專(zhuān)利名稱(chēng)：含有擬交感神經(jīng)胺鹽和可共蒸餾添加劑的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及包含擬交感神經(jīng)胺鹽的醫(yī)藥組合物，其中所述胺尤其難以通過(guò)蒸餾 來(lái)分離用于非法藥物制造。
背景技術(shù)：
顧名思義，擬交感神經(jīng)化合物發(fā)揮類(lèi)似于由交感神經(jīng)系統(tǒng)活化所產(chǎn)生的效應(yīng)的生物 效應(yīng)。舉例來(lái)說(shuō)，醫(yī)藥化合物偽麻黃堿通過(guò)使腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素， 由此刺激尤其上呼吸道血管中的oi-去甲腎上腺素受體和(3-去甲腎上腺素受體而充當(dāng)間 接擬交感神經(jīng)劑。此又導(dǎo)致竇和鼻部通道中的血管收縮和腫脹組織收縮，使得所述化合 物可用作減充血?jiǎng)?br> 盡管所述擬交感神經(jīng)化合物具有合法用途，但例如普遍存在的鹽酸偽麻黃堿 (pseudoephedine hydrochloride)、硫酸偽麻黃堿(pseudoephedine sulfate)、 鹽酸麻黃堿 (ephedine hydrochloride)禾口鹽酸苯丙醇月安(phenylpropanolamine hydrochloride)的擬交 感神經(jīng)胺(SA )的酸式鹽常用于例如甲基苯丙胺(methamphetamine )、苯丙胺 (amphetamine)、甲基卡西嗣(methcathinone)禾口卡西嗣(cathinone)的非 去藥物合成中。 甲基苯丙胺合成中最有效的起始物質(zhì)之一是麻黃堿，其受到嚴(yán)格管制且因此難以獲得。 麻黃堿的非對(duì)映異構(gòu)體偽麻黃堿正日益用于甲基苯丙胺的生產(chǎn)中。偽麻黃堿可從例如鹽 酸偽麻黃堿(其是非處方(OTC)藥物中的常見(jiàn)成分)的偽麻黃堿鹽獲得。
首先將商業(yè)產(chǎn)品懸浮/溶解于水中，可從OTC藥物中分離鹽酸偽麻黃堿。將所得漿 狀物/溶液過(guò)濾且接著用堿處理以中和胺鹽，藉此產(chǎn)生偽麻黃堿游離堿。接著，將具有有 限水溶性的游離堿萃取到不與水混溶的溶劑(例如，乙醚)中。此萃取充當(dāng)純化步驟。 酸化以再生胺鹽酸鹽，接著萃取到水中通常足以產(chǎn)生適當(dāng)純的鹽酸偽麻黃堿?；蛘?，可 使用游離堿而不再生鹽形式。
因此，發(fā)現(xiàn)需要配制含有擬交感神經(jīng)胺的產(chǎn)品，以使擬交感神經(jīng)胺更難分離或者以 其他方式干擾由常見(jiàn)OTC藥物產(chǎn)生非法藥物的嘗試，例如通過(guò)改變用以將擬交感神經(jīng) 胺轉(zhuǎn)化成甲基苯丙胺的反應(yīng)物進(jìn)行干擾。
舉例來(lái)說(shuō)，尼克拉斯(Nichols)等人的美國(guó)專(zhuān)利第6,136,864號(hào)揭示并入一種或一 種以上變性化合物，以使含有擬交感神經(jīng)胺鹽的市售藥物極不適合作為生產(chǎn)非法藥物的起始物質(zhì)。變性劑展示使純擬交感神經(jīng)胺鹽難以分離或基本上不可分離的化學(xué)或物理性 質(zhì)，使得非法產(chǎn)品的產(chǎn)率受損。變性劑可為化合物，例如奎寧(quinine),其難以與擬 交感神經(jīng)胺鹽分離或基本上不可分離，使得由本發(fā)明組合物合成非法藥物不可行且/或產(chǎn) 生慘雜形式的非法藥物?；蛘撸冃詣┦窃谖锢砩细蓴_從醫(yī)藥產(chǎn)品中萃取擬交感神經(jīng)胺 鹽(也就是，乳化和/或改變醫(yī)藥產(chǎn)品在溶液中的粘度)的物質(zhì)，使得從醫(yī)藥產(chǎn)品純化擬 交感神經(jīng)胺鹽不可行。 一方面，變性劑反應(yīng)以提供具有"使人不愉快的味道、氣味、引 起嘔吐的作用等"的產(chǎn)品，例如含硫氨基酸和含氮變性劑。
貝絲(Bess)等人的美國(guó)專(zhuān)利第6,359,011號(hào)和貝絲等人的US 2002/0082304揭示包 含擬交感神經(jīng)胺鹽和組合抑制劑(例如，氨棊聚合物)的醫(yī)藥組合物，所述組合抑制劑 干擾胺分離以及其轉(zhuǎn)化成另一藥理學(xué)活性化合物兩者，而不改變從組合物中釋放胺。
埃根(Einig)的美國(guó)專(zhuān)利第6,197,314號(hào)揭示將活性成分(例如，偽麻黃堿)與防 止萃取的組合物(其含有i)表面活性劑(例如，烷基磺酸鹽)和ii)成脂肪劑或成凝膠 劑(例如，羥丙基甲基纖維素))摻合的醫(yī)藥片劑。當(dāng)嘗試萃取活性物質(zhì)時(shí)，片劑產(chǎn)生 乳脂狀乳液。
西格爾(Siegel)的US2004/0166063揭示用氣味標(biāo)記醫(yī)藥產(chǎn)品、容器或醫(yī)藥包裝系 統(tǒng)以確定產(chǎn)品身份或來(lái)源的方法。
布斯(Booth)等人的美國(guó)專(zhuān)利第6,495,529號(hào)和US2003/0119915揭示包括實(shí)質(zhì)上 不含(+)-偽麻黃堿的(-)-偽麻黃堿和載劑的醫(yī)藥組合物。(-)-偽麻黃堿類(lèi)似于(+)-偽麻黃 堿，充當(dāng)有效減充血?jiǎng)?，但其沒(méi)有后者的副作用和藥物相互作用。而且，(-)-偽麻黃堿的 還原產(chǎn)生(R)-甲基苯丙胺，(R)-甲基苯丙胺僅具有衍生自(+)-偽麻黃堿的(S)-甲基苯丙胺 的影響精神狀態(tài)能力的十分之一，這阻止了從這些醫(yī)藥組合物制備非法藥物。
比克特(Bickett)等人的US2005/0026298提供通過(guò)添加染料(例如占噸染料(xanthene
dye)，例如若丹明(rhodamine))使液體無(wú)水氨改質(zhì)以阻止偷竊的方法，所述染料染色 隨后與液體無(wú)水氨接觸的任何對(duì)象。因?yàn)槿玖峡扇旧欠óa(chǎn)品、生產(chǎn)區(qū)域和裝置、制造 商自身和最終藥物使用者，所以肉眼可看得見(jiàn)染料且因此阻止將所述液體氨用于非法藥 物制造中。
