫，得到0.045g(48%)標(biāo)題化合物。'H應(yīng)R(300MH4DMSO-d6)5ppm7.84(t,J:5,70Hz，1H)7-78(d，1H)7.62(d,M09Hz，1H)7.39(t，/=S.27取IH)7.28(dd，風(fēng)46，1.84Hz，1H)7,01(t,>2,21Hz，1H)6.95(dd,/=7、91,2.39取1H)6.91(dd，>8.46,1,84Hz'1H)4.58-4.74(m，1H)3,20(t,2H)2、94(q，/=7.23Hz，iH)1.70國1-82(m,2H)1-28(d,>5-88Hz，6H)1,20(d，J=6.99Hz，3H),MS/"/z(DCI)385-1(M+H)+.實施例17N-{2-[2-(4-苯胺基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺實施例17A4-(2-氨基-l-曱基乙基)苯胺2-(4-硝基苯基)丙腈(5.0g,28.38mmol)溶在20。/。NH3/曱醇混合物(100mL)中并用Raney鎳(24.79g)處理。然后在室溫下于60psi下氬化4小時。反應(yīng)混合物經(jīng)尼龍膜過濾。將濾液減壓濃縮，得到4.26g(100%)標(biāo)題化合物，使用前不作進一步純化。&NMR(300MHz'CDC13)Sppni7.00(4J-8.46Hz，2H)6.66(d,/=8.09Hz,2H)3.58(s'2H)2,71-2,85(m，2H)2—56-2.70(m,1H)1.20(d,>6.62Hz,3H),MS'"/z(DCI)151.0(M+H)+,實施例17BN-[2-(4-氨基苯基)丙基]乙酰胺實施例17A(1.10g,7.33mmol)溶于無水乙醇(24mL)中，冷卻至0。C。將其用N-乙?；?N-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺(1.98g,8.07mmol)處理，在冷凍箱中放置16小時，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法(Si〇2,100%乙酸乙酯)純化，得到1.20g(85%)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)5ppm6,99(d,7-8.4(5Hz，2H)6,66(d,風(fēng)46Hz,2H)5.30(s,1H).3.49-3-74(m,3H),3,04-.3.22(m,1H)2.71-2-89(m,1H)1,88(s，3H)1,2.3(d，3H).MS"i々(DCI)193.1(M+H)十.實施例17CN-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基)丙基]乙酰胺實施例17B(1.20g,6.26mmol)溶于HOAc(9.0mL)中，用石克氰酸鉀(2.43g,25.04mmol)處理，一起攪拌20分鐘。接著在20分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中緩慢加入溴(0.32mL,1.00g,6.26mmol)的乙酸(6.2mL)溶液。室溫下攪拌16小時后倒入水(125mL)中。用NH4OH(約25mL)將其堿化，用乙酸乙酉旨(3x100mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(2xl00mL)洗，干燥(Na2S04),減壓濃縮，得到1.45g(93%)標(biāo)題化合物。該物質(zhì)使用前不作進一步純化。，HNMR(300MHz，DMSO-d6)5ppra7.82(t，>5.70Hz,1H)7.49(d,Hz，1H)7.35(s>2H)7-24(d,7=8.46Hz'1H)7.04(dd,J-8-27，1.65Hz,1H)3,16(t,J:6,62Hz,2H)177—2,93(m，1H)1.76(s,'3H)U8(d,■7=6—25Hz'3H).MS"!/z(DCI)250.0(M+H)+-實施例17DN-[2-(2-溴苯并。塞唑-6-基)丙基]乙酰胺將亞硝酸叔丁酯(0.960mL,0.832g,5.38mmol)溶于無水CH3CN(15mL)中，冷卻至0。C。在25分鐘內(nèi)向該溶液中分批加入固體的實施例17C(1.34g,5.38mmol),室溫下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時，然后倒入1NHC1(lOOmL)中。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并的萃取液用水(1xlOOmL)洗，接著用鹽水(1xlOOmL)洗。將萃取液干燥(Na2S04),減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用快速色譜法(Si02,100%乙酸乙酯)純化，得到1.18g(70%)標(biāo)題化合物。lHNMR(300MHz,CDC13)Sppm7,93(d，1H)7,65(d，/-1.84Hz,1H)7.33(dd,1H)5,37(s,1H)3,57-3.74(m，1H)3—22-3,37(m，1H)3,02-3,19(m，1H)1.87-1、93(m，3H)1.34(d，>=7.54Hz，3H),MS"，々(DCI)312.9(M+H)+,實施例17EN-{2-[2-(4-苯胺基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺將實施例17D(0.074g,0.238mmol)、4-羥基二苯胺(0.048g,0.261mmol)和碳酸鉀(0.033,0.234mmol)溶于無水二甲基亞砜(0.9mL)中，該混合物隨后在樣i波爐內(nèi)于130。C加熱30分。向反應(yīng)混合物中力口25mL水，用二氯曱烷(3x25mL)萃取。萃取液用水(4x25mL)洗，4妻著用鹽水(lx25mL)洗，干燥(Na2S04),過濾和減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si02,100%乙酸乙酯)，得到0.34g(350/。)