專利名稱：可用作蛋白激酶抑制劑的吡咯并[3,2-c]吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。本發(fā)明也涉及制備 本發(fā)明化合物的過程。
背景技術(shù)：
近年來，更好地理解與疾病有關(guān)的酶和其他生物分子的結(jié)構(gòu)，大大有助于尋求新 的治療劑。已經(jīng)成為廣泛研究的主題的一類重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶構(gòu)成_大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，它們負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)過禾呈(參見 Ha rdie, G and Hanks, S. , TheProtein Kinase Facts Book, land II, Academic Press, San Diego, CA:1995)。蛋白激酶被認(rèn)為從共同的遺傳基因進(jìn)化而來，由 于保存了它們的結(jié)構(gòu)和催化功能。幾乎所有的激酶都含有相似的250-300個氨基酸催化 結(jié)構(gòu)功能域。激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物分為若干家族(例如蛋白質(zhì)_酪氨酸、蛋白 質(zhì)_絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒別了一般對應(yīng)于每種激酶家族的序列基序(例如
Hanks, S. K. , Hunter, Τ. , FASEB J. 1995，9，576—596 ；Knighton et al.，Sciencel991， 253,407-414 ；Hiles et al.，Celll992，70，419-429 ；Kunzet al.，Celll993，73，585-596 ； Garcia-Bustosetal.，EMBO J. 1994，13,2352-2361)。一般而言，蛋白激酶通過影響磷?；鶑娜姿岷塑辙D(zhuǎn)移至參與信號傳遞途徑的蛋 白質(zhì)接受體而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號傳遞。這些磷酸化事件充當(dāng)分子開關(guān)，能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋 白的生物功能。這些磷酸化事件最終是響應(yīng)于多種細(xì)胞外與其他刺激而被激發(fā)的。這類刺 激的實例包括環(huán)境與化學(xué)應(yīng)激反應(yīng)信號(例如滲透壓休克、熱激、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和 H2O2)、細(xì)胞因子(例如白介素-I(IL-I)和腫瘤壞死因子a(TNF-a))和生長因子(例如粒細(xì) 胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可以影響 一種或多種細(xì)胞應(yīng)答，涉及細(xì)胞生長、移行、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代 謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。很多疾病與由上述蛋白激酶介導(dǎo)的事件激發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括 但不限于癌癥、自體免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、心血管 疾病、變態(tài)反應(yīng)與哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關(guān)疾病。因此，醫(yī)藥化學(xué)界一直努力尋找 作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。一種特別有關(guān)的蛋白激酶家族是Src家族激酶。這些激酶在癌癥、免疫系統(tǒng)功能 障礙和骨再造疾病中都有牽連。關(guān)于一般性評述，參見Thomas and Brugge,Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1997,13,513 ；Lawrence and Niu, Pharmacol. Ther. 1998, 77, 81 ；Tatosyanand Mizenina, Biochemistry(Moscow)2000,65,49-58 ；Boschelliet al. , Drugs of the Future2000，25(7) ,717。在哺乳動物中，Src家族成員包括下列八種激酶Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck 和Blk。它們是非受體蛋白激酶，分子量從52至62kD。全部都是以共有的結(jié)構(gòu)組織化為 特征的，它由六種不同的功能功能區(qū)組成Src同源性功能區(qū)4(SH4)、一種獨(dú)特的功能區(qū)、SH3功能區(qū)、SH2功能區(qū)、一種催化性功能區(qū)(SHl)和C-末端調(diào)節(jié)性區(qū)域。Tatosyan et al. Biochemistry(Moscow)2000，65，49—58?；谝寻l(fā)表的研究，Src激酶被視為多種人類疾病的潛在治療靶物。缺乏Src的 小鼠發(fā)展為骨硬化病或骨形成，因為破骨細(xì)胞使骨吸收受抑制。這提示了抑制Src能夠治 療由異常高的骨吸收所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。Sorianoetal.，Celll992，69，551and Sorianoet al.，Celll991，64，693。借助CSK在類風(fēng)濕性滑膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的過度表達(dá)已經(jīng)實現(xiàn)了對關(guān)節(jié)炎性 骨破壞的抑制。Takayanagi et al.，J. Clin. Invest. 1999，104，137。CSK 或 C-末端 Src 激 酶磷酸化、由此抑制Src的催化活性。這暗示了抑制Src可以防止類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者所 特有的關(guān)節(jié)破壞。Boschelli et al. , Drugs of the Future2000，25 (7)，717。
Src也在乙型肝炎病毒的復(fù)制中發(fā)揮作用。在病毒繁殖所需的一個步驟中，病毒 編碼的轉(zhuǎn)錄因子 HBx 活化 Src。Klein et al. ,EMBO J. 1999，18，5019，and Klein et al.， Mol. Cell. Biol. 1997，17,6427。大量研究已經(jīng)把Src表達(dá)與癌癥聯(lián)系起來，例如結(jié)腸、乳腺、肝與胰腺癌、某些 B-細(xì)胞性白血病和淋巴瘤。Talamonti et al. , J. Clin. Invest. 1993,91,53 ；Lutzetal., Biochem. Biophys. Res. 1998243, 503 ；Rosenetal. ， J. Biol. Chem. 1986, 261,13754 ；Bolen et al. ， Proc. Natl. Acad. Sci.USA1987,84,2251 ；Masakiet al. ， Hepatologyl998,27, 1257 ；Biscardi et al. , Adv. CancerRes. 1999,76,61 ；Lynch et al. , Leukemia,1993,7, 1416。此外，已經(jīng)顯示在卵巢和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的反義Src可抑制腫瘤生長。Wiener et al. ,Clin. Cancer Res. , 1999, 5, 2164 ；Staleyetal. ,Cell Growth Diff.，1997，8，269。其他Src家族激酶也是潛在的治療靶物。Lck在T-細(xì)胞信號傳遞中發(fā)揮作用。 缺乏Lck基因的小鼠具有較差的胸腺細(xì)胞發(fā)育能力。缺乏Lck的T-細(xì)胞在TCR酪氨酸磷 酸化和隨后經(jīng)由TCR活化中顯示有嚴(yán)重的損害。Straus et al. , Celll992, 70, 585 ；Chan et al. , Ann. Rev. Immunol. 1994,12,555 ；ffeissetal. , Cell 1994, 76, 263 ；Hanke et al., J. Biol. Chem. 1996,271,695 ；Van Oersatal. , Immunity 1996, 5,429 Lck 作為 T-細(xì)胞信 號傳遞的正性活化物的功能提示了 Lck抑制劑可以用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)的疾患，例如自體 免疫和炎性疾病，預(yù)防實體器官移植排斥。Molinaetal.，Nature，1992，357，161 ；Hanke et al. , Inflammation Res. 1995，44，357。Hck、Fgr和Lyn已被鑒別是骨髓白細(xì)胞中整聯(lián)蛋白 信號傳遞的重要介質(zhì)。Lowell et al.，J. Leukoc. Biol.，1999，65，313。抑制這些激酶介質(zhì) 因此可以用于治療炎癥。Boschellietal.，Drugs of theFuture2000，25 (7)，717。因此對于Src家族蛋白激酶的抑制劑存在需求。發(fā)明概述本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物可用作蛋白激酶的抑制劑。在有些實施 方式中，這些化合物可用作Src家族蛋白激酶的抑制劑；在有些實施方式中為Lck蛋白激酶 的抑制劑。這些化合物具有如本文定義的式I或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或預(yù)防多種疾病、疾患或病 癥，包括但不限于自體免疫、炎性、增殖或過度增殖疾病、免疫性-介導(dǎo)的疾病或者骨疾病。 由本發(fā)明提供的化合物也可用于生物與病理現(xiàn)象中的激酶研究；由這類激酶-介導(dǎo)的細(xì)胞 內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新激酶抑制劑的對比評價。
發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明提供式I化合物 其中R1是Cp6鹵代烷基、Q或-Z-Q ；R2是H、鹵代基、CN、NO2, C1^4鹵代脂族基、C3_6環(huán)脂族基或C^6脂族基；環(huán)A是3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自 0、N和S的雜原子；或者8-12-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)的環(huán)，具有0-5個 獨(dú)立選自0、N和S的雜原子；R4是H、CV6脂族基、C3_6環(huán)脂族基或-(Y)n-V1 ；其中η 是 或 1 ；Y是未取代的CV6脂族基，可選地被0-3次出現(xiàn) 的-NR-、-0-、-S-、-C (0) -、-SO-或-SO2-代替；V1是C3_6環(huán)脂族基、鹵代(Cp4脂族基)、3-6_元雜環(huán)基、鹵代基、N02、CN、OH、OR”、 SH、SR”、NH2, NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H, C02R”、CONH2, C0NHR”、CONR，，2、0C0R”、OCONH2, OCONHROCON (R”)2、NHC0R”、NR”C0R”、NHCO2R", NR”C02R”、NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR”、NHCON (R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N (R”)2、NHS2R” 或 NR” S2R” ；R”是未取代的CV4脂族基；T1 是 Cp6 脂族基，可選地被 0-3 次出現(xiàn)的-NR-、_0_、_S_、-C(O)-, _C(= NR) _、-C ( = NOR) -、-SO-或-SO2-代替；每個T1可選地被0_2個Jt取代；R5是H ；C1^6脂族基，可選地被0-2次出現(xiàn)的0、N和S代替；3_8_元飽和、部分不飽 和或完全不飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子；或者8-12-元飽和、 部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)的環(huán)，具有0-5個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子；每個R5可 選地被0-5個J5取代；R7是H或鹵代基；Z 是 CV6 脂族基，可選地被 0-3 次出現(xiàn)的-NR-、_0_、-S-、-C (0) -、-C (S) -、-C (= NR) _、-C ( = NOR) -、-SO-或-SO2-代替；每個Z可選地被0_2個Jz取代；Q是H ；C1^6脂族基；3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0_3 個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子；或者8-12-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)的環(huán)， 具有0-5個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子；每個Q可選地被0-5個取代Jq ；每個Jz獨(dú)立地是H、鹵代基、Cp6脂族基、C3_6環(huán)脂族基、NO2、CN、-NH2、-MKCh脂族 基)、-N(Ch 脂族基)2、-0H、-0 (CH 脂族基)、-CO2H, -CO2 (C1^4 脂族基)、_0 (鹵代 C1^4 脂族基)或鹵代(Ch脂族基)；J5 是 M 或-Y-M ；每個Y獨(dú)立地是未取代的CV6脂族基，可選地被0-3次出現(xiàn) 的-NR-、-0-、-S-、-C (0) -、-SO-或-SO2-代替；每個M獨(dú)立地是H、C1^6脂族基、C3_8環(huán)脂族基、鹵代(Ch脂族基)、_0 (鹵代C1^脂族基)>3-8-元雜環(huán)基、鹵代基、NO2, CN、OH、OR，、SH、SR，、NH2, NHR，、N(R，)2、COH、COR，、 C02H、C02R，、C0NH2、C0NHR，、C0NR，2、OCOR，、OCONH2、OCONHR，、OCON(R，)2、NHCOR，、NR，COR，、 NHCO2R', NR，CO2R\ NHCO2H, NR，CO2H, NHCONH2, NHCONHR，、NHCON(R’)2、SO2NH2, SO2NHR', SO2N (R，)2、NHSO2R'、NR，SO2R'、P0R，、PO2R'、PO (R，)2 或 PO (OR，) 2 ；Jq 是 M1 或-Y1-M1 ；每個Y1獨(dú)立地是未取代的Cp6脂族基，可選地被0-3次出現(xiàn) 的-NR-、-0-、-S-、-C (0) -、-SO-或-SO2-代替；每個M1獨(dú)立地是H、(V6脂族基、C3_8環(huán)脂族基、鹵代(Ch脂族基)、_0 (鹵代CH脂 族基)>3-8-元雜環(huán)基、5-6-元雜芳基、苯基、鹵代基、NO2, CN、OH、OR，、SH、SR，、NH2, NHR，、 N(R，)2、C0H、C0R，、C02H、C02R，、C0NH2、C0NHR，、C0NR，2、OCOR，、OCONH2、OCONHR，、OCON(R，)2、 NHCOR'、NR，COR，、NHCO2R'、NR，CO2R'、NHCO2H, NR，CO2H, NHCONH2, NHCONHR，、NHCON (R，)2、 SO2NH2, SO2NHR', SO2N (R' ) 2、NHS02R，、NR，S02R，、P0R，、P02R，、PO (R，)2或卩0(( ，)2 ；每個M和M1獨(dú)立地和可選地被0-5個Jm取代；R是H或者未取代的CV6脂族基；R’是未取代的Cp6脂族基；或者兩個R’基團(tuán)與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成未取代 的3-8-元非芳族單環(huán)的環(huán)，具有0-1個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子；每個Jt和Jm獨(dú)立地是H、鹵代基、Cp6脂族基、C3_6環(huán)脂族基、^。^-^。-^…^ 脂族基)、"N ((V4 脂族基)2、-OH、-0 (Ch 脂族基)、COH、-CO (C1^4 脂族基)、CONH2、CONH (C1^4 脂族基)、CONd4脂族基)2、-CO2H, -CO2(Ch脂族基)、_0(鹵代C1^4脂族基)或鹵代(C1^4 脂族基)。在有些實施方式中，
H
Ocvn^O環(huán)A不是
其中Cy是任意環(huán)狀部分；若Q是可選被取代的5-元飽和環(huán)，具有1-3個選自0和S的雜原子；則Jq不 是-(CH2)rPO (OR)2，其中q 是 0 或 1，和R是H或者未取代的CV6脂族基；
H若R1和R2都是H，則環(huán)A不是 這些化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療多種疾患或者減輕其嚴(yán)重性， 包括高鈣血、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、骨轉(zhuǎn)移瘤的對癥治療、佩吉特氏病、自體免疫疾病(例如移植物排斥)、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和白血病。
本發(fā)明化合物包括上文一般描述的那些，本文公開的種類、小類和品種會進(jìn)一步 闡述。除非另有指示，應(yīng)當(dāng)適用下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素將根據(jù)元素周期表 CAS版Handbook of Chemistry and Physics，75thEd進(jìn)行識別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理 描述在"Organic Chemistry，，，Thomas Sorrel 1, UniversityScience Books, Sausalito 1999 禾口"March’ s Advanced OrganicChemistry，，，5th Ed. ,Ed. :Smith,M. B. and March, J.， John ffiley&Sons, New York 2001中，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。正如本文所述，所指定的原子數(shù)量范圍包括其中的任意整數(shù)。例如，具有1-4個原 子的基團(tuán)可能具有1、2、3或4個原子。正如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個或多個取代基取代，例如上文概 述所闡述的，或者如本發(fā)明的特定大類、小類和品種所例證的。將被領(lǐng)會到，措辭“可選被 取代的”與措辭“取代或未取代的”是可互換使用的。一般而言，術(shù)語“取代”無論前面有無 術(shù)語“可選”，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)所代替。除非另有指示， 可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每個可取代的位置上具有取代基，若任意給定結(jié)構(gòu)中一個 以上位置可以被一個以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個位置上是相同 或不同的。本發(fā)明所關(guān)注的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那 些。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”表示在受到用于它們制備、檢測、優(yōu)選回收、純化的條件和 用于一種或多種本文所公開的目的時基本上不變的化合物。在有些實施方式中，穩(wěn)定的化 合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下、在40°C或以下 的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。本文所用的術(shù)語“脂族基”或“脂族基團(tuán)”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或 未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，它具有單一的與分子其 余部分連接的點。除非另有指定，脂族基團(tuán)含有1-20個脂族碳原子。在有些實施方式中，月旨 族基團(tuán)含有1-10個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個脂族碳原子。在 其他實施方式中，脂族基團(tuán)含有1-6個脂族碳原子，在其他實施方式中，脂族基團(tuán)含有1-4 個脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基或 炔基。具體實例包括但不限于甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔 基和叔丁基。術(shù)語“環(huán)脂族基”(或者“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”或“環(huán)烷基”等)表示單環(huán)C3-C8烴或 二環(huán)C8-C12烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的，具有單 一的與分子其余部分連接的點，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意個別的環(huán)具有3-7個成員。適合 的環(huán)脂族基團(tuán)包括但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實例包括但不限于環(huán)己基、環(huán)丙烯基和 環(huán)丁基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”等表示非芳族的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán) 環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在有些實施方式中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基” 或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷 的雜原子，系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。適合的雜環(huán)包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3- (1-烷基)-苯并咪唑_2_酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代基、3-嗎啉代基、 4-嗎啉代基、2-硫嗎啉代基、3-硫嗎啉代基、4-硫嗎啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、
3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶 基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、
4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、