默里(Murray)等人的美國(guó)專(zhuān)利第6,852,891號(hào)揭示抑制或防.lh在例如用于將偽麻 黃堿等轉(zhuǎn)化成甲基苯丙胺的溶解金屬還原過(guò)程中使用無(wú)水氨的方式。所述方法將能夠清 除金屬溶于氨中時(shí)所產(chǎn)生的溶劑化電子的化學(xué)試劑添加到無(wú)水氨中。默里等人使用能夠 進(jìn)行有限數(shù)目的單電子還原過(guò)程的化學(xué)計(jì)量化合物，例如脲、a-生育酚(維生素E)和 其衍生物、五甲基色滿(mǎn)醇(pentamethylchromanol)、三氯乙烯和1,1,1,2-四氟乙烷?；蛘?，可使用加速電子與氨溶劑的反應(yīng)以產(chǎn)生酰胺陰離子和氫氣的催化化合物，例如檸檬酸鐵 (III)、 二茂鐵、2-氯-6-(三氯甲基)吡啶和1,1,1,2-四氟乙烷。默里等人在第5列第63至 67行教示"選擇具有接近于氨沸點(diǎn)的沸點(diǎn)的化合物增加在氨蒸餾期間夾帶所述化合物的 可能性，因此從氛移除所述化合物非常閑難"。使用此無(wú)水氨實(shí)質(zhì)上降低甲S苯丙胺產(chǎn) 率。
所有以上參考文獻(xiàn)都以全文引用的方式并入本文中。
盡管上文闡述的各種方法抑制擬交感神經(jīng)胺分離或以其他方式抑制非法合成嘗試， 但己發(fā)展出限制這些方法的效力的技術(shù)。舉例來(lái)說(shuō)，某些蒸餾技術(shù)可用以將變性劑與擬 交感神經(jīng)胺分離。
因此，有利的是提供防止或阻止擬交感神經(jīng)胺化合物的非法轉(zhuǎn)化同時(shí)維持OTC可 用性，尤其克服基于蒸餾的擬交感神經(jīng)胺分離的其他方法。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明涉及包含含有以下各物的混合物的醫(yī)藥組合物i)擬交感神經(jīng)胺的 水溶性酸式鹽；和ii)可與擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物共蒸餾的添加劑。
在此方面的一些實(shí)施例中，添加劑抑制擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物的還原。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑可與(例如)通過(guò)擬交感神經(jīng)胺的鹽的 堿水溶液處理所獲得的擬交感神經(jīng)胺的游離堿共蒸餾。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑可與擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物(例如， 擬交感神經(jīng)胺的游離堿)共蒸汽蒸餾。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑可與擬交感神經(jīng)胺或其衍生物的游離堿 共蒸汽蒸餾，且此外，實(shí)質(zhì)上不可從擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物萃取。通過(guò)一種或一種
以上不同方法實(shí)質(zhì)上不可萃取添加劑，所述方法例如甲醇萃取、正己垸萃取和/或酸/堿
萃取。為達(dá)成本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"實(shí)質(zhì)上不可萃取"意指少于約10-20%的總添加劑 通過(guò)單一萃取步驟被移除。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑(例如，揮發(fā)性胺)在100'C下展示至 少約2 mmHg、優(yōu)選至少約3 mmHg (例如約5至約100 mmHg)的蒸氣壓。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑在IO(TC下展示在約0.1至約IO倍于擬 交感神經(jīng)胺的蒸氣壓(例如約0.2至約2.0倍于擬交感神經(jīng)胺的蒸氣壓)范圍內(nèi)的蒸氣 壓。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑以在每摩爾擬交感神經(jīng)胺鹽約0.01至約5摩爾(例如約0.5至約2摩爾)范圍內(nèi)的量存在。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，擬交感神經(jīng)胺選自由以下各物組成的群組麻 黃堿、苯丙醇胺和偽麻黃堿，例如偽麻黃堿。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑包含在約95-10(TC下具有至少約2 mmHg(例如至少約5mmHg)蒸氣壓的揮發(fā)性胺。通常，所述揮發(fā)性胺具有式R'R2R3N, 其中R'、 W和W各自個(gè)別地選自-H、苯基、芳基、經(jīng)取代的芳基、經(jīng)烷基取代的苯基、 經(jīng)芳基取代的苯基、經(jīng)苯甲基取代的苯基和/或d-C8烷基。例示性胺包括(但不限于) 苯乙胺、三丁胺、二丁胺、辛胺、N-苯甲基乙胺以及鄰氨基苯乙酮、間氨基苯乙酮和對(duì) 氨基苯乙酮(乙酰苯胺)。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑包含加味劑。通常，加味劑可例如通過(guò) 蒸汽蒸餾與擬交感神經(jīng)胺或其衍生物共蒸餾，例如其中擬交感神經(jīng)胺以游離堿形式存在。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑包含加味劑。例示性加味劑包括(但不 限于)樟腦、檸檬酸乙酯、薄荷醇、甲基苯鄰甲內(nèi)酰胺、鄰氨基苯甲酸甲酯、乙酸異戊 酯、乙酸香葉酯、芳樟醇、a紫羅蘭酮、鄰硝基苯乙酮、a萜品醇和鄰氨基苯乙酮。添 加劑可包含兩種或兩種以上選自由酯、醇、烴和胺組成的群組的加味劑的混合物。例示 性的所述混合物為市售水果香料，例如葡萄香料。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，加味劑以足以提供來(lái)源于蒸餾塔頂餾出物的產(chǎn) 物的量存在，其中所述產(chǎn)物含有可通過(guò)哺乳動(dòng)物嗅覺(jué)檢測(cè)到的量的加味劑。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，加味劑以足以提供來(lái)源于蒸餾塔頂餾出物的產(chǎn) 物的量存在，其中所述產(chǎn)物含有以重量計(jì)至少約10ppm (例如，以重量計(jì)約50ppm至 約200ppm)的量的加味劑。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物具有每摩爾擬交感神經(jīng)胺和/或其衍 生物不超過(guò)約0.1摩爾的總加味劑含量。通常，所述總加味劑含量在每摩爾擬交感神經(jīng) 胺鹽約0.0001至約0.1摩爾(例如每摩爾擬交感神經(jīng)胺鹽約0.0005至約0.05摩爾)范 圍內(nèi)。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含至少一種選自由以下各物組成 的群組的其他活性成分退燒藥/止痛藥、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳劑/止咳藥、抗組胺劑/局部鎮(zhèn)