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,DMS0-d6)5ppm7,84(t'7=5,33Hz,1H)7.76(s,1H)7.60(d,風(fēng)09Hz,1H)7.21陽7.35(m,4H)7.07-7-20(m，3H)6-86(t^</=7.17Hz,1H)3.14-3.27(tn，2H)2.86-3.05(m，1H)2-09(s，2H)1.75(s,3H)L21(t,/-7.17Hz,3H),MS(DCI)418,0(M+H)+實施例18N-(2-{2-[4-(2-萘氨基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺此反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用N-(4-鞋基苯基)_2-萘胺代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si〇2，100%乙酸乙酯)，得到0.027g(25%)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,DMSOdfi)5ppm391-4.12(m,1H)3,12-3.28(m，1H)3,21(t，2H)2、87-3'04(m,1H)1.75(S,3H)U1-(m,13H).MS"'/z(DCI)468-1(M+H),實施例19N-(2-{2-[(6-曱氧基-2-萘基)氧]-1,3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺此反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用6-曱氧基-2-萘酚代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法(Si02,100%乙酸乙酯)純化，得到0.069g(72%)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)Sppm7,66-7.76(m>3H)7.51(d，-47Hz>1H)7,43(dd，>8,82,2.21Hz,1H)7.16-7.28(m，4H)5.25-5.39(m，1H)3.94(s,3H)3.59-3.72(m，iH).3,17-3、30(m，1H)2.95-3.11(m,1H)1.89(s，.3H)1.30(d,.3H).MS"'A(DCI)407,0(M+H)+.實施例20N國(2-{2-[(7-曱氧基-2-萘基)氧]-1,3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺此反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用7-曱氧基-2-萘酚代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si〇2,100%乙酸乙酯)，得到0.084g(86%)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)Sppm7,85(d,82Hz，1H)7,77(d，>9.19Hz，1H)7,67-7.74(m,2H)7.52(d,Hz，1H)7,31(dd,>8.82，2,21Hz，1H)7,24(dd，1H)7.11-7.20(m，2H)5.30(s'1H)3.93(s，3H)3.60-3,72(m,1H)3.17-3.31(m,1H)2,93-3-10(m,1H)l,卯(s,3H)131(d，J-6,99Hz，3H)MS(DCI)407.2(M+H)+.實施例21N-{2-[2-(喹啉-3-基氧)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺實施例21A3-羥基喹啉將3-溴喹啉(5.0g,24.03mmol)溶在無水乙醚中并冷卻至-78。C,然后在30分鐘內(nèi)慢慢加入正丁基鋰(10.57mL,26.43mmol,2.5M己烷溶液)。將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌30分，然后于10-15分鐘內(nèi)慢慢加入硼酸三甲酯(2.50g,24.03mmol)。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌45分，然后在室溫攪拌15分。將其冷卻回到-78。C，加入過乙酸(5.49g,26.44mmol),室溫下攪拌20小時。用水(40mL)稀釋反應(yīng)混合物，加入亞硫酸氫鈉固體，直至用過氧化物試紙條指示過氧化物已被破壞。分離兩層，水層用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將有機層減壓濃縮，殘余物用甲苯(4x50mL)共沸干燥。將殘留物用甲苯研制，抽氣過濾，收集固體，得到1.43g(41%)標(biāo)題化合物。'H麗R(300MHz,固SO-de)Sppn]10.29(s，1H)8,58(d,>2.57Hz，1H)7.85—7,95(m,1H)7.72-7.83(m，1H)7,40-7,57(m,3H),MS/々(DC1)146.0(M+H)+.實施例21BN-{2-[2-(喹啉-3-基氧)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺此反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用實施例21A代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si02,100%乙酸乙酯)，得到0.072g(79%)標(biāo)題4b合物。'HNMR(.300MHz,CDC13)5ppm8,97(d,/=2.57Hz，1H)8、27(d，《/=2—94Hz，1H)S.16(d，J=8.46Hz,1H)7.86(d,聲譜Hz^1H)7,54-7.S0(m，4H)7-26(d,1H)5.33(s,1H)3.57-3.74(m,1H)3.16-.3.35(m,1H)2J9-3.14(m，1H)1-S7-1.93(m,,3H)1—32(d,J^6"9Hz,3H),MS(DCI)378,1(M+H)+.