5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷和1， 3-二氫-咪唑-2-酮。環(huán)狀基團(tuán)(例如環(huán)脂族基和雜環(huán))可以是線性稠合的、橋連的或螺環(huán)的。 術(shù)語“雜原子”表示一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化 形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4_ 二氫-2H-吡咯基中)、 NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術(shù)語“不飽和的”意味著該部分具有一個或多個不飽和單元。本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定義的烷基通過氧(“烷 氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子與主體碳鏈連接。術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”、“鹵代脂族基”和“鹵代烷氧基”表示被一個或多個 鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語“鹵素”、“鹵代”和“鹵”表示F、Cl、Br 或Io單獨(dú)或者作為更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的 術(shù)語“芳基”表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少 一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語 “芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語“芳基”也表示如上定義的雜芳基環(huán)系。單獨(dú)或者作為更大部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳 基”表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是 芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7 個環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族基”互換使用。適合的雜 芳基環(huán)包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯 并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡 咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶 基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2_噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、 三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2_噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲 哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁 二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二 唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異 喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。本文所用的術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”和“保護(hù)性基團(tuán)”表示用于暫時封閉多官能化合物中 一個或多個所需反應(yīng)性位置的成分。在某些實施方式中，保護(hù)基團(tuán)具有下列特征中的一個 或多個或者優(yōu)選全部a)以良好的收率選擇性反應(yīng)，得到被保護(hù)的底物，b)它對發(fā)生在一 個或多個其他反應(yīng)性位置的反應(yīng)而言是穩(wěn)定的；和c)以良好的收率被不攻擊所再生、脫保 護(hù)的官能團(tuán)的試劑所選擇性除去。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，一些情況下，所述試劑不攻擊化合物中的其它反應(yīng)性基團(tuán)。在另一些情況下，所述試劑也會與化合物中的其它反應(yīng)性基 反應(yīng)。示范性保護(hù)基團(tuán)參見 Greene，Τ. W.，Wuts, P. Gin "Protective Groupsin Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons，NewYork : 1999 (和本書的其他版本)，其 完整內(nèi)容引用在此作為參考。本文所用的術(shù)語“氮保護(hù)基團(tuán)”表示用于暫時封閉多官能化 合物中一個或多個所需氮反應(yīng)性位置的成分。優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)也具備上述特征，某些示 范性氮保護(hù)基團(tuán)也參見 Chapter 7 in Greene, Τ. W. , ffuts, P. Gin "Protective Groupsin Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York :1999，其完整內(nèi)容引 用在此作為參考。在有些實施方式中，烷基或脂族鏈可以可選地被另一原子或基團(tuán)代替。這 意味著烷基或脂族鏈的亞甲基單元可選地被所述其他原子或基團(tuán)代替。這類原子或 基團(tuán)的實例將包括但不限于-NR-、-O-、-C (0) _、-C ( = N-CN) _、-C ( = NR) -、-C (= 而幻-、-5-、-50-或-502-。這些原子或基團(tuán)可以聯(lián)合構(gòu)成更大的基團(tuán)。這類基團(tuán)的實 例包括但不限于-OC (0) -、-C (0) CO-、-CO2-、-C (0) NR-、-C ( = N-CN)、-NRCO-、-NRC (0) 0-、-SO2NR-, -NRSO2-, -NRC (0) NR-, -OC (0) NR-和-NRSO2NR-,其中 R 是如本文定義的。除非另有指定，可選的代替生成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物?？蛇x的代替可以發(fā)生在鏈 內(nèi)，也可以發(fā)生在鏈的末端；也就是在連接點和/或也在末端。兩個可選的代替也可以在鏈 內(nèi)彼此相鄰，只要導(dǎo)致化學(xué)上穩(wěn)定的化合物?？蛇x的代替也可以完全代替鏈中所有碳原子。例如，C3脂族基可以可選地 被-NR-、-C (0)-和-NR-代替，生成-NRC (0) NR-(脲)。除非另有指定，如果代替發(fā)生在末端，代替原子鍵合于末端上的H。例如，如 果-CH2CH2CH3可選地被-O-中斷，所得化合物可能是-0CH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH15除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對映異 構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對稱中心的R與S構(gòu)型，(Z) 與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。正如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，
取代基
可以圍繞任意可旋轉(zhuǎn)的鍵自由旋轉(zhuǎn)。例如，被描繪為^^的取代基也代表N^jj因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)、幾何異構(gòu)、 構(gòu)象異構(gòu)或旋轉(zhuǎn)混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個或多個同位素富 集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集 的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物 學(xué)測定法中的分析工具或探針。也將被領(lǐng)會到，某些本發(fā)明化合物可以存在游離形式供治療，或者酌情為藥學(xué)上 可接受的鹽。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)， 它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合 理的利益/風(fēng)險比相稱。
藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S. M. Berge等在J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66,1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合 物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。這些鹽可以是在化合 物的最終分離和純化期間被就地制備的。酸加成鹽可以如下制備1)使純化的化合物的游 離堿形式與適合的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，和2)分離所生成的鹽。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無機(jī) 酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、 琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可 接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、 硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫 酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、 庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、 蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕 櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、 水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、i^一烷酸 鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+((V4烷基)4鹽。本發(fā)明 也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可 以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。堿加成鹽可以如下制備1)使純化的化合物的酸形式與適合的有機(jī)或無機(jī)堿反 應(yīng)，和2)分離所生成的鹽。堿加成鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽。代表性堿金屬或堿土金屬 鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。在適當(dāng)時，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺 陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低 級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。其他酸和堿，盡管本身不是藥學(xué)上可接受的，可以用于制備在 獲得本發(fā)明化合物和它們藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽時可用作中間體的鹽。使用下列所寫
Pd(PPh3)4四(三苯膦)鈀(0)
dba二亞芐基丙酮
BINAP2,2'-雙(二苯膦基)-
TsCl對-甲苯磺酰氯
N, N-DMFN，N-二甲基甲酰胺
EtOAc乙酸乙酯
PE石油醚
DMSO二甲基亞砜
TCA三氯乙酸
ATP腺苷三磷!脧
Ac乙酰基
Ph苯基
Me甲基
NaOtBu叔丁醇鈉
BSADTTNMRHPLCLCMSRt HEPES
4- (2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
牛血清白蛋白
二硫蘇糖醇
核磁共振
高效液相色譜
液相色譜_質(zhì)譜