痛劑和祛痰劑。通常，退燒藥/止痛藥選自由以下各物組成的群組對(duì)乙酰氨基酚
(acetaminophen)、乙酰7jC楊酸(acetylsalicylic acid)、 口引哚美辛(indomethacin)、阿西美 辛(acemethacin)、舒林酸(sulindac)、卩比羅昔康(piroxicam)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)(例如，萘普生鈉)和酮洛芬(ketoprofen):抗組胺劑選自由以下各物 組成的群組氯雷他定(loratadine)、吡拉明(pyrilamine)、鹽酸曲普立定(triprolidine HC1)、琥珀酸多西拉敏(doxylamine succinate)、鹽酸苯海拉明(diphenhydramine HC1)、 擰檬酸苯海拉明(diphenhydramine citrate)、馬來(lái)酸溴苯那每夂(brompheniramine maleate) 和馬來(lái)酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate);鎮(zhèn)咳劑/止咳藥選自由以下各物組成的群 組右美沙芬(dextromethorphan),氯苯達(dá)諾(chlophedianol)、鹽酸苯海拉明和檸檬酸 苯海拉明；抗組胺劑/局部鎮(zhèn)痛劑是鹽酸苯海拉明；且祛痰劑選自由以下各物組成的群組 愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)、 N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine)和甲氧羰基半胱氨酸 (carbomethoxy cysteine)。擬交感神經(jīng)胺可選自由麻黃堿、苯丙醇胺和偽麻黃堿組成的群 組，例如在約10mg至約200mg范圍內(nèi)(例如約30mg)的量的偽麻黃堿。也可使用這 些活性成分的其他醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
另一方面，本發(fā)明涉及降低擬交感神經(jīng)胺的水溶性酸式鹽在含有所述擬交感神經(jīng)胺 酸式鹽的醫(yī)藥組合物中的可分離度的方法，其包含在所述醫(yī)藥組合物內(nèi)包括可與擬交感 神經(jīng)胺和/或其衍生物(例如，游離堿)共蒸餾的化合物，如與另外在缺乏所包括的化合 物的情況下所實(shí)現(xiàn)的純度相比，所述化合物的量足以降低自蒸餾塔頂餾出物回收的胺或 其衍生物的純度。
在本發(fā)明的此方而的某些實(shí)施例中，化合物可與擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物共蒸汽 蒸餾。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，化合物實(shí)質(zhì)上不能通過(guò)選自由溶劑萃取、沉淀、 簡(jiǎn)單蒸餾和結(jié)晶組成的群組的方法與擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物分離。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，化合物可與擬交感神經(jīng)胺的游離堿共蒸餾。
另一方面，本發(fā)明涉及減輕哺乳動(dòng)物中鼻炎癥狀的方法，所述方法包含投與減輕充 血有效量的醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含擬交感神經(jīng)胺的水溶性酸式鹽和可與擬 交感神經(jīng)胺和/或其衍生物共蒸餾的添加劑的混合物。
在本發(fā)明的此方面的某些實(shí)施例中，添加劑可共蒸汽蒸餾。
在本發(fā)明的此方面的其他實(shí)施例中，添加劑包含加味劑。
另一方面，本發(fā)明涉及包含以下各物的混合物的醫(yī)藥組合物i)擬交感神經(jīng)胺的水 溶性酸式鹽；和ii)可與擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物共蒸餾的添加劑，所述混合物與由
以下各物組成的群組中的至少一種物質(zhì)組合醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑、載劑、
穩(wěn)定劑、粘合劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑、涂布劑、防腐劑、乳化劑和懸浮劑。通常，組合物 呈膠囊、片劑、液體、懸浮液或散劑的形式，例如片劑。


無(wú)
具體實(shí)施例方式
微備經(jīng)廢
擬交感神經(jīng)胺是引起鼻粘膜血管床的血管收縮，從而導(dǎo)致充血粘膜收縮，且因此促 進(jìn)排泄和改良鼻部空氣流動(dòng)的化合物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"擬交感神經(jīng)胺"是指可具有 不對(duì)稱(chēng)中心且以外消旋體、外消旋混合物、個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在的 化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中所有異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明中。所述鹽可 溶于水中，如在約IO'C至約100'C范圍內(nèi)的任何溫度下(例如在約25'C下)所量測(cè)，通 常溶解達(dá)到每100g水至少約30g的程度。為達(dá)成本發(fā)明的目的，鹽的衍生物包括游離 堿、鹽酸鹽和硫酸鹽，其中鹽酸鹽為尤其優(yōu)選的。