實施例22N-(2-{2-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺實施例22A4-(4-異丙氧基苯氧基)苯酚4,4，-氧聯(lián)二苯酚(3.68g,0.018mmol)和2匿橫丙烷(1.82mL,0.018mmol)溶在乙醇(3mL)中，加熱回流。然后于10分鐘內(nèi)加入溶在3mL水中的氬氧化鉀(0.0012g,0.019mmo1)。將反應(yīng)混合物回流l小時，然后減壓濃縮。殘留物溶于乙醚(50mL)中，用鹽水(1x50mL)洗。將有機層干燥(MgS04)，過濾和減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si〇2,乙酸乙酯己烷(25:75)),得到1.97g標(biāo)題化合物。H麗R(300MHz,CDCh)5ppm6,74-6.92(m>8H)4.57(s，1H)4,40-4.51(m'1H)1.32(d,/=5.88Hz,6H).MS'"/z(DCI)266(M+,)+實施例22BN-(2-{2-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺此反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用實施例22A代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si02,100%乙酸乙酯)，得到0.044g(38%)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)Sppm7.69(d,J=8,09Hz，1H)7,51(d，./=1.47Hz，1H)7.19-7.32(m，.3H)6,96-7.04(m，4H)6,86-6.93(m,2H)5.28(s，1H)4.44-4.56(m,1H)3,60皿3,73(m,1H)3.16-3-30(m，1H)2.96-"0(m，1H)1,89(s，.3H)1,35(d，力6'25Hz,6H)1.30(d，3H).MS"!々(DCI)477.1(M+H>+實施例23N-{2-[2-(3-苯胺基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺此反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用3-羥基二苯胺代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(Si〇2,100%乙酸乙酯)，得到0.053g(73%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CE)C13)5卯m7,51(d，>4-84Hz,iH)7.19-7,36(m,5H)7.1.3(d,J-7.72Hz,2H)7.06(t,風(fēng)21Hz，1H)6,89-7,03(m，2H)06(dd，J-8.09'1.47Hz，1H)5,86(s,1H)5.29(s，1H)3-58-3,75(m，1H)3.16-3.31(m，1H)2-95-3，12(m，1H)1,55-1-60(m,.3H)1.30"/=6.99Hz^3H).MS"!/z(DCI)418—1(M+H)+實施例24N-{2-[2-(喹啉-6-基氧)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺此反應(yīng)按照實施例17E中所述的相同方法進行，只是用6-羥基喹啉代替4-羥基二苯胺。粗產(chǎn)物用快速色i普法純化(Si02,100%乙酸乙酯)，得到0.030g(31%)標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDC!3)5ppm8.95(dd，J-4、23，1,65Hz,1H)8.19(t,風(fēng)46Hz，2H)7.S6(d，>2.94Hz,1H)7.66-7,77(m，2H)7.56(d，.47Hz,lH)7,46(dd,4.23Hz,1H)7.26(dd，1H)5.30(s，1H)3,58-3'73(m，1H)3.19-3.34(m,1H)2.95-3.13(m,1H)1,87-1,92(n],3H)1,32(d，J4.99Hz，3H)-MS'"/z(DCI)378-2(M+H)十-應(yīng)該理解，以上的詳細說明和附帶的實施例只供示例說明，不要將其當(dāng)作是對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍只由所附的權(quán)利要求及其等價物限定。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以作出各種變化和修改，包括但不限于，與化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或本發(fā)明的使用方法有關(guān)的變化和修改。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物，或其可藥用的鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合其中R1是氫，烷基，鹵代烷基或環(huán)烷基；L1是-CRxRy-，-C(O)-，-O-，-S-，-N(烷基)-，或-N(H)-；其中Rx和Ry均獨立地選自氫、烷基、羥烷基和鹵烷基；或者Rx和Ry與它們連接的碳合起來形成一個選自環(huán)烷基和雜環(huán)的3至6元單環(huán)；RA、RB和RC各自獨立地是氫，烷基，鹵素或鹵烷基；Z是-CN，-OR2，亞烷基-OR2，-N(R3)(R4)或-亞烷基-N(R3)(R4)；R2在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氫，烷基，鹵烷基，-C(O)ORa，-S(O)2Ra，-C(O)N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-亞烷