保留時間在本發(fā)明的有些方面，R2是H。在其他方面，R1是Q。在本發(fā)明的一個方面，Q是3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)的環(huán)，具 有0-3個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子。在有些實施方式中，Q是3-8-元飽和的單環(huán)的環(huán)，具 有0-3個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子。在其他實施方式中，Q是3-8-元飽和的單環(huán)的環(huán)， 具有0個雜原子。在有些實施方式中，Q是環(huán)己基或環(huán)戊基。在本發(fā)明的另一方面，/是3-8-元雜環(huán)基。在有些實施方式中，/是6_元雜環(huán) 基，含有1-2個氮原子。在本發(fā)明的一個方面，環(huán)A是完全不飽和的(即芳族的)。另一方面，環(huán)A是部分 不飽和的或飽和的。在有些實施方式中，環(huán)A是單環(huán)的環(huán)。在其他實施方式中，環(huán)A是二環(huán) 的環(huán)。在有些實施方式中，環(huán)A是5-元環(huán)。在其他實施方式中，環(huán)A是6-元環(huán)。在本發(fā)明的有些方面，-T-R5是間位或?qū)ξ蝗〈?。在其他方面，T是-C(0) NR-或-NRC (0)-。在有些實施方式中，R是H。按照本發(fā)明的一個方面，R5是3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)的環(huán)， 具有0-3個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子；或者8-12-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二 環(huán)的環(huán)，具有0-5個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子。在有些實施方式中，R5是完全不飽和的 (即芳族的)。在其他實施方式中，R5是部分不飽和的或飽和的。按照本發(fā)明的另一方面，R4是H、鹵代基、脂族基、C3_6環(huán)脂族基、N02、 CN、-NH2、-NH(Ch 脂族基)、-N(CH 脂族基)2、-OH、-0 (C"脂族基)、C0NH2、CONH(C"脂族 基)、CON(Ch 脂族基)2、COH、-CO (CH 脂族基)、_C02H、_C02 脂族基)、-0 (鹵代 C:_4 脂 族基)或鹵代(Ch脂族基)。一種實施方式提供下列化合物
15 通用合成方法本發(fā)明化合物一般可以借助下列通用流程和隨后制備例所描繪的那些方法加以 制備。流程1 試劑和條件=(I)R1Mi,加熱 上述流程1顯示用于制備本發(fā)明化合物I的通用合成途徑，其中R1和R2是如本 文定義的。式I化合物可以從中間體1制備(如C. Thibault et al Org. Lett. 2003,5, 5023-5026所述制備)。將中間體1用相應(yīng)的胺處理，實現(xiàn)衍生物2的生成。該反應(yīng)適用于 多種取代的胺R1-Nffit5使用NIS碘化2，引起3的生成，它可以利用本領(lǐng)域熟知的Suzuki 偶聯(lián)方法與代硼酸衍生物反應(yīng)，得到式I化合物。該反應(yīng)適用于多種芳基代硼酸衍生物 流程2 試劑和條件(i)丙二酸，哌啶,(ii)2eq.NaH然后 TsCl，(iii)ClCO2Et, NaN3,
(iv)
Pd(O), K2CO3, (v) NaOH, (vi) POCl3, (vii) NaH 然后 R1X, (viii) NH3上述流程2顯示用于制備本發(fā)明化合物I的通用合成途徑，其中R1和R2是如本文 定義的。式I化合物可以從中間體5制備(如D.Monti et al Gaz ζ. Ch im. Ital. 1990,120, 771所述制備)。在哌啶的存在下，將中間體5用丙二酸處理，實現(xiàn)衍生物6的生成?；?物6然后轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰基疊氮化物，再在Curtius重排反應(yīng)中加熱。隨后溴化和氮被保 護(hù)為甲苯磺?；苌?，得到化合物7?；衔?可以利用本領(lǐng)域熟知的Suzuki偶聯(lián)方法 與代硼酸衍生物反應(yīng)。該反應(yīng)適用于多種芳基代硼酸衍生物。按照步驟(vi)，將化合物8 去保護(hù)，用POCl3處理，得到氯代衍生物9。衍生物9可以與多種R1X衍生物反應(yīng)(其中X是 鹵素)，生成化合物10。最后，用氨處理化合物10，生成式I化合物。流程3 試齊Il禾口 條件 上述流程3顯示用于制備本發(fā)明化合物I的通用合成途徑，其中
一T1_R5如本文所述。式I化合物可以從中間體11制備。將中間體11用MnO2氧化， 日(OH)2
繼之以使用NBS溴化，實現(xiàn)衍生物12的生成?；衔?2然后轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲苯磺酸酯衍 生物13?；衔?3可以利用本領(lǐng)域熟知的Suzuki偶聯(lián)方法與代硼酸衍生物反應(yīng)。該反應(yīng) 適用于多種芳基代硼酸衍生物。化合物13隨后去保護(hù)，得到衍生物9。如流程2所述，衍生 物9可以與多種R1X衍生物反應(yīng)(其中X是鹵代基)，生成化合物10。最后，用氨處理化合 物10，生成式I化合物。本發(fā)明提供可用作蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物。在有些實施方式中，蛋白 激酶是Src家族激酶，在有些實施方式中，為Lck。作為蛋白激酶的抑制劑，本發(fā)明的化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾 病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性，其中蛋白激酶在該疾病、病癥或疾患中有牽連。一方面， 本發(fā)明提供治療疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中蛋白激酶在該疾病狀態(tài) 中有牽連。另一方面，本發(fā)明提供治療疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中酶 活性的抑制在該疾病的治療中有牽連。另一方面，本發(fā)明提供用化合物治療疾病、病癥或疾 患或者減輕其嚴(yán)重性的方法，該化合物通過與蛋白激酶結(jié)合而抑制酶活性。另一方面提供 用化合物治療激酶疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性的方法，用蛋白激酶抑制劑抑制激 酶的酶活性。在有些實施方式中，所述蛋白激酶抑制劑是Src家族激酶抑制劑。在有些實施方 式中，所述蛋白激酶抑制劑是Lck激酶抑制劑。作為蛋白激酶的抑制劑，本發(fā)明的化合物和組合物也可用在生物樣品中。本發(fā)明 的一個方面涉及抑制生物樣品中的蛋白激酶活性，該方法包含使所述生物樣品接觸式I化 合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語“生物樣品，，表示體外或來自體內(nèi)的樣 品，非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材 料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。抑制生物樣品中的蛋白激酶活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目 的的實例包括但不限于輸血、器官移植和生物樣本貯存。本發(fā)明的另一方面涉及生物與病理現(xiàn)象中的蛋白激酶研究；由這類蛋白激酶介導(dǎo) 的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新蛋白激酶抑制劑的對比評價。這類用途的實例包括但 不限于生物測定法，例如酶測定法和細(xì)胞類測定法。在本發(fā)明中用作蛋白激酶抑制劑的化合物的活性可以在體外、體內(nèi)或細(xì)胞系中加以測定。體外測定法包括測定對活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。選擇性的 體外測定法可定量測定抑制劑與蛋白激酶結(jié)合的能力，可以這樣測量，在結(jié)合之前放射性 標(biāo)記抑制劑，分離抑制劑/激酶復(fù)合物，再測定所結(jié)合的放射性標(biāo)記的量，或者進(jìn)行競爭實 驗，其中將新抑制劑和與已知放射性配體結(jié)合的激酶一起溫育。 本發(fā)明的另一方面提供可用于治療疾病、疾患和病癥的化合物，包括但不限于自 體免疫疾病、炎性疾病、增殖與過度增殖疾病、免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病、骨疾病、代謝疾病、心 血管疾病、激素相關(guān)疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘和阿爾茨海默氏病。例如，本發(fā)明提供可用于治療呼吸道疾病的化合物，非限制性地包括可逆性阻塞 性氣道疾病，包括哮喘，例如支氣管、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性與塵埃性哮喘，特別是慢性或 頑固性哮喘(例如晚期哮喘氣道反應(yīng)性過高)和支氣管炎。其他疾病非限制性地包括以鼻 粘膜炎癥為特征的那些病癥，包括急性鼻炎、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性 鼻炎、肥大性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纖維蛋白 性與假膜性鼻炎和瘰癘性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻 炎；肉樣瘤??；農(nóng)民肺與相關(guān)疾病；纖維樣肺；和自發(fā)性間質(zhì)性肺炎。本發(fā)明的另一方面提供可用于治療骨和關(guān)節(jié)疾病的化合物，非限制性地包括類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎(中的血管翳形成)、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮 癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征和系統(tǒng)性硬化。本發(fā)明的另一方面提供可用于治療其他組織疾病與疾患和全身疾病的化合物，非 限制性地包括多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng) 性狼瘡、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋 膜炎、IgE過高綜合征、瘤型麻風(fēng)、賽塞利綜合征與自發(fā)性血小板減少性紫癜、血管成形術(shù)后 再狹窄、腫瘤(例如白血病、淋巴瘤)、動脈粥樣硬化和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。本發(fā)明的另一方面提供可用于同種異體移植物排斥的化合物，非限制性地包括急 性與慢性同種異體移植物排斥，例如繼發(fā)于腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植術(shù)后；和 慢性移植物抗宿主疾病。本發(fā)明的另一方面提供治療疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法，所述疾病選自自體免 疫疾病、炎性疾病、增殖或過度增殖疾病(例如癌癥)、免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病、骨疾病、代謝疾 病、神經(jīng)或神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、阿爾茨海默氏病或激素相關(guān)疾病， 包含對有此需要的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合 物。術(shù)語“癌癥”包括但不限于下列癌癥乳腺；卵巢；宮頸；前列腺；睪丸，泌尿生殖 道；食道；喉，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；胃；皮膚，角化棘皮瘤；肺，表皮樣癌、大細(xì)胞 癌、小細(xì)胞癌、肺腺癌；骨；結(jié)腸；結(jié)直腸；腺瘤；胰腺，腺癌；甲狀腺，濾泡癌、未分化的癌、 乳頭狀癌；精原細(xì)胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和膽道；腎癌；髓樣疾患；淋巴樣疾患、 何杰金氏病、毛發(fā)細(xì)胞；口腔與咽(口)，唇、舌、口、咽；小腸；結(jié)腸-直腸，大腸、直腸；腦與 中樞神經(jīng)系統(tǒng)；和白血病。在某些實施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是為了治療所述 疾病有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療所述疾病或者減輕其嚴(yán) 重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。