在本發(fā)明的一尤其優(yōu)選實(shí)施例中，擬交感神經(jīng)胺在商業(yè)上用作鼻減充血?jiǎng)?。在OTC 藥物中通常發(fā)現(xiàn)的擬交感神經(jīng)胺減充血?jiǎng)┑乃崾禁}的特定實(shí)例包括鹽酸苯腎上腺素 (phenylephrine hydrochloride)、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿、硫酸偽麻黃堿和鹽酸麻 黃堿。
由擬交感神經(jīng)胺合成的非法藥物的實(shí)例包括(但不限于)甲基苯丙胺、苯丙胺、甲 基卡西酮和卡西酮。由擬交感神經(jīng)胺制備非法藥物為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知且通過(guò)多 種氧化或還原反應(yīng)而發(fā)生。
驕藩游添爐
適用于本發(fā)明中的添加劑涉及展示充分類(lèi)似于擬交感神經(jīng)胺性質(zhì)的性質(zhì)的化合物 或化合物混合物，使得添加劑難以或不可能通過(guò)包括常規(guī)蒸餾法(例如，蒸汽蒸餾)的 技術(shù)從具有擬交感神經(jīng)胺或其衍生物(尤其是其游離堿)的混合物中分離。因此，添加 劑應(yīng)展示低水溶性，通常在10CTC的溫度下每100 g水少于約5 g，例如每100 g水約0.1 g至約2 g。此外，添加劑也應(yīng)展示在水與堿金屬的溶液中的一些揮發(fā)性，其中分壓為 10CTC下至少約2 mmHg，例如在約5 mmHg與約50 mmHg之間。因此，如果添加劑存 在于含有偽麻黃堿的片劑中，那么其將與偽麻黃堿一起揮發(fā)，使得來(lái)自蒸汽蒸餾的冷凝 物將含有兩種化合物的混合物，而非單獨(dú)在水中的純偽麻黃堿。含有典型劑量(例如， 約30mg)擬交感神經(jīng)胺(例如，偽麻黃堿)的片劑中低達(dá)1 mg的添加劑的量可至少部 分地妨礙擬交感神經(jīng)胺分離，盡管較高量(以重量計(jì)通常每100份擬交感神經(jīng)胺約10 至約500份，例如約33至約200份)的總添加劑將更有效。本發(fā)明中所用的添加劑在用于藥理學(xué)制劑(例如，片劑)的含量下必須基本上無(wú)毒。 因此，應(yīng)批準(zhǔn)將添加劑用于醫(yī)藥產(chǎn)品中。理想地，添加劑是美國(guó)藥典/國(guó)家處方集(United States Pharmacopeia-National Formulary, USP-NF)或許可的"通常認(rèn)為安全"(generally recognized as safe, GRAS)的名單中所列出的法定物質(zhì)。符合這些要求的添加劑包括薄 荷醇和樟腦(USP/NF)以及甘油三乙酸酯、檸檬酸乙酯(或檸檬酸三乙酯)和鄰氨基苯 甲酸甲酯(GRAS)。
除"安全"或"無(wú)毒"特征外，本發(fā)明中所用的可共蒸餾添加劑在某些實(shí)施例中也 可有利地干擾除蒸餾之外的其他純化方法。所述其他方法包括再結(jié)晶、溶劑萃取、簡(jiǎn)單 蒸餾和沉淀。例如薄荷醇或樟腦的添加劑不易通過(guò)甲醇萃取或者通過(guò)簡(jiǎn)單酸/堿萃取與擬 交感神經(jīng)胺(例如，偽麻黃堿)分離，盡管酸/堿萃取以及水中片劑混合物的初步過(guò)濾將 在很大程度上移除這些添加劑。相比之下，由于揮發(fā)性胺添加劑與擬交感神經(jīng)胺共蒸汽 蒸餾且在酸/堿萃取后不會(huì)與擬交感神經(jīng)胺分離，所以揮發(fā)性胺添加劑尤其適用于本發(fā)明 中。
這些添加劑可進(jìn)一步以降低由與添加劑混合的擬交感神經(jīng)胺合成的非法藥物的總 效能的能力為特征?；旌衔镄艿慕档涂蓛H僅通過(guò)稀釋來(lái)實(shí)現(xiàn)，或通過(guò)(例如)與偽麻 黃堿競(jìng)爭(zhēng)還原劑，從而干擾還原成甲基苯丙胺來(lái)實(shí)現(xiàn)?；蛘撸砑觿┛山o予混合物特征， 例如特性化乃至難聞的臭味、特性化乃至難聞的味道、顏色等，此降低由擬交感神經(jīng)胺 /添加劑混合物制備的非法藥物的可銷(xiāo)售性或易于"指控"藥物是違禁品。
加味劑
在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，本發(fā)明的可共蒸餾添加劑可為加味劑，即尤其在非法藥 物合成中的純化和/或轉(zhuǎn)化擬交感神經(jīng)胺期間或在非法合成自身的產(chǎn)物中展示特征臭味 且在一些狀況下也展示特征味道的化合物。加味劑尤其有用，這是因?yàn)槠湓谂c僅用作稀 釋劑的添加劑或干擾將擬交感神經(jīng)胺化合物轉(zhuǎn)化成非法藥物的隨后化學(xué)反應(yīng)的添加劑 相比，以相對(duì)較小的量添加時(shí)可具有效力。含有加味劑的本發(fā)明的醫(yī)藥配方應(yīng)含有足以 向含有擬交感神經(jīng)胺的任何所得餾份(特別是其中所述餾份來(lái)源于蒸餾)提供強(qiáng)烈臭味 的量的加味劑?？勺柚购袛M交感神經(jīng)胺的配方轉(zhuǎn)化成非法藥物的加味劑添加劑的合適 含量可在以重量計(jì)每100份擬交感神經(jīng)胺約0.01至約10份(例如，約0.1至約1份) 總添加劑的范圍內(nèi)。
由加味劑實(shí)現(xiàn)的臭味可使人不愉快，或僅具有足以通過(guò)哺乳動(dòng)物嗅覺(jué)(特別是人類(lèi) 嗅覺(jué))檢測(cè)到的刺激性。臭味可在非法藥物的制備期間釋放，且因此使得所述制備氣味 不佳，且/或用作在特定地點(diǎn)正制備非法藥物的法律執(zhí)行的可識(shí)別信號(hào)。由包含加味劑的起始物質(zhì)制備的非法藥物自身可能保留令人討厭的臭味和/或味道。
例示性加味劑包括合成調(diào)味油和調(diào)味香料和/或天然油、來(lái)自植物、葉子、花卉、水 果等和其組合的提取物，所述物質(zhì)可與擬交感神經(jīng)胺或其衍生物(例如，其游離堿)共 蒸餾。這些加味劑可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹(shù)、 百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、香草、柑橘油和桂皮油。特別 有用的是略帶揮發(fā)性(即在大氣壓力下沸點(diǎn)為150'C至25(TC)的香料化合物的混合物， 例如可在市售天然和/或合成水果調(diào)味劑中發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)尤其適用作本發(fā)明中的加味劑的香 料包括檸檬、柑橘、葡萄、酸橙和葡萄柚以及水果香精，包括蘋(píng)果、梨、桃、草莓、木 莓(raspberry)、櫻桃、李子、菠蘿、杏子和其混合物，其中葡萄香料為尤其優(yōu)選的。這 些水果調(diào)味劑通常是各在極低含量下的香料組分的復(fù)雜混合物。因?yàn)檫@些混合物通常含 有取白數(shù)個(gè)不同化學(xué)種類(lèi)(例如，酯、醇、烴且在一些狀況下胺)的化合物的混合物， 所以單個(gè)分離步驟不可能將所有所述化合物種類(lèi)有效移除。添加到醫(yī)藥組合物中的加味