基-ORa，-亞烷基-N(Ra)(Rb)，-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亞烷基-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亞烷基-C(O)ORa，-亞烷基-S(O)2Ra，-亞烷基-S(O)2ORa，-亞烷基-S(O)2N(Ra)(Rb)，-亞烷基-C(O)N(Ra)(Rb)和-亞烷基-C(O)Ra；R3在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氫、烷基和鹵烷基；R4在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氫，烷基，羥基，烷氧基，-C(＝NH)NH2，-C(O)ORa，-S(O)2Ra，-C(O)N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-C(O)CH2C(O)R2，鹵烷基，-亞烷基-ORa，-亞烷基-N(Ra)(Rb)，-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亞烷基-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亞烷基-C(O)ORa，-亞烷基-S(O)2Ra，-亞烷基-S(O)2ORa，-亞烷基-S(O)2N(Ra)(Rb)，-亞烷基-C(O)N(Ra)(Rb)和-亞烷基-C(O)Ra；Ar1是苯基或單環(huán)的雜芳基，它們均可任選地與苯基或選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基的5或6元單環(huán)稠合，并且各Ar1獨立地是未被取代的或者被選自以下基團的1、2、3或4個取代基取代烷基，烯基，-CN，-NO2，鹵素，-OR6，-O-N＝CH(R5)，-OC(O)R5，-OC(O)N(R7)(R6)，-OC(O)OR5，-OS(O)2R5，-SR6，-S(O)R5，-S(O)2R5，-S(O)2OR6，-S(O)2N(R7)(R6)，-C(O)R6，-C(O)N(R7)(R6)，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)(R6)，-N(R7)(R6)，-N(H)-N＝CH(R5)，-N(R7)C(O)R6，-N(R7)C(O)OR6，-N(R7)S(O)2R6，-N(R7)C(O)N(R7)(R6)，-N(R7)S(O)2N(R7)(R6)，-R8，鹵烷基，氰烷基，硝基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，-亞烷基-OC(O)R5，-亞烷基-OC(O)N(R7)(R6)，-亞烷基-OC(O)OR5，-亞烷基-OS(O)2R5，-亞烷基-SR6，-亞烷基-S(O)R5，-亞烷基-S(O)2R5，-亞烷基-S(O)2OR6，-亞烷基-S(O)2N(R7)(R6)，-亞烷基-C(O)R6，-亞烷基-C(O)N(R7)(R6)，-亞烷基-C(O)OR6，-亞烷基-C(O)N(R7)(R6)，-亞烷基-N(R7)(R6)，-亞烷基-N(R7)C(O)R5，-亞烷基-N(R7)C(O)OR5，-亞烷基-N(R7)S(O)2R5，-亞烷基-N(R7)C(O)N(R7)(R6)，-亞烷基-N(R7)S(O)2N(R7)(R6)，和-亞烷基-R8。R5在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-R8和-亞烷基-R8；R6在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氫、烷基、烯基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-R8和-亞烷基-R8；R7在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氫、烷基、芳烷基、鹵烷基和雜芳基烷基；R8在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基和環(huán)烯基；所述的苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基的芳基部分和R7及R8代表的雜芳基烷基的雜芳基部分，均各自獨立地是未被取代的或者被獨立選自以下基團的1、2、3或4個取代基取代烷基，烯基，-CN，-NO2，鹵素，亞乙二氧基，亞甲二氧基，氧基，-ORa，-OC(O)Ra，-OC(O)ORa，-OS(O)2Ra，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)NRaRb，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaRb，-NORa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra，-N(Rb)C(O)NRaRb，-N(Rb)S(O)2NRaRb，鹵烷基，氰烷基，硝基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，-亞烷基-OC(O)Ra，-亞烷基-OC(O)ORa，-亞烷基-OS(O)2烷基，-亞烷基-S(烷基)，-亞烷基-S(O)烷基，-亞烷基-S(O)2烷基，-亞烷基-S(O)2ORa，-亞烷基-S(O)2NRaRb，-亞烷基-C(O)Ra，-亞烷基-C(O)NRaRb，-亞烷基-C(O)ORa，-亞烷基-C(O)NRaRb，-亞烷基-NRaRb，-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra，-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa，-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra，-亞烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亞烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb；Ra在每次出現(xiàn)時均獨立地選自氫，烷基，烯基和鹵烷基；Rb在每次出現(xiàn)時均獨立地選自氫和烷基。