在有些實施方式中，所述疾病選自增殖疾患、神經(jīng)變性疾患、自體免疫疾患、炎性 疾患和免疫學(xué)_介導(dǎo)的疾患。在有些實施方式中，所述疾病選自高鈣血、再狹窄、骨質(zhì)疏松、 骨關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移瘤的對癥治療、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化、牛皮癬、狼瘡、 移植物抗宿主疾病、T-細(xì)胞介導(dǎo)的過敏疾病、橋本氏甲狀腺炎、格-巴二氏綜合征、慢性阻 塞性肺疾患、接觸性皮炎、癌癥、佩吉特氏病、哮喘、局部缺血或再灌注損傷、變應(yīng)性疾病、特 異性皮炎和變應(yīng)性鼻炎。受Src活性影響的疾病特別包括高鈣血、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、癌 癥、骨轉(zhuǎn)移瘤的對癥治療和佩吉特氏病。在其他實施方式中，所述疾病選自高鈣血、骨質(zhì)疏 松、骨關(guān)節(jié)炎或骨轉(zhuǎn)移瘤的對癥治療。在其他實施方式中，所述疾病是蛋白激酶_介導(dǎo)的病癥。在有些實施方式中，所述 疾病是Src-介導(dǎo)或Lck-介導(dǎo)的疾病。
本文所用的術(shù)語“蛋白激酶-介導(dǎo)的病癥”表示已知蛋白激酶在其中扮演角色的 任意疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括自體免疫疾病、炎性疾病、增殖與過度 增殖疾病、免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、激 素相關(guān)疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘和阿爾茨海默氏病。本文所用的術(shù)語“Src-介導(dǎo)或Lck-介導(dǎo)的疾病”表示已知Src或Lck在其中扮演 角色的任意疾病或其他有害病癥。因此，這些化合物可用于治療受一種或多種Src家族激 酶活性影響的疾病或病癥。這類疾病或病癥包括高鈣血、再狹窄、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn) 移瘤的對癥治療、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化、牛皮癬、狼瘡、移植物抗宿主 疾病、T-細(xì)胞介導(dǎo)的過敏疾病、橋本氏甲狀腺炎、格-巴二氏綜合征、慢性阻塞性肺疾患、接 觸性皮炎、癌癥、佩吉特氏病、哮喘、局部缺血或再灌注損傷、變應(yīng)性疾病、特異性皮炎和變 應(yīng)性鼻炎。受Src活性影響的疾病特別包括高鈣血、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、骨轉(zhuǎn)移瘤的 對癥治療和佩吉特氏病。受Lck活性影響的疾病特別包括自體免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎和白血病。在本發(fā)明的另一方面，提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意如 本文所述的化合物，并且可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或媒介。在某些實施方式 中，這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種附加治療劑。如本文所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助 劑或賦形劑，正如本文所使用的，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀 釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固 體粘合劑、潤滑劑等° Remington' s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, Ε. W. Martin (Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組 合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容 以外，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合 物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限于離子交換劑；氧 化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸； 山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋 白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮 ’聚丙 烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素 和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二 醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無 熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑 齊IJ，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、 釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。蛋白激酶抑制劑或其藥物鹽可以被配制成藥物組合物，對動物或人給藥。這些藥 物組合物包含有效治療或預(yù)防激酶_介導(dǎo)病癥量的蛋白激酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載 體，是本發(fā)明的另一種實施方式。在有些實施方式中，所述蛋白激酶-介導(dǎo)的病癥是Src-介 導(dǎo)或Lck介導(dǎo)的病癥。
治療所需化合物的確切的量將因受治療者而異，依賴于受治療者的種類、年齡與 一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量 單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式“劑量單元形式”表示物理上 離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)?。不過將被理解到，本發(fā)明化合物和組合物 的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體 有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合 物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時 間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化 合物聯(lián)合或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語“患者”表示動 物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對人和其他動物口服、直腸、腸胃外、腦池 內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、口腔、以口用或鼻用噴霧劑等方式給 藥，這依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在某些實施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外 給藥，劑量水平為每天約0. 01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg受治療者體 重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果?？诜o藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖 漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或 其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、 丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、 蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。 除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯 味劑和香料。使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制備物，例如 無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀 釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫?可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液、U. S. P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌 的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或 二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固 體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì) 中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸 收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜?決于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶 解或懸浮在油類載體中，實現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫形式是這 樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封 基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速 率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也 可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。