劑/香料的量可視多種因素而定，包括所希望的感官作用。香料可以所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員 所希望的任何量存在。尤其優(yōu)選的香料為葡萄和櫻桃香料以及例如柑橘的柑橘類(lèi)香料。 為達(dá)成本發(fā)明的目的，合適加味劑可選自由以下各物組成的群組甲基苯鄰甲內(nèi)酰 胺、鄰氨基苯甲酸甲酯、乙酸異戊酯、芳樟醇、ci紫羅蘭酮、鄰硝基苯乙酮、鄰氨基苯 乙酮和乙酸香葉酯，所述物質(zhì)可在天然和合成香料中發(fā)現(xiàn)且其具有強(qiáng)烈的與眾不同的臭 味。在本發(fā)明的-'方面，將具有獨(dú)特和特征臭味的單r 1七合物用作加味劑。因此，在添 加a紫羅蘭酮作為加味劑的情況下，有知識(shí)的法律執(zhí)行人員將識(shí)別a紫羅蘭酮的紫羅蘭 香味作為非法藥物轉(zhuǎn)化活動(dòng)的前導(dǎo)。
因?yàn)榧游秳┗衔锟梢子谡羝麴s，所以將其與偽麻黃堿或麻黃堿共蒸汽蒸餾。此 外，也可在擬交感神經(jīng)胺(例如，偽麻黃堿)存在下通過(guò)使用極性或非極性有機(jī)溶劑的 溶劑萃取以及通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的酸/堿萃取技術(shù)來(lái)萃取這些加味劑化合物 中的多種。
此外，當(dāng)以足夠高的含量(通常每100份擬交感神經(jīng)胺約33至約300份添加劑， 例如約50至約IOO份添加劑)存在時(shí)，特定加味劑可抑制一或多個(gè)用以將擬交感神經(jīng) 胺轉(zhuǎn)化成非法藥物的反應(yīng)，例如還原。在低于所述含量的含量下，加味劑可通過(guò)甚至在 多次嘗試分離擬交感神經(jīng)胺后仍給予物質(zhì)極強(qiáng)臭味來(lái)阻止濫用市售擬交感神經(jīng)胺。因 此，非法藥物制造商(或最終使用者)可能斷定所得"分離物"含有一種或一種以上其 他組分且不純，且因此將丟棄所述物質(zhì)或在額外成本和不便下使其進(jìn)行額外純化步驟。 此外，在使用特定加味劑(例如，標(biāo)準(zhǔn)香料)的情況下，其給予轉(zhuǎn)化成非法藥物所發(fā)生的地區(qū)特定臭味，此可用以向法律執(zhí)行機(jī)構(gòu)泄漏特定臭味與非法藥物生產(chǎn)有關(guān)的非法活 動(dòng)。略帶揮發(fā)性的加味劑傾向于冷凝且因此可被墻壁、毛毯、衣服等吸收，增加非法藥 物制造的復(fù)雜化。 /撥歸
在本發(fā)明的某些非限制性實(shí)施例中，加味劑可含有氮(例如)作為揮發(fā)性胺。所述 可共蒸餾的含氮加味劑的實(shí)例包括鹽酸單烷基胺、鹽酸二垸基胺和鹽酸三烷基胺、單烷 基苯甲胺和二垸基苯甲胺、單烷基芳基胺和二烷基芳基胺、琥珀酰胺和戊二酸二酰胺。 當(dāng)所述含氮化合物經(jīng)受非法反應(yīng)條件時(shí)，可產(chǎn)生有臭味的氨、低分子量胺和低分子量二 胺，例如腐胺和尸胺。前述含氮變性劑可在用以從合法擬交感神經(jīng)胺獲得非法藥物的轉(zhuǎn) 化過(guò)程的堿萃取和分離步驟期間擴(kuò)大其不良?xì)馕丁?br> 概述地說(shuō)，本發(fā)明的添加劑應(yīng)展示與其所組合的擬交感神經(jīng)胺的可共蒸餾性。優(yōu)選 地，其可從堿水溶液中蒸汽蒸餾，這是因?yàn)楹笳咴跀M交感神經(jīng)胺轉(zhuǎn)化成其游離堿后通常 存在。存在于醫(yī)藥組合物中的添加劑的量必須進(jìn)一步安全。所述安全可通過(guò)許可添加劑 作為美國(guó)(USA)'專(zhuān)著，醫(yī)藥產(chǎn)品中的賦形劑或其在GRAS名單上或USP-NF中的存 在來(lái)證明。視情況，除可共蒸餾性外，添加劑也提供從市售產(chǎn)品中分離或純化擬交感神 經(jīng)胺的一或多個(gè)其他障礙。所述障礙包括在甲醇、乙醚、己烷或其他有機(jī)溶劑中的溶解 性以及從水性堿相分溶到有機(jī)溶劑相中的可分溶性。
度藥邀合笏
應(yīng)了解，如本文和隨附權(quán)利要求書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)"醫(yī)藥組合物"定義個(gè)別組分或成 分自身為醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物，例如在預(yù)見(jiàn)經(jīng)口投與的情況下，適于口服或可為口 服所接受。
本發(fā)明的任何組合物中的添加劑和擬交感神經(jīng)胺鹽的量都可為約100:1至約 1:1000、優(yōu)選約10:1至約1:10的比率。更優(yōu)選地，本發(fā)明的任何組合物中的添加劑和擬 交感神經(jīng)胺鹽的量都可為約3:1至約1:3的比率。最優(yōu)選地，本發(fā)明的任何組合物中的 添加劑和擬交感神經(jīng)胺鹽的量都為約2:1至約1:2的比率。
一般地，單位劑量制劑中添加劑的總量可根據(jù)特定應(yīng)用和擬交感神經(jīng)胺鹽的效能從 約O.l mg變化或調(diào)整為約750 mg。當(dāng)鹽酸偽麻黃堿是擬交感神經(jīng)胺鹽時(shí)，添加劑濃度 通常在約0.3 mg至約300 mg的范圍內(nèi)；最優(yōu)選地，在約10 mg至約90 mg的范圍內(nèi)； 且最優(yōu)選地，在約15mg至約60mg的范圍內(nèi)，例如約30 mg。當(dāng)鹽酸苯丙醇胺是擬交 感神經(jīng)胺鹽時(shí)，添加劑濃度通常在約7.5mg至約750mg的范圍內(nèi)；更優(yōu)選地，在約25 mg至約225 mg的范圍內(nèi)；更優(yōu)選地，在約37.5 mg至約75 mg的范圍內(nèi)。本發(fā)明也針對(duì)制備添加劑/擬交感神經(jīng)胺鹽組合的方法。通過(guò)將有效量的至少一種添 加劑添加到含有擬交感神經(jīng)胺鹽的醫(yī)藥組合物中來(lái)制備所述組合。添加劑可個(gè)別或以混 合物形式添加到醫(yī)藥組合物中。本發(fā)明也針對(duì)通過(guò)所述制備方法制備的產(chǎn)物。