2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合，其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者A—是式(a)、(b、)(c)或(d)基團(a)(b)(c)(d)A1、A2、A3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、八3和八4中的一個或二個是N,其余的是-C(RE)-;a5、八6和A7是-c(RF)-,或者a5、八6和a7中的一個或二個是N,其余的是-C(RF)-;A8、八9和A^是-C(RF)-,或者A8、V和A^中的一個或二個是N,其余的是-C(RF)-;其中RE和RF在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氫、烷基、烯基、CN、N02、卣素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)20烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、卣烷基、氰烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和卣代烷氧基烷基；X是-OR6或-N(R7)(R6);和L/是-0-。3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合，其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；或者A—是一個式(a)、(b)、(c)或(d)基團A1、A2、八3和A4是-C(Re)-,A5、八6和A是-C(Rf)-,A8、A9和A"是-C(Rf)-,其中RE和RF在每次出現(xiàn)時均各自獨立地選自氳，-1、-Br、-Cl和-F;RA、RB和Rc是氬；Li是-O-;X是-OR6,其中R6選自d-C6烷基和芳基，或是-N(R7)(R6),其中f是氫，W是芳基，R1是CrC6烷基或CrC6卣烷基；和Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-d-C6亞烷基畫N(R3)(R4),^巾R2是氫或-C(O)Ra，其中Ra是d-C6烷基；R3是氫；和R4是氫，-C(O)Ra,其中Ra是C!-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氳，Rb是氳或d-C6烷基。4.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合，其中A一是式U)基團，人J4XA'(a)a1、a2、A3和A4是-c(re)-,或者a1、a2、a3和a4中之一是N，其余的是-C(RE)-;X是-OR6,其中W選自d-Q烷基和芳基；!^是-0-;W是d-C6烷基或CrC6囟烷基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或-C!-C6亞烷基-N(R3)(R4);^巾R2是氫或-C(0)Ra,其中Ra是C廣C6烷基；R3是氬；和R4是氬，-C(0)Ra,其中Ra是d-Qs烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氳，Rb是氫或d-C6烷基。5.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或它們的組合，其中a—是式(a)基團，a1、a2、V和A4是-c(Re)-，或者a1、a2、a3和a4中之一是N,其余的是-C(Re)-,其中各RE獨立地選自氫、-1、-Br、-Cl和-F;RA、Rs和Rc是氫；X是-OR6,其中R6選自曱基、異內(nèi)基、苯基和萘基，該苯基和萘基獨立地是未取代的或被一個異丙氧基取代；丄1是-0-;W是甲基；和Z是-CN，-OR2，-N(R3)(R4)或隱CH2曙N(R3)(R4);其中R2是氫或-C(O)(甲基)；W是氫；和R4是氫、-C(0)(曱基)或-C(O)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氫或甲基。6.權(quán)利要求5的化合物，選自1-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙醇；N-{l-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基}乙酰胺；1_[2_(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基乙酸酯；^[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙胺；2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙腈；2_[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺；N-{l-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]乙基}脲；N-{2-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；2-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙腈；2_[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙-1-胺；N-{2-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；N_(2-{2-[4-(4-異丙氧基苯氧基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺；或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或其組合。