直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適 合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是 固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物?？诜o藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中， 將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸 二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合 齊U，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘 油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解 遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂 酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體 聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包 含緩沖劑。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑， 膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒 劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可 以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選 地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類 型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或 奶糖以及高分子聚乙二醇等?；钚曰衔镆部梢允俏⒛野獾男问?，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠 齊U、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣 和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性 稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以 外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、 片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅 或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M 合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉齊 、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何 必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu) 點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸收增強(qiáng) 劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基 質(zhì)或凝膠中來控制速率。本發(fā)明化合物也可以存在藥學(xué)上可接受的衍生物。 “藥學(xué)上可接受的衍生物”加合物或衍生物，在對有需要的患者給藥后能夠直接或 間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。藥學(xué)上可接受的衍生物的實例 包括但不限于酯和這類酯的鹽。除了本發(fā)明的化合物以外，在治療或預(yù)防上述疾患的組合物中也可以采用本發(fā)明 化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物。
“藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物”表示本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的 鹽、酯、酯的鹽或其他衍生物，在對接受者給藥后能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其 抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。特別可取的衍生物和前體藥物是這樣的，它們在這類化合物 對哺乳動物給藥時增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如允許口服給藥的化合物更容易 吸收進(jìn)入血液)，或者相對于母體品種增強(qiáng)母體化合物向生物體腔的遞送(例如腦或淋巴 系統(tǒng))。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的前體藥物非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、 金屬鹽和磺酸酯?？梢杂迷谶@些組合物中的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于離子交換劑、氧化 鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨 酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚精 蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖 維素類物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物、 聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明組合物的給藥可以是口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經(jīng) 由植入儲庫。本文所用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、 鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。在有些實施方式中，組合物是口服、腹膜內(nèi) 或靜脈內(nèi)給藥的。本發(fā)明組合物的無菌可注射劑型可以是水性或油性懸液。這些懸液可以按照本領(lǐng) 域已知的技術(shù)使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑加以配制。無菌可注射制劑也可以是在無 毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，例如在1，3_ 丁二醇中的 溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī) 采用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的 單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制備注射劑，因為它們是 天然的藥學(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶 液或懸液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或相似的分散劑，它們常 用于配制藥學(xué)上可接受的劑型，包括乳劑和懸液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其他乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑，它們常用于制造藥學(xué) 上可接受的固體、液體或其他劑型。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以口服給藥，任意口服可接受的劑型包括但不 限于膠囊劑、片劑、水懸液或溶液。在口用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。 通常也加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就膠囊劑型口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干 燥的玉米淀粉。當(dāng)口用需要水懸液時，將活性成分與乳化及懸浮劑混合。如果需要的話，也 可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。作為替代選擇，本發(fā)明的藥物組合物可以以栓劑形式給藥，供直腸給藥。它們可以 這樣制備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，后者在室溫下是固體，但是在直腸溫度下 是液體，因此將在直腸內(nèi)熔化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物也可以局部給藥，尤其當(dāng)治療目標(biāo)包括局部用藥容易達(dá)到的 部位或器官時，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。適合的局部制劑容易根據(jù)每個這些部位或器 官加以制備。下腸道局部用藥可以利用直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進(jìn)行。也可 以使用局 部透皮貼劑。就局部用藥而言，藥物組合物可以被配制在適合的軟膏中，其中含有懸浮或溶解 在一種或多種載體中的活性組分。本發(fā)明化合物的局部給藥載體包括但不限于礦物油、液 體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，藥物組合 物可以被配制成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學(xué)上可接受的載 體中的活性組分。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯 60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。就眼用而言，藥物組合物可以被配制成在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化 懸液或者優(yōu)選地在等滲的PH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液，二者都含有或沒有防腐劑，例如苯 扎氯銨。作為替代選擇，就眼用而言，藥物組合物可以被配制在軟膏中，例如礦脂。本發(fā)明的藥物組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入法給藥。這類組合物是按照藥物 制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備的，可以制成鹽水溶液，采用苯甲醇或其他適合的防腐劑、提高生 物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他常規(guī)的增溶劑或分散劑?？梢耘c載體材料合并制成單一劑型的激酶抑制劑的量將因所治療的宿主、特定的 給藥方式而異。優(yōu)選地，組合物應(yīng)當(dāng)是這樣配制的，以便可以對接受這些組合物的患者給予 劑量在0. Ol-lOOmg/kg體重/天之間的抑制劑。也應(yīng)當(dāng)理解，就任意特定患者而言的具體劑量和治療制度將依賴于多種因素，包 括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速 率、藥物組合、主治醫(yī)師的判斷和所治療特定疾病的嚴(yán)重性。抑制劑的量也將依賴于組合物 中的特定化合物。按照另一種實施方式，本發(fā)明提供治療或預(yù)防蛋白激酶-介導(dǎo)病癥(在有些實施 方式中為Src或Lck-介導(dǎo)病癥)的方法，包含對患者給予上述藥物組合物之一的步驟。本 文所用的術(shù)語“患者”表示動物，優(yōu)選人。在有些實施方式中，所述方法用于治療或預(yù)防選自如下的病癥(Lck疾病)高鈣 血、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移瘤的對癥治療或者上述任意特定疾病。
本發(fā)明的另一方面涉及抑制患者中蛋白激酶活性的方法，該方法包含對該患者給 予式I化合物或包含所述化合物的組合物。依賴于所要治療或預(yù)防的特定的蛋白激酶-介導(dǎo)病癥，在正常情況下給藥治療或 預(yù)防該病癥的附加藥物可以與本發(fā)明的抑制劑一起給藥。例如，化療劑或其他抗增值劑可 以與本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑聯(lián)合治療增殖疾病。這些附加藥物可以與含有蛋白激酶抑制劑的化合物或組合物分開給藥，作為多元 劑量制度的一部分。作為替代選擇，這些藥物可以是單一劑型的一部分，與蛋白激酶抑制劑 一起混合在單一的組合物中。