包含添加劑和擬交感神經(jīng)胺鹽(和必要時(shí)，與醫(yī)藥載劑緊密混合的其他醫(yī)藥活性劑) 的醫(yī)藥組合物可根據(jù)常規(guī)醫(yī)藥混合技術(shù)來(lái)制備。組合物可采用多種形式，視投與(例如， 靜脈內(nèi)、經(jīng)口或非經(jīng)腸)所希望的制劑形式而定。例如，本發(fā)明的組合物可采用片劑、 膠囊、顆粒劑、散劑或口含劑或液體制劑(例如，溶液和非水性懸浮液)的形式，其中 片劑為尤其優(yōu)選的。
組合物可根據(jù)公認(rèn)的技術(shù)使用常規(guī)載劑或賦形劑來(lái)配制。所述常規(guī)載劑或賦形劑包 括(但不限于)稀釋劑、粘合劑和粘著劑(例如，纖維素衍生物和丙烯酸衍生物)、潤(rùn) 滑劑(例如，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或植物油、聚乙二醇、滑石、十二烷基硫酸鈉、聚氧 乙烯單硬脂酸酯)、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、甜味劑和其它物質(zhì)，例如需要
時(shí)包括緩沖劑和吸附劑以制備特定組合物。
非水性懸浮液可通過(guò)將添加劑/擬交感神經(jīng)胺組合物分散在合適的基于非水性的媒 劑中來(lái)獲得，其中視情況添加合適的粘度增強(qiáng)劑(例如，氫化可食用脂肪、硬脂酸鋁等)。 合適的非水性媒劑包括(例如)杏仁油、花生油、大豆油或分餾植物油，例如分餾椰子 油。適當(dāng)時(shí)也可包括防腐劑(例如，羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸乙酯、羥基苯甲酸丙 酯或羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸鈉或山梨酸等)。
多種藥劑可進(jìn)一步存在于本發(fā)明的變性劑/擬交感神經(jīng)胺組合中。所述藥劑可選自多 種藥物和其酸加成鹽?？刹捎玫暮线m類(lèi)別的藥物可廣泛變化。例示性類(lèi)別和特定實(shí)例包 括a )止咳藥，例如右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、那可丁 ( noscapine)、咳必清(carbetapentane citrate)和鹽酸氯苯達(dá)諾；b)抗組胺劑，例如馬來(lái)酸氯苯那敏、酒石酸苯茚胺(phenindamine tartrate)、馬來(lái)酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、擰檬酸苯托沙敏(phenyltoloxamine citrate)、 鹽酸苯海拉明、異丙嗪(promethazine)和曲普立定；c)止喘藥，J2-腎上腺素能藥物， 例如沙丁胺醇(salbutamol)(舒喘寧(albuterol))、叔丁喘寧(terbutaline)、卡布特羅 (carbuterol)、溴沙特羅(broxaterol)、氨茶堿(aminophylline)禾口茶堿(theophylline); d)鎮(zhèn)痛劑，例如對(duì)乙酰氨基酚；禾口e)非類(lèi)固醇消炎藥(non-steroidal antiinflammatory dmgs， NSAID)，例如乙酰水楊酸、吲哚美辛、阿西美辛、舒林酸、吡羅昔康、布洛芬、 萘普生、酮洛芬；祛痰劑，例如愈創(chuàng)甘油醚、N-乙酰半胱氨酸和甲氧羰基半胱氨酸。也 可使用這些活性成分的其他醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
以下實(shí)例說(shuō)明用于制備本發(fā)明的擬交感神經(jīng)胺鹽與可共蒸餾添加劑的組合物的方法。本文所述的任何組合、組合物或產(chǎn)物都用于通過(guò)擬交感神經(jīng)胺治療的已知適應(yīng)癥。 實(shí)例
實(shí)例1 (比較)
根據(jù)眾所周知的配制程序制備常規(guī)的含有擬交感神經(jīng)胺的醫(yī)藥片劑(芬敏偽麻片 (Advil Allergy Sinus ))。所述片劑各自含有200 mg布洛芬作為止痛藥/退燒藥、30 mg鹽 酸偽麻黃堿作為減充血?jiǎng)┖? mg馬來(lái)酸氯苯那敏作為抗組胺劑。片劑進(jìn)一步含有巴西 棕櫚蠟、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、FD&C紅色40號(hào)鋁色淀、FD&C黃色6號(hào)鋁色淀、甘油 山崳酸酯、羥丙甲纖維素(hypromellose)、氧化鐵黑(iron oxide black)、微晶纖維素、 聚葡萄糖、聚乙二醇、預(yù)膠化淀粉、丙二醇、二氧化硅、淀粉和二氧化鈦?zhàn)鳛榉腔钚猿?分。
實(shí)例2
根據(jù)眾所周知的配制程序，根據(jù)實(shí)例1來(lái)制備含有擬交感神經(jīng)胺的醫(yī)藥片劑，但進(jìn) ---步包含添加可與偽麻黃堿游離堿共蒸餾的鄰氨基苯甲酸甲酯添加劑，所述添加劑的量 足以提供每一片劑約6mg添加劑。添加劑以與鹽酸偽麻黃堿充分混合的方式添加。
實(shí)例3
根據(jù)眾所周知的配制程序，根據(jù)實(shí)例1來(lái)制備含有擬交感神經(jīng)胺的醫(yī)藥片劑，但進(jìn) 一步包含添加可與偽麻黃堿游離堿共蒸餾的薄荷醇添加劑，所述添加劑的量足以提供每 一片劑約10mg添加劑。
實(shí)例4
根據(jù)眾所周知的配制程序，根據(jù)實(shí)例l來(lái)制備含有擬交感神經(jīng)胺的醫(yī)藥片劑，但進(jìn) 一步包含添加包含酯、醇和烴的混合物的市售葡萄香料(可從美國(guó)賓夕法尼亞 (Pennsylvania USA)的伯利恒(Bethlehem)的安格樂(lè)公司(Ungerer & Company)或美 國(guó)肯塔基(Kentucky USA)的厄蘭吉爾(Erlanger)的狂野調(diào)味品公司(WILD Flavors, Inc.) 購(gòu)得)，所述添加劑可與偽麻黃堿游離堿共蒸餾，其量足以提供每一片劑約5mg添加劑。
實(shí)例5
根據(jù)眾所周知的配制程序，根據(jù)實(shí)例1來(lái)制備含有擬交感神經(jīng)胺的醫(yī)藥片劑，但進(jìn) 一步包含添加a紫羅蘭酮，所述添加劑可與偽麻黃堿游離堿共蒸餾，其量足以提供每一 片劑約5mg添加劑。
實(shí)例6