7.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合，其中A—是式(a)基團，A2-、3'-A(a)A1、A2、八3和A4是-C(Re)-,或者A1、A2、A3和a4中之一是N，其余的是-C(Re)-;X是-N(R6)(R7),其中117是氳和116是芳基；R1是CrC6烷基或C廣Q;卣烷基；Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或國d畫C6亞烷基-N(R3)(R4),^巾R2是氬或-C(O)Ra,其中Ra是C廣C6烷基；W是氫；和R4是氫，-C(0)Ra,其中Ra是d-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氳或C廣C6烷基。8.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或它們的組合，其中A—是式(a)基團，A1、A2、八3和A4是-C(Re)-，或者A1、A2、a3和a4中之一是N,其余的是-C(Re)-;其中各RE獨立地選自氳、-1、-Br、-C1和-F;X是-N(R6)(R7),其中R7是氳；117是苯基或萘基，各116獨立地是未取代的或者被一個異丙氧基取代；RA、RB和Rc是氪；1^是-0-;W是曱基；和Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4),其中R2是氳或-C(O)(甲基)；W是氫；和R4是氬，-C(0)(甲基)，或-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氬，Rb是氳或甲基。9.權(quán)利要求8的化合物，選自N-{2-[2-(4-苯胺基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；和N-(2-{2-[4-(2-萘氨基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰，或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或它們的組合。10.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或其組合，其中A—是式(b)基團,(b)a1、a2、八3和A4是-c(RE)-,或者a1、a2、a3和A4中之一是N,其余的是-C(RE)-;X是-OR6,其中116選自d-C6烷基和芳基；1^是-0-;R1是d-C6烷基或d-C6卣烷基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4),或誦d-C6亞烷基-N(R3)(R4);，巾R2是氫或-C(O)Ra,其中Ra是d-Q;烷基；W是氫；和R4是氬，-C(0)Ra，其中Ra是d-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氫或(VC6烷基。11.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(b)A1、A2、八3和A4是-C(RE)-，或者A1、A2、八3和八4中之一是見其余的是-C(Re)-，其中各RE獨立地選自氳，-1、-Br,-Cl和-F;RA、RB和Rc是氫；X是-OR6,其中W選自甲基、異丙基、苯基和萘基，其中苯基和萘基獨立地是未取代的或被一個異丙氧基取代；L^是-0-;W是曱基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4),其中R2是氫或-C(0)(甲基)；W是氫；和R4是氳，-C(O)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氬或曱基。12.權(quán)利要求11的化合物，選自.-N-{2-[2-(3-苯氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；和N-{2-[2-(3-異丙氧基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或其組合。13.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或它們的組合，其中A—是式(b)基團，(b)A1、A2、八3和A4是-C(Re)-,或者A1、A2、a3和a4中之一是N,其余的是-C(Re)-;X是-N(R6)(R7),其中R7是氫，116是芳基；1^是-0-;R1是d-C6烷基或d-C6囟烷基；和Z是畫CN、-OR2、畫N(R3)(R4)或畫d-C6亞烷基畫N(R3)(R4);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>R2是氬或-C(0)Ra,其中Ra是CrQs烷基；R3是氳；R4是氫，-C(0)Ra,其中Ra是C廣C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氫或d-C6烷基。14.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或它們的組合，其中A一是式(b)基團，A1、A2、八3和A4是-C(RE)-,或者A1、A2、八3和八4中之一是^其余的是-C(Re)-;其中各re獨立地選自氳、-1、-Br、-C1和-F;X是-N(R6)(R7),其中r7是氫；R7是苯基或萘基，各116獨立地是未取代的或者被一個異丙氧基取代；RA、RB和Rc是氫；!^是-0-;W是甲基；和Z是-CN、-OR2、-N(R3)(R4)或-CH2-N(R3)(R4),其中R2是氬或-C(O)(曱基)；W是氫；和R4是氬，-C(O)(曱基)，或-C(O)N(Ra)(Rb),其中Ra是氬，Rb是氳或曱基。15.權(quán)利要求14的化合物是N-(2-[2-(3-苯胺基苯氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或它們的組合。16.