本發(fā)明化合物一般可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以制備。這些化合物可 以借助已知方法分析，包括但不限于LCMS (液相色譜質(zhì)譜)和NMR(核磁共振)。本發(fā)明化 合物也可以按照這些實施例加以測試。應(yīng)當(dāng)理解，下示具體條件僅為實例，不表示限制能夠 用于制備、分析或測試本發(fā)明化合物的條件的范圍。相反，本發(fā)明也包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知用于制備、分析和測試本發(fā)明化合物的條件。實施例本文所用的術(shù)語“Rt(min)表示HPLC保留時間，以分鐘計，與化合物有關(guān)。除非另 有指示，用于獲得所報道的保留時間的HPLC方法如下柱子ACEC8 柱，4. 6x150mm梯度0-100%乙腈 + 甲醇 60:40(20mM Tris 磷酸鹽)流速1.5mL/分鐘檢測225nm。在MicroMass Quattro Micro質(zhì)譜計上分析質(zhì)譜樣品，以單一 MS模式和電子噴射 電離方式操作。利用色譜法向質(zhì)譜計引入樣品。利用Bruker DPX400儀器在400MHz下記錄1H-NMR光譜。如下制備和分析下列式 I化合物。中間體1 3-溴-4-氯-IH-吡咯并[3，2_c]吡啶向胺(2.18g，14. 2讓ol)的 THF(60mL)溶液加入 MnO2 (7g, 80. 5mmol)，將混合物加 熱至回流。5h后，加入另一份Mn02(3g，34.5mmOl)，繼續(xù)攪拌過夜。通過C鹽過濾反應(yīng)，濃 縮，得到白色固體(1.95g，91% )。將吲哚(1. 48g，9. 72mmol)溶于CH2C12 (50mL)，在氮下冷卻至0°C。加入N-溴琥 珀酰亞胺(1. 82g, 10. 2mmol)，30min后除去冰浴，繼續(xù)攪拌另外30min。濾出所需的溴化物 (1. 53g,68% )，在高真空上干燥。MS(ES+)m/e = 231. IH NMR(DMSO) 7. 48(lH，d)，7· 80 (1Η, s)，8· 00 (1Η, d)。中間體2 3-溴-4-氯-1-甲苯磺?；?IH-吡咯并[3，2_c]吡啶在rt 下，在 N, N-DMF(35mL)中，向碳酸鉀(3. 66g，26. 5mmol)和吲哚(1. 53g, 6. 62mmol)力口入p_Ts Cl (1. 33g，6. 95mmol)。3h后，力口入另一份p_Ts Cl (1. 33g，6. 95mmol)。 攪拌另外30min后，在真空中濃縮反應(yīng)，然后加入水和EtOAc (含有少量THF和MeOH)。用 EtOAc反萃取，然后用鹽水洗滌有機(jī)層。濃縮有機(jī)層，沉淀出產(chǎn)物(2.00g，78% )，為白色 固體，在玻璃原料上收集。MS(ES+)m/e = 387. IH NMR (DMSO) 2. 37 (3H, s)，7. 47 (2H，d)， 8. 03 (2H, d)，8. 04 (1H, d)，8. 30 (1H, d)，8. 40 (1H, s)。中間體3 4-氯-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡咯并[3，2_c]吡啶將溴化物(554mg,1. 44mmol)、Pd (PPh3) 4 (164mg, 0. 14mmol)、2M K2CO3 (2. 14mL, 4. 28mmol)、4-苯氧基苯基代硼酸(399mg，1. 86mmol)在甲苯(25mL)與乙醇(5mL)中的混合 物用140°C微波處理lh。然后將反應(yīng)混合物萃取到EtOAc中，干燥(MgSO4),過濾，濃縮。使 殘余物通過二氧化硅柱(用Ι/lPE/EtOAc洗脫)，然后濃縮。向這種產(chǎn)物加入MeOH(IOmL) 和2M NaOH(6mL)，將反應(yīng)燒瓶浸泡在70°C油浴中。40min后，加入CH2Cl2和sat. aq. NaHC03。 反萃取水層，然后合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(用EtOAc洗脫)， 得到標(biāo)題化合物(96mg,21% )。MS (ES+)m/e = 321。中間體4 4-氯-1-環(huán)戊基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡咯并[3，2_c]吡啶在rt下，在無水DMF(1. 5mL)中，向吲哚(56mg，0. 18mmol)加入NaH(60%礦物油分 散體；140mg，3. 50mmol)。IOmin后，加入環(huán)戊基溴(264mg，0. 18mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌過 夜。然后小心水，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4),過濾，濃縮。 經(jīng)過柱色譜純化(用EtOAc/PE，1/1洗脫)，得到標(biāo)題化合物(45mg，76% )0 MS (ES+)m/e = 389。
實施例1 1-環(huán)戊基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡咯并[3，2_c]吡啶_4_胺(1_1)在氮下，向BINAP (12. 5mg，0. 02mmol)、叔丁醇鈉(36mg，0. 38mmol)、二苯甲酮亞胺 (49mg,0. 27mmol)與起始性氯化物(52mg，0. 13mmol)在無水甲苯(5mL)中的混合物加入三 (二亞芐基丙酮)二鈀(0) (6mg,0. 007mmol)，將混合物加熱至110°C達(dá)90min。將反應(yīng)混 合物冷卻，然后借助EtOAc通過C鹽，然后濃縮。將殘余物溶于甲醇(8mL)，然后加入鹽酸 羥胺(183mg，2.63mm0l)的水(2mL)溶液，繼之以碳酸氫鈉(221mg，2. 63mmol)，將混合物攪 拌3小時。在真空中除去有機(jī)層，然后加入EtOAc和鹽水。水層用EtOAc反萃取，合并有 機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。經(jīng)過制備型HPLC純化，得到芳族胺(15mg，27% )，為白色 固體。MS (ES+)m/e = 370. IH NMR(CDC 13) 1. 72-2. 09 (6H, m)，2. 20-2. 32 (2H, m)，4· 78 (1Η, quin)，5. 42 (2H, brs)，6. 81 (1H, d)，7. 07-7. 12 (5H, m)，7. 17 (1H, t)，7. 41 (2H, t)，7. 44 (2H, d)，7. 72 (1H, d) · HPLC rt (min) 12. 1實施例2利用分光光度測定法評價化合物為人Src激酶抑制劑。Src抑制作用測定法分光光度測定法制備測定緩沖溶液，其組成為25mM HEPES (pH7. 5)、IOmM MgCl2、250uM NADH、3mM 磷酸烯醇丙酮酸、60ug/mL丙酮酸激酶、21ug/mL乳酸脫氫酶、113uM ATP和28nM Src。在 96孔平板中，向60uL這種溶液加入2uL供試化合物的DMSO儲備溶液，使混合物在30°C 下平衡lOmin。酶反應(yīng)引發(fā)于加入在25mM HEPES(pH7. 5)中制備的5uL10mg/mL poly Glu，Tyr (4:1)。Src和ATP的最終測定濃度分別為25nM和100 μ M0在30°C下，利用 MolecularDevices Spectramax 平板讀數(shù)器(Sunnyvale, CA)測量 IOmin 的 340nM 下吸光 度的變化(相當(dāng)于NADH的化學(xué)計量消耗)，測定初始速率數(shù)據(jù)。就每次Ki測定而言，得 到8個數(shù)據(jù)點，覆蓋了 0-7. 5μ M的供試化合物濃度范圍，一式兩份。利用Prism軟件包 (Prism4. 0a,Graphpad Software, San Diego, CA)進(jìn)行非線性回歸，從初始速率數(shù)據(jù)計算Ki 值。發(fā)現(xiàn)化合物I-I抑制Src的Ki<l μ Μ。實施例3利用分光光度測定法評價化合物為人Lck激酶抑制劑。Lck抑制作用測定法分光光度測定法制備測定緩沖溶液，其組成為25mM HEPES (pH7. 5)、IOmM MgCl2、250uM NADH、3mM磷 酸烯醇丙酮酸、43ug/mL丙酮酸激酶、14ug/mL乳酸脫氫酶、560uM ATP和67nM Lck0在96 孔平板中，向60uL這種溶液加入2uL供試化合物的DMSO儲備溶液，使混合物在30°C下平衡IOmin0 酶反應(yīng)引發(fā)于加入在 25mM HEPES(pH7. 5)中制備的 5uL15mg/mL poly Glu,Tyr(4 1)。Lck和ATP的最終測定濃度分別為60nM和500 μ M。在30°C下，利用MolecularDevices Spectramax平板讀數(shù)器(Sunnyvale，CA)測量IOmin的340nM下吸光度的變化(相當(dāng)于 NADH的化學(xué)計量消耗)，測定初始速率數(shù)據(jù)。就每次Ki測定而言，得到8個數(shù)據(jù)點，覆蓋 了 0-7. 5 μ M的供試化合物濃度范圍，一式兩份。利用Prism軟件包(Prism4. 0a, Graphpad Software, San Diego, CA)進(jìn)行非線性回歸，從初始速率數(shù)據(jù)計算Ki值。發(fā)現(xiàn)化合物I-I抑制Lck的Ki<l μ Μ。 盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的大量實施方式，不過顯然可以改變我們的基本實 例，以提供其他采用或涵蓋本發(fā)明化合物、方法和過程的實施方式。因此，將被領(lǐng)會到，本發(fā) 明的范圍受權(quán)利要求而非借助實例所代表的具體實施方式
的限制。
權(quán)利要求
式I化合物其中R1是C1-6鹵代烷基、Q或-Z-Q；R2是H、鹵代基、CN、NO2、C1-4鹵代脂族基、C3-6環(huán)脂族基或C1-6脂族基；環(huán)A是3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；或者8-12-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)的環(huán)，具有0-5個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；R4是H、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基或-(Y)n-V1；其中n是0或1；Y是未取代的C1-6脂族基，可選地被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO2-代替；V1是C3-6環(huán)脂族基、鹵代(C1-4脂族基)、3-6-元雜環(huán)基、鹵代基、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”或NR”SO2R”；R”是未取代的C1-4脂族基；T1是C1-6脂族基，可選地被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-或-SO2-代替；每個T1可選地被0-2個JT取代；R5是H；C1-6脂族基，可選地被0-2次出現(xiàn)的O、N和S代替；3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；或者8-12-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)的環(huán)，具有0-5個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；每個R5可選地被0-5個J5取代；R7是H或鹵代基；Z是C1-6脂族基，可選地被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-或-SO2-代替；每個Z可選地被0-2個JZ取代；Q是H；C1-6脂族基；3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；或者8-12-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)的環(huán)，具有0-5個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；每個Q可選地被0-5個JQ取代；每個JZ獨(dú)立地是H、鹵代基、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代(C1-4脂族基)；J5是M或-Y-M；每個Y獨(dú)立地是未取代的C1-6脂族基，可選地被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO2-代替；