實(shí)例1-6中所制備的片劑經(jīng)受希望如(例如)羅伊斯頓(Royston)里.羅伯茨(R. Roberts)等人的"現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)有機(jī)化學(xué)(Modern Experimental Organic Chemistry)"第三版第44—49頁(yè)中所述使用蒸汽蒸餾來(lái)分離擬交感神經(jīng)胺組分的過(guò)程。此方法與已知用于 分離偽麻黃堿以達(dá)成非法目的的方法一致。將包含略帶揮發(fā)性的低水溶性組分的堿性水 性混合物加熱到沸騰。使蒸氣冷凝且收集以提供含有水與略帶揮發(fā)性的組分兩者的冷凝 物，用不可混溶的有機(jī)溶劑(例如，甲苯)萃取略帶揮發(fā)性的組分以提供偽麻黃堿在有 機(jī)溶劑中的溶液。通過(guò)蒸發(fā)掉溶劑進(jìn)一步分離偽麻黃堿?；蛘撸瑢⑺岳淠锼峄詫?偽麻黃堿轉(zhuǎn)化回非揮發(fā)性鹽酸鹽，所述非揮發(fā)性鹽酸鹽以沉淀形式收集或者通過(guò)蒸發(fā)混 合物到干燥來(lái)進(jìn)行分離。接著，通過(guò)高效液相色譜(HPLC)或氣相色譜(GC)來(lái)分析 含有偽麻黃堿的各回收部分以測(cè)定所得偽麻黃堿的量且評(píng)估其純度。
可從缺乏可共蒸餾添加劑的實(shí)例1的片劑萃取出偽麻黃堿且產(chǎn)生未經(jīng)進(jìn)一步純化的 約95%純度的偽麻黃堿。
從實(shí)例2-5回收的含有偽麻黃堿鹽的部分展示小于約90%的純度。此外，各所述部 分都展示強(qiáng)烈且與眾不同的臭味。
雖然已說(shuō)明和描述優(yōu)選實(shí)施例，但在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可進(jìn)行各種修改 和替換。因此，應(yīng)了解本發(fā)明通過(guò)實(shí)例來(lái)描述而非受其限制。
權(quán)利要求
1. 一種醫(yī)藥組合物，其包含含有以下各物的混合物i)擬交感神經(jīng)胺的水溶性酸式鹽；和ii)可與所述擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物共蒸餾的添加劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑抑制所述擬交感神經(jīng)胺和/或 其衍生物的還原。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑可與所述擬交感神經(jīng)胺的 游離堿共蒸餾。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑可與所述 擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物共蒸汽蒸餾。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑可與所述擬交感神經(jīng)胺或其衍 生物的游離堿共蒸汽蒸餾且實(shí)質(zhì)上不可從所述擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物中萃 取。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑實(shí)質(zhì)上不可通過(guò)甲醇萃取、正 己烷萃取和/或酸/堿萃取來(lái)萃取。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述擬交感神經(jīng)胺選 自由以下各物組成的群組麻黃堿(ephedrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine) 和偽麻黃堿(pseudoephedrine)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述擬交感神經(jīng)胺包 含偽麻黃堿。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑在IOO'C 下展示在約O.l至約IO倍于所述擬交感神經(jīng)胺的蒸氣壓范圍內(nèi)的蒸氣壓。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑以在每摩 爾擬交感神經(jīng)胺鹽約0.01至約2摩爾范圍內(nèi)的量存在。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑以在每摩 爾擬交感神經(jīng)胺鹽約0.1至約0.5摩爾范圍內(nèi)的量存在。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑包含在 IO(TC下具有至少約2mmHg蒸氣壓的揮發(fā)性胺。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其中所述揮發(fā)性胺具有式R1112113^其中R1、 !^和RS各自個(gè)別地選自-H、苯基、經(jīng)烷基取代的苯基、經(jīng)芳基取代的苯基、經(jīng)苯甲基取代的苯基和/或d-C8烷基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑包含加味 劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥組合物，其中所述添加劑包含選自由以下各物組成的 群組的加味劑樟腦、檸檬酸三乙酯、薄荷醇、甲基苯鄰甲內(nèi)酰胺(methyl anthranil)、 鄰氨基苯甲酸甲酯(methyl anthranilate)、乙酸異戊酯、乙酸香葉酯、芳樟醇、a 紫羅蘭酮、鄰硝基苯乙酮和鄰氨基苯乙酮。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥組合物，其巾所述添加劑包含兩種或兩種以上選自由 酯、醇、烴和胺組成的群組的加味劑的混合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組合物，其中所述兩種或兩種以上加味劑的混合物是 葡萄香料。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述加味劑以足以 提供來(lái)源于蒸餾塔頂餾出物的產(chǎn)物的量存在，其中所述產(chǎn)物含有可通過(guò)哺乳動(dòng)物嗅 覺(jué)檢測(cè)到的量的所述加味劑。