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合，其中A—是式(c)或(d)基團，(c)(d)a5、八6和a是-c(RF)-,或者a5、a6和a7中之一是N,其余的是-C(RF)-;A8、八9和A"是-C(RF)-,或者A8、八9和A"中之一是N,其余的是畫C(Rf)-;X是OR6,其中R6是C廣C6烷基或芳基，或者X是-N(R6)(R7)，其中R"是氫，W是芳基；y是-0-;R1是CrC6烷基或CrC6面烷基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4),或-d-C6亞烷基-N(R3)(R4);^巾R2是氫或-C(O)Ra，其中Ra是C廣C6烷基；R3是氳；和R4是氬，-C(0)Ra,其中Ra是d-C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氬，Rb是氫或d-C6烷基。17.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合，其中A—是式(c)或(d)基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>A5、八6和A是-C(Rf)-,或者A5、A6和A7之一是N,其余的是畫C(RF)-;A8、八9和A^中-C(Rf)-,或者A8、A9和A"之一是N,其余的是-C(Rf)-;Rp在每次出現(xiàn)時，均獨立地選自氳、-1、-Br、-Cl和-F;RA、RB和Rc是氫；X是OR6,其中RS選自曱基、異丙基、苯基和萘基，該苯基和萘基獨立地是未取代的或是被一個異丙氧基取代；或者是-N(R6)(R7),其中R"是氳，W是苯基或萘基，該苯基和萘基獨立地是未取代的或是被一個異丙氧基取代；L^是-0-;W是曱基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或-CHrN(R3)(R4),其中R2是氪或-C(0)(曱基)；W是氳；和R4是氳，-C(O)(甲基)或-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氳，Rb是氳或甲基。18.權(quán)利要求17的化合物，選自N-(2-{2-[(6-甲氧基-2-萘基)氧]-1,3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺；和N-(2-{2-[(7-甲氧基-2-萘基)氧]-1,3-苯并噻唑-6-基}丙基)乙酰胺；或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或它們的組合。19.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合，其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡吱基；1^是-0-;R1是d-C6烷基或CrC6卣烷基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或-d-C6亞烷基-N(R3)(R4),^巾R2是氬或-C(O)Ra,其中Ra是C廣C6烷基；W是氬；和R4是氳，-C(O)Ra,其中Ra是C廣C6烷基，或者R4是-C(0)N(Ra)(Rb),其中Ra是氫，Rb是氫或d-C6烷基。20.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽或它們的組合，其中Ar1是與未取代的苯基或未取代的吡啶基稠合的未取代的苯基或未取代的吡啶基；L1是-O-;RA、R]3和Rc是氫；W是曱基；和Z是-CN,-OR2,-N(R3)(R4)或陽CH2-N(R3)(R4),其中R2是氫或-C(O)(甲基)R是氫；和R4是氳，-C(0)(甲基)或-C(O)N(Ra)(Rb),其中Ra是氳，Rb是氳或甲基。21.權(quán)利要求20的化合物，選自N-{2-[2-(2-萘氧基)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；N-{2-[2-(喹啉-3-基氧)-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；和N-{2-[2_(喹啉-6_基氧)-1,3_苯并噻唑-6-基]丙基}乙酰胺；或其可藥用的鹽，前藥，前藥的鹽，或它們的組合。22.—種抑制ACC的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。23.—種抑制ACC-1的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。24.—種抑制ACC-2的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。25.—種治療哺乳動物中代謝綜合癥的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。26.—種治療哺乳動物中II型糖尿病的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。27.—種治療哺乳動物肥胖癥的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。28.—種藥物組合物，其中含有與可藥用的載體結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求l化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，它能抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)，可用于預(yù)防或治療人類的代謝綜合癥、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管病。文檔編號A61K31/428GK101421255SQ200780012838公開日2009年4月29日申請日期2007年2月15日優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日發(fā)明者H·L·沈,R·F·凱斯,Y·G·古申請人:艾博特公司