每個M獨(dú)立地是H、C1-6脂族基、C3-8環(huán)脂族基、鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、3-8-元雜環(huán)基、鹵代基、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、NR’SO2R’、POR’、PO2R’、PO(R’)2或PO(OR’)2；JQ是M1或-Y1-M1；每個Y1獨(dú)立地是未取代的C1-6脂族基，可選地被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO2-代替；每個M1獨(dú)立地是H、C1-6脂族基、C3-8環(huán)脂族基、鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、3-8-元雜環(huán)基、5-6-元雜芳基、苯基、鹵代基、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、NR’SO2R’、POR’、PO2R’、PO(R’)2或PO(OR’)2；每個M和M1獨(dú)立地和可選地被0-5個JM取代；R是H或者未取代的C1-6脂族基；R’是未取代的C1-6脂族基；或者兩個R’基團(tuán)與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成未取代的3-8-元非芳族單環(huán)的環(huán)，具有0-1個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；每個JT和JM獨(dú)立地是H、鹵代基、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、COH、-CO(C1-4脂族基)、CONH2、CONH(C1-4脂族基)、CON(C1-4脂族基)2、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代(C1-4脂族基)；其條件是環(huán)A不是其中Cy是任意環(huán)狀部分；若Q是可選被取代的5-元飽和環(huán)，具有1-3個選自O(shè)和S的雜原子；則JQ不是-(CH2)q-PO(OR)2，其中q是0或1，和R是H或者未取代的C1-6脂族基；若R1和R2都是H，則環(huán)A不是F2007800126239C00011.TIF,F2007800126239C00031.TIF,F2007800126239C00032.TIF
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1是Q。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項的化合物，其中Q是3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Q是3-8-元飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自 0、N和S的雜原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Q是3-8-元飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0個雜原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Q是環(huán)己基或環(huán)戊基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項的化合物，其中Jq是3-8-元雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Jq是6-元雜環(huán)基，含有1-2個氮原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項的化合物，其中環(huán)A是完全不飽和的(即芳族的)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項的化合物，其中環(huán)A是部分不飽和的或飽和的。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的化合物，其中環(huán)A是單環(huán)的環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中環(huán)A是5-元環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中環(huán)A是6-元環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的化合物，其中-T-R5是間位或?qū)ξ蝗〈摹?br> 16.根據(jù)權(quán)利要求10至15任意一項的化合物，其中環(huán)A是二環(huán)的環(huán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求10至16任意一項的化合物，其中T是-C(O)NR-或-NRC(0)-。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R是H。
19.根據(jù)權(quán)利要求12或權(quán)利要求16的化合物，其中R5是3-8-元飽和、部分不飽和或 完全不飽和的單環(huán)的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子；或者8-12-元飽和、部分 不飽和或完全不飽和的二環(huán)的環(huán)，具有0-5個獨(dú)立選自0、N和S的雜原子。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R5是完全不飽和的(即芳族的)。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R5是部分不飽和的或飽和的。
22.根據(jù)權(quán)利要求12至21任意一項的化合物，其中R4是H、鹵代基、C1^6脂族基、 C3_6 環(huán)脂族基、NO2, CN、-NH2, -MKCV4 脂族基)、-Nd4 脂族基)2、-OH、-(KC^ 脂族基)、 CONH2、CONH (C1^4 脂族基)、CON (C1^4 脂族基)2、COH、-CO (C1^4 脂族基)、_C02H、-CO2 (C1^4 脂族 基)、_0(鹵代CV4脂族基)或鹵代(Cu脂族基)。
23.選自如下的化合物
24.組合物，包含權(quán)利要求1-23任意一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或媒介。
25.抑制生物樣品中蛋白激酶活性的方法，包含使所述生物樣品接觸 a)權(quán)利要求24的組合物；或者b)權(quán)利要求1-23任意一項的化合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述蛋白激酶是Lck。
27.治療患者的自體免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)或神經(jīng)變性疾病、癌 癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、阿爾茨海默氏病或激素相關(guān)疾病的方法，包含對該患者給 予a)權(quán)利要求24的組合物；或者b)權(quán)利要求1-23任意一項的化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病是自體免疫疾病、炎性疾病、增殖或過度增殖疾 病或者免疫學(xué)_介導(dǎo)的疾病。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或權(quán)利要求28的方法，包含對所述患者給予選自如下的附加治 療劑化療或抗增殖劑、阿爾茨海默氏病的治療、帕金森氏病的治療、治療多發(fā)性硬化(MS) 的藥物、哮喘的治療、抗炎劑、免疫調(diào)控或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥 物、治療破壞性骨疾患的藥物、治療肝疾病的藥物、抗病毒劑、治療血液疾患的藥物、治療糖 尿病的藥物或者治療免疫缺陷疾患的藥物，其中a)所述另外的治療劑就所治療的疾病而言是適當(dāng)?shù)模籦)所述另外的治療劑與所述組合物一起作為單一劑型給藥或者與所述組合物分開作 為多元劑型的一部分給藥。
30.治療哮喘、急性鼻炎、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、肉樣 瘤病、農(nóng)民肺、纖維樣肺、自發(fā)性間質(zhì)性肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病 (包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合 征、系統(tǒng)性硬化、牛皮癬、系統(tǒng)性硬化、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎與其他濕疹性皮炎、皮脂溢 性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管皮炎、結(jié)節(jié)性脈管 炎、紅皮病、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、脫發(fā)、簇性春季結(jié)膜炎、腹腔疾病、直腸炎、 嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、胰腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、食物相關(guān)性變態(tài) 反應(yīng)、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、 紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、 IgE過高綜合征、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、賽塞利綜合征與自發(fā)性血小板減少性紫癜、血管成形術(shù)后再 狹窄、腫瘤、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、同種移植物排斥，非限制性地包括繼發(fā)于例如 腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植術(shù)后的急性與慢性同種移植物排斥；或者慢性移植 物抗宿主疾病的方法，包含對有此需要的患者給予a)權(quán)利要求24的組合物；或者b)權(quán)利要求1-23任意一項的化合物。
31.治療自體免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或白血病的方法，包含對患者給予a)權(quán)利要求24的組合物；或者b)權(quán)利要求1-23任意一項的化合物。
32.治療高鈣血、再狹窄、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移瘤的對癥治療、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 炎性腸疾病、多發(fā)性硬化、牛皮癬、狼瘡、移植物抗宿主疾病、T-細(xì)胞介導(dǎo)的過敏疾病、橋本 氏甲狀腺炎、格-巴二氏綜合征、慢性阻塞性肺疾患、接觸性皮炎、癌癥、佩吉特氏病、哮喘、局部缺血或再灌注損傷、變應(yīng)性疾病、特異性皮炎或變應(yīng)性鼻炎的方法。
33.用于涂覆可植入裝置的組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-23任意一項的化合物和適合 于涂覆所述可植入裝置的載體。
34.涂覆有根據(jù)權(quán)利要求33的組合物的可植入裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和在各種疾病、病癥或疾患的治療中使用這些組合物的方法。本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法。
文檔編號A61P29/00GK101848909SQ200780012623
公開日2010年9月29日 申請日期2007年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月14日
發(fā)明者J-M·吉米內(nèi)斯, P·克里爾 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司