19. 根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述加味劑以足以 提供來(lái)源于蒸餾塔頂餾出物的產(chǎn)物的量存在，其中所述產(chǎn)物含有以重量計(jì)至少約 10ppm的量的所述加味劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述加味劑以足以 提供來(lái)源于蒸餾塔頂餾出物的產(chǎn)物的量存在，其中所述產(chǎn)物含有以重量計(jì)在約50 ppm至約200 ppm范圍內(nèi)的量的所述加味劑。
21. 根據(jù)權(quán)利要求14至20中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其具有每摩爾擬交感神 經(jīng)胺鹽不超過(guò)約0.1摩爾的總加味劑含量。
22. 根據(jù)權(quán)利要求14至20中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其具有在每摩爾擬交感 神經(jīng)胺鹽約0.0001摩爾至約0.1摩爾范圍內(nèi)的總加味劑含量。
23. 根據(jù)權(quán)利要求14至20中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其具有在每摩爾擬交感 神經(jīng)胺鹽約0.0005摩爾至約0.05摩爾范圍內(nèi)的總加味劑含量。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其包含選自由以下各物 組成的群組的其他活性成分退燒藥/止痛藥、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳劑/止咳藥、抗組胺 劑/局部鎮(zhèn)痛劑和祛痰劑。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的醫(yī)藥組合物，其中所述退燒藥/止痛藥選自由以下各物組成 的群組對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)、乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid)、卩引哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(ac置thacin)、舒林酸(sulindac)、吡羅昔康 (piroxicam)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)禾口酮洛芬(ketoprofen);所 述抗組胺劑選自由以下各物組成的群組氯雷他定(loratadine )、吡拉明 (pyrilamine)、鹽酸曲普立定(triprolidine HC1)、琥珀酸多西拉敏(doxylamine succinate )、鹽酸苯海拉明(diphenhydramine HC1 )、 擰檬酸苯海拉明 (diphenhydramine citrate)、馬來(lái)酸溴苯那敏(brompheniramine maleate)和馬來(lái)酸 氯苯那敏(chlorpheniramine maleate);所述鎮(zhèn)咳劑/止咳藥選自由以下各物組成的 群組右美沙芬(dextromethorphan)、氯苯達(dá)諾(chlophedianol)、鹽酸苯海拉明和檸檬酸苯海拉明；且所述祛痰劑選自由以下各物組成的群組愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin ) 、 N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine )和甲氧羰基半胱氨酸 (carbomethoxy cysteine)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述擬交感神經(jīng)胺是在約10mg至約200 mg范圍內(nèi)的量的偽麻黃堿。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述擬交感神經(jīng)胺是約30 mg的量的偽 麻黃堿。
28. —種降低擬交感神經(jīng)胺的水溶性酸式鹽在含有所述擬交感神經(jīng)胺酸式鹽的醫(yī)藥組 合物中的可分離度的方法，其包含在所述醫(yī)藥組合物內(nèi)包括可與所述擬交感神經(jīng)胺 或其衍生物共蒸餾的化合物，如與除缺乏所述所包括的化合物外以相同方式所實(shí)現(xiàn) 的純度相比，所述化合物的量足以降低自蒸餾塔頂餾出物回收的所述胺或其衍生物 的所述純度。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物可與所述擬交感神經(jīng)胺或其衍生物 共蒸汽蒸餾。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述化合物實(shí)質(zhì)上不能通過(guò)選自由溶劑萃取、 沉淀、簡(jiǎn)單蒸餾和結(jié)晶組成的群組的方法與所述擬交感神經(jīng)胺或其衍生物分離。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述化合物可與所述擬交感神經(jīng)胺的游離堿共 蒸餾。
32. —種減輕哺乳動(dòng)物中鼻炎癥狀的方法，所述方法包含投與減輕充血有效量的醫(yī)藥組 合物，所述醫(yī)藥組合物包含擬交感神經(jīng)胺的水溶性酸式鹽和可與所述擬交感神經(jīng) 胺或其衍生物共蒸餾的添加劑的混合物。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述添加劑可共蒸汽蒸餾。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述添加劑包含加味劑。
全文摘要
提供含有擬交感神經(jīng)胺(例如，偽麻黃堿)的水溶性酸式鹽和可例如通過(guò)蒸汽蒸餾與擬交感神經(jīng)胺和/或其衍生物(例如，其游離堿)共蒸餾的添加劑(例如，揮發(fā)性胺或其他加味劑)的醫(yī)藥組合物。
文檔編號(hào)A61K31/616GK101420936SQ200780012804
公開(kāi)日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2007年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日
發(fā)明者加里·布魯斯·安德森, 戴維·休·賈馬爾瓦 申請(qǐng)